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WO2011099507A1 - 縮合複素環誘導体の塩及びその結晶 - Google Patents

縮合複素環誘導体の塩及びその結晶 Download PDF

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WO2011099507A1
WO2011099507A1 PCT/JP2011/052719 JP2011052719W WO2011099507A1 WO 2011099507 A1 WO2011099507 A1 WO 2011099507A1 JP 2011052719 W JP2011052719 W JP 2011052719W WO 2011099507 A1 WO2011099507 A1 WO 2011099507A1
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WO
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compound
sex hormone
compound according
dependent
pharmaceutical composition
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PCT/JP2011/052719
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French (fr)
Inventor
一道 城
竹内　秀樹
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to SG2012059002A priority patent/SG183243A1/en
Priority to US13/577,832 priority patent/US9169266B2/en
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention has a gonadotropin-releasing hormone antagonistic action and has sex such as prostatic hypertrophy, uterine fibroids, endometriosis, uterine fibroma, precocious puberty, amenorrhea, premenstrual syndrome, dysmenorrhea, etc.
  • sex such as prostatic hypertrophy, uterine fibroids, endometriosis, uterine fibroma, precocious puberty, amenorrhea, premenstrual syndrome, dysmenorrhea, etc.
  • Sex hormone-dependent diseases such as prostatic hypertrophy, uterine fibroids, endometriosis, uterine fibroma, precocious puberty, amenorrhea, premenstrual syndrome, dysmenorrhea Useful as a prophylactic or therapeutic agent for:
  • compound (B) (Hereinafter referred to as “compound (B)”) is disclosed in Patent Document 1.
  • the salt there is only a general description as a pharmacologically acceptable salt, and the salt of the compound (B) is not specifically reported.
  • the compound (B) described in Patent Document 1 is amorphous or crystalline.
  • Amorphous materials for example, are difficult to isolate and purify with a certain quality on an industrial scale, and crystals are generally desired as drug substances.
  • the crystal of compound (B) has a problem in solubility as described in the following test example (saturated solubility test). When the solubility is poor, the drug absorbability often becomes a problem, and formulation-like devices may be required for use as a medicine. Therefore, in order to use the compound (B) as a drug substance, an improvement in solubility is required. *
  • the present invention (1) a compound represented by the formula (A); (2) The compound according to (1), which is crystalline; (3) In the powder X-ray diffraction diagram, the diffraction angle (2 ⁇ (°)) is 7.1, 11.5, 19.4, 20.3, 21.5, 22.0, 22.6, 23.5. And the compound according to (2) above, which has a characteristic peak at 26.2; (4) In the 13 C solid state NMR spectrum chart, the chemical shift values ( ⁇ (ppm)) are 155.8, 149.8, 145.3, 118.0, 113.7, 111.6, 110.3, 98. 1.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (6) as an active ingredient; (8) The pharmaceutical composition according to the above (7), which is a gonadotropin releasing hormone antagonist; (9) The pharmaceutical composition according to (7), which is a preventive or therapeutic agent for sex hormone-dependent diseases, a reproductive regulator, a contraceptive, an ovulation inducer, or a preventive agent for sex hormone-dependent cancer postoperative recurrence; (10) The above (1) to (6) for producing a preventive or therapeutic agent for sex hormone-dependent diseases, a reproductive regulator, a contraceptive, an ovulation inducer, or a preventive agent for sex hormone-dependent cancer postoperative recurrence Use of a compound according to any one.
  • (11) A method for preventing or treating a sex hormone-dependent disease, a method for regulating reproduction, a method for contraception, a ovulation induction, which comprises administering an effective amount of the compound according to any one of (1) to (6) above Or a method for preventing recurrence after surgery for sex hormone-dependent cancer.
  • the compound (A) of the present invention has very good solubility and oral absorption. In addition, it has extremely good crystallinity, is excellent in storage stability and fluidity, and is, for example, a compound that is easy to handle in formulation.
  • the compound (A) of the present invention can be produced, for example, by the following method. That is, for example, a compound (B) which is a free form that can be produced according to the method described in Patent Document 1 or a method based thereon, and an equivalent amount (1.0 equivalent) or a small excess amount of choline hydroxide in an appropriate solvent. It can be produced by isolating the precipitated compound (A) by mixing in the solution and dissolving under heating, then concentrating or adding a solvent as necessary, and cooling. Furthermore, the compound (A) can also be purified by recrystallization using the same solvent.
  • the solvent may be any solvent that does not interfere with salt formation.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol and 2-butanol, ethers such as tetrahydrofuran and diisopropyl ether, etc.
  • ethers such as tetrahydrofuran and diisopropyl ether, etc.
  • the compound (A) of the present invention contains prostatic hypertrophy, uterine fibroids, endometriosis, uterine fibroma, precocious puberty, amenorrhea, premenstrual syndrome, dysmenorrhea, polycystic ovary syndrome, erythematous Sex hormone-dependent diseases such as lupus, hirsutism, dwarfism, sleep disorders, acne, baldness, Alzheimer's disease, infertility, irritable bowel syndrome, prostate cancer, uterine cancer, ovarian cancer, breast cancer, pituitary tumor It is extremely useful as a prophylactic or therapeutic agent, a reproductive regulator, a contraceptive, an ovulation inducer, a prophylactic agent for sex hormone-dependent cancer postoperative recurrence, and the like.
  • a pharmaceutical composition can be prepared by appropriately mixing the compound (A) according to the present invention and a commonly used pharmaceutical carrier.
  • the pharmaceutical carrier may be used in appropriate combination depending on the dosage form described later.
  • excipients such as lactose; lubricants such as magnesium stearate; disintegrants such as carboxymethylcellulose; hydroxypropylmethylcellulose and the like Binding agent; Surfactant such as macrogol; Foaming agent such as sodium bicarbonate; Solubilizing agent such as cyclodextrin; Acidity agent such as citric acid; Stabilizer such as sodium edetate; pH adjustment such as phosphate Agents and the like.
  • Examples of the administration form of the pharmaceutical composition according to the present invention include oral administration agents such as powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets and capsules; parenteral administrations such as injections, patches and suppositories.
  • oral administration agents such as powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets and capsules
  • parenteral administrations such as injections, patches and suppositories.
  • An oral administration agent is preferable.
  • the above-mentioned preparation is preferably produced so that the compound (A) according to the present invention is administered in the range of 0.1 to 1000 mg for oral administration and 0.01 to 100 mg for injection per day for an adult.
  • Example 1 Compound (A) 3- [2-Fluoro-5- (2,3-difluoro-6-methoxybenzyloxy) -4-methoxyphenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno [3,4 d] Pyrimidine-5-carboxylic acid (3.07 g) and 46% aqueous choline hydroxide solution (1.64 g) were suspended in a mixed solution (30 mL) of about 1: 1 (volume ratio) of 1-propanol and water, The mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 15 minutes.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed twice with a mixed solvent (1 mL) of about 3 to 1 (volume ratio) of 1-propanol and water. The obtained crystals were air-dried for 4 days to obtain Compound (A) (2.16 g).
  • the powder X-ray diffraction was measured by using a powder X-ray diffractometer X'Pert Pro MPD (Spectris Co., Ltd., Panalical Division) (reflection method; CuK ⁇ ray, tube voltage 45 kV, tube) Current 40 mA).
  • the obtained diffractogram is shown in FIG.
  • the 2 ⁇ value and the overall diffraction pattern are important when identifying the identity of crystals due to the nature of the data. It is generally known that the relative intensity in an X-ray diffraction pattern can vary depending on sample conditions and measurement conditions. Note that the 2 ⁇ value of the diffraction pattern by powder X-ray diffraction may slightly vary depending on the sample conditions and measurement conditions.
  • the 13 C solid state NMR spectrum filling the specimen 4 mm zirconia rotor, using a Bruker Avance DRX500 (rotational speed 10 kHz), were measured by CP / MAS method.
  • the obtained spectrum chart is shown in FIG.
  • the chemical shift value by a 13 C solid state NMR spectrum may fluctuate slightly depending on sample conditions and measurement conditions.
  • the specimen was packed in a 2.5 mm zirconia rotor and measured by the MAS method using an Avance III 400 WideBore (rotation speed 30 kHz) manufactured by Bruker.
  • the spectra were referenced using an external standard sample of polyvinylidene fluoride (PVDF) whose resonance was set at ⁇ 91.2 ppm.
  • PVDF polyvinylidene fluoride
  • the obtained spectrum chart is shown in FIG.
  • the chemical shift value by a 19 F solid state NMR spectrum may fluctuate slightly depending on sample conditions and measurement conditions.
  • Test Example 1 Saturation solubility test The compound (A) obtained in Example 2, the crystal of the compound (B) obtained in Comparative Example 2 and the compound (C) obtained in Comparative Example 3 were mixed with water, 15th revised Japanese Pharmacopoeia General Test Method.
  • the suspension was suspended in the first solution (hereinafter referred to as “first solution”) or the second solution (hereinafter referred to as “second solution”) described in the above-mentioned reagents and test solutions, and incubated at 37 ° C. A part of the suspension was filtered, and the concentration of the obtained filtrate was measured by HPLC, and the saturation solubility was calculated and compared.
  • the measurement conditions by HPLC are as follows.
  • Measurement condition detector UV-visible spectrophotometer / wavelength: 225 nm
  • Constant temperature flow rate 1.0 mL / min
  • Mobile phase A Liquid mobile phase adjusted to pH 5.5 with 10 mM potassium dihydrogen phosphate aqueous solution with potassium hydroxide aqueous solution
  • Table 2 shows the values of the compound (A), the crystal of the compound (B), and the saturation solubility of the compound (C) in water, the first liquid or the second liquid.
  • Compound (A) was found to have a saturation solubility of about 600 times that of Compound (B) crystals and about 60 times that of Compound (C) in water.
  • a saturation solubility of about 30 times with respect to the crystal of the compound (B) and about 2 times with respect to the compound (C) was observed.
  • a saturation solubility of about 10 times with respect to the crystal of the compound (B) and about 70 times with respect to the compound (C) was observed. From the above, in Compound (A), a remarkable improvement in solubility was observed for Compound (B) crystals and Compound (C).
  • Test Example 2 Oral absorbability confirmation test 1 Preparation of specimen for measurement of drug concentration by tail vein administration SD rats (Charles River, male 7 weeks old, 170-210 g) fasted overnight were used as experimental animals. Add 1 mL of compound (B) at a ratio of 0.2 mL of N, N-dimethylacetamide, 0.798 mL of physiological saline, and 0.002 mL of 2N NaOH to prepare a 1.0 mg / mL solution. (3 cases) at a dose of 1 mg / kg under the unanesthetized tail vein. Caudal vein administration was performed using a 26G needle and a 1 mL syringe.
  • Blood was collected from an unanesthetized subclavian vein at 15, 30, 60, 120, 240, 360, and 480 minutes after oral administration. The blood was centrifuged, and plasma was used as a sample for measuring blood drug concentration. 3) Measurement of drug concentration 0.10.0 mL of a solution of an appropriate internal standard substance was added to 0.025 mL of the plasma obtained in 1) and 2) according to a conventional method, and then 0.875 mL of acetonitrile was added to perform protein removal. It was. After centrifugation, 0.005 mL of the supernatant was injected into LC-MS / MS. Plasma drug concentration was measured by the LC-MS / MS method under the following conditions. A calibration curve was prepared by appropriately adding an internal standard substance and a substance to be measured to 0.05 mL of blank plasma according to a conventional method and operating in the same manner as described above.
  • the bioavailability of the compound (A) was about 59%, and good oral absorbability was observed.
  • the maximum blood drug concentration time (Tmax) of compound (B) is 200 minutes, whereas the maximum blood drug concentration time (Tmax) of compound (A) is 35 minutes. Since A) is rapidly absorbed after administration, rapid onset of action is expected. *
  • the bioavailability (%) was determined from the blood drug concentration obtained by the above method using the WinNonlin® Professional (manufactured by Pharsight Corporation) in the tail vein and compound (A) or compound (B). ) was orally administered from the value of the area under the blood drug concentration-time curve.
  • Test Example 3 Stability test The compound (A) obtained in Example 2 was stored under opening at 90 ° C., and the stability was examined. Regarding the stability, the purity at the start of the specimen and the purity after 8 days were measured by HPLC and compared. The measurement conditions by HPLC are as follows.
  • Measurement condition detector UV-visible spectrophotometer / wavelength: 225 nm
  • Column Inertsil ODS-3 manufactured by GL Sciences, 5 ⁇ m, 4.6 ⁇ 250 mm Column temperature: around 35 ° C.
  • Constant temperature flow rate 1.0 mL / min
  • Mobile phase A Liquid mobile phase B adjusted to pH 5.5 with 10 mM potassium dihydrogen phosphate aqueous solution with potassium hydroxide aqueous solution B: Acetonitrile 4)
  • Area measurement range 54 minutes from the start of analysis. The area of the peak derived from the blank was excluded from the calculation. The obtained measurement results are shown in Table 5.
  • the compound (A) of the present invention exhibits extremely excellent solubility, oral absorption and storage stability, and has physical properties in the free compound (B). It is an excellent compound that can solve the problem.
  • the compound (A) according to the present invention has excellent solubility and other physical properties, is useful as a drug substance, and is suitable for industrial production of drugs.
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction pattern of the compound (A) obtained in Example 1.
  • FIG. The vertical axis represents the X-ray diffraction intensity (Counts), and the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ (°)).
  • FIG. 2 is a TG-DTA measurement diagram of the compound (A) obtained in Example 1.
  • the vertical axis (left) shows the weight (%) in the thermogravimetric (TG) curve
  • the vertical axis (right) shows the heat flux ( ⁇ V) in the differential thermal analysis (DTA) curve
  • the horizontal axis shows the temperature (° C.).
  • Show. 3 is a 13 C solid state NMR spectrum chart of the compound (A) obtained in Example 1.
  • the vertical axis represents intensity, and the horizontal axis represents the chemical shift value ( ⁇ (ppm)).
  • 4 is a powder X-ray diffraction pattern of the compound (B) obtained in Comparative Example 1.
  • FIG. The vertical axis represents the X-ray diffraction intensity (Counts), and the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ (°)).
  • FIG. 5 is a 19 F solid state NMR spectrum chart of the compound (A) obtained in Example 1.
  • the vertical axis represents intensity, and the horizontal axis represents the chemical shift value ( ⁇ (ppm)).

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Abstract

　本発明は、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-5-カルボン酸の溶解性を改良することを課題とする。本発明は、優れた溶解性及び保存安定性を有する式(A)のコリン塩を提供する。

Description

縮合複素環誘導体の塩及びその結晶
　本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有し、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症等の性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療剤などとして有用な、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　で表される化合物（化学名：３－［２－フルオロ－５－(２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ)－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸・コリン塩；以下、「化合物（Ａ）」と称する）に関するものである。
　性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有し、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症等の性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療剤などとして有用な、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　で表される化合物（以下、「化合物（Ｂ）」と称する）が特許文献１に開示されている。塩については、薬理学的に許容される塩としての一般的な記載があるのみであり、化合物（Ｂ）の塩については具体的に報告されていない。
国際公開第２００７／０４６３９２号パンフレット
　本発明者らが鋭意検討した結果、特許文献１記載の化合物（Ｂ）は、非晶質又は結晶であることが確認されている。非晶質は、例えば、工業的に一定の品質で単離、精製することが難しい面があり、医薬品原体としては一般的に結晶が望まれている。しかしながら、化合物（Ｂ）の結晶においては、下記の試験例（飽和溶解度試験）にて記載の通り、溶解性に問題がある。溶解性が悪い場合、その薬物吸収性が問題となることが多く、また、医薬品として用いるには製剤的な工夫が必要となることもある。それゆえ、化合物（Ｂ）を医薬品原体として使用するには溶解性の改良が求められる。　
　本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討した結果、３－［２－フルオロ－５－(２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ)－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸・コリン塩が、極めて優れた溶解性を備え、しかも良好な保存安定性を有していることから、医薬品原体として好適な化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、
（１）前記の式（Ａ）で表される化合物；
（２）結晶性である、前記（１）記載の化合物；
（３）粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ（°））として７．１、１１．５、１９．４、２０．３、２１．５、２２．０、２２．６、２３．５及び２６．２に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物；
（４）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１５５．８、１４９．８、１４５．３、１１８．０、１１３．７、１１１．６、１１０．３、９８．１、６９．８、５８．７、５７．１及び５５．５に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物；
（５）１９F固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として－１３１．６、－１４５．２及び－１５１．８に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物；
（６）示差熱分析チャートにおいて、２１３℃付近に吸熱ピークを有することを特徴とする、前記（２）～（５）のいずれかに記載の化合物；
（７）前記（１）～（６）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物；
（８）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である、前記（７）記載の医薬組成物；
（９）性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤である、前記（７）記載の医薬組成物；
（１０）性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤を製造するための、前記（１）～（６）のいずれかに記載の化合物の使用。
（１１）前記（１）～（６）のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする、性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療方法、生殖調節方法、避妊方法、排卵誘発方法又は性ホルモン依存性癌術後再発予防方法；等に関するものである。
　本発明の化合物（Ａ）は、極めて良好な溶解性及び経口吸収性を有する。また、極めて良好な結晶性を有し、保存安定性、流動性に優れており、例えば、製剤化において取扱い易い化合物である。
　本発明の化合物（Ａ）は、例えば、以下の方法により製造することができる。すなわち、例えば、特許文献１に記載の方法又はそれに準拠した方法に従い製造できる遊離体である化合物（Ｂ）と、等量（１．０当量）又は小過剰量の水酸化コリンとを適当な溶媒中で混合し、加熱下に溶解後、必要に応じて適宜溶媒を濃縮又は添加し、冷却することにより析出した化合物（Ａ）を単離することにより製造することができる。更に、同様の溶媒を用いて化合物（Ａ）を再結晶により精製することもできる。
　溶媒としては、塩形成を妨害しない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノールなどのアルコール類やテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類などの有機溶媒や水、これらの混合溶媒を用いることができる。
　本発明の化合物（Ａ）は、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、下垂体腫瘍等の性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤等として極めて有用である。
　本発明に係る化合物（Ａ）と一般的に使用されている製剤担体とを適宜混合することにより医薬組成物を調製することができる。
　製剤担体は、後述する投与形態に応じて、適宜、組み合わせて用いればよく、例えば、乳糖等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；マクロゴール等の界面活性剤；炭酸水素ナトリウム等の発泡剤；シクロデキストリン等の溶解補助剤；クエン酸等の酸味剤；エデト酸ナトリウム等の安定化剤；リン酸塩等のｐＨ調整剤などが挙げられる。
　本発明に係る医薬組成物の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤などが挙げられ、経口投与剤が好ましい。
　本発明に係る化合物（Ａ）が、成人1日当たり、経口投与剤では０．１～１０００ｍｇ、注射剤では０．０１～１００ｍｇの範囲で投与されるように、上記製剤を製造するのが好ましい。
　本発明の内容を以下の実施例及び試験例を用いて、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
（実施例１）
化合物（Ａ）
　３－［２－フルオロ－５－(２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ)－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸（３．０７ｇ）と４６％水酸化コリン水溶液（１．６４g）を１－プロパノールと水の約１対１（体積比）の混合溶液（３０ｍL）に懸濁し、１５分間６０℃で加熱攪拌した。６０℃で１－プロパノール（３０ｍL）を加え、室温下１時間攪拌した後、氷冷下１時間攪拌した。析出物をろ取後、１－プロパノール（１ｍL）で２回洗浄し、得られた固体を減圧下４０℃で乾燥し、化合物（Ａ）（２．９３ｇ）を得た。更に、当該化合物を１－プロパノールと水の約１対１の混合溶媒（体積比）（３０ｍL）に６０℃で加熱攪拌した後、熱時ろ過して得られた溶液に１－プロパノール（３０ｍL）を加え、室温まで冷却し、１時間攪拌した後、氷冷下１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、１－プロパノールと水の約３対１（体積比）の混合溶媒（１ｍL）で２回洗浄した。得られた結晶を４日間風乾し、化合物（Ａ）（２．１６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：3.10 (9H, s), 3.35-3.45 (2H, m), 3.70-3.90 (8H, m), 4.95 (2H, s), 5.47(1H, brs), 6.44 (1H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=11.5Hz), 7.11 (1H, d, J=7.4Hz), 7.48 (1H, dd, J=9.7Hz, 19.5Hz)，11.14(1H, brs)
　得られた化合物（Ａ）について、粉末Ｘ線回折、熱分析、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルおよび１９F固体ＮＭＲスペクトルを以下の条件で測定し、各データを得た。
　粉末Ｘ線回折については、結晶を乳鉢粉砕した後、粉末Ｘ線回折装置X’Pert Pro MPD（スペクトリス株式会社パナリティカル事業部）を用いて測定した（反射法；ＣｕＫα線、管電圧４５ｋＶ、管電流４０ｍＡ）。
　得られた回折図を図１に示し、相対強度が約２０％以上であるピークの回折角（２θ（°））及び相対強度（％）を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　粉末Ｘ線回折はデータの性質上、結晶の同一性を認定する際には、２θ値及び全体的な回折パターンが重要である。Ｘ線回折パターンにおける相対強度が、試料条件や測定条件によって変動しうることは、一般に公知である。なお、粉末Ｘ線回折による回折パターンの２θ値は、試料条件や測定条件によって僅かに変動することがある。
　熱分析については、差動型示差熱天秤TG-DTA TG8120（株式会社リガク）を用いて測定した（昇温速度１０℃／分、基準物質；酸化アルミニウム）。得られたチャートを図２に示す。　
吸熱ピーク：２１３℃付近
　なお、熱分析による吸熱ピークは、試料条件や測定条件によって僅かに変動することがある。
　１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルについては、検体を4 mmのジルコニア製のローターに充填し、Bruker社製 Avance DRX500（回転速度１０ｋＨｚ）を用いて、CP／MAS法により測定した。得られたスペクトルチャートを図３示す。　
　なお、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルによる化学シフト値は、試料条件や測定条件によって僅かに変動することがある。
　 １９F固体ＮＭＲスペクトルについては、検体を２．５ mmのジルコニア製のローターに充填し、Bruker社製 Avance III 400 WideBore（回転速度３０ｋＨｚ）を用いて、MAS法により測定した。スペクトルは、その共鳴を－９１．２ｐｐｍに設定したポリビニリデンフルオライド（PVDF）の外部標準サンプルを用いて参照した。得られたスペクトルチャートを図５に示す。
　なお、１９F固体ＮＭＲスペクトルによる化学シフト値は、試料条件や測定条件によって僅かに変動することがある。
（実施例２）
化合物（Ａ）
　３－［２－フルオロ－５－(２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ)－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸（４．０７ｇ）、４６％水酸化コリン水溶液（２．１８g）、２－プロパノール（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を混合し、１５分間４０℃で加熱した。不溶物をろ去した後、得られた溶液を濃縮し、２－プロパノール（８０ｍＬ）とジイソプロピルエーテル（８０ｍＬ）を加え、室温下で約１時間攪拌後、氷冷下で約４時間攪拌した。析出した固体を取り出し、９０℃で終夜減圧乾燥した（収量３．５９ｇ）。得られた固体（３．５６ｇ）にエタノールと水の約１対１（体積比）の混合溶液（２５ｍＬ）を加え６５℃に加温した後、同温にてエタノールと水の１対１（体積比）の混合溶液（１０ｍＬ）を加え、熱時ろ過した。得られた溶液を室温下にて２時間放冷攪拌した後、エタノール（２０ｍＬ）を加え室温下約１時間攪拌した。さらにエタノール（２０ｍＬ）を加え室温下約１時間攪拌した。混合物を氷冷下終夜攪拌した。混合物から固体を取り出しエタノール（５ｍＬ）で洗浄後、窒素を吹き付け乾燥した。さらに固体を４０℃にて終夜減圧乾燥し、化合物（Ａ）（２．４３ｇ）を得た。得られた化合物（Ａ）について、粉末Ｘ線回折を実施例１と同様に測定し、実施例１と同じ結晶形であることを確認した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：3.10 (9H, s), 3.35-3.45 (2H, m), 3.70-3.90 (8H, m), 4.96 (2H, s), 5.38 (1H, brs), 6.43 (1H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=11.5Hz), 7.10 (1H, d, J=7.4Hz), 7.47 (1H, dd, J=9.7Hz, 19.5Hz)，11.11 (1H, brs)
（比較例１）
化合物（Ｂ）の結晶
　３－［２－フルオロ－５－(２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ)－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸の非晶質固体（１０ｍｇ）に酢酸エチル（０．1ｍＬ）を加え、懸濁し、５０℃に加熱した後、その混合物に窒素ガスを吹付けて乾燥した。得られた固体を更に７０℃に加熱下、一晩減圧乾燥し化合物（Ｂ）の結晶（１０ｍｇ）を得た。得られた化合物（Ｂ）の結晶について、粉末Ｘ線回折を実施例１と同様に測定した。得られた回折図を図４に示す。
（比較例２）
化合物（Ｂ）の結晶
　３－［２－フルオロ－５－(２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ)－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸（０．６９ｇ）をジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁し、６０℃で３時間加熱下撹拌した。室温で一晩撹拌し、更に氷冷下１時間撹拌した。固体をろ取し、減圧乾燥して化合物（Ｂ）の結晶（０．６５ｇ）を得た。得られた化合物（Ｂ）の結晶について、粉末Ｘ線回折を実施例１と同様に測定し、比較例１と同じ結晶形であることを確認した。
（比較例３）
３－［２－フルオロ－５－(２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ)－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸・１／２Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン塩（以下、「化合物（Ｃ）」と称する）
　アセトニトリル（１０ｍL）とＮ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン（９４．５ｍｇ）と３－［２－フルオロ－５－(２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ)－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸（２００ｍｇ）を混合した。混合物を約６０℃で懸濁した後、室温下にて放冷下攪拌した。混合物中から固体をろ取し、得られた固体を約６０℃で終夜減圧下乾燥した（２４７ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：2.83 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.95 (2H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=11.5Hz), 7.19 (1H, d, J=7.5Hz), 7.25-7.55 (6H, m)
（試験例1）
飽和溶解度試験　
実施例２で得られた化合物（Ａ）、比較例２で得られた化合物（Ｂ）の結晶及び比較例３で得られた化合物（Ｃ）を、水、第１５改正日本薬局方一般試験法の試薬・試液に記載の溶出試験第１液（以下、「第１液」と称する）又は第２液（以下、「第２液」と称する）に懸濁させ３７℃でインキュベートした。懸濁液の一部をろ過し、得られたろ液の濃度をＨＰＬＣにより測定し、飽和溶解度を計算し比較した。ＨＰＬＣによる測定条件は下記の通りである。
測定条件
検出器：紫外可視吸光光度計／波長：２２５ｎｍ
カラム：GLサイエンス社製Inertsil ODS-３、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ
カラム温度：３５℃付近一定温度
流量：１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液を水酸化カリウム水溶液でｐＨ５．５に調整した液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相比率０～３０分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝７０／３０
　水、第１液又は第２液における、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）の結晶および化合物（Ｃ）の飽和溶解度の値を表２に示す。化合物（Ａ）は水中において化合物（Ｂ）の結晶に対して約６００倍、化合物（Ｃ）に対して約６０倍の飽和溶解度が認められた。第１液中において化合物（Ｂ）の結晶に対して約３０倍、化合物（Ｃ）に対して約２倍の飽和溶解度が認められた。第２液中において化合物（Ｂ）の結晶に対して約１０倍、化合物（Ｃ）に対して約７０倍の飽和溶解度が認められた。上記のことから、化合物（Ａ）では化合物（Ｂ）の結晶および化合物（Ｃ）に対して顕著な溶解性の向上が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（試験例２）
経口吸収性確認試験
１）尾静脈内投与による薬物濃度測定用検体の作製
　実験動物として一晩絶食したＳＤラット（チャールズリバー、雄性７週齢、１７０－２１０ｇ）を用いた。化合物（Ｂ）１ｍｇに対して、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド０．２ｍＬ、生理食塩水０．７９８ｍＬ、及び２Ｎ－ＮａＯＨ０．００２ｍＬの割合で加え、１．０ｍｇ/ｍＬ溶液を調製し、１ｍＬ/ｋｇの用量（１ｍｇ/ｋｇ）で無麻酔下尾静脈内投与した（３例）。尾静脈内投与は２６Ｇ注射針及び１ｍＬのシリンジを用いて行なった。採血は鎖骨下静脈より、尾静脈内投与後２、１５、６０、１２０、２４０、３６０分に行った。血液を遠心分離し、血漿を血中薬物濃度測定用検体とした。
２）経口投与による薬物濃度測定用検体の作製
　実験動物として一晩絶食したＳＤラット（チャールズリバー、雄性７週齢、２２０－２９０ｇ）を用いた。化合物（Ａ）または化合物（Ｂ）３ｍｇ（フリー体換算）に対して、０．５％メチルセルロース水溶液５ｍＬを加え、０．６ｍｇ/ｍＬ薬液を調製し、それぞれ５ｍＬ/ｋｇの用量（３ｍｇ/ｋｇ）で経口投与した（各３例）。経口投与はラット用ゾンデ及び２．５ｍＬのシリンジを用いて行なった。採血は無麻酔下鎖骨下静脈より、経口投与後１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０、４８０分に行った。血液を遠心分離し、血漿を血中薬物濃度測定用検体とした。
３）薬物濃度の測定
　上記１）及び２）により得られた血漿０．０２５ｍＬに常法に従い適当な内部標準物質の溶液を０．１ｍＬ添加した後、アセトニトリル０．８７５ｍＬを加え、除タンパクを行なった。遠心分離後、その上清０．００５ｍＬをＬＣ－ＭＳ/ＭＳに注入した。血漿薬物濃度はＬＣ－ＭＳ/ＭＳ法により以下の条件にて測定した。尚、検量線はブランク血漿０．０５ｍＬに常法に従い内部標準物質及び測定対象物質を適宜添加し、上記と同様に操作することにより作製した。
ＬＣ
装置：Agilent1100
カラム：Capcellpak MGIII 5μｍ 4.6x50mm
移動相Ａ：10mM酢酸アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
（移動相比率を表３に示す。）
カラム温度：４０℃
流速：０．５ｍＬ/ｍｉｎ

ＭＳ/ＭＳ
装置：ＡＰＩ－４０００
イオン化法：ＥＳＩ（Ｔｕｒｂｏ　Ｉｏｎ　Ｓｐｒａｙ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　化合物（Ａ）のバイオアベイラビリティは約５９％であり、良好な経口吸収性が認められた。また、化合物（Ｂ）の最高血中薬物濃度到達時間(Tmax)が２００分であるのに対して、化合物（Ａ）の最高血中薬物濃度到達時間(Tmax)は３５分であり、化合物（Ａ）は投与後、速やかに吸収されることから、速やかな作用発現が予想される。　
　バイオアベイラビリティ（％）は、上記方法により得られた各時間の血中薬物濃度より、PharsightCorporation社製WinNonlin Professionalを用いて求めた化合物（Ｂ）の尾静脈内投与及び化合物（Ａ）または化合物（Ｂ）の経口投与による血中薬物濃度－時間曲線下面積の値より計算した。
（試験例３）
安定性試験
　実施例２で得られた化合物（Ａ）を９０℃開放下において保存し、安定性を調べた。安定性に関しては検体の開始時と８日後の純度をHPLCにより測定し、比較した。HPLCによる測定条件は下記の通りである。
測定条件
検出器：紫外可視吸光光度計／波長：２２５ｎｍ
カラム：GLサイエンス社製Inertsil ODS-３、 ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ
カラム温度：３５℃付近一定温度
流量：１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液を水酸化カリウム水溶液でｐＨ５．５に調整した液
移動相Ｂ：アセトニトリル
（移動相比率を表４に示す。）
面積測定範囲：分析開始から５４分までとした。なお、ブランク由来のピークの面積を計算から除外した。
　得られた測定結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
      　　　　　　　　　　　　　　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　以上の通り、試験例１～３の結果の如く、本発明の化合物（Ａ）は極めて優れた溶解性、経口吸収性及び保存安定性を示し、遊離体である化合物（Ｂ）における物性上の課題を解決することができる優れた化合物である。
　本発明に係る化合物（Ａ）は、優れた溶解性やその他物性を有しており、医薬品原体として有用である上、医薬品の工業的生産に適している。
図１は、実施例１で得られた化合物（Ａ）の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の回折強度(Counts)を示し、横軸は回折角（２θ（°））を示す。 図２は、実施例１で得られた化合物（Ａ）のＴＧ－ＤＴＡ測定図である。縦軸（左）は熱重量（ＴＧ）曲線における重量（％）を示し、縦軸（右）は示差熱分析（ＤＴＡ）曲線における熱流束（μV）を示し、横軸は温度（℃）を示す。 図３は、実施例１で得られた化合物（Ａ）の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートである。縦軸は強度を示し、横軸は化学シフト値（δ（ｐｐｍ））を示す。 図４は、比較例１で得られた化合物（Ｂ）の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の回折強度(Counts)を示し、横軸は回折角（２θ（°））を示す。 図５は、実施例１で得られた化合物（Ａ）の１９F固体ＮＭＲスペクトルチャートである。縦軸は強度を示し、横軸は化学シフト値（δ（ｐｐｍ））を示す。

Claims (11)

  1. 式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表される化合物。
  2. 結晶性である、請求項１記載の化合物。
  3. 粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ（°））として７．１、１１．５、１９．４、２０．３、２１．５、２２．０、２２．６、２３．５及び２６．２に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項２記載の化合物。
  4. １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１５５．８、１４９．８、１４５．３、１１８．０、１１３．７、１１１．６、１１０．３、９８．１、６９．８、５８．７、５７．１及び５５．５に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項２記載の化合物。
  5. １９F固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として－１３１．６、－１４５．２及び－１５１．８に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項２記載の化合物。
  6. 示差熱分析チャートにおいて、２１３℃付近に吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項２～５のいずれかに記載の化合物。
  7. 請求項１～６のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
  8. 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である、請求項７記載の医薬組成物。
  9. 性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤である、請求項７記載の医薬組成物。
  10. 性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤を製造するための、請求項１～６のいずれかに記載の化合物の使用。
  11. 請求項１～６のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする、性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療方法、生殖調節方法、避妊方法、排卵誘発方法又は性ホルモン依存性癌術後再発予防方法。
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