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WO2005058823A1 - ウレア誘導体、その製造法及び用途 - Google Patents

ウレア誘導体、その製造法及び用途 Download PDF

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WO2005058823A1
WO2005058823A1 PCT/JP2004/018717 JP2004018717W WO2005058823A1 WO 2005058823 A1 WO2005058823 A1 WO 2005058823A1 JP 2004018717 W JP2004018717 W JP 2004018717W WO 2005058823 A1 WO2005058823 A1 WO 2005058823A1
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WO
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methyl
oxo
imidazo
imidazole
substituted
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Ceased
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PCT/JP2004/018717
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English (en)
French (fr)
Inventor
Keiji Kubo
Yasuhiro Imaeda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to JP2005516319A priority patent/JP4769082B2/ja
Priority to CA002550012A priority patent/CA2550012A1/en
Priority to US10/583,046 priority patent/US7820673B2/en
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention is useful for the prevention and treatment of arterial and venous thromboembolic diseases, inflammation, cancer, etc., which have an anticoagulant effect and an antithrombotic effect by inhibiting activated blood coagulation factor X (FXa).
  • the present invention relates to a novel urea derivative, its production method and use.
  • thrombus inhibitors In the prevention and treatment of myocardial infarction, cerebral thrombosis, and the like, it is important to suppress the formation of thrombus, and various antithrombin agents and platelet aggregation inhibitors have been researched and developed as thrombus inhibitors.
  • antithrombin agents suppress platelet aggregation together with anticoagulant action, so these agents show bleeding tendency as a side effect, and their safety is problematic.
  • FXa inhibitors are considered to be safe anticoagulants because they specifically inhibit only coagulation factors.
  • Patent Documents 117 and 112 compounds having an FXa inhibitory action have been disclosed in, for example, Patent Documents 117 and 112 and Non-Patent Documents 112 and the like.
  • Patent Document 1 International Publication No. 96/10022 pamphlet
  • Patent Document 2 WO 02/06234 pamphlet
  • Patent Document 3 WO 03/045912 pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 02/48099 pamphlet
  • Patent Document 5 WO 00/76970 pamphlet
  • Patent Document 6 WO 00/76971 pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 01/96296 pamphlet
  • Patent Document 8 WO 01/96303 pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication No. 01/96304 pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 01/96323 pamphlet
  • Patent Document 11 International Publication No. 03/010160 pamphlet
  • Patent Document 12 WO 03/049735 pamphlet
  • Patent Document 13 WO 03/049737 pamphlet
  • Patent Document 14 International Publication No. 03/050109 pamphlet
  • Patent Document 15 International Publication No. 02/074735 pamphlet
  • Patent Document 16 International Publication No. 2004/035579 pamphlet
  • Patent Document 17 International Publication No. 2004/048363 pamphlet
  • Non-Patent Document 1 J. W. Liebeschuetz et al., Journal 'ob' Medicinal 'Chemistry, 2002, Vol. 45, p. 1221
  • Non-Patent Document 2 W.W.K.R. Mederski et al., Bioorganic & Medicinal 'Chemistry ⁇ ⁇ Letters, 2003, Vol. 13, p. 3715
  • a urea derivative having high selectivity and a strong inhibitory effect on FXa can exert a sustained and sufficient effect by oral administration, and is effective in treating thrombo-occlusive diseases of arteries and veins, inflammation and cancer We thought that it would be useful for the prevention and treatment of the disease, and have been conducting intensive research.
  • the novel urea derivative represented by the following formula (I) or a salt thereof hereinafter sometimes referred to as compound (I)
  • compound (I) has a specific and strong FXa inhibitory action, and It was found that the drug exerted a sustained and sufficient effect upon administration, and led to the completion of the present invention.
  • Cy represents a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 1 represents a hydrogen atom or a substituted indicates also substituted hydrocarbon radical
  • V is _C (0) -, -S (O) - or -S ( ⁇ ) - indicates
  • W is -N (R 2) -, -0- or a bond
  • R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • X represents an optionally substituted alkylene
  • Y represents -c ( ⁇ )-, _s (o) _ or -s ( ⁇ )-indicates Z
  • ring A represents a substituted or unsubstituted non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring
  • ring B represents a substituted Represents a nitrogen-containing heterocyclic ring
  • R 1 may be bonded to R 2 and substituted to form a non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring
  • R 2 is bonded to the substituent of X to be substituted or to form a non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring.
  • X is a substituted or unsubstituted hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, an optionally substituted hydroxyl group, or an optionally substituted amino group.
  • the compound according to the above (1) which is optionally substituted with rubamoyl or esterified, optionally substituted, substituted by carboxyl, or optionally C alkylene;
  • X is a substituted or unsubstituted hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group; 1) the compound described above; (10) The compound according to the above (1), wherein Y is -c ( ⁇ )-;
  • a method for inhibiting blood coagulation in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound according to (1) or a prodrug thereof to the mammal;
  • (25) a method of inhibiting activated blood coagulation factor X in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound or a prodrug thereof according to (1) to the mammal;
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention has an excellent FXa inhibitory activity, has few side effects of bleeding, and is useful as an anticoagulant that can be orally absorbed.
  • Cy represents an optionally substituted aromatic hydrocarbon group or an optionally substituted aromatic heterocyclic group.
  • the ⁇ aromatic hydrocarbon group '' in the ⁇ substituted or substituted aromatic hydrocarbon group '' represented by Cy includes a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, For example, C aromatic carbons such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphthylenyl
  • phenyl and the like are particularly preferred, among which a hydride group and the like are preferred.
  • hydrocarbon group examples include, for example, a hydroxyl group, a carboxy group, a C alkoxycarbonyl group and an acyl group (eg, honolemil, acetyl, propionyl, piva
  • lower alkyl eg, C alkyl such as methinole, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • carboxyl C
  • 1-6 It may have one or two substituent (s) such as alkoxycarbonyl, acyl (eg, C alkanol such as honolemil, acetyl, propionyl, pivalyl, etc., benzoyl).
  • substituent eg, alkoxycarbonyl, acyl (eg, C alkanol such as honolemil, acetyl, propionyl, pivalyl, etc., benzoyl).
  • cyclic amines such as pyrrolidinyl dipiperidinyl.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a nitro group for example, a cyano group
  • a lower alkyl optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms (for example, methyl, ethyl, n- C-alkyl such as propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, and trifluoromethyl), and lower alkyls which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms.
  • Lucoxy (for example, C alkoxy such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, trifluoromethoxy, etc.)
  • heterocyclic group in the "substituted or substituted heterocyclic group” as a substituent of Cy, for example, an oxygen atom, an atom constituting a ring system (ring atom), An aromatic heterocyclic group containing at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) of 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from a sulfur atom, a nitrogen atom, and the like And a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group).
  • aromatic heterocyclic group for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, Isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furzanil, 1,2,3-thiadiazol / re, 1,2 , 4-Thiadiazolinole, 1,3,4-Thiadiazori / re, 1,2,3-Triazolinole, 1,2,4,1]; Azo]; Nore, Tetrazo]; Nore, Pi]; Ginore, P]; Dazi ⁇ , pyrimidi: 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups such as ⁇ , virazi ⁇ , triazinyl, etc., and, for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 3- to 8-membered (preferably 5- to 5-membered) such as oxilael, azetidinyl, oxetanyl, cetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydrobilanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like.
  • a 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic monocyclic heterocyclic group aliphatic monocyclic heterocyclic group), 1,3-dihydroisoindolyl, etc.
  • a heterocyclic group in which one to two (preferably one) aromatic monocyclic heterocyclic groups are condensed with one to two (preferably one) benzene rings; the aforementioned non-aromatic monocyclic heterocyclic groups A heterocyclic group in which 1 to 2 (preferably 1) is condensed with 1 to 2 (preferably 1) heterocyclic rings of the 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group described above, or 1,2,3,4_tetra A part of the aromatic monocyclic heterocyclic group or the aromatic fused heterocyclic group described above, such as hydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, or Examples include a non-aromatic heterocyclic group in which all double bonds are saturated.
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group” in the “substituted or heterocyclic group” has the above-mentioned “substituted or substituted” as the substituent of Cy. And a similar number of the same substituents as the substituents that the hydrocarbon group may have in the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group ''.
  • Lower alkyl which may be substituted with a substituent selected from methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2_trifluoroethoxy, trichloromethoxy, 2,2,2_trichloroethoxy, etc.
  • a substituent selected from methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2_trifluoroethoxy, trichloromethoxy, 2,2,2_trichloroethoxy, etc.
  • acyl C alkanol
  • C _ alkoxycarbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, trifluoromethoate
  • alkoxycarbonyl eg, benzyloxycarbonyl, etc.
  • heterocyclic group for example, “heterocyclic group” in the above “substituted or substituted heterocyclic group” as a substituent of Cy And the like.
  • Amino in “amino which may be substituted” as a substituent of Cy may be substituted or imidoyl (eg, C alkanoyl imidoyl (
  • two substituents may be combined with a nitrogen atom to form a cyclic amino, and in such a case, for example, 1-azetidinyl , 1_pyrrolidinyl, piperidino, thiomorpholin monoreholino, 4-position may be substituted, 1-piperazinyl (substituted as lower alkyl (eg, methinole, ethyl, propyl , Isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.)
  • 1-piperazinyl substituted as lower alkyl (eg, methinole, ethyl, propyl , Isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.)
  • Alkyl eg, aralkyl such as benzyl and phenethyl
  • aromatic hydrocarbon group eg,
  • C-aromatic hydrocarbon groups such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl), 1-pyrrolyl,
  • substituted or substituted as the substituent of Cy is, for example, the unsubstituted force of Lubamoyl, N-monosubstitution Lubamoyl and N, N-disubstitution. Carbamoyl.
  • Examples of the ⁇ -monosubstituted rubamoyl include, for example, lower alkyl (eg, C alkyl such as methylinole, ethylenole, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexinole, etc.), lower alkenyl ( For example, Bull, Aryl, Isopropyl, Propyl
  • lower alkyl eg, C alkyl such as methylinole, ethylenole, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexinole, etc.
  • lower alkenyl For example, Bull, Aryl, Isopropyl, Propyl
  • C-alkenyl such as enyl, butyr, pentenyl, hexenyl, etc.
  • cycloalkyl
  • C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • aromatic hydrocarbon group eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.
  • Aromatic hydrocarbon group, etc. aralkyl (eg, C aralkyl such as benzyl, phenethyl, etc.)
  • phenyl C alkyl, etc. Preferably phenyl C alkyl, etc.), arylalkenyl (eg, C
  • heterocyclic group in the "substituted or substituted heterocyclic group” as a substituent in the "substituted or substituted hydrocarbon group” as the substituent of Cy described above; And the like, and amino which may be substituted by one to two C alkyls. Said lower alkyl,
  • the lower alkenyl, cycloalkyl, aromatic hydrocarbon group, aralkyl, arylalkenyl, and heterocyclic group may have a substituent.
  • substituent include a hydroxyl group and an optionally substituted amino group.
  • Amino is, for example, lower alkyl (eg, C alkyl such as methinole, ethyl, propyl, isopropynole, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), acyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, etc.).
  • C alkyl eg, C alkyl such as methinole, ethyl, propyl, isopropynole, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • acyl eg,
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a nitro group e.g., a cyano group
  • 1 to 5 halogen atoms e.g, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Good lower alkyl, 1 to 5 halogens And lower alkoxy which may be substituted with an atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • lower alkyl examples include C alkyl such as methynole, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl, and particularly methyl and ethyl. Etc. are preferred.
  • the low grade alco is preferred.
  • Examples of xy include C alkoxy such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy.
  • Toxi, ethoxy and the like are preferred. Further, these substituents are preferably the same or different and are substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents.
  • N, N-disubstituted rubamoyl means a carbamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and one example of the substituent is the “N-monosubstituted carbamoyl” described above.
  • the other examples include lower phenols (eg, methyl alkyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc., and the like). ), C cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl
  • Cyclic amino may be formed together with the nitrogen atom.
  • examples of the cyclic aminocaptamyl include 1azetidinylcarbonyl, 1pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, and morpholino.
  • Aralkyl such as phenethyl, etc.
  • aromatic hydrocarbon groups eg, phenyl, 1-naphthyl
  • 3-8 members preferably 5-6 members, such as C aromatic hydrocarbon groups such as nore and 2-naphthyl
  • substituents in the ⁇ substituted or substituted sulfamoyl '' and the ⁇ optionally substituted sulfamoyl '' as the substituent of Cy include the same substituents.
  • carboxyl group As the “substituted ester, carboxyl group, carboxyl group” as a substituent of Cy,
  • the power of carboxyl for example, lower alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • lower alkoxycarbonyl examples include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycanoleboninole, sec-butoxycanoleboninole, tert-butoxycanoleboninole, pentinoleoxycarbonyl And C alkoxycarbonyl such as isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, etc., among which methoxycarbonyl, ethoxycanole and the like.
  • C alkoxycarbonyl such as bonyl and propoxycarbonyl is preferred.
  • aryloxycarbonyl examples include C aryloxycarbonyl such as phenoxycarbonyl, 1_naphthoxycarbonyl, and 2_naphthoxycarbonyl.
  • aralkyloxycarbonyl examples include C aralkyloxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl (preferably C
  • aryloxycarbonyl and “aralkyloxycarbonyl” may have a substituent, and examples of the substituent are the same as those of the above-mentioned N-monosubstituent. The same numbers are used as those described as the substituents for all the aromatic hydrocarbon groups and aralkyl.
  • acyl group as a substituent of Cy include carboxylic acid-derived acyl, sulfinic acid-derived acyl, sulfonic acid-derived acyl, and phosphonic acid-derived acyl.
  • the ⁇ carboxylic acid-derived acyl '' includes a hydrogen atom or a substituent in which the above-mentioned ⁇ N-monosubstituted carbamoyl '' has one substituent on a nitrogen atom and carbonyl (_C ( ⁇ ) _),
  • it may be halogenated such as formyl; acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, crotoninole, trifluoroacetyl, and the like.
  • acyl derived from sulfinic acid examples include those in which the above-mentioned “N_monosubstituent rubamoyl” has one substituent on a nitrogen atom and sulfiel (—S (O) —) bonded, for example, Halogenated, chain or cyclic C alkylsulfinyl, benzenesulfinyl, such as methanesulfinyl, ethanesulfenyl, propanesulfinyl, cyclopropanesulfinyl, cyclopentanesulfinyl, cyclohexanesulfinyl, etc. ,
  • sulfonic acid-derived acyl examples include those in which the above-mentioned “N monosubstituted rubamoyl” has one substituent on a nitrogen atom bonded to sulfonyl (_s (o)-), for example, meta-
  • phosphonic acid-derived acyl for example, dimethylphosphono, getylphosphono
  • Cy is selected from a halogen atom, C alkyl, C alkenyl, C alkynyl, nitro group which may be substituted, amidino group which may be substituted, and carboxyl group which may be esterified or amidated.
  • a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group (preferably pyridyl) substituted with a substituent selected from carboxyl which may be amidated is preferable.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted.
  • hydrocarbon group in the “substituted or substituted hydrocarbon group” for R 1 includes, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, aromatic hydrocarbon group, cycloalkyl, cycloalkyl Alkenyl, aralkyl and the like can be mentioned.
  • alkyl examples include, for example, methinole, ethyl, n-propyl, isopropyl, ⁇ -butynole, isobutynole, sec-butynole, tert-butynole, n_pentynole, isopentinole, neopentyl, n-xynole, isohexyl, And C-alkyls such as 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl and 2-ethylpropyl.
  • alkenyl includes, for example, butyl, aryl, isopropyl, 2-methylarinole 1_propenyl, 2-methynole_1_propenyl, 1-butur, 2-butul, 3-butul-2-ethynol 1-butur, 2-methinolle-2-butur, 3-methinolle-2-butur, 1-pentur, 2_pentur, 3_pentur, 4_pentenyl, 4-methinolle_3_pentenyl, 1xenyl, 2xeninole, C alkenyl such as 3 xeninole, 4 xeninole, and 5 xeninole is mentioned.
  • alkynyl includes, for example, ethel, 1_propynyl, 2_propynyl, 1-butynyl, 2-butul, 3-butynyl, 1 pentyl, 2 pentynyl, 3 pentyl 4 pentynyl, 1-hexyl, 2_hexyl C alkynyl such as hexynyl, 3-hexyl, 4-hexyl, and 5-hexyl.
  • aromatic hydrocarbon group examples include monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon groups, and examples thereof include C aromatic hydrocarbon groups such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphthylenyl. No.
  • cycloalkyl examples include C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanol, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • cycloalkenyl examples include c cycloalkenyl such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentyl and cyclohexenyl.
  • aralkyl examples include a phenyl C alkyl group such as benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, and 4-phenylbutyl, and (1-naphthyl) methyl,
  • Naphs such as (2-naphthyl) methyl, 2_ (1-naphthyl) ethyl, and 2_ (2-naphthyl) ethyl And a C aralkyl group such as a C-C alkyl group.
  • hydrocarbon group as the "hydrocarbon group” optionally has substituent in, similar to the substituents of the above-described Cy Examples include a number of similar groups, and oxo, thioxo, and the like.
  • R 1 is more a hydrogen atom or a C alkyl, such as is preferred instrument among them a hydrogen atom
  • V represents -C ( ⁇ ) _, _S (0) _ or _S ( ⁇ )-.
  • W represents —N (R 2 ) —, —0— or a bond
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted hydrocarbon group.
  • the hydrocarbon group in the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 2 is, for example, the same as the hydrocarbon group in the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 described above.
  • the substituent which the hydrocarbon group may have is, for example, the hydrocarbon group in the ⁇ hydrocarbon group which may be substituted '' represented by R 1 described above. And the same number of the same groups as the substituents which may be used.
  • -N (R 2 )-or _ ⁇ _ is more preferable, but -N (R 2 )-is more preferable.
  • R 2 a hydrogen atom is more preferable, while a hydrogen atom or C alkyl is more preferable.
  • X represents an optionally substituted alkylene.
  • alkylene examples include C alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene and tetramethylene.
  • the alkylene may have, may be, or may be, as a substituent, an ⁇ aromatic hydrocarbon group '' in the above-mentioned ⁇ substituted, may be, aromatic hydrocarbon group '' represented by Cy. And the like, the same number of the same groups as the substituents, oxo group, thioxo group and the like.
  • X represents a substituted or unsubstituted hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, an optionally substituted hydroxyl group, or an optionally substituted X may be substituted even if it is well-substituted, substituted with rubamoyl or esterified, substituted with carboxyl, substituted with carboxyl, or alkylene is preferred.
  • Hydrocarbon groups which may be Or substituted or substituted with an aromatic heterocyclic group, more preferably substituted or methylene. Among them, C alkyl, C alkenyl, C alkynyl, phenyl, C
  • Cycloalkyl C cycloalkenyl, C aralkyl or 5- or 6-membered aromatic
  • Group monocyclic heterocyclic groups (C alkyl, C alkenyl, C alkynyl, phenyl,
  • the aromatic monocyclic heterocyclic group may be substituted with a hydroxyl group and C alkyl, respectively.
  • C alkanols such as tyl, propionyl, and bivaloyl, benzoyl, C alkyls
  • lower alkyl eg, methyl alkyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutynole, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • carboxyl e.g, methyl alkyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutynole, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • acyl eg, formyl, acetyl, propionyl, bivaloyl, etc.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • rubamoyloxy for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • rubamoyloxy for example, a nitro group, a cyano group, and a lower alkyl which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (for example, methinole, ethyl, C-alkynole such as n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl),
  • halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • rubamoyloxy for example, fluorine, chlorine, bromine, io
  • phenyl optionally substituted with 5 halogen atoms or lower alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, methoxy, ethoxy, n-propoxy) C-Al, such as isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy
  • Y represents _c (o)-, _S ( ⁇ ) _ or -S (O)-.
  • Y is preferably _c (o) _.
  • _W_X—Y— is preferably an amino acid residue.
  • the amino acid residue is a divalent group obtained by removing one hydrogen atom and a hydroxyl radical from the amino group (unsubstituted amino group or N-monosubstituted amino group) and the carboxy group which constitute the amino acid. Any group may be used as long as it is a group.
  • amino acid which is a parent of the amino acid residue examples include, for example, alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, gnoletamine, gnoletamic acid, 2-aminomalonic acid, 2-aminoaminoadipate, glycine, histidine, isoleucine, leucine, Lysine, onorenitine, 2,4-diaminobutyric acid, methionine, phenylalanine, proline, 4-hydroxyproline, thioproline, azetidine-2-carboxylic acid, pipecolic acid (piperidine-2_carboxylic acid), indolin-2- Norebonic acid, tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, serine, threonine, tryptophan, 5_methyltryptophan, tyrosine, valine, aroisoleucine, nonolevulin, noroleucine, tert-
  • these amino acids have a functional group, for example, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, an imino group, a carboxyl group, etc.
  • these functional groups may be substituted with a suitable substituent.
  • the substituted hydroxyl group includes, for example, C alkanoyloxy (for example,
  • Reel carbonyloxy eg, benzoyloxy, 4-methylbenzoyloxy, etc.
  • C aralkylcarbonyloxy eg, phenylacetoxy, 2-phenylpropionate
  • C cycloalkoxy eg, cyclopentyloxy, cyclohexylo
  • C aralkyloxy eg, benzyloxy, phenethyloxy, diphenylmethoxy
  • amino acid having a substituted hydroxyl group examples include, for example, Cetylserine, 0-acetylthreonine, 4-acetoxyproline, 0-benzoylserine, ⁇ -benzoylthreonine, 4-benzoyloxyproline, ⁇ -phenylacetylserine, ⁇ -phenylacetylthreonine, 4-phenylacetoxyproline, ⁇ -ethylsilerin, ⁇ -ethylthreonine, 4_ethoxyproline, O-cyclohexylserine, ⁇ -cyclohexylthreonine, 4-cyclohexyloxyproline, 0-phenyl Lucerin, 0-phenylthreonine, 4-phenoxyproline, O-benzylserine, O-benzylthreonine, 4-benzyloxyproline, ⁇ -diphenylmethylserine, ⁇ -diphenylmethyl
  • substituted thiol group examples include C alkanoylthio (for example, formylthio).
  • Luthio eg, benzoylthio, 4-methylbenzoylthio, etc.
  • Bonylthio for example, phenylacetylthio, 2-phenylpropionylthio, 3-phenylpropionylthio, diphenylacetylthio, etc.
  • C alkylthio for example, methyl
  • amino acid having a substituted thiol group examples include s-acetyl cysteine, s-benzoyl cysteine, s-phenyl acetyl cysteine, s-ethyl cysteine, s-cyclohexyl cysteine, S-phenyl cysteine, s-benzyl cysteine and the like.
  • substituted amino group examples include C-anolequinoleamino (eg, N-methylamino N-
  • N-Phenethylamid N- ⁇ 2-Chlorobenzyl with Amino 1 ⁇ - ⁇ 3-Chlorobenzyl ⁇ amino, N- ⁇ 4_Bendyl ⁇ amino, N- ⁇ 2-Methylbenzyl ⁇ Amino, N- ⁇ 3-methylbenzyl ⁇ amino, N- ⁇ 4-methylbenzyl ⁇ amino, N- ⁇ 2-methoxybenzyl ⁇ amino, N- ⁇ 3-methyl N- ⁇ 4-methoxybenzyl ⁇ amino, etc.), aromatic heterocycle-C
  • 1-6 kilamino eg, 2-furylmethylamino, 3-furylmethylamino, 2-phenylmethylamino, 3-phenylmethylamino, indole-2-ylmethylamino, indole-3-ylmethylamino
  • a C aliphatic acylenoamide e.g., formamido
  • aromatic heterocyclic-carboxamide eg, indole-2- Ylcarboxamide, indole-3-ylcarboxamide, etc.
  • the substituent in the substituted imino group is the same as the above-mentioned substituent of the substituted amino or amido group, respectively, C alkyl, C cycloalkyl, C aryl and C aryl.
  • Examples of the ⁇ -amino acid having a substituted amino group include ⁇ -methylglycine (sarcosine), ⁇ -ethylglycine, ⁇ -methylleucine, ⁇ -ethylylleucine, ⁇ -methylphenylalanine, ⁇ -ethylphenylalanine, ⁇ ( ⁇ ) _Methyltryptophan, ⁇ ( ⁇ ) -ethyltryptophan, N-cyclopentylglycine, N-cyclohexylglycine, N-phenylglycine, N-phenylleucine, N-benzylglycine, N-benzylleucine, ⁇ ( ⁇ ) _ Benjiruhisuchiji down, ⁇ ( ⁇ ) - benzyl histidine, ⁇ ( ⁇ ) - Hue without Le histidine, ⁇ ( ⁇ ) - Benjiruokishi methylhistidine, N g - benzenesul
  • substituted carboxyl group examples include carbamoyl group (-CONH), C
  • Killing strength rubamoyl eg methylcarbamoyl, ethyl carbamoyl, ⁇ -propyl strength rubamoyl, tert-butylcarbamoyl, etc.
  • C cycloalkyl strength rubamoyl eg
  • Aralkyl killing rubamoyl eg benzylcarbamoyl, phenethylcarbamoyl, ⁇
  • Boniru e.g. N 4 - benzylpiperazine carbonyl, N 4 - full energy Chill piperazinecarboxylate sulfonyl, N 4 _ ⁇ 1,2_ Jifuwe two Ruechiru ⁇ piperazine carbonyl, etc.
  • N 4 - ⁇ aromatic heterocycle - C alkyl ⁇ piperazine carbonyl e.g., N 4 - [2- ⁇ indol - 2 - I le ⁇ Echiru]
  • Emissions carbonyl e.g. N, - cyclopentanecarbonyl piperazine carbonyl, N 4 - Kisankarubo two ruby prochlorperazine carbonyl to consequent opening or the like
  • Carbonyl e.g., N 4 - benzo I piperazine carbonyl, N, - ⁇ 4- Mechirubenzoiru ⁇ piperidines La Jin carbonyl, etc.
  • N 4 _C ⁇ Lal Kill ⁇ Shirubi prochlorperazine carbonyl e.g.
  • C cycloalkyloxycarbonyl eg
  • Xycarbonyl eg benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, 1
  • amides with amide-oligopeptides for example, dipeptides, tripeptides, tetrapeptides, etc.
  • ⁇ -amino acids are also included.
  • Examples of the amino acid New 4 - - carboxyl group is substituted Tahi methyl ⁇ Supara Gin, New 4 - phenylene Ruasuparagin, New 4 - benzyl ⁇ Supara Gin, New 4 - Hue phenethyl Rua Supara Gin, New 4 - (2 - ⁇ indol - 3 - I le ⁇ Echiru) Asuparagin, New 5 - methyl glutamine, New 5 - phenylene Noregunoretamin, New 5 - benzyl glutamate, New 5 - full energy chill glutamine, ⁇ 5 - (2- ⁇ indol -3 - I le ⁇ Echiru) glutamine, Asuparagin acid j3 _ methyl ester, Asuparagin acid beta - cyclopropyl ester, Asuparagin acid beta - benzyl ester, Asuparagin acid beta - off energy chill esters, Asuparagin acid
  • amino acid which is the base of the amino acid residue has an optical isomer
  • it may be any of D-form, L-form and DL-form.
  • the chain hydrocarbon group in the “optionally substituted chain hydrocarbon group” represented by z includes a divalent chain hydrocarbon group, a trivalent chain hydrocarbon group, and a tetravalent chain hydrocarbon group. And a hydrocarbon group.
  • divalent chain hydrocarbon group examples include C alkylene (for example, methylene,
  • Tylene tetramethylene, etc.
  • C alkenylene eg, vinylene, propylene
  • trivalent chain hydrocarbon group examples include C alkylene (for example, methylene,
  • Tylene tetramethylene, etc.
  • C alkenylene eg, vinylene, propylene
  • the “tetravalent chain hydrocarbon group” includes, for example, C alkylene (eg, methylene,
  • Tylene tetramethylene, etc.
  • C alkenylene eg, vinylene, propylene
  • Examples of the substituent which the chain hydrocarbon group in the ⁇ optionally substituted chain hydrocarbon group '' represented by Z may have, for example, the same number and the same as the above-mentioned Cy substituents And oxo and thioxo groups.
  • Z is preferably a bond or a C alkylene group.
  • ring A represents an optionally substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring.
  • non-aromatic nitrogen-containing heterocycle examples include 3-8 membered (preferably 56 membered) saturated members such as azetidine, pyrrolidine, piperidine, monoreforin, thiomorpholine, piperazine and perhydroazepine. Or an unsaturated (preferably saturated) non-aromatic monocyclic heterocyclic ring (aliphatic monocyclic heterocyclic ring).
  • Examples of the substituent which may be possessed by the ⁇ non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring '' in the ⁇ substituted, non-aromatic, non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring '' represented by ring A include the aforementioned Cy Examples include the same number of the same groups as the substituents, and oxo and thioxo groups. These optional substituents are substituted at 1 to 5 (preferably 1 to 3) at substitutable positions. You can. Examples of the substituent include, among others, an optionally substituted C alkyl group (for example,
  • Carboxyl group which may be amidated or amidated
  • hydroxyl group carboxyl group and oxo group which may be amidated or amidated, and the like.
  • ring A a substituted or unsubstituted piperidine ring or a substituted or unsubstituted piperanzine ring is preferred,
  • ring A ′ is substituted or substituted.
  • ring B represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted.
  • the “nitrogen-containing heterocyclic ring” in the “substituted or substituted nitrogen-containing heterocyclic ring” represented by ring B is a nitrogen atom other than a carbon atom as an atom (ring atom) constituting a ring system. Containing at least one atom (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3), and containing one or three heteroatoms selected from oxygen, sulfur, etc. Examples further include aromatic nitrogen-containing heterocycles and saturated or unsaturated non-aromatic nitrogen-containing heterocycles (aliphatic heterocyclic groups).
  • aromatic nitrogen-containing heterocycle examples include pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole (which may be bonded to Z at any of the 1, 2, or 4 positions), pyrazole, 1,2,3-oxaziazol, 1,2,4-oxaziazinole, 1,3,4-oxaziazinole, furazan, 1,2,3-thiadiazonole, 1,2,4-thiadiazole, 1, 3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole (which may be bonded to Z at either 1- or 4-position), tetrazole, pyridine (at 2-, 3- or May be bonded to Z at any of the 4-positions), aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocycles such as pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine and the like and N-oxide thereof, and, for example, indole, iso
  • non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring examples include partial reduced forms of the above-mentioned “aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring” (eg, imidazoline, thiazoline, oxazoline, tetrahydropyrimidine, imidazoimidazoline, etc.), as well as, for example, aziridine, Examples include azetidine, pyrrolidine, piperidine (which may be bonded to Z at any of the 1-, 2-, 3- and 4-positions), morpholine, thiomorpholine, piperazin, homopiperazine and the like.
  • nitrogen-containing heterocycles may be bonded to Z at any bondable position.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” for ring B may have, the same number of the same groups as the aforementioned substituents of Cy And oxo groups, substituted and imino groups (eg, methylimino, ethylimino, propylimino, butylimino, isopropoxyimino, methoxycarbonylmethylimino, ethoxycarbinolemethylimino, etc.). These optional substituents may have 1 to 3 (preferably 1 to 2) substituents at substitutable positions. Further, the substituents of the “nitrogen-containing heterocyclic group” represented by ring B are bonded to each other to form a ring (eg, benzene, C cycloalkene (eg,
  • cyclobutene for example, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten, etc.
  • C cycloalkane for example, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cyclohexane
  • Cloheptane, cyclooctane, non-aromatic heterocycle e.g., tetrahydropyridine, dihydropyridine, tetrahydrovirazine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydropyran, dihydropyrrole, dihydrothiophene, dihydrofuran, piperidine, piperazine, Hexahydropyrimidine, hexahydropyridazine, tetrahydropyran, morpholine, pyrrolidine, pyrazoline, imidazolidine, thiazoline, isothiazoline, oxazoline, isoxazoline, pyrazolidine, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, tetrahydrothiazole, tetrahydroisothiazole, tetrahydroro An oxazole ring or a te
  • the "substituted nitrogen, heterocyclic ring" in the “nitrogen-containing heterocyclic ring” has Good substituents include C alkyl, hydroxyl, oxo, imino and methylimino.
  • an optionally substituted monocyclic nitrogen-containing heterocyclic ring is preferable, and among the monocyclic nitrogen-containing heterocyclic rings, a piperidine ring, a piperazine ring, an imidazoline ring, a pyrrolidine ring, A pyridine ring, an imidazole ring and a thiazoline ring are preferred.
  • a condensed nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted is also preferable, and a condensed nitrogen-containing heterocyclic ring is preferably a condensed pyridine ring, a condensed imidazole ring, a condensed pyrazole ring, a condensed thiazoline ring, etc.
  • a pyridine ring, a fused imidazole ring and a fused thiazoline ring are particularly preferred.
  • Examples of the condensed pyridine ring include quinoline, isoquinoline, 4H-quinolizine, naphthyridine, pyro [3,4_c] pyridine, imidazo [l, 5_a] pyridine, 1,2,4_triazolo [4,3 _ &] pi Lysine, imidazo [l, 2_a] pyridine and the like are preferable, and imidazo [l, 5_a] pyridine, imidazo [l, 2_a] pyridine and the like are preferable.
  • fused imidazole ring examples include benzimidazole, purine, imidazo [1,5-a] pyridine, imidazo [l, 2_a] pyridine, imidazo [l, 2_a] pyrimidine, imidazo [l, 2_b] pyridazine, imidazo [1,2_a] pyrazine, imidazo [1,5_a] pyrazinepyro [1,2_c] imidazole, imidazo [2,1-b] thiazole, imidazo [l, 5-a] imidazole, imidazo [1,5- c] Imidazole, imidazo [1,5-e] imidazole and the like, among which imidazo [1,5-c] imidazole, imidazo [1,5-a] imidazole and the like are preferred.
  • fused pyrazole ring examples include 1H-indazole, imidazo [1,5-b] pyrazole, pyrazoport [3,4-b] pyridine, and pyrazoport [4,3-b] pyridine. Of these, imidazo [1,5-b] pyrazole is preferred.
  • fused thiazoline ring examples include 2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2, l_b] [l, 3] thiazole, 5,6-dihydroimidazo [2, l_b] [l, 3] thiazole and 2 , 3,6,7-tetrahydrid _5H_ [1,3] thiazolo [3,2_a] pyrimidine, 6,7_dihydro_5: «_ [1,3] thiazolo [3,2_a] pyrimidine, Among them, 5,6-dihydroimidazo [2, l_b] [l, 3] thiazole and the like are preferable.
  • R 1 is bonded to R 2 to form an optionally substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring You can do it.
  • non-aromatic nitrogen-containing heterocycle for example,
  • the substituents possessed by the "non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring” include the same number of the same groups as the above-mentioned Cy substituents, and oxo and thioxo groups. These optional substituents may be substituted at 1 to 5 (preferably 1 to 3) at substitutable positions.
  • non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring may be a non-aromatic condensed nitrogen-containing heterocyclic ring in which another ring such as a benzene ring is fused to the above-mentioned non-aromatic monocyclic heterocyclic ring.
  • R 2 may be bonded to a substituent of X to form an optionally substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring.
  • non-aromatic nitrogen-containing heterocycle examples include, for example, 3-8 membered (preferably 5-6 membered) or aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, monorephorin, thiomorpholine, perhydroazepine and the like.
  • Unsaturated (preferably saturated) non-aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocycle aliphatic monocyclic nitrogen-containing heterocycle
  • the substituents possessed by the "non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring” include the same number of the same groups as the above-mentioned Cy substituents, and oxo and thioxo groups. These optional substituents may be substituted at 1 to 5 (preferably 1 to 3) at substitutable positions.
  • non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring may be a non-aromatic condensed nitrogen-containing heterocyclic ring in which another ring such as a benzene ring is fused to the above-mentioned non-aromatic monocyclic heterocyclic ring.
  • the compound represented by the formula (I) in the present invention includes N- (4-chlorophenol) ) -N '-((lR) -2,2-dimethyl-l-((4- (5-methyl-3-oxo-1H-imidazo [l, 5-c] imidazole-2 (3H) _yl ) -1-Piperazinyl) carbonyl) propyl) urea, N- (4-chlorophenyl)
  • Examples of the salt of the compound represented by the formula (I) include pharmacologically acceptable salts and the like, for example, trifluoroacetic acid, acetic acid, lactic acid, Succinic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, dalconic acid, ascorbic acid, benzoic acid, methanesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, cinnamic acid, fumaric acid, phosphonic acid, hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid, Acid addition salts with acids such as hydroiodic acid, sulfamic acid and sulfuric acid, for example, metal salts such as sodium, potassium, magnesium and calcium, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, Organic salts such as N-methylpiperidine and N-methylmorpholine are exemplified.
  • pharmacologically acceptable salts and the like for example, trifluoro
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme or stomach acid under physiological conditions in a living body, that is, a compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. ) And those that are converted to compound (I) by hydrolysis or the like due to gastric acid or the like.
  • Examples of the prodrug of compound (I) include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonyl).
  • a compound in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated for example, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloyylated, succinylated, Fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds
  • a compound in which the carboxy group of the compound (I) is esterified or amidated for example, the carboxyl group of the compound (I) is ethyl ester, phenyl ester, carbonylmethyl ester, dimethyla Minomethyl esterification, pivaloyloxy
  • prodrugs of compound (I) are those which are converted to compound (I) under physiological conditions, as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. It may be.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.).
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.
  • Compound (I) or a salt thereof can be produced, for example, by the following methods AC.
  • L 1 is a leaving group (eg, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a C alkylsulfonyloxy group (eg, ,
  • arylsulfonyloxy group eg, benzenesulfonyl A free carboxylic acid, a salt thereof (an inorganic salt, an organic salt, etc.) or a reactive derivative thereof (eg, acid halide, p-tonolenesulfonyloxy, p-bromobenzenesulfonyloxy, etc.) or
  • M 1 represents a hydrogen atom, an alkali metal (eg, lithium, sodium, potassium, cesium, etc.), an alkaline earth metal (eg, magnesium, calcium, etc.) or a leaving group (eg, a trimethylsilyl group, etc.) , And other symbols are as defined above.
  • the compound (I) can be produced by reacting the compound (III) represented by the following formula:
  • the present method employs a compound (m) or a salt thereof, a free acid (ir) or a salt thereof (an inorganic salt, an organic salt, or the like) or a reactive derivative thereof (eg, an acid halide, an ester, an acid azide, an acid anhydride,
  • a reactive derivative thereof eg, an acid halide, an ester, an acid azide, an acid anhydride
  • the reaction is also carried out by reacting a mixed acid anhydride, active amide, active ester, active thioester, etc.
  • the salt of the compound (III) include an acid addition salt of the compound (I) and an acid which forms an acid addition salt.
  • the inorganic salt used for the compound (II) includes alkali metal salts (eg, lithium salt, sodium salt, potassium salt, cesium salt, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, magnesium salt, calcium salt, etc.).
  • Organic salts include, for example, trimethinoleamine salts, triethylamine salts
  • Tert-butyldimethylamine dibenzylmethylamine, benzyldimethylamine, N, N_dimethylaniline, pyridine, quinoline and the like.
  • acid halides include, for example, acid chlorides, acid bromides and the like.
  • esters include lower alkyl esters such as methinole and ethyl, and examples of mixed acid anhydrides include mono-C alkyl carbonates.
  • Mixed acid anhydrides eg, free acid ( ⁇ ') and monomethyl carbonate, monoethyl carbonate, monoisopropyl carbonate, monoisobutyl carbonate, monotert-butyl carbonate, monobenzyl carbonate, mono (p-dicarbonate) Mixed acid anhydride with trobenzyl) carbonic acid, monoallyl carbonic acid, etc., and C aliphatic carboxylic acid mixed
  • Acid anhydrides eg free acid ( ⁇ ) and acetic acid, cyanoacetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, etc.
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • oxo thioxo, C
  • alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.
  • alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.
  • Examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, cyanomethyl ester, pentachlorophenyl, and the like of organic phosphate esters (eg, diethoxy phosphate ester, diphenoxy phosphate ester, etc.). Examples thereof include esters, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole ester, 1-hydroxy_1H-2-pyridone ester and the like.
  • an aromatic heterocyclic thiol compound [these heterocyclic rings are C alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected, and examples thereof include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycolone dimethyl ether, etc.) and esters (eg, , Ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chlorophonolem, carbon tetrachloride, trichloroethylene, 1,2-dichloroethane, benzene, etc.), hydrocarbons (eg, n-hexane, benzene, toluene, etc.), amides (eg, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.), ketones (eg, acetone, methyle
  • an inorganic base such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.
  • the reaction temperature is -50 to 150 ° C, preferably -20 to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of compound (II) or (III), the type of solvent and base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
  • M 2 represents a hydrogen atom, an alkali metal (eg, lithium, sodium, potassium, cesium, etc.) or an alkaline earth metal (eg, magnesium, calcium, etc.), and other symbols have the same meanings as described above.
  • Examples of the salt of the compound (IV) or (V) include an acid addition salt of the compound (I) with an acid which forms an acid addition salt.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • the solvent and base used in this reaction the same solvents and bases as described in the above-mentioned Method A are used.
  • compound (IV) is used in 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 12 equivalents, relative to compound (V).
  • the reaction temperature is -20 to 200 ° C, preferably -5 to 170 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (IV) or (V), the type of solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours.
  • L 3 is a leaving group (eg, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an imidazolyl group which may be quaternized (eg, imidazolyl group, 3-methylimidazolium salt) (VI) or a salt thereof, represented by the following formula (V) or a phenoxy group which may be substituted (eg, 4-nitrophenoxy group, etc.), and other symbols are as defined above.
  • a leaving group eg, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
  • an imidazolyl group which may be quaternized eg, imidazolyl group, 3-methylimidazolium salt
  • V a phenoxy group which may be substituted
  • other symbols are as defined above.
  • Compound (I) can be produced by reacting compound (V) or a salt thereof represented by the following formula:
  • Examples of the salt of compound (V) or (VI) include an acid addition salt of the above-mentioned compound (I) with an acid which forms an acid addition salt. This reaction is generally performed in a solvent, and the reaction is carried out. A solvent that does not inhibit is appropriately selected. As the solvent and base used in this reaction, the same solvents and bases as described in the above-mentioned Method A are used.
  • the reaction temperature is -20 to 200 ° C, preferably -5 to 170 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (V) or (VI), the type of solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 72 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a means known per se, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, or the like. It can be isolated and purified.
  • the salt of compound (I) can be produced according to a method known per se, for example, by adding an inorganic acid or an organic acid to compound (I).
  • compound (I) may have optical isomers
  • each of these individual optical isomers and mixtures thereof is naturally included in the scope of the present invention, and if necessary, these isomers are known per se.
  • optical isomers of compound (I) can be easily and inexpensively produced individually by using an optically active amino acid as a raw material.
  • the compound (I) or a salt thereof may be a hydrate, and both a hydrate and a non-hydrate are included in the scope of the present invention.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof is low in toxicity and safe (for example, as a medicament in terms of acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.).
  • Animals, especially mammals eg, humans, monkeys, cats, pigs, pests, pests, mice, rats, guinea pigs, dogs, pawns, etc. because they inhibit FXa and have an anticoagulant effect.
  • Various arterial and venous thrombosis such as myocardial infarction, cerebral infarction, deep vein thrombosis, pulmonary thromboembolism, obstructive arteriosclerosis, economy class syndrome, intraoperative * postoperative thromboembolism, and It is useful for the prevention or treatment of such diseases, especially ischemic cerebral infarction (especially ischemic cerebral infarction caused by cardiogenic cerebral embolism due to atrial fibrillation or the like, progression of arteriosclerosis, or increased blood coagulation system) , Deep vein thrombosis, pulmonary thromboembolism, etc. Or it is preferably used for treatment.
  • ischemic cerebral infarction especially ischemic cerebral infarction caused by cardiogenic cerebral embolism due to atrial fibrillation or the like, progression of arteriosclerosis, or increased blood coagulation system
  • Deep vein thrombosis especially ischemic cerebral infarction caused by cardiogenic cerebral embolism due to atrial fibrillation or the like, progression of arterio
  • Cerebral infarction ischemic cerebrovascular disease, cerebral embolism due to atrial fibrillation and heart failure, valvular disease, acute ischemic stroke, acute cerebral thrombosis, cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, Alzheimer's disease, Prevention of transient ischemic attack (TIA), mixed dementia, cerebrovascular dementia, asymptomatic / multiple cerebral infarction, lacunar infarction, etc.'Treatment, improvement of prognosis of cerebral infarction 'Prevention of secondary onset, extracranial and intracranial Prevention of thrombosis after arterial bypass surgery 'treatment, combined use or supplementary use with thrombolytic agents for cerebral infarction (especially ischemic cerebrovascular disease), combined therapy with antiplatelet drugs such as aspirin in preventing cerebral infarction. heart:
  • acute coronary artery disease such as acute myocardial infarction, myocardial infarction, ischemic coronary artery disease, unstable angina pectoris, cardiomyopathy, acute heart failure, depressive chronic heart failure, valvular disease, etc.
  • acute coronary artery disease such as angina pectoris Prevention of secondary onset, prevention of thrombosis after artificial valve or artificial heart replacement, treatment, stent placement or PTCA (percutaneous coronary angioplasty) or revascularization after coronary intervention such as arterectomy Prevention of stenosis and stenosis 'treatment, prevention of vascular reocclusion and stenosis after coronary artery bypass surgery' treatment, combined use or supplementary use with thrombolytics for acute coronary artery disease, anti-platelet drugs such as aspirin in the prevention of myocardial infarction Combination therapy.
  • Deep venous thrombosis Deep venous thrombosis, chronic arterial occlusion, obstructive arteriosclerosis, peripheral circulatory insufficiency such as Baja disease, peripheral circulatory insufficiency after frostbite, aneurysm, varicose vein, adult respiratory distress syndrome, acute renal failure, chronic kidney Prevention of diseases (e.g., diabetic nephropathy, chronic glomerulonephritis, IgA nephropathy), diabetic circulatory disorders, pain, neuropathy, diabetic complications such as diabetic retinopathy, etc.Treatment, deep vein thrombosis Prevention of secondary onset, total hip arthroplasty (THA) Deep venous thrombosis after joint surgery including total knee arthroplasty (TKA) Prevention of pulmonary thromboembolism Orthopedic surgery, including plastic surgeryDeep venous thrombosis after general surgery Surgery for 'prevention of pulmonary thromboembolism', peripheral vascular bypass or artificial
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention can be administered orally or parenterally as it is or by mixing a pharmacologically acceptable carrier.
  • compositions of the present invention containing compound (I) or a salt thereof include, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, and capsules for oral administration. (Including soft capsules IJ and microcapsules), syrups IJ, emulsions, suspensions, etc.
  • dosage forms for parenteral administration include injections, infusions, drops, suppositories. Agents and the like.
  • a suitable base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-daricholic acid copolymer, butyric acid polymer and glycolic acid polymer mixture, polyglycerol fatty acid ester, etc. It is also effective to make a combination sustained release formulation.
  • the content of the compound (I) or a salt thereof in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, and is usually 2 to 85% by weight, preferably 5 to 70% by weight based on the whole preparation.
  • an excipient, a binder, a disintegrant And pills and granules can be produced by adding excipients, binders, disintegrants and the like.
  • excipients and the like are used when preparing powders and capsules, sweeteners and the like when preparing syrups, suspending agents and surfactants when preparing dairy or suspending agents. It can be manufactured by incorporating activators, emulsifiers, etc.
  • excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, powdered starch, mannitol, sodium hydrogen carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
  • binders include 5 to 10 wt% starch glue liquid, 10 Nai and 20 wt% Arabi Agomu solution or gelatin solution, 1 to 5 weight 0/0 tragacanth solution, carboxymethylcellulose solution, sodium alginate solution, glycerin Is mentioned.
  • disintegrants examples include starch, calcium carbonate and the like.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.
  • sweetener examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl stearate 40, and the like.
  • suspending agents examples include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cenorellose, methyl cellulose, bentonite and the like.
  • emulsifiers examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80 and the like.
  • the compound (I) or a salt thereof is produced in the above-mentioned dosage form, if necessary, coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickeners and the like which are usually used in the field of purification are used. An appropriate amount can be added.
  • the preparation of the present invention containing the compound (I) or a salt thereof is stable, has low toxicity, and can be used safely.
  • the daily dose varies depending on the condition and weight of the patient, the type of compound, the route of administration, and the like.
  • the daily dose is about 1 to 200 mg, preferably about 3 to 1000 mg, more preferably about 10 to 500 mg, as an active ingredient (I-drug (I) or a salt thereof). It can be administered once or in two or three divided doses.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (for example, injection).
  • a liquid for example, injection
  • the single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptoms, administration method, and the like, but, for example, in the form of an injection, usually about 0.01 mg per 100 kg of body weight, about 100 mg, preferably about 0.01 mg / kg. Conveniently 50 mg, more preferably about 0.01 mg, is administered by intravenous injection.
  • Injections include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, intravenous injections, etc., and sustained-release preparations include iontophoresis transdermals.
  • the injection can be prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound (I) of the present invention or a salt thereof in a sterile aqueous or oily liquid.
  • Aqueous solutions for injection include physiological saline, isotonic solutions containing dextrose and other adjuvants (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.) and the like. It may be used in combination with alcohol (eg, ethanol), polyalcohol (eg, propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactant (eg, polysorbate 80, HCO-50) and the like.
  • alcohol eg, ethanol
  • polyalcohol eg, propylene glycol, polyethylene glycol
  • nonionic surfactant eg, polysorbate 80, HCO-50
  • oily liquid examples include sesame oil and soybean oil, and may be used in combination with benzyl benzoate, benzyl alcohol and the like as a solubilizing agent.
  • buffers eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer
  • soothing agents eg, benzanolecone chloride, procaine hydrochloride, etc.
  • stabilizers eg, human serum albumin, polyethylene glycol, etc.
  • a preservative eg, benzyl alcohol, phenol, etc.
  • the prepared injection solution is usually filled in an ampoule.
  • HMG-CoA reductase inhibitors such as thrombolytic agents (eg, TPA, perokinase, etc.), therapeutic agents for Alzheimer's disease (eg, karan, etc.), cholesterol (eg, simpastatin, pravastatin, etc.) TG-lowering drugs (eg, clofibrate, etc.), AI I antagonists (eg, candesartan cilexetil, oral sultan, etc.), antiplatelet drugs (eg, clopidogrenole, abciximab, aspirin, etc.), Ca antagonists (Eg, calslot, amlodipine, etc.), ACE inhibitors (eg, enalapril, captopril, etc.), ⁇ -blockers (eg, metoprolonol, It can be used in combination with drugs (hereinafter abbreviated as concomitant drugs) such as carvedilol)
  • concomitant drugs such as carved
  • the concomitant drug may be a low molecular compound, a high molecular protein, a polypeptide, an antibody, or a vaccine.
  • the administration form of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing a compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) separate administration of the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • NH a solvent used as an elution solvent in column chromatography as a developing solvent, and a UV detector as a detection method.
  • silica gel for the column Kieselgel 60 (70 to 230 mesh) or Kieselgel 60 (230 to 400 mesh) also manufactured by Merck was used.
  • Basic silica gel for column is basic silica manufactured by Fuji Silicon Chemical Co., Ltd.
  • NH_DM1020 100 pieces, then 200 mesh) was used.
  • NMR spectra were measured with a Varian Gemini 200 or 300 Statometer using tetramethylsilane as an internal or external standard, and chemical shifts were shown as ⁇ values and coupling constants were shown in Hz.
  • IR spectra were measured with a Shimadzu FTZR-8200 spectrometer.
  • the numerical value in parentheses in the mixed solvent is the volume mixing ratio of each solvent.
  • The% in the solution represents the number of grams in 100 ml of the solution.
  • the symbols in the examples have the following meanings.
  • IPE diisopropyl ether
  • the mixture was adjusted to pH 12 by adding sodium hydroxide under ice cooling, and extracted with dichloromethane. After the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a brown oil (15 g, quantitative).
  • Example 3a ((((4-Cross-phenyl) amino) carbonyl) oxy) (phenyl) acetic acid methylone (0.73 g) and 1N sodium hydroxide (3.01111) obtained in Example 3a) were added to methanol (101111) After dissolving in ⁇ (101111) and stirring at room temperature for 15 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. After the concentrated solution was acidified by adding 1N hydrochloric acid, the precipitate was collected by filtration and washed with water to give the title compound as a pale-brown powder (0.62 g, 89%).
  • Example 4b 3- (N '-(4-chlorophenyl) ureido) -2-phenylpropanoic acid (0.32 g) obtained in Example 4b)
  • the title compound was converted into a colorless powder (0.34 g, 65%) in the same manner as in Example 3c). %).
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 8a 3- (4- (5-Methyl-3-oxo-1H-imidazo [l, 5-c] imidazole-2 (3H) _yl) -1-piperidinyl) -3-oxopropyl obtained in Example 8a)
  • the title compound was obtained as a colorless powder (82 mg, 38%) from tert-butyl rubbamate (0.19 g) in the same manner as in Example 6b).
  • the ethyl acetate solution was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N_ (4_chlorophenyl) -N '-((lS) -2- (4- (5-methyl-3-oxo-1H-imidazo [l, 5-c] imidazole-2 (3H) _ Yl) -1-piperidinyl) -2-oxo-1-phenylethyl) urea (0.1 lg, 99.0% ee, colorless powder) was obtained.
  • the ethyl acetate solution was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the title compound was obtained as a colorless powder (0.33 g, 76%) from Boc-D-isoleucine (0.23 g) in the same manner as in Example 6a).

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Abstract

　式（Ｉ） ［化１］ 〔式中、Ｃｙは置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｖは -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- または -Ｓ(Ｏ)2- を示し、Ｗは -Ｎ(Ｒ２)- 、-Ｏ- または結合手を示し（Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）、Ｘは置換されていてもよいアルキレンを示し、Ｙは -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- または -Ｓ(Ｏ)2- を示し、Ｚは結合手、置換されていてもよい鎖状炭化水素基または−Ｎ＝を示し、環Ａは置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を示し、環Ｂは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、 ［化２］ はそれぞれ独立して一重結合または二重結合を示し、Ｒ１はＲ２と結合して置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成していてもよく、Ｒ２はＸの置換基と結合して置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表される、血栓症治療薬として有用なウレア誘導体またはその塩を提供する。

Description

明 細 書
ゥレア誘導体、その製造法及び用途
技術分野
[0001] 本発明は活性化血液凝固第 X因子 (FXa)を阻害して抗凝固作用ならびに抗血栓 作用を有する、動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、炎症、癌などの予防および治療 に有用な新規ウレァ誘導体、その製造方法および用途に関する。
背景技術
[0002] 心筋梗塞、脳血栓症等の予防および治療には血栓の形成を抑制することが重要で あり、血栓抑制剤として抗トロンビン剤、血小板凝集阻害剤等の研究開発が種々行 われている。し力 ながら、血小板凝集阻害剤はもちろん、抗トロンビン剤も抗凝固作 用と共に血小板の凝集を抑制することから、これらの薬剤は副作用として出血傾向等 を示し、その安全性に問題がある。一方、 FXa阻害剤は、特異的に凝固因子のみを 阻害するため安全な抗凝固剤になると考えられている。
これまで、 FXa阻害作用を有する化合物が、例えば特許文献 1一 17および非特許 文献 1一 2等に開示されている。
[0003] 特許文献 1：国際公開第 96/10022号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 02/06234号パンフレット
特許文献 3 :国際公開第 03/045912号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 02/48099号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 00/76970号パンフレット
特許文献 6 :国際公開第 00/76971号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 01/96296号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 01/96303号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 01/96304号パンフレット
特許文献 10 :国際公開第 01/96323号パンフレット
特許文献 11 :国際公開第 03/010160号パンフレット
特許文献 12：国際公開第 03/049735号パンフレット 特許文献 13：国際公開第 03/049737号パンフレット
特許文献 14 :国際公開第 03/050109号パンフレット
特許文献 15：国際公開第 02/074735号パンフレット
特許文献 16：国際公開第 2004/035579号パンフレット
特許文献 17：国際公開第 2004/048363号パンフレット
非特許文献 1 :J. W. Liebeschuetzら、ジャーナル'ォブ 'メデイシナル'ケミストリー， 2 002年，第 45卷， p. 1221
非特許文献 2 : W. W. K. R. Mederskiら、バイオオーガニック &メデイシナル'ケミストリ ~ ·レターズ， 2003年，第 13卷， p. 3715
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 従来の FXa阻害剤と比べて、薬効、経口吸収性、作用持続性などに優れ、かつ副 作用の少ない、血栓症治療薬として有用な新規化合物の開発が望まれている。 課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、 FXaに対し選択性が高く強力な阻害作用を有するゥレア誘導体が 経口投与で持続的かつ十分な効果を発揮でき、動脈および静脈の血栓閉塞性疾患 、炎症および癌の予防および治療に有用であると考えて、鋭意研究を重ねてきた。 その結果、下記式 (I)で表される新規ウレァ誘導体またはその塩〔以下、化合物 (I) と称することがある〕が特異的で強力な FXa阻害作用を有し、安全性が高ぐ経口投 与で持続的かつ十分な効果を発揮することを見い出し、本発明を完成するに至った
[0006] すなわち、本発明は、
(1)式 (I)
[化 1]
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Cyは置換されてレ、てもよレ、芳香族炭化水素基または置換されてレ、てもよレ、 芳香族複素環基を示し、 R1は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示 し、 Vは _C(0)-、 -S(O)-または -S(〇） -を示し、 Wは -N(R2)-、 -0-または結合
2
手を示し (R2は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）、 Xは置換 されていてもよいアルキレンを示し、 Yは -c(〇)-、 _s(o)_または -s(〇） -を示し、 Z
2 は結合手、置換されていてもよい鎖状炭化水素基または _N =を示し、環 Aは置換さ れてレ、てもよレ、非芳香族含窒素複素環を示し、環 Bは置換されてレ、てもよレ、含窒素 複素環を示し、
[化 2]
はそれぞれ独立して一重結合または二重結合を示し、 R1は R2と結合して置換されて レ、てもよレ、非芳香族含窒素複素環を形成してレ、てもよく、 R2は Xの置換基と結合して 置換されてレ、てもよレ、非芳香族含窒素複素環を形成してレ、てもよレ、。〕で表される化 合物またはその塩；
(2)前記（1)記載の化合物のプロドラッグ；
(3) Cyが置換されてレ、てもよレ、フエニルまたは置換されてレ、てもよレ、 5なレ、し 6員の芳 香族単環式複素環基である前記（1)記載の化合物；
(4) Cyがハロゲン原子で置換されてレ、てもよいフエニルである前記（1)記載の化合 物；
(5) R1が水素原子である前記（1)記載の化合物；
(6) Vが- C(O)-である前記（1)記載の化合物；
(7) Wカ N(R2)_である前記（1)記載の化合物；
(8) Xが置換されてレ、てもよレ、炭化水素基、置換されてレ、てもよレ、芳香族複素環基、 置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力 ルバモイルまたはエステル化されてレ、てもよレ、カルボキシルで置換されてレ、てもよレヽ C アルキレンである前記（1)記載の化合物；
1-4
(9) Xが置換されてレ、てもよレ、炭化水素基または置換されてレ、てもよレ、芳香族複素 環基で置換されてレ、てもよレ、メチレンである前記（ 1 )記載の化合物； (10) Yが -c(〇)-である前記（1)記載の化合物；
(11) _W_X— Y—がアミノ酸残基である前記（1)記載の化合物；
(12)環 Aが置換されてレ、てもよレ、ピペリジン環または置換されてレ、てもよレ、ピペラジ ン環である前記（1)記載の化合物；
(13)環 Bが置換されていてもよい単環式含窒素複素環である前記（1)記載の化合 物；
(14)単環式含窒素複素環がピぺリジン環、ピぺラジン環、モルホリン環、イミダゾリン 環、ピロリジン環、ピリジン環、イミダゾール環またはチアゾリン環である前記（13)記 載の化合物；
(15)環 Bが置換されてレ、てもよレ、縮合含窒素複素環である前記（1)記載の化合物；
(16)縮合含窒素複素環が縮合ピリジン環、縮合イミダゾール環、縮合ピラゾール環 または縮合チアゾリン環である前記（15)記載の化合物；
(17) Zが結合手または C アルキレンである前記 ( 1 )記載の化合物；
1-6
(18) N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR)-2，2-ジメチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-ィ ミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル)尿素、 N-(4-クロ口フエニル) -N'-(2-ェチル -2-ヒドロキシ -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)ブチル)尿素、 N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lS)-2-メチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ
[1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル) -2- (メチルチオ)プロピ ノレ)尿素および N-(4-クロ口フエニル) -N'-(2-メトキシ -2-メチル -1-((4-(5-メチル -3-ォ キソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロ ピル)尿素からなる群から選ばれた化合物またはその塩；
(19)前記（1)または（2)記載の化合物を含有することを特徴とする医薬；
(20)抗血液凝固剤である前記（ 19)記載の医薬；
(21)活性化血液凝固第 X因子阻害剤である前記（19)記載の医薬；
(22)心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症 の予防 ·治療剤である前記（ 19)記載の医薬；
(23)エコノミークラス症候群、手術中'術後の血栓塞栓症または深部静脈血栓症の 二次発症の予防 ·治療剤である前記（ 19)記載の医薬；
(24)前記（1)記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与する ことを特徴とする哺乳動物における血液凝固の阻害方法；
(25)前記（1)記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与する ことを特徴とする哺乳動物における活性化血液凝固第 X因子の阻害方法；
(26)前記（1)記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与する ことを特徴とする哺乳動物における心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞 栓症または閉塞性動脈硬化症の予防 ·治療方法；
(27)血液凝固阻害のための医薬の製造のための前記（1)記載の化合物またはその プロドラッグの使用；
(28)活性化血液凝固第 X因子阻害のための医薬の製造のための前記（1)記載の 化合物またはそのプロドラッグの使用；
(29)心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症 の予防'治療のための医薬の製造のための前記（1)記載の化合物またはそのプロド ラッグの使用；などに関する。
発明の効果
[0007] 本発明の化合物（I)またはその塩は、優れた FXa阻害作用を有し、出血の副作用 も少なぐまた経口吸収しうる抗血液凝固剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 前記式中、 Cyは置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていても ょレ、芳香族複素環基を示す。
Cyで示される「置換されてレ、てもよレ、芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水 素基」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フ ェニル、ナフチル、アントリル、フエナントリル、ァセナフチレニル等の C 芳香族炭
6-14 化水素基等が好ましぐ中でもフエニル等が特に好ましい。
Cyで示される「置換されてレ、てもよレ、芳香族複素環基」における「芳香族複素環基 」としては、例えば、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チア ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリノレ、ピラゾリル、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル、 1,2，4ーォ キサジァゾリル、 1， 3,4—ォキサジァゾリル、フラザニル、 1,2， 3—チアジアゾリル、 1,2, 4ーチアジアゾリノレ、 1,3,4—チアジアゾリ/レ、 1,2,3—トリアゾリノレ、 1 ,2,4—トリアゾリノレ、 テトラゾリル、ピリジノレ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の 5な いし 6員の芳香族単環式複素環基、および、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラ ニル、ベンゾ〔b〕チェニル、インドリル、イソインドリル、 1H_インダゾリル、ベンズイミダ ゾリノレ、ベンゾォキサゾリル、 1,2_ベンゾイソォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、 1，2—べ ンゾイソチアゾリル、 1H_ベンゾトリァゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キ ナゾリニル、キノキサリニル、フタラジュル、ナフチリジニル、プリ二ノレ、プテリジニル、 カノレバゾリノレ、 ひ一力ノレボリ二ノレ、 j3—カルボリニル、 γ—カルボリニル、アタリジニル、 フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル、チアントレ二 ノレ、フヱナトリジニル、フヱナトロリニル、インドリジニル、ピロ口〔l，2_b〕ピリダジニル、 ピラゾ口〔l,5_a〕ピリジノレ、イミダゾ〔l，2_a〕ピリジノレ、イミダゾ〔l,5_a〕ピリジノレ、イミ ダゾ〔 1， 2_b〕ピリダジニル、イミダゾ〔 1， 2_a〕ピリミジニル、 1， 2,4—トリァゾロ〔4， 3_a〕 ピリジル、 1，2，4-トリァゾロ〔4，3- )〕ピリダジニル等の 8— 16員（好ましくは、 8— 12員 )の芳香族縮合複素環基が挙げられ、好ましくは、前記した 5ないし 6員の芳香族単 環式複素環基、とりわけ好ましくはピリジル、ピリミジル、チェニル、チアゾリル等が挙 げられる。
Cyで示される「置換されてレ、てもよレ、芳香族炭化水素基」および「置換されてレ、て もよレ、芳香族複素環基」における「芳香族炭化水素基」または「芳香族複素環基」が 有していてもよい置換基（以下、「Cyの置換基」と称することがある）としては、例えば 、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されてい てもよいアミ人置換されていてもよいイミドイル (例えば、式 _C (E' ) =N_E [式中、 E および E'はそれぞれ水素原子または置換基を示す (Eは好ましくは水素原子を示す ) ]で表される基等）、置換されていてもよいアミジノ（例えば、 _C (NT'T" ) =N_ T [式中、 T, T'および T' 'はそれぞれ水素原子または置換基を示す (Tは好ましくは 水素原子を示す) ]で表される基等）、置換されていてもよい水酸基、置換されていて もよぃチオール基、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいチォ 力ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル基、エステル化されていてもょレヽ カルボキシル、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭 素等）、シァノ基、ニトロ基、アシノレ等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能 な位置に 1ないし 5個（好ましくは 1ないし 3個）置換していてもよい。
[0010] Cyの置換基としての「置換されてレ、てもよレ、炭化水素基」における「炭化水素基」と しては、後述する R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水 素基」と同様の基などが挙げられる。
該「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば、水酸基、カルボキシ ノレ、 C アルコキシカルボニル、ァシル（例、ホノレミル、ァセチル、プロピオニル、ピバ
1-6
ロイル等の C アルカノィル、ベンゾィル等）、置換されていてもよいアミノ [該ァミノは
1-6
、例えば、低級アルキル（例、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ チル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル等の C アルキル等）、カルボキシル、 C
1-6 1-6 アルコキシカルボニル、ァシル（例、ホノレミル、ァセチル、プロピオニル、ピバロィル等 の C アルカノィル、ベンゾィル等）等の 1または 2個を置換基として有していてもよく
1-6
、ピロリジニルゃピペリジニル等の環状ァミンでもよい。 ]、ハロゲン原子（例えば、フッ 素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シァノ基、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換さ れていてもよい低級アルキル（例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n ーブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、トリフルォロメ チル等の C アルキル）、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級ァ
1-6
ルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n—ブトキシ、ィ ソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、トリフルォロメトキシ等の C アルコキシ等）
1-6
、ォキソ、チォキソ等が挙げられ、これらの置換基は、同一または異なって 1ないし 3 個（好ましくは 1または 2個）置換してレ、るのが好ましレ、。
[0011] Cyの置換基としての「置換されてレ、てもよレ、複素環基」における「複素環基」として は、例えば、環系を構成する原子 (環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素 原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 (好ましくは 1ないし 2種）を少なくとも 1個 (好ましくは 1ないし 4個、さらに好ましくは 1ないし 2個）含む芳香族複素環基、飽和あ るいは不飽和の非芳香族複素環基 (脂肪族複素環基)等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1 ,2, 3—ォキサ ジァゾリル、 1， 2,4—ォキサジァゾリル、 1， 3,4—ォキサジァゾリル、フラザニル、 1 , 2,3- チアジアゾリ/レ、 1 , 2,4—チアジアゾリノレ、 1 ,3,4—チアジアゾリ/レ、 1，2，3—トリアゾリノレ、 1，2，4一卜];ァゾ];ノレ、テ卜ラゾ];ノレ、ピ];ジノレ、ピ];ダジ ^ノレ、ピリミジ: ^ノレ、ビラジ ^ノレ、卜 リアジニル等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基、および、例えば、ベンゾフラ ニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チェニル、インドリル、イソインドリル、 1H_イン ダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、 1 ,2_ベンゾイソォキサゾリル、ベ ンゾチアゾリル、 1，2—ベンゾイソチアゾリル、 1H—ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキ ノリル、シンノリ二ノレ、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジュル、ナフチリジニル、プ リニル、プテリジニル、カルバゾリル、 ひ—カルボリニル、 /3 _カルボリニル、 γ _カルボ リニノレ、アタリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサ チイニル、チアントレニル、フエナトリジニル、フエナトロリニル、インドリジニル、ピロ口〔 l，2_b〕ピリダジニル、ピラゾ口〔l , 5_a〕ピリジル、イミダゾ〔l，2_a〕ピリジル、イミダゾ〔 l，5-a〕ピリジル、イミダゾ〔l , 2-b〕ピリダジニル、イミダゾ〔l ,2-a〕ピリミジニル、 1 ,2,4 —トリァゾロ〔4, 3_a〕ピリジル、 1，2，4-トリァゾロ〔4，3_b〕ピリダジニル等の 8— 16員（ 好ましくは、 8— 12員）の芳香族縮合複素環基が挙げられ、好ましくは、前記した 5な いし 6員の芳香族単環式複素環基、とりわけ好ましくはピリジル、ピリミジル、チェニル 、チアゾリル等が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えば、ォキシラエル、ァゼチジニル、ォキセタ ニル、チェタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒド ロビラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の 3— 8員（好ましくは 5 一 6員）の飽和あるいは不飽和 (好ましくは飽和）の非芳香族単環式複素環基 (脂肪 族単環式複素環基）、 1 , 3—ジヒドロイソインドリル等のように前記した非芳香族単環 式複素環基 1一 2個（好ましくは、 1個）がベンゼン環 1一 2個（好ましくは、 1個）と縮合 した複素環基、前記した非芳香族単環式複素環基 1一 2個 (好ましくは、 1個）が前記 した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基の複素環 1一 2個（好ましくは、 1個）と縮合 した複素環基、あるいは 1，2,3,4_テトラヒドロキノリル、 1，2,3,4_テトラヒドロイソキノリ ル等のように前記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は 全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「置換されてレ、てもよレ、複素環基」における「複素環基」が有してレ、てもよレ、置換 基としては、前記した Cyの置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」にお ける炭化水素基が有していてもよい置換基と同様な数の同様な基などが挙げられる Cyの置換基としての「置換されてレ、てもよレ、ァミノ」、「置換されてレ、てもよレ、イミドィ ノレ」、「置換されていてもよいアミジノ」、「置換されていてもよい水酸基」および「置換さ れていてもよいチオール基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子 (例、フ ッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）およびハロゲン化されていてもよい C アルコキシ (例、
1-6
メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2, 2_トリフルォロエトキシ、トリクロロメトキ シ、 2, 2, 2_トリクロ口エトキシ等）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級 アルキル（例、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 tert—ブ チル、ペンチル、へキシル等の C アルキル等）、ァシル（C アルカノィル（例、ホル
1-6 1-6
ミル、ァセチル、プロピオニル、ビバロイル等）、ベンゾィル、 c アルキルスルホニル
1-6
(例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよい C _ アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルォロメト
6
キシカルボニル、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボ二 ノレ、 2, 2, 2_トリクロ口エトキシカルボニル等）、フエエルで置換されていてもよい C
1-6 アルコキシカルボニル（例、ベンジルォキシカルボニル等）、複素環基（例えば、前記 した Cyの置換基としての「置換されてレ、てもよレ、複素環基」における「複素環基」と同 様な基など）等が挙げられる。 Cyの置換基としての「置換されていてもよいァミノ」に おける「ァミノ」は、置換されていてもょレ、イミドイル (例、 C アルカノィルイミドイル（
1-6
例、ホノレミノレイミドィノレ、ァセチルイミドイルなど）、 C アルコキシイミドイル、 C アル
1-6 1-6 キルチオイミドイル、アミジノ等）、 1一 2個の C アルキルで置換されていてもよいアミ
1-6
ノなどで置換されていてもよぐまた、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状ァ ミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状ァミノとしては、例えば、 1ーァゼチジ ニル、 1_ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリ人モノレホリノ、 4位が置換されていて もよレ、 1—ピペラジニル（置換基としては低級アルキル（例、メチノレ、ェチル、プロピル 、イソプロピル、ブチル、 tーブチル、ペンチル、へキシル等の C アルキル等）、ァラ
1-6
ルキル (例、ベンジル、フエネチル等の C ァラルキル等）、芳香族炭化水素基 (例、
7-10
フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等の C 芳香族炭化水素基等）、 1一ピロリル、
6-10
1_イミダゾリル等の 3— 8員（好ましくは 5 6員）の環状ァミノなどが挙げられる。
Cyの置換基としての置換基としての「置換されてレ、てもよレ、力ルバモイル」としては 、無置換の力ルバモイルのほ力、、 N—モノ置換力ルバモイルおよび N，N—ジ置換カル バモイルが挙げられる。
該^—モノ置換力ルバモイル」としては、例えば、低級アルキル（例、メチノレ、ェチ ノレ、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシノレ 等の C アルキル等）、低級アルケニル（例、ビュル、ァリル、イソプロぺニル、プロぺ
1-6
ニル、ブテュル、ペンテニル、へキセニル等の c アルケニル等）、シクロアルキル（
2—6
例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等の C シクロア
3-6 ルキル等）、芳香族炭化水素基 (例、フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等の C
6-10 芳香族炭化水素基等）、ァラルキル (例、ベンジル、フエネチル等の C ァラルキル
7-10
、好ましくはフエ二ルー C アルキル等）、ァリールアルケニル（例、シンナミル等の C
1-4 8- ァリールアルケニル、好ましくはフエ二ルー C アルケニル等）、複素環基（例えば、
10 2-4
前記した Cyの置換基としての「置換されてレ、てもよレ、炭化水素基」における置換基と しての「置換されてレ、てもよレ、複素環基」における「複素環基」と同様な基など）、 1一 2個の C アルキルで置換されていてもよいアミノ等が挙げられる。該低級アルキル、
1-6
低級アルケニル、シクロアルキル、芳香族炭化水素基、ァラルキル、ァリールァルケ ニル、複素環基は置換基を有していてもよぐその置換基としては、例えば、水酸基、 置換されていてもよいアミノ [該ァミノは、例えば、低級アルキル (例、メチノレ、 ェチル、 プロピル、イソプロピノレ、ブチル、イソブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル等の C アルキル等）、ァシル（例、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ピバロィル等の C
1-6 1 アルカノィル、ベンゾィル等）、カルボキシル、 C アルコキシカルボニル等の 1又 6 1-6
は 2個を置換基として有していてもよい。 ]、ハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭 素、ヨウ素等）、ニトロ基、シァノ基、 1ないし 5個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩 素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルキル、 1ないし 5個のハロゲン 原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキ シ等が挙げられる。該低級アルキルとしては、例えば、メチノレ、ェチル、 n-プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシ ル等の C アルキル等が挙げられ、特にメチル、ェチル等が好ましレ、。該低級アルコ
1-6
キシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n—ブトキシ 、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ等の C アルコキシ等が挙げられ、特にメ
1-6
トキシ、エトキシ等が好ましい。また、これらの置換基は、同一または異なって 1ないし 3個（好ましくは 1または 2個）置換してレ、るのが好ましレ、。
該「N，N—ジ置換力ルバモイル」としては、窒素原子上に 2個の置換基を有するカル バモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては上記した「N_モノ置換カルバモ ィル」における置換基と同様のものが挙げられ、他方の例としては、例えば、低級ァ ノレキノレ（例、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 tert—ブチル、ペンチル 、へキシル等の C アルキル等）、 C シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブ
1-6 3—6
チル、シクロペンチル、シクロへキシル等）、 C ァラルキル（例、ベンジル、フエネチ
7— 10
ル等、好ましくはフエ二ルー C アルキル等）等が挙げられる。また、 2個の置換基が
1-4
窒素原子と一緒になつて環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノ 力ルバモイルとしては、例えば、 1 ァゼチジニルカルボニル、 1 ピロリジニルカルボ ニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル（硫黄 原子は酸化されてレ、てもよレ、）、 4位が置換されてレ、てもよレ、 1ーピペラジニルカルボ二 ノレ（置換基としては低級アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ノレ、 tーブチル、ペンチル、へキシル等の C アルキル等）、ァラルキル（例、ベンジル
1-6
、フエネチル等の c ァラルキル等）、芳香族炭化水素基 (例、フヱニル、 1一ナフチ
7-10
ノレ、 2—ナフチル等の C 芳香族炭化水素基等）等の 3— 8員（好ましくは 5— 6員）
6-10
の環状アミノカルボニルなどが挙げられる。
Cyの置換基としての「置換されてレ、てもよレ、チォ力ルバモイル」および「置換されて いてもよいスルファモイル」における置換基としては、前記した「置換されていてもよい 力ルバモイル」における置換基と同様のものなどが挙げられる。
Cyの置換基としての「エステル化されてレ、てもよレ、カルボキシル」としては、遊離の カルボキシルのほ力、例えば、低級アルコキシカルボニル、ァリールォキシカルボ二 ル、ァラルキルォキシカルボニル等が挙げられる。
該「低級アルコキシカルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ ブトキシカノレボニノレ、 sec—ブトキシカノレボニノレ、 tert—ブトキシカノレボニノレ、ペンチノレオ キシカルボニル、イソペンチルォキシカルボニル、ネオペンチルォキシカルボニル等 の C アルコキシカルボニル等が挙げられ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカノレ
1-6
ボニル、プロポキシカルボニル等の c アルコキシカルボニル等が好ましレ、。
1-3
該「ァリールォキシカルボニル」としては、例えば、フエノキシカルボニル、 1_ナフト キシカルボニル、 2_ナフトキシカルボニル等の C ァリールォキシカルボニル等が
7-12
好ましい。
該「ァラルキルォキシカルボニル」としては、例えば、ベンジルォキシカルボニル、フ エネチルォキシカルボニル等の C ァラルキルォキシカルボニル等（好ましくは、 C
7— 10 6 ァリール C アルコキシ カルボニルなど）が好ましレ、。
10 1—4
該「ァリールォキシカルボニル」、「ァラルキルォキシカルボニル」は置換基を有して レ、てもよく、その置換基としては、前記した N モノ置換力ルバモイルの置換基の例と しての芳香族炭化水素基、ァラルキルの置換基として挙げたものと同様のものが同 様な数用いられる。
Cyの置換基としての「ァシル基」としては、カルボン酸由来のァシル、スルフィン酸 由来のァシル、スルホン酸由来のァシルおよびホスホン酸由来のァシルなどが挙げ られる。
該「カルボン酸由来のァシル」としては、水素原子または前記した「N_モノ置換カル バモイル」が窒素原子上に 1個有する置換基とカルボニル (_C(〇)_)とが結合したも の、例えば、ホルミル；ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ィ ソバレリル、ビバロイル、へキサノィル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボ ニル、シクロへキサンカルボニル、クロトニノレ、トリフルォロアセチルなどのハロゲン化 されていてもよい鎖状もしくは環状の C アルカノィル；ベンゾィル、ニコチノィル、ィ
2—8
ソニコチノィルなどが挙げられ、なかでも、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリ ノレ、ビバロイルなどの c アルカノィルなどが好ましい。
2-5
該「スルフィン酸由来のァシル」としては、前記した「N_モノ置換力ルバモイル」が窒 素原子上に 1個有する置換基とスルフィエル (-S(O)-)とが結合したもの、例えば、メ タンスルフィニル、エタンスルフィエル、プロパンスルフィニル、シクロプロパンスルフィ ニル、シクロペンタンスルフィエル、シクロへキサンスルフィニル等のハロゲン化されて レ、てもよレ、鎖状もしくは環状の C アルキルスルフィニル、ベンゼンスルフィニル、ト
1-6
ルエンスルフィエルなどが挙げられる。
該「スルホン酸由来のァシル」としては、前記した「N_モノ置換力ルバモイル」が窒 素原子上に 1個有する置換基とスルホニル (_s(o) -)とが結合したもの、例えば、メタ
2
ンスノレホニノレ、エタンスノレホニノレ、プロノくンスノレホニノレ、シクロプロノくンスノレホニノレ、シ クロペンタンスルホニル、シクロへキサンスルホニル等のハロゲン化されてレ、てもよレヽ 鎖状もしくは環状の c アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニ
1—6
ルなどが挙げられる。
該「ホスホン酸由来のァシル」としては、例えば、ジメチルホスホノ、ジェチルホスホノ
、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ、 2—ォキシドー 1,3, 2—ジォキサホスフイナ ンー 2—ィルなどの、環を形成していてもょレ、（モノーもしくはジー C アルキル）ホスホノ
1-4
などが挙げられる。
Cyとしては、ハロゲン原子、 C アルキル、 C アルケニル、 C アルキニル、置換 されていてもよいアミ入ニトロ、シァ入置換されていてもよいアミジノおよびエステル 化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた置換基で置換されて いてもよいフエニル基；またはハロゲン原子、 C アルキル、 C アルケニル、 C アル キニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シァ人置換されていてもよいアミジノぉ よびエステルイ匕もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた置換基で 置換されてレ、てもよい 5なレ、し 6員の芳香族単環式複素環基 (好ましくは、ピリジル） が好ましい。
なかでも、ハロゲン原子または C アルケニル (好ましくは、ハロゲン原子）で置換さ
2—4
れてレ、てもよレ、フエニルが好ましく、ハロゲン原子で置換されてレ、てもよレ、フエニルが より好ましい。 [0017] 前記式中、 R1は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。
[0018] R1で示される「置換されてレ、てもよレ、炭化水素基」における「炭化水素基」としては、 例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族炭化水素基、シクロアルキル、シ クロアルケニル、ァラルキルなどが挙げられる。
該「アルキル」としては、例えば、メチノレ、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 η—ブ チノレ、イソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n_ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペン チル、 n キシノレ、イソへキシル、 1，1—ジメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 3,3 —ジメチルブチル、 2_ェチルプロピル等の C アルキル等が挙げられる。
1-6
該「ァルケニル」としては、例えば、ビュル、ァリル、イソプロぺニル、 2—メチルァリノレ 1_プロぺニル、 2—メチノレ _1_プロぺニル、 1—ブテュル、 2—ブテュル、 3—ブテュル 2—ェチノレ—1—ブテュル、 2—メチノレ—2—ブテュル、 3—メチノレ—2—ブテュル、 1—ペン テュル、 2_ペンテュル、 3_ペンテュル、 4_ペンテニル、 4—メチノレ _3_ペンテニル、 1 キセニル、 2 キセニノレ、 3 キセニノレ、 4 キセニノレ、 5 キセニノレ等の C アルケニル等が挙げられる。
2—6
該「アルキニル」としては、例えば、ェチェル、 1_プロピニル、 2_プロピニル、 1—ブ チニル、 2—ブチュル、 3—ブチニル、 1 ペンチュル、 2 ペンチニル、 3 ペンチュル 4 ペンチニル、 1—へキシェル、 2_へキシニル、 3—へキシェル、 4—へキシェル、 5 —へキシェル等の C アルキニルが挙げられる。
2-6
該「芳香族炭化水素基」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙 げられ、例えば、フエニル、ナフチル、アントリル、フエナントリル、ァセナフチレニル等 の C 芳香族炭化水素基等が挙げられる。
6-14
該「シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ ノレ、シクロへキシル、シクロへプチル等の C シクロアルキル等が挙げられる。
3-7
該「シクロアルケニル」としては、例えば、シクロプロぺニル、シクロブテュル、シクロ ペンテュル、シクロへキセニル等の c シクロアルケニル等が挙げられる。
3-6
該「ァラルキル」としては、例えばベンジル、フエネチル、 3—フエニルプロピル、 4—フ ヱニルブチルなどのフエ二ルー C アルキル基および、例えば（1—ナフチル）メチル、
1-6
(2—ナフチル）メチル、 2_ (1—ナフチル）ェチル、 2_ (2—ナフチル）ェチルなどのナフ チルー C アルキル基などの C ァラルキル基などが挙げられる。
1-6 7-16
[0019] R1で示される「置換されてレ、てもよレ、炭化水素基」における「炭化水素基」が有して いてもよい置換基としては、前記した Cyの置換基と同様な数の同様の基、およびォ キソ基、チォキソ基などが挙げられる。
[0020] R1としては、水素原子または C アルキルなどが好ましぐなかでも水素原子がより
1-6
好ましい。
[0021] 前記式中、 Vは- C(〇)_、 _S(0)_または _S(〇） -を示す。
2
Vとしては- c(〇)-が好ましレ、。
[0022] 前記式中、 Wは _N(R2)-、 -0-または結合手を示し、 R2は水素原子または置換さ れてレ、てもよレ、炭化水素基を示す。
R2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、例 えば、前記した R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素 基と同様の基などが挙げられ、該炭化水素基が有していてもよい置換基としては、前 記した R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基が有し ていてもよい置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Wとしては、 -N(R2)-または _〇_が好ましぐなかでも -N(R2)-がより好ましい。 R2 としては、水素原子または C アルキルなどが好ましぐなかでも水素原子がより好ま
1-4
しい。
[0023] 前記式中、 Xは置換されていてもよいアルキレンを示す。該アルキレンとしては、例 えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等の C アルキレンが挙げられ
1-6
る。
該アルキレンが有してレ、てもよレ、置換基としては、前記した Cyで示される「置換され てレ、てもよレ、芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」が有してレ、てもよレ、 置換基と同様な数の同様の基、およびォキソ基、チォキソ基などが挙げられる。
[0024] Xとしては、置換されてレ、てもよレ、炭化水素基、置換されてレ、てもよレ、芳香族複素 環基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミ入置換されていても ょレ、力ルバモイルまたはエステル化されてレ、てもよレ、カルボキシルで置換されてレ、て もよレ、 C アルキレンが好ましぐなかでも、 Xが置換されていてもよい炭化水素基ま たは置換されてレ、てもよレ、芳香族複素環基で置換されてレ、てもよレ、メチレンがより好 ましい。そのなかでも、 C アルキル、 C アルケニル、 C アルキニル、フエニル、 C
1-6 2-6 2-6
シクロアルキル、 C シクロアルケニル、 C ァラルキルまたは 5ないし 6員の芳香
3-7 3-6 7-16
族単環式複素環基（該 C アルキル、 C ァルケニル、 C アルキニル、フエニル、
1-6 2-6 2-6
C シクロアルキル、 C シクロアルケニル、 C ァラルキルおよび 5ないし 6員の芳
3-7 3-6 7-16
香族単環式複素環基は、それぞれ、水酸基、 C アルキルで置換されていてもよい
1-6
チオール基、カルボキシル、 c アルコキシカルボニル、ァシル（例、ホノレミノレ、ァセ
1-6
チル、プロピオニル、ビバロイル等の C アルカノィル、ベンゾィル、 C アルキルス
1-6 1-6 ノレフイエノレ、 c アルキルスルホニル等）、置換されてレ、てもよレ、ァミノ [該ァミノは、例
1-6
えば、低級アルキル（例、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ ノレ、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル等の C アルキル等）、カルボキシル、 C ァ
1-6 1-6 ルコキシカルボニル、ァシル（例、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ビバロイル等の
C アルカノィル、ベンゾィル等）等の 1または 2個を置換基として有していてもよい。
1-6
]、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、力ルバモイルォキシ、ニト 口基、シァノ基、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル（ 例えば、メチノレ、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブ チル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル等の C アルキノレ）、
1-6 1なレ、し 5個のハロゲン 原子で置換されていてもよいフエニル、フエニルもしくは 1ないし 5個のハロゲン原子 で置換されていてもよい低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ等の C アル
1-6 コキシ等）、 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基、ォキソ、チォキソなどで置換され てレ、てもよレ、）などで置換されてレ、てもよレ、メチレンが特に好ましレ、。
[0025] 前記式中、 Yは _c(o)-、 _S(〇)_または -S(O) -を示す。
2
Yとしては _c(o)_が好ましい。
[0026] 前記式中、 _W_X— Y—はアミノ酸残基であることが好ましい。
該アミノ酸残基は、アミノ酸を構成するァミノ基 (無置換のアミノ基または N—モノ置 換ァミノ基）およびカルボキシ基から、それぞれ水素原子 1個とヒドロキシラジカルを除 去して得られる 2価の基であればどのような基であってもよい。 該アミノ酸残基の母体となるアミノ酸としては、例えば、ァラニン、アルギニン、ァス パラギン、ァスパラギン酸、システィン、グノレタミン、グノレタミン酸、 2-ァミノマロン酸、 2 -ァミノアジピン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、オノレニチン、 2，4-ジァミノ酪酸、メチォニン、フエ二ルァラニン、プロリン、 4-ヒドロキシプロリン、チ ォプロリン、ァゼチジン- 2_カルボン酸、ピペコリン酸 (ピペリジン- 2_カルボン酸)、イン ドリン- 2-力ノレボン酸、テトラヒドロイソキノリン- 3-カルボン酸、セリン、スレオニン、トリ プトファン、 5_メチルトリプトファン、チロシン、バリン、ァロイソロイシン、ノノレバリン、ノ ノレロイシン、 tert-ロイシン、 γ -メチルロイシン、フエニルグリシン、 2-ァミノ酪酸、シス ティン酸、ホモシスティン酸、 1-ナフチルァラニン、 2_ナフチルァラニン、 2-チェニル グリシン、 3-チェニルグリシン、 3_ベンゾチェ二ルァラニン、 4-ビフエ二ルァラニン、 ペンタメチルフエ二ルァラニン、 1-アミノシクロプロパン -1-カルボン酸、 1-アミノシクロ ブタン _1_カルボン酸、 1-アミノシクロペンタン- 1-カルボン酸、 1_アミノシクロへキサ ン -1-カルボン酸、 1-アミノシクロヘプタン- 1-カルボン酸などの α -アミノ酸、 β _ァラ ニン、ァゼチジン- 3-カルボン酸などの β -アミノ酸が挙げられる。
これらのアミノ酸に官能基、例えば水酸基、チオール基、アミノ基、イミノ基、カルボ キシル基等がある場合、これらの官能基は適当な置換基で置換されてレ、てもよレ、。 ここにおいて置換された水酸基としては、例えば C アルカノィルォキシ（例えばホ
1-6
ルミルォキシ、ァセトキシ、プロピオニルォキシ等）、 c 脂環状カルボニルォキシ（例
4-9
えばシクロペンタンカルボニルォキシ、シクロへキサンカルボニルォキシ等）、 c ァ
7-15 リールカルボニルォキシ（例えばべンゾィルォキシ、 4-メチルベンゾィルォキシ等）、 C ァラルキルカルボニルォキシ（例えばフエ二ルァセトキシ、 2-フエニルプロピオ
8-16
ニルォキシ、 3-フエニルプロピオニルォキシ、ジフエ二ルァセトキシ等）、芳香族複素 環-アルキルカルボニルォキシ（例えばインドール- 2-ィルァセトキシ、インドール- 3- ィルァセトキシ等）、 C アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、 η—プロポキシ、 tert—
1-6
ブトキシ等）、 C シクロアルコキシ（例えばシクロペンチルォキシ、シクロへキシルォ
3-8
キシ等）、 C ァリールォキシ（例えばフエニルォキシ、 4-メチルフエニルォキシ等）、
6-12
C ァラルキルォキシ（例えばベンジルォキシ、フヱネチルォキシ、ジフエニルメトキ
7-15
シ等）等が挙げられる。置換された水酸基を有するひ-アミノ酸としては、例えば〇-ァ セチルセリン、 0-ァセチルスレオニン、 4-ァセトキシプロリン、 0-ベンゾィルセリン、〇 -ベンゾィルスレオニン、 4-ベンゾィルォキシプロリン、〇-フエニルァセチルセリン、〇 -フエニルァセチルスレオニン、 4-フエ二ルァセトキシプロリン、〇-ェチルセリン、〇- ェチルスレオニン、 4_エトキシプロリン、 O -シクロへキシルセリン、〇 -シクロへキシル スレオニン、 4-シクロへキシルォキシプロリン、 0-フエ二ルセリン、 0-フエニルスレオ ニン、 4-フエノキシプロリン、 O-ベンジルセリン、 O-ベンジルスレオニン、 4-ベンジル ォキシプロリン、〇-ジフエ二ルメチルセリン、〇-ジフエ二ルメチルスレオニン、 4 -ジフ ェニルメトキシプロリン等が挙げられる。
置換されたチオール基としては、例えば C アルカノィルチオ (例えばホルミルチオ
1-6
、ァセチルチオ、プロピオ二ルチオ等）、 C 脂環状カルボ二ルチオ（例えばシクロぺ
4-9
ンタンカルボ二ルチオ、シクロへキサンカルボ二ルチオ等）、 C ァリールカルボ二
7-15
ルチオ（例えばべンゾィルチオ、 4-メチルベンゾィルチオ等）、 C ァラルキル力ノレ
8-16
ボニルチオ（例えばフエニルァセチルチオ、 2-フエニルプロピオ二ルチオ、 3-フエ二 ルプロピオ二ルチオ、ジフエ二ルァセチルチオ等）、 C アルキルチオ（例えばメチル
1-6
チォ、ェチルチオ、 n-プロピルチオ、 tert—ブチルチオ等）、 C シクロアルキルチオ
3-8
(例えばシクロペンチルチオ、シクロへキシルチオ等）、 c ァリールチオ（例えばフ
6-12
ェニルチオ、 4-メチルフエ二ルチオ等）、 C ァラルキルチオ（例えばべンジルチオ
7-15
、フエネチルチオ、ジフヱ二ルメチルチオ等）等が挙げられる。置換されたチオール基 を有するひ-アミノ酸としては、例えば s-ァセチルシスティン、 s-ベンゾィルシスティ ン、 s-フエニルァセチルシスティン、 s-ェチルシスティン、 s-シクロへキシルシスティ ン、 S-フエニルシスティン、 s-ベンジルシスティン等が挙げられる。
置換されたァミノ基としては、例えば C ァノレキノレアミノ（例えば N-メチルアミ人 N-
1-6
ェチルァミノ、 N_tert—ブチルァミノ等）、 C シクロアルキルアミノ（例えば N-シクロ
3-8
ペンチルアミ入 N-シクロへキシルァミノ等）、 C ァリーノレァミノ（例えば N -フエニル
6-12
アミ入 N_{4-メチルフエ二ル}ァミノ等）、 C ァラルキルァミノ（例えば N-ベンジル
7-15
アミ入 N-フエネチルアミ人 N-{ 2-クロ口べンジル }アミ入 1^-{ 3-クロロべンジル}ァ ミノ、 N-{4_クロ口べンジル }ァミノ、 N- { 2-メチルベンジル }ァミノ、 N-{ 3-メチルベン ジル }ァミノ、 N-{4-メチルベンジル }ァミノ、 N- { 2-メトキシベンジル }ァミノ、 N- { 3-メ トキシベンジル }アミ入 N- { 4-メトキシベンジル }ァミノ等）、芳香族複素環- C アル
1-6 キルアミノ（例えば 2-フリルメチルァミノ、 3-フリルメチルァミノ、 2-チェニルメチルアミ ノ、 3-チェニルメチルァミノ、インドール- 2-ィルメチルァミノ、インドール- 3-ィルメチ ルァミノ）；及び置換されたアミド基として、 C 脂肪族アシノレアミド (例えばホルムアミ
1-6
ド、ァセトアミド、プロピオンアミド等）、 C 脂環状アシノレアミド (例えばシクロペンタン
4-9
カノレポニノレアミド、シクロへキサンカルボニルアミド等）、 C ァリーノレアシノレアミド（例
7-15
えばベンズアミド、 4_メチルベンズアミド等）、 C ァラルキルァシルアミド（例えばフ
8-16
ェニルァセトアミド、 2_フエニルプロピオンアミド、 3_フエニルプロピオンアミド、ジフエ ニルァセトアミド、 1_ナフチルァセトアミド、 2-ナフチルァセトアミド等）、芳香族複素 環-カルボキサミド（例えばインドール- 2-ィルカルボキサミド、インドール- 3-ィルカル ボキサミド等）、芳香族複素環-アルキルカルボキサミド（例えばインドール _2_ィルァ セトアミド、インドール- 3-ィルァセトアミド等）、スルホニルアミド（例えばベンゼンスル ホニルアミド、パラトルエンスルホニルアミド、 4-メトキシ -2, 3 , 6-トリメチルベンゼンス ノレホニルアミド等）等が挙げられる。
置換されたィミノ基における置換基は、それぞれ上記した置換されたァミノ基又はァ ミド基の置換基と同様の、 C アルキル、 C シクロアルキル、 C ァリール、 C
1-6 3-8 6-12 7-15 ァラルキル、芳香族複素環- C アルキル等が挙げられる。
1-6
ァミノ基が置換された α -アミノ酸としては、例えば Ν-メチルグリシン (サルコシン)、 Ν -ェチルグリシン、 Ν-メチルロイシン、 Ν-ェチルロイシン、 Ν-メチルフエ二ルァラニン 、 Ν-ェチルフエ二ルァラニン、 Ν( α )_メチルトリプトファン、 Ν( α )-ェチルトリプトファン 、 N-シクロペンチルグリシン、 N-シクロへキシルグリシン、 N-フエニルグリシン、 N-フ ヱニルロイシン、 N-ベンジルグリシン、 N-ベンジルロイシン、 Ν( π )_ベンジルヒスチジ ン、 Ν( τ ) -ベンジルヒスチジン、 Ν( π )-フエナシルヒスチジン、 Ν( π )-ベンジルォキシ メチルヒスチジン、 Ng -ベンゼンスルホニルアルギニン、 Ng-パラトルエンスルホニルァ ルギニン、 Ng-(4-メトキシ- 2, 3，6-トリメチルベンゼンスルホニル)アルギニン、 Ν( ε ) - ベンゼンスルホ二ルリジン、 Ν( ε ) -パラトルエンスルホニルリジン、 Ν( ε )- (4-メトキシ- 2，3，6_トリメチルベンゼンスルホニル)リジン、 Nin-メチルトリプトファン、 Nin_ェチルトリ プトファン、 Νίη_ホルミルトリプトフアン、 Νίη-ァセチルトリプトファン、 Ν( ε )-ベンジルリ ジン、 N( ε )-(2-フリルメチル)リジン、 Ν( ε )_(2_チェニルメチル)リジン、 Ν( ε )_ (インド ール -3-ィルメチル)リジン、 Ν( ε )-フエニルァセチルリジン、 Ν( ε )_({2_フリル }ァセ チル)リジン、 Ν( ε )-({2-チェ二ル}ァセチル)リジン、 Ν( ε )-({インドール- 3_ィル }ァ セチル)リジン、 Ν( ε )-ベンゾィルリジン、 Ν( ε )_(3_フエニルプロピオニル)リジン、 Ν( δ )-ベンジルオル二チン、 Ν( δ )_(2-フリルメチル)オル二チン、 Ν( δ )_(2-チェニルメ チノレ)オル二チン、 Ν( δ ) -(インドール- 3-ィルメチノレ)オル二チン、 Ν( δ ) -ベンゾィノレ オル二チン、 Ν( δ )-フエニルァセチルオル二チン、 Ν( δ )_(3-フエニルプロピオニル） オル二チン、 Ν( δ )-({2_メチルフヱニル}ァセチル)オル二チン、 Ν( δ )_({3-メチルフ ェニル }ァセチル)オル二チン、 Ν( δ )-({4_メチルフエ二ル}ァセチル)オル二チン、 Ν( δ )-({2 -クロロフヱ二ル}ァセチル)オル二チン、 Ν( δ )_({3-クロロフヱ二ル}ァセチル） オル二チン、 Ν( δ )-({4-クロロフヱ二ル}ァセチル)オル二チン、 Ν( δ )-({2-メトキシフ ェニル }ァセチル)オル二チン、 Ν( δ )-({3 -メトキシフエ二ル}ァセチル)オル二チン、 Ν ( 5 )-({4-メトキシフエ二ル}ァセチル)オル二チン、 Ν( δ )-(4-ビフエ二ルァセチル)ォ ルニチン、 Ν(γ)_ベンジル -2,4-ジァミノ酪酸、 Ν(γ)_(2_フリルメチル )-2，4-ジァミノ 酪酸、 Ν( γ )-(2-チェニルメチル) -2,4-ジァミノ酪酸、 Ν( γ )- (インドール- 3_ィルメチ ル) -2,4-ジァミノ酪酸、 Ν(γ)_ベンゾィル -2,4-ジァミノ酪酸、 Ν(γ)_フエニルァセチ ル -2,4-ジァミノ酪酸、 N( y )-(3-フエニルプロピオニル) -2,4-ジァミノ酪酸、 N( y )-( 2-フリルァセチル) -2,4-ジァミノ酪酸、 Ν(γ )-(2-チェ二ルァセチル) -2,4-ジアミノ酪 酸、 Ν(γ )_({インドール- 3-ィル }ァセチル )_2，4-ジァミノ酪酸等が挙げられる。
置換されたカルボキシル基としては、例えば、力ルバモイル基 (-CONH )、 C アル
2 1-6 キル力ルバモイル（例えばメチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、 η-プロピル力 ルバモイル、 tert—ブチルカルバモイル等）、 C シクロアルキル力ルバモイル（例え
3-8
ばシクロペンチルカルバモイル、シクロへキシルカルバモイル等）、 C ァリーノレ力ノレ
6-12
バモイル（例えばフエ二ルカルバモイル、 {4-メチルフエ二ル}力ルバモイル等）、 C
7-1 ァラルキル力ルバモイル（例えばべンジルカルバモイル、フエネチルカルバモイル、 {
5
1，2-ジフヱ二ルェチル}力ルバモイル等）、 {芳香族複素環- C アルキル }カルバモ
1-6
ィル（例えば [2- {インドール _2_イノレ}ェチノレ]力ルバモイル、 [2- {インドール- 3-イノレ} ェチル]力ルバモイル等）、ピペリジノカルボニル、ピぺラジンカルボニル、 N4-C ァ ルキルピペラジンカルボニル（例えば N4-メチルピペラジンカルボニル、 N4-ェチルビ ペラジンカルボニル等）、 N4-C シクロアルキルピぺラジンカルボニル（例えば N，-
3-8
シクロペンチルピペラジンカルボニル、 N4-シクロへキシルピペラジンカルボニル等） 、 N4-5なレ、し 7員異項環ピペラジンカルボニル（例えば N4 -ピリジルピペラジンカルボ ニル、 N4 -フリルピぺラジンカルボニル、 N4-チェニルピペラジンカルボニル等）、 N4- C ァリールピぺラジンカルボニル（例えば N4-フヱニルビペラジンカルボニル、 N4-
6-12
{4-メチルフエ二ル}ピペラジンカルボニル等）、 N4-C ァラルキルピぺラジンカル
7-15
ボニル（例えば N4-ベンジルピペラジンカルボニル、 N4 -フエネチルピペラジンカルボ ニル、 N4_{ 1,2_ジフヱ二ルェチル}ピペラジンカルボニル等）、 N4-{芳香族複素環- C アルキル }ピペラジンカルボニル（例えば N4-[2-{インドール- 2 -ィル }ェチル]ピ
1-6
ペラジンカルボニル、 N4-[2_{インドール- 3-ィル }ェチル]ピぺラジンカルボニル等） 、 N4-C 脂肪族ァシルビペラジンカルボニル（例えば N4-ァセチルピペラジンカル
1-6
ボニル、 N4-プロピオ二ルビペラジンカルボニル等）、 N4_C 脂環状ァシルビペラジ
4—9
ンカルボニル（例えば N，-シクロペンタンカルボニルピペラジンカルボニル、 N4-シク 口へキサンカルボ二ルビペラジンカルボニル等）、 N4_C ァリールァシルビペラジン
7-15
カルボニル（例えば N4-ベンゾィルピペラジンカルボニル、 N，-{4-メチルベンゾィル } ピぺラジンカルボニル等）、 N4_C ァラルキルァシルビペラジンカルボニル（例えば
8-16
N4-フエ二ルァセチルピペラジンカルボニル、 N，- { 2-フエニルプロピオン}ピぺラジン カルボニル、 N4- { 3-フエニルプロピオ二ル}ピペラジンカルボニル、 N4-ジフエニルァ セチルビペラジンカルボニル、 N4-{ 1-ナフチルァセチノレ }ピペラジンカルボニル、 N4 -{ 2-ナフチルァセチル }ピペラジンカルボニル等）、 N4-{芳香族複素環-カルボニル }ピペラジンカルボニル（例えば N4_{インドール- 2-ィルカルボ二ル}ピペラジンカル ボニル、 N4_{インドール- 3-ィルカルボ二ル}ピペラジンアミド等）、 N4-{芳香族複素 環-アルキルカルボ二ル}ピペラジンカルボニル（例えば N4-{インドール- 2 -ィルァセ チル }ピペラジンカルボニル、 N4-{インドール _3_ィルァセチル }ピペラジンカルボ二 ル等）、 C アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
1-6
n -プロポキシカルボニル等）、 C シクロアルキルォキシカルボニル（例えばシクロべ
3-8
ンチルォキシカルボニル、シクロへキシルォキシカルボニル等）、 C ァラルキルォ
7-15 キシカルボニル（例えばべンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボニル、 1
-フエニルエトキシカルボニル、ジフエニルメトキシカルボニル等）等が挙げられる。上 記した力ルバモイル基の中には α -アミノ酸とのアミドゃオリゴペプチド（例えばジぺプ チド、トリペプチド、テトラペプチド等）とのアミドも含まれる。
カルボキシル基が置換されたひ -アミノ酸としては、例えば Ν4 -メチルァスパラギン、 Ν4-フエ二ルァスパラギン、 Ν4-ベンジルァスパラギン、 Ν4-フエネチルァスパラギン、 Ν4-(2-{インドール- 3 -ィル }ェチル)ァスパラギン、 Ν5-メチルグルタミン、 Ν5 -フエ二 ノレグノレタミン、 Ν5-ベンジルグルタミン、 Ν5-フエネチルグルタミン、 Ν5- (2- {インドール -3-ィル }ェチル)グルタミン、ァスパラギン酸 j3 _メチルエステル、ァスパラギン酸 β - シクロプロピルエステル、ァスパラギン酸 β -ベンジルエステル、ァスパラギン酸 β - フエネチルエステル、ァスパラギン酸 β -Ν4 -フエ二ルビペラジンアミド、ァスパラギン 酸 β -Ν4-(2-メチルフエニル)ピぺラジンアミド、ァスパラギン酸 β - Ν4-(3-メチルフ ェニル)ピぺラジンアミド、ァスパラギン酸 β -Ν4-(4-メチルフエニル)ピぺラジンアミド 、ァスパラギン酸 β -Ν4-(2-メトキシフエニル)ピぺラジンアミド、ァスパラギン酸 β -Ν 4-(3-メトキシフエニル)ピぺラジンアミド、ァスパラギン酸 β - Ν4-(4-メトキシフエニル） ピぺラジンアミド、ァスパラギン酸 β -Ν4-(2-クロ口フエニル)ピぺラジンアミド、ァスパ ラギン酸 - Ν4-(3-クロ口フエニル)ピぺラジンアミド、ァスパラギン酸 - Ν4-(4-クロ 口フエニル)ピぺラジンアミド、ァスパラギン酸 β - Ν4-(4-ニトロフエニル)ピぺラジンァ ミド、ァスパラギン酸 β -Ν4-(4-フルオロフェニル)ピぺラジンアミド、ァスパラギン酸 i3 - Ν4-(3-トリフルォロメチルフエニル)ピぺラジンアミド、ァスパラギン酸 i3 -N4-(2,3 -ジメチルフエニル)ピぺラジンアミド、ァスパラギン酸 β _Ν4-(2_ピリジル)ピぺラジン アミド、ァスパラギン酸 β _Ν4-(2_ピリミジル)ピぺラジンアミド、グルタミン酸 Ί -メチ ルエステル、グルタミン酸 γ -シクロプロピルエステル、グルタミン酸 γ -ベンジルエス テル、グルタミン酸 Ί -フエネチルエステル等が挙げられる。
該アミノ酸残基の母体となるアミノ酸に光学異性体が存在する場合、 D体、 L体、 D L体のいずれでもよい。
前記式中、 Ζは結合手、置換されていてもよい鎖状炭化水素基または _Ν =を示す zで示される「置換されていてもよい鎖状炭化水素基」における鎖状炭化水素基とし ては、 2価の鎖状炭化水素基、 3価の鎖状炭化水素基および 4価の鎖状炭化水素基 が挙げられる。
該「2価の鎖状炭化水素基」としては、例えば、 C アルキレン (例えば、メチレン、ェ
1-6
チレン、トリメチレン、テトラメチレン等）、 C アルケニレン（例えば、ビニレン、プロピレ
2-6
ン、 1_または 2-ブテニレン、ブタジェニレン等）および C ァノレキニレン（例えば、ェチ
2-8
二レン、 1-または 2-プロピニレン、 1-または 2-ブチニレン等）等が挙げられる。
該「3価の鎖状炭化水素基」としては、例えば、 C アルキレン (例えば、メチレン、ェ
1-6
チレン、トリメチレン、テトラメチレン等）、 C アルケニレン（例えば、ビニレン、プロピレ
2-6
ン、 1_または 2-ブテニレン、ブタジェニレン等）および C ァノレキニレン（例えば、ェチ
2-8
二レン、 1_または 2_プロピニレン、 1_または 2_ブチニレン等）から選ばれる 2価の鎖 状炭化水素基から、さらに一方の末端水素原子 1個を除去して得られる 3価の基など が挙げられる。
該「4価の鎖状炭化水素基」としては、例えば、 C アルキレン (例えば、メチレン、ェ
1-6
チレン、トリメチレン、テトラメチレン等）、 C アルケニレン（例えば、ビニレン、プロピレ
2-6
ン、卜または 2-ブテニレン、ブタジェニレン等）および C ァノレキニレン（例えば、ェチ
2-8
二レン、 1-または 2-プロピニレン、 1-または 2-ブチニレン等）から選ばれる 2価の鎖 状炭化水素基から、さらに両端の水素原子 2個を除去して得られる 4価の基などが挙 げられる。
Zで示される「置換されていてもよい鎖状炭化水素基」における鎖状炭化水素基が 有していてもよい置換基としては、例えば、前記した Cyの置換基と同様な数の同様 の基、およびォキソ基、チォキソ基などが挙げられる。
Zが _N =である場合、環 Aとの結合または環 Bとの結合のいずれが二重結合であ つてもよぐ環 Bとの結合が二重結合であることが好ましい。
Zとしては、結合手または C アルキレン基が好ましい。
1-6
前記式中、
[化 3] はそれぞれ独立して一重結合または二重結合を示す。好ましくは、
[化 4]
および
はレ、ずれも一重結合である。
前記式中、環 Aは置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を示す。
該「非芳香族含窒素複素環」としては、例えば、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン 、モノレホリン、チオモルホリン、ピぺラジン、パーヒドロアゼピン等の 3— 8員（好ましく は 5 6員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族単環式複素環 (脂肪 族単環式複素環)などが挙げられる。
環 Aで示される「置換されてレ、てもよレ、非芳香族含窒素複素環」おける「非芳香族 含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、前記した Cyの置換基と同様な 数の同様な基、およびォキソ基、チォキソ基などが挙げられ、これらの任意の置換基 は置換可能な位置に 1ないし 5個（好ましくは、 1ないし 3個）置換していてもよレ、。置 換基としては、なかでも、置換されていてもよい C アルキル基（置換基としては、例え
1-6
ば C アルキルスルフィニル基、 C アルキルスルホニル基、水酸基またはエステル
1-6 1-6
化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル）、水酸基、エステルイ匕またはアミド 化されていてもよいカルボキシル基およびォキソ基などが好ましい。
環 Aとしては置換されてレ、てもよレ、ピペリジン環または置換されてレ、てもよレ、ピペラ ジン環が好ましぐなかでも、式
[化 5]
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
〔式中、環 A'は置換されてレ、てもよレ、。〕であることがより好ましレ ' 前記式中、環 Bは置換されていてもよい含窒素複素環を示す。
環 Bで示される「置換されてレ、てもよレ、含窒素複素環」における「含窒素複素環」と しては、環系を構成する原子 (環原子）として、炭素原子以外に窒素原子を少なくとも 1個（好ましくは 1ないし 4個、さらに好ましくは 1ないし 3個）含み、さらに酸素原子及 び硫黄原子等から選ばれたヘテロ原子を 1なレ、し 3個含んでレ、てもよレ、芳香族含窒 素複素環及び飽和あるいは不飽和の非芳香族含窒素複素環 (脂肪族複素環基)が 挙げられる。
「芳香族含窒素複素環」としては、例えばピロール、ォキサゾール、イソォキサゾー ル、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール（1位、 2位または 4位のいずれで Zと結 合していてもよい）、ピラゾール、 1，2，3—ォキサジァゾール、 1 ,2, 4—ォキサジァゾ一 ノレ、 1，3,4—ォキサジァゾ一ノレ、フラザン、 1 ,2, 3—チアジアゾーノレ、 1 ,2, 4—チアジアゾ ール、 1，3,4—チアジアゾール、 1 ,2,3—トリァゾール、 1 ,2, 4—トリアゾール（1位または 4位のいずれで Zと結合していてもよい）、テトラゾール、ピリジン（2位、 3位または 4位 のいずれで Zと結合していてもよい）、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の 芳香族単環式含窒素複素環およびその N—ォキシド体等、および、例えばインドール 、イソインドール、 1H—インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾォキサゾール、 1 , 2 一べンゾイソォキサゾール、ベンゾチアゾール、 1 ,2—べンゾイソチアゾール、 1H—べ ンゾトリァゾール、キノリン、イソキノリン、 4H-キノリジン、シンノリン、キナゾリン、キノキ サリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、 α—カルボリン、 i3 _カルボリン、 γ—カルボリン、アタリジン、フエノキサジン、フエノチアジン、フエナジ ン、フエナトリジン、フエナトロリン、インドリジン、ピロ口〔l，2_c〕イミダゾール、ピロ口 [3 ，4一 c]ピリジン、ピロ口〔l，2_b〕ピリダジン、ピラゾ口〔l，5_a〕ピリジン、イミダゾ [ l，5_b ]ピラゾール、ピラゾ口〔3,4_b〕ピリジン、ピラゾ口〔4,3_b〕ピリジン、イミダゾ [2, l_b] チアゾール、イミダゾ [l，5_a]イミダゾール、イミダゾ [ l , 5_c]イミダゾール、イミダゾ [ l，5_e]イミダゾール、イミダゾ〔l，2_a〕ピリジン、イミダゾ〔l , 5_a〕ピリジン、イミダゾ〔1 ，2_b〕ピリダジン、イミダゾ〔l ,2_a〕ピリミジン、イミダゾ〔1 ,2_&〕ピラジン、イミダゾ〔1， 5_&〕ピラジン、 1 , 2，4_トリァゾロ〔4，3_&〕ピリジン、 1，2,4_トリァゾロ〔4,3_b〕ピリダジ ン、 2,3,5,6—テトラヒドロイミダゾ [2, l_b] [ l， 3]チアゾーノレ、 5, 6—ジヒドロイミダゾ [ 2, l_b] [l , 3]チアゾール、 2,3, 6, 7—テトラヒドロー 5H— [1 , 3]チアゾロ [3, 2— aコピ リミジン、 6,7-ジヒドロ-5^1-[1 , 3]チアゾロ [3, 2_a]ピリミジン等の 8— 16員（好ま しくは、 8— 12員）の芳香族縮合含窒素複素環およびその N—ォキシド体等が挙げら れる。
「非芳香族含窒素複素環」としては、上記した「芳香族含窒素複素環」の部分還元 体 (例、イミダゾリン、チアゾリン、ォキサゾリン、テトラヒドロピリミジン、イミダゾイミダゾリ ンなど）の他、例えばアジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン（1位、 2位、 3位 又は 4位のいずれで Zと結合していてもよい）、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジ ン、ホモピぺラジン等が挙げられる。
これらの含窒素複素環は任意の結合可能な位置で Zと結合してレ、てもよレ、。
環 Bで示される「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」が 有していてもよい置換基としては、前記した Cyの置換基と同様な数の同様の基およ びォキソ基、置換されていてもょレ、イミノ基（例メチルイミノ、ェチルイミノ、プロピルイミ ノ、ブチルイミノ、イソプロポキシィミノ、メトキシカルボ二ルメチルイミノ、ェトキカルボ二 ノレメチルイミノなど）などが挙げられる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1 ないし 3個（好ましくは、 1ないし 2個）置換していてもよい。また、環 Bで示される「含窒 素複素環基」の置換基同士が結合して環（例、ベンゼン、 C シクロアルケン (例え
3-10
ば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテンな ど）、 C シクロアルカン（例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シ
3-10
クロヘプタン、シクロオクタン、非芳香族複素環 (例えば、テトラヒドロピリジン、ジヒドロ ピリジン、テトラヒドロビラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピ ラン、ジヒドロピロール、ジヒドロチォフェン、ジヒドロフラン、ピぺリジン、ピぺラジン、へ キサヒドロピリミジン、へキサヒドロピリダジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピロリジン 、ピラゾリン、イミダゾリジン、チアゾリン、イソチアゾリン、ォキサゾリン、イソォキサゾリ ン、ピラゾリジン、テトラヒドロチォフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチアゾール、テ トラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロォキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール環など） を形成していてもよい。
該「置換されてレ、てもよレ、含窒素複素環」における「含窒素複素環」が有してレ、ても よい置換基としては、 C アルキル基、水酸基、ォキソ基、イミノ基およびメチルイミノ
1-6
基などが好ましい。
[0033] 環 Bとしては、置換されていてもよい単環式含窒素複素環が好ましぐなかでも単環 式含窒素複素環としてはピペリジン環、ピぺラジン環、イミダゾリン環、ピロリジン環、 ピリジン環、イミダゾール環およびチアゾリン環などが好ましレ、。
環 Bとしては、置換されていてもよい縮合含窒素複素環も好ましぐなかでも縮合含 窒素複素環としては縮合ピリジン環、縮合イミダゾール環、縮合ピラゾール環および 縮合チアゾリン環などが好ましぐ縮合ピリジン環、縮合イミダゾール環および縮合チ ァゾリン環などが特に好ましい。
該縮合ピリジン環としては、例えば、キノリン、イソキノリン、 4H -キノリジン、ナフチリ ジン、ピロ口 [3，4_c]ピリジン、イミダゾ〔l，5_a〕ピリジン、 1，2,4_トリァゾロ〔4,3_&〕ピ リジン、イミダゾ〔l ,2_a〕ピリジンなどが挙げられ、なかでもイミダゾ〔l ,5_a〕ピリジン、 イミダゾ〔l ,2_a〕ピリジンなどなどが好ましレ、。
該縮合イミダゾール環としては、例えば、ベンズイミダゾール、プリン、イミダゾ〔1 ,5- a〕ピリジン、イミダゾ〔l，2_a〕ピリジン、イミダゾ〔l，2_a〕ピリミジン、イミダゾ〔l，2_b〕ピ リダジン、イミダゾ〔 1， 2_a〕ピラジン、イミダゾ〔 1 , 5_a〕ピラジンピロ口〔 1， 2_c〕イミダゾ ール、イミダゾ [2, 1-b]チアゾール、イミダゾ [l，5-a]イミダゾール、イミダゾ [ 1 , 5-c] イミダゾール、イミダゾ [ 1， 5— e]イミダゾールなどが挙げられ、なかでもイミダゾ [ 1 , 5— c ]イミダゾール、イミダゾ [ 1， 5-a]イミダゾールなどなどが好ましレ、。
該縮合ピラゾール環としては、例えば、 1H—インダゾール、イミダゾ [ 1 ,5— b]ピラゾ ール、ピラゾ口〔3,4-b〕ピリジン、ピラゾ口〔4,3-b〕ピリジンなどが挙げられ、なかでも イミダゾ [ 1 , 5-b]ピラゾールなどが好ましレ、。
該縮合チアゾリン環としては、例えば、 2，3，5,6—テトラヒドロイミダゾ [2, l_b] [l , 3 ]チアゾール、 5, 6—ジヒドロイミダゾ [2, l_b] [ l， 3]チアゾール、 2,3，6，7—テトラヒド 口 _5H_[1 , 3]チアゾロ [3, 2_a]ピリミジン、 6,7_ジヒドロ_5：«_[ 1， 3]チアゾロ [3， 2_a]ピリミジンなどが挙げられ、なかでも 5, 6—ジヒドロイミダゾ [2， l_b] [ l， 3]チアゾ ールなどなどが好ましい。
[0034] 前記式中、 R1は R2と結合して置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成 していてもよレ、。
該「非芳香族含窒素複素環」としては、例えば、
' N N' 、N N'
v u wヽ
Figure imgf000030_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕等の 4一 8員（好ましくは 5— 7員）の飽和ある いは不飽和 (好ましくは飽和）の非芳香族単環式含窒素複素環 (脂肪族単環式含窒 素複素環)などが挙げられる。
該「非芳香族含窒素複素環」が有してレ、てもよレ、置換基としては、前記した Cyの置 換基と同様な数の同様な基、およびォキソ基、チォキソ基などが挙げられ、これらの 任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個（好ましくは、 1ないし 3個）置換して いてもよい。
該「非芳香族含窒素複素環」は、上記の非芳香族単環式複素環にベンゼン環など の他の環が縮合した非芳香族縮合含窒素複素環であってもよい。
[0035] 前記式中、 R2は Xの置換基と結合して置換されていてもよい非芳香族含窒素複素 環を形成していてもよい。
該「非芳香族含窒素複素環」としては、例えば、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン 、ピぺリジン、モノレホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼピン等の 3— 8員（好ましくは 5— 6員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族単環式含窒素複素環（ 脂肪族単環式含窒素複素環)などが挙げられる。
該「非芳香族含窒素複素環」が有してレ、てもよレ、置換基としては、前記した Cyの置 換基と同様な数の同様な基、およびォキソ基、チォキソ基などが挙げられ、これらの 任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個（好ましくは、 1ないし 3個）置換して いてもよい。
該「非芳香族含窒素複素環」は、上記の非芳香族単環式複素環にベンゼン環など の他の環が縮合した非芳香族縮合含窒素複素環であってもよい。
[0036] 本発明における式（I)で表される化合物としては、 N-(4 -クロロフヱ二ノレ )-N'-((lR)-2，2-ジメチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル)尿素、 N-(4-クロ口フエニル
)-N'-(2-ェチル -2-ヒドロキシ -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル)ブチル)尿素、 N_(4 -クロロフヱニル )-N，_((lS)-2-メチル -1-((4_(5-メチル _3_ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル) -2- (メチルチオ)プロピル)尿素および N-(4-クロ口フエニル) -Nし (2-メトキシ- 2-メチル -1-((4- (5-メチル -3-ォキソ - 1H-イミダ ゾ [l，5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル)プロピル)尿素など 力^りわけ好ましく用いられる。
式 (I)で表される化合物（以下、化合物（I)と略記すること力ある）の塩としては、薬 理学的に許容しうる塩等が挙げられ、例えば、トリフロロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、 マレイン酸、酒石酸、クェン酸、ダルコン酸、ァスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホ ン酸、 p—トルエンスルホン酸、ケィ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水 素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩、例えば、ナトリウム、 カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、例えば、トリメチルァミン、トリェチル ァミン、ピリジン、ピコリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルピペリジン、 N—メチルモル ホリン等の有機塩等が挙げられる。
化合物（I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反 応により化合物 (I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等 を起こして化合物 (I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合 物（I)に変化する化合物をレ、う。化合物（I)のプロドラッグとしては、化合物（I)のァミノ 基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（I)のァミノ基が エイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボニル化、（5_メチル _2—ォキソ— 1 , 3_ジォキソレン一 4一ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジ ルメチル化、ピバロィルォキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物など）、化合物 (I)の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化 合物（I)の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ピバロイル化、サク シニル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物 など）、あるいは、化合物（I)のカルボキシノレ基がエステル化、アミド化された化合物（ 例えば、化合物（I)のカルボキシル基がェチルエステル化、フエニルエステル化、力 ルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ピバロイルォキシメチ ノレエステノレィ匕、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、
(5—メチル _2—ォキソ— 1， 3—ジォキソレン— 4—ィノレ）メチルエステル化、シクロへキシ ルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げ られる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I)力 製造することがで きる。
また、化合物 (I)のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷分子 設計 163頁から 198頁に記載されているような、生理的条件で化合物 (I)に変化する ものであってもよい。
化合物 (I)は、同位元素 (例、 3H, 14C, 35S,125Iなど)などで標識されていてもよい。
[0038] 化合物（I)又はその塩は、例えば、以下に示す方法 A— Cで製造することができる。
以下の反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成し ていてもよぐ力かる塩としては、化合物（I)の塩と同様なものなどが挙げられる。 方法 A
[化 8]
C
Figure imgf000032_0001
[0039] 方法 B
[化 9] Cy— NCO + M2— W— X— Y— N
(IV)
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
方法 c
[化 10]
Figure imgf000033_0003
方法 A
式 (II)
[化 11]
Figure imgf000033_0004
〔式中、 L1は脱離基 (例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 1一 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキルスルホニルォキシ基（例、メ
1-6
タンスルホニルォキシ、エタンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシ 等）、置換基を有していてもよいァリールスルホニルォキシ基（例、ベンゼンスルホ二 ルォキシ、 p_トノレエンスルホニルォキシ、 p-ブロモベンゼンスルホニルォキシ等）また は水酸基などで、遊離カルボン酸、その塩 (無機塩、有機塩等）あるいはその反応性 誘導体 (例、酸ハライド、エステル、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、 活性エステル、活性チォエステル等）を形成する基等）を、他の記号は前記と同意義 を示す。〕で表わされる化合物 (Π) (特に、 L1が水酸基である化合物 (II)を遊離酸 (Ι ) とする）と、式 (III)
[化 12]
Figure imgf000034_0001
〔式中、 M1は水素原子、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシゥ ムなど）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）または脱離基（ 例えば、トリメチルシリル基など）を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる 化合物 (III)を反応させることにより化合物 (I)を製造すること力 Sできる。
また、本法は化合物（m)又はその塩と、遊離酸 (ir)又はその塩 (無機塩、有機塩 等）あるいはその反応性誘導体 (例えば、酸ハライド、エステル、酸アジド、酸無水物 、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チォエステル等）とを反応させるこ とによっても行われる。化合物（III)の塩としては、前記した化合物（I)と酸付加塩を形 成する酸との酸付加塩が挙げられる。
化合物（Π)に用いられる無機塩としてはアルカリ金属塩 (例えば、リチウム塩、ナトリ ゥム塩、カリウム塩、セシウム塩等）、アルカリ土類金属塩 (例えば、マグネシウム塩、 カルシウム塩等）等力 有機塩としては例えば、トリメチノレアミン塩、トリェチルァミン塩
、 tert—ブチルジメチルァミン塩、ジベンジルメチルァミン塩、ベンジルジメチルァミン 塩、 N，N_ジメチルァニリン塩、ピリジン塩、キノリン塩等が用いられる。また酸ハライド としては例えば、酸クロライド、酸ブロマイド等力 エステルとしては例えば、メチノレ、ェ チル等の低級アルキルエステル類が、混合酸無水物としてはモノ C アルキル炭酸
1-4
混合酸無水物（例えば、遊離酸 (π')とモノメチル炭酸、モノェチル炭酸、モノイソプロ ピル炭酸、モノイソブチル炭酸、モノ tert—ブチル炭酸、モノべンジル炭酸、モノ（p—二 トロベンジル)炭酸、モノアリル炭酸等との混合酸無水物）、 C 脂肪族カルボン酸混
1-6
合酸無水物（例えば、遊離酸 (Π)と酢酸、シァノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸
、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルォロ酢酸、トリクロ口酢酸、ァセト酢酸等との 混合酸無水物）、 C 芳香族カルボン酸混合酸無水物 (例えば、遊離酸 (π')と安息
7-11
香酸、 ρ -トルィル酸、 ρ -クロ口安息香酸等との混合酸無水物）、有機スルホン酸混合 酸無水物（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ρ—ト ルエンスルホン酸等との混合酸無水物）等が、活性アミドとしては含窒素複素環化合 物とのアミド（例えば、遊離酸（π')とピラゾーノレ、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等と の酸アミドで、これらの含窒素複素環化合物は C アルキル (例えば、メチル、ェチ
1-6
ノレ、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル等）、 C
1-6 アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 tert— ブトキシ等）、ハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素等）、ォキソ、チォキソ、 C
1-6 アルキルチオ (例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、プチルチオ等）等で 置換されていてもよい）等が挙げられる。
活性エステルとしては、例えば、有機リン酸エステル (例えば、ジエトキシリン酸エス テル、ジフエノキシリン酸エステル等）のほ力 p—ニトロフエニルエステル、 2,4—ジニトロ フエニルエステル、シァノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、 N—ヒドロキ シサクシンイミドエステル、 N—ヒドロキシフタルイミドエステル、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾールエステル、 6_クロ口 _1—ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、 1—ヒドロキシ _1H— 2—ピリドンエステル等が挙げられる。活性チォエステルとしては芳香族複素環 チオール化合物〔これらの複素環は C アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル
1-6
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル等）、 C アルコキシ（
1-6
例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 tert—ブトキシ等）、 ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、 C アルキルチオ (例えば、メチルチ
1-6
ォ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）等で置換されていてもよレ、〕とのエス テノレ〔例、 2_ピリジルチオールエステル、 2_ベンゾチアゾリルチオールエステノレ〕等 が挙げられる。 本反応は一般に溶媒中で行われ、必要により塩基又は縮合剤 (例、カルポジイミド 類（Ν,Ν'-ジシクロへキシルカルボジイミド (DCC)、水溶性カルボジイミド (WSC)、 Ν,Ν'- ジシクロイソプロピルカルポジイミド (DIC)等）、りん酸誘導体 (例、シァノりん酸ジェチ ル、ジフエニルホスホン酸アジド (DPPA)、塩化ビス（2-ォキソ -3-ォキサゾリジニル）ホ スフイン酸 (BOP-C1)等）、塩化 4_(4，6-ジメトキシ- 1,3，5-トリァジン_2_ィル)_4_メチル モルフオリニゥム（DMTMM :クニシマら、テトラへドロン、 1999、 55、 13159)等）の存 在下に行われる。
溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、エーテル類 (例、ジ ォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 tert—ブチルメチルエーテル、ジイソ プロピルエーテル、エチレングリコーノレージメチルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸 ェチル、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン 、クロロホノレム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、 1,2—ジクロロェタン、クロ口ベンゼン 等）、炭化水素類 (例、 n-へキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類 (例、ホルムアミ ド、 N，N—ジメチルホルムアミド、 N，N—ジメチルァセトアミド等）、ケトン類（例、アセトン 、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、二トリル類（例、ァセトニトリル、プロ ピオ二トリル等）等のほか、スルホラン、へキサメチノレホスホルアミド、水等が単独又は 混合溶媒として用いられる。
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化力 ルシゥム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の 無機塩基、例えばトリェチルァミン、トリ（n-プロピル）ァミン、トリ（n-プチル）ァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、ピリジン、ルチジン、 γ - コリジン、 Ν，Ν_ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチ ノレモノレホリン、ジァザビシクロウンデカン、ジァザビシクロウンデセン等の 3級ァミンが 用いられる。
本反応にぉレ、て、化合物 (II)に対して化合物 (III) 0.5 5当量、好ましくは 0.8 2 当量を用いる。
反応温度は—50— 150°C、好ましくは—20 100°Cである。
反応時間は化合物 (II)又は (III)の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により 異なるが、通常約 1分間ないし約 100時間、好ましくは約 15分間ないし約 48時間で [0042] 方法 B
式（IV)
[化 13]
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（IV)又はその塩と式 (V)
Figure imgf000037_0001
〔式中、 M2は水素原子、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシゥ ムなど）またはアルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）を、他の記 号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物 (V)またはその塩とを反応させるこ とによって、化合物（I)のうち R1が水素原子である化合物（Γ)を製造することができる 。化合物（IV)又は (V)の塩としては、前記した化合物（I)と酸付加塩を形成する酸と の酸付加塩などが挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。本反 応で用いる溶媒、塩基としては、前記した方法 Aで述べた溶媒、塩基と同様のものな どが用いられる。
本反応において、化合物 (V)に対して化合物（IV)を 0.5— 5当量、好ましくは 0.8 一 2当量用いる。
反応温度は- 20— 200°C、好ましくは- 5— 170°Cである。
反応時間は化合物 (IV)又は (V)の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが 、通常約 1分ないし約 72時間、好ましくは約 15分ないし約 24時間である。
[0043] 方法 C
式 (VI)
[化 15]
Figure imgf000038_0001
〔式中、 L3は脱離基 (例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 4級 化されていてもよいイミダゾリル基（例、イミダゾリル基、 3-メチルイミダゾリウムィル基、 置換されていてもよいフエノキシ基 (例、 4-ニトロフエノキシ基等）を、他の記号は前記 と同意義を示す。）で表わされる化合物 (VI)またはその塩と、式 (V)
[化 16] (V)
Figure imgf000038_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物 (V)またはその塩とを反 応させることによって化合物（I)を製造することができる。化合物 (V)又は (VI)の塩と しては、前記した化合物（I)と酸付加塩を形成する酸との酸付加塩などが挙げられる 本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。本反 応で用いる溶媒、塩基としては、前記した方法 Aで述べた溶媒、塩基と同様のものな どが用いられる。
本反応において、化合物 (V)に対して化合物 (VI)を 0.5 10当量、好ましくは 0.8 一 5当量用いる。
反応温度は— 20— 200°C、好ましくは— 5 170°Cである。
反応時間は化合物 (V)又は (VI)の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが 、通常約 1分ないし約 100時間、好ましくは約 15分ないし約 72時間である。
上記各反応で用いる出発原料および中間体は、知られている方法、例えば参考例 に記載した方法もしくはそれらの明らかに化学的に同等なものを適用または適合させ ることによって、または本発明による方法によって製造される。
このようにして得られる化合物（I)は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽 出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の 手段を用いることによって、単離、精製することができる。 化合物（I)の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（I)に無機酸又は 有機酸をカ卩えることによって製造することができる。
化合物 (I)に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体及びそれら 混合物のいずれも当然に本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの 異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割により、または個別に製造することが できる。特に、 -W-X-Y-がアミノ酸残基である場合、光学活性なアミノ酸を原料とし て用いることにより、容易かつ安価に化合物（I)の光学異性体を個別に製造すること ができる。
また、化合物（I)又はその塩は水和物であってもよぐ水和物及び非水和物のいず れも本発明の範囲に包含されるものである。
本発明の化合物（I)又はその塩は、低毒性で安全であり（例えば、急性毒性、慢性 毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性などの点から医薬とし てより優れており）、 FXaを阻害し、抗凝固作用を有するので、動物とりわけ哺乳動物 (例えばヒト、サル、ネコ、ブタ、ゥマ、ゥシ、マウス、ラット、モルモット、ィヌ、ゥサギ等） の各種動脈及び静脈血栓症、例えば、心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血 栓塞栓症、閉塞性動脈硬化症、エコノミークラス症候群、手術中 *術後の血栓塞栓症 、ならびに次のような疾患の予防又は治療に有用であり、中でも虚血性脳梗塞 (特に 、心房細動等による心原性脳塞栓症や動脈硬化の進展又は血液凝固系亢進に起 因した虚血性脳梗塞）、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症等の予防又は治療に使用 することが好ましい。
脳：
脳梗塞、虚血性脳血管障害、心房細動や心不全並びに弁膜症などに起因した脳塞 栓症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、くも膜下出血後の脳血管攣縮、ァルツ ハイマー病、一過性脳虚血発作 (TIA)、混合痴呆、脳血管性痴呆、無症候性/多発 性脳梗塞、ラクナ梗塞等の予防'治療、脳梗塞の予後改善'二次発症予防、頭蓋外 及び内動脈バイパス術後の血栓予防 '治療、脳梗塞（とりわけ虚血性脳血管障害）に 対する血栓溶解剤との併用又は補助的使用、脳梗塞発症予防におけるアスピリンな どの抗血小板薬との併用療法等。 心臓：
急性心筋梗塞などの急性冠動脈疾患、心筋梗塞、虚血性冠動脈疾患、不安定狭心 症、心筋症、急性心不全、うつ血性慢性心不全、弁膜症等の予防 ·治療、狭心症な ど急性冠動脈疾患の予後改善'二次発症予防、人工弁又は人工心臓置換術後の血 栓予防 ·治療、ステント留置又は PTCA (経皮的冠動脈血管形成術)施行又はァテレ クトミー等冠動脈インターペンション後の血管再閉塞及び狭窄の予防'治療、冠動脈 バイパス術後の血管再閉塞及び狭窄の予防'治療、急性冠動脈疾患に対する血栓 溶解剤との併用又は補助的使用、心筋梗塞発症予防におけるアスピリンなど抗血小 板薬との併用療法等。
末梢：
深部静脈血栓症、慢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症、バージャ一病など末梢循 環不全、凍傷後の末梢循環不全、動脈瘤、静脈瘤、成人性呼吸促迫症候群、急性 腎不全、慢性腎疾患 (例えば糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、 IgA腎症等)、糖尿 病性の循環障害、疼痛、神経障害、糖尿病性網膜症など糖尿病性合併症等の予防 •治療、深部静脈血栓症の予後改善 ·二次発症予防、人工股関節全置換術 (THA) · 人工膝関節全置換術 (TKA)を含む関節手術後の深部静脈血栓症 ·肺血栓塞栓症 の予防'治療、脊椎手術を含む整形外科 ·形成外科 ·一般外科手術後の深部静脈血 栓症 '肺血栓塞栓症の予防'治療、末梢血管バイパス術又は人工血管'大静脈フィ ルター留置後の血栓予防'治療、ステント留置又は PTA (経皮的血管形成術)施行 又はァテレクトミー等末梢血管インターペンション後の血管再閉塞および狭窄の予防 •治療、急性内科疾患に伴う深部静脈血栓症 *肺血栓塞栓症の予防 ·治療、深部静 脈血栓症および肺血栓塞栓症に対する血栓溶解剤との併用又は補助療法、閉塞性 動脈硬化症など末梢循環不全治療におけるアスピリンなど抗血小板薬との併用療法 等。
その他：
肺塞栓症、急性肺塞栓症、エコノミークラス症候群、透析による血小板減少 ·血液凝 固系亢進 ·補体活性化、大手術時の血小板減少、血小板減少性紫斑病、動脈硬化 の進展 ·癌転移 ·全身性炎症反応症候群（SIRS)又は陴炎 ·癌 ·白血病 ·大手術-敗 血症患者などで発症する播種性血管内凝固症候群（DIC)、阻血又は虚血又は血 液の鬱滞による肝機能障害などの各種臓器障害、ショック又は DICの進行によって 生じる各種臓器不全 (例えば、肺不全、肝不全、腎不全、心不全等）、全身性エリテ マト一デス、膠原病、甲状腺機能亢進症、産褥麻痺などの予防'治療、移植時の拒 絶反応抑制、移植時の臓器保護又は機能改善、血液体外循環時の灌流血液の凝 固防止、へパリン投与に起因した血小板減少症発症時の代替療法的使用、褥創ゃ 創傷治癒の促進、各種ホルモン補充療法時の血液過凝固反応の亢進抑制、ヮルフ アリンを含むクマリン系薬剤耐性又は禁忌患者への代替療法的使用、血液製剤又は 血液凝固因子含有製剤投与時の過凝固反応の亢進抑制等。
[0046] 本発明の化合物（I)又はその塩はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を 配合し、経口的又は非経口的に投与することができる。
化合物 (I)又はその塩を含有する本発明の製剤は、経口投与する場合の剤形とし ては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、力 プセル剤（ソフトカプセル斉 IJ、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ斉 IJ、乳剤、懸濁剤 等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、 点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸 の重合体、酪酸-ダリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体と の混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組合わせ徐放性製剤とすることも有 効である。
本発明製剤中の化合物 (I)又はその塩の含有量は、製剤の形態に応じて相違する 、通常、製剤全体に対して 2ないし 85重量％、好ましくは 5ないし 70重量％である
[0047] 化合物（I)又はその塩を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的 に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造 する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いら れる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等 を適宜、適量含有させて製造することができる。
例えば、化合物 (I)又はその塩を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤 、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製する場合には、 賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカブ セル剤に製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳 剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製 造すること力 Sできる。
[0048] 賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、 カンゾゥ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等 が挙げられる。
結合剤の例としては、 5ないし 10重量％デンプンのり液、 10なぃし20重量％ァラビ ァゴム液又はゼラチン液、 1ないし 5重量0 /0トラガント液、カルボキシメチルセルロース 液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシ ゥム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリ ン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート 80、ソルビタンモノ 脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル 40等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセノレ ロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート 80等が挙 げられる。
更に、化合物 (I)又はその塩を上記の剤形に製造する場合には、所望により、精製 分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等 を適量、適量添加することができる。
[0049] 化合物（I)又はその塩を含有する本発明の製剤は、安定かつ低毒性で安全に使用 すること力 Sできる。その 1日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経 路等によって異なるが、例えば血栓症の患者に経口投与する場合には、成人（体重 約 60kg) 1日当りの投与量は有効成分 (ィ匕合物（I)又はその塩）として約 1ないし 200 Omg、好ましくは約 3ないし 1000mg、さら好ましくは約 10ないし 500mgであり、これら を 1回または 2ないし 3回に分けて投与することができる。
本発明の化合物（I)又はその塩を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例え ば注射剤)の形で投与する。その 1回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方 法などによっても異なるが、例えば注射剤の形にして、通常体重 lkgあたり約 0. 01 mg 約 100mg、好ましくは約 0. 01 約 50mg、より好ましくは約 0. 01 約 20mg を静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、 皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤 としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。力、かる注射剤は自体公知の方法 、すなわち、本発明の化合物（I)又はその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、 懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、 ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液 (例えば、 D—ソルビトール、 D—マンニトー ル、塩化ナトリウムなど）などがあげられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール (例 えばエタノール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート 80、 HCO-50)などと併用しても よい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸 ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよレ、。また、緩衝剤（例えば、リン酸 緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザノレコニゥム、塩酸プ ロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保 存剤（例えば、ベンジルアルコール、フエノールなど）などと配合してもよい。調製され た注射液は、通常、アンプルに充填される。
本発明の化合物は、適宜、血栓溶解剤（例、 TPA、ゥロキナーゼ等）、アルッハイマ 一治療薬 (例えばカラン等）、コレステロール治療薬 (例、シンパスタチン、プラバスタ チン等の HMG—CoA還元酵素阻害薬等）、 TG低下薬 (例、クロフイブラート等）、 AI I拮抗薬 (例、カンデサルタンシレキセチル、口サルタン等）、抗血小板薬 (例、クロピ ドグレノレ、アブシキシマブ、アスピリン等）、 Ca拮抗薬（例、カルスロット、アムロジピン 等）、 ACE阻害薬 (例、ェナラプリル、カプトプリル等）、 β遮断薬 (例、メトプロローノレ、 カルベジロール等）、抗不整脈薬 (例、プロ力インアミド等）等の薬剤（以下、併用薬剤 と略記する）と組み合わせて用いることができる。該併用薬剤は、低分子化合物であ つてもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であ つてもよレ、。この際、本発明の化合物と併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投 与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与 形態としては、例えば、（1)本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られ る単一の製剤の投与、（2)本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られ る 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3)本発明の化合物と併用薬剤とを別 々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 （ 4)本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投 与経路での同時投与、（5)本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られ る 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合 物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併 用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することがで きる。また、本発明の化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾 患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトで ある場合、本発明の化合物 1重量部に対し、併用薬剤を 0. 01ないし 100重量部用 いればよい。
本発明はさらに下記の実施例、製剤例及び実験例で詳しく説明されるが、これらの 例は単なる実例であって本発明を限定するものではなぐまた本発明の範囲を逸脱 しなレ、範囲で変化させてもょレ、。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は TLC (Thin Layer C
hromatography,薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。 TLC観察にお いては、 TLCプレートとしてメルク（Merck)社製の 60F または富士シリシァ化学社
254
製の NHを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた 溶媒を、検出法として UV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製 のキーゼルゲル 60 (70ないし 230メッシュ）またはキーゼルゲル 60 (230ないし 400メ ッシュ）を用いた。カラム用塩基性シリカゲルは富士シリシァ化学社製の塩基性シリカ NH_DM1020 (100なレ、し 200メッシュ）を用いた。 NMRスペクトルは内部又は外 部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアン Gemini 200型または 300型スぺタト 口メーターで測定し、化学シフトを δ値で、カップリング定数を Hzで示した。 IRスぺタト ルは島津 FTZR-8200型スぺクトロメーターで測定した。混合溶媒において（ ）内 に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液 100ml中の g数を表わす。また実施例中の記号は次のような意味である。
S ：シングレット (singlet)
d ：ダブレット（doublet)
t ： ：トリプレット（triplet)
q ：クヮノレテツト (quartet)
dd ：ダブノレ ダブレット（double doublet)
m ：マノレチプレット（multiplet)
br ：ブロード (broad)
brs ：ブロード シングレット (broad singlet)
J ：カップリンク疋数 (coupling constant)
WSC ：水溶性カルポジイミド
THF ：テトラヒドロフラン
DMF ：ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
HOBt : 1—ヒドロキシベンズトリァゾールー水和物
DBU ： 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]-7_ゥンデセン
AcOEt :酢酸ェチル
IPE ：ジイソプロピルエーテル
Et O ：ジェチノレエーテノレ
2
参考例 1
5-メチル -2-(4-ピペリジニル )-1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -3-オン [化 17]
Figure imgf000046_0001
la) 2-(l-ベンジル _4-ピペリジニル )- 5-メチル -1,2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1,5-c]イミダ ゾール _3_オン
2-メチルイミダゾール- 4_カルバルデヒド (11.0g)、 4-ァミノ _1_ベンジルピペリジン (19g)および酢酸 (6.7ml)の 1,2 -ジクロロェタン溶液 (200ml)へ氷冷下、トリァセトキシ水 素化ホウ素ナトリウム (32g)をカ卩え、室温で 15時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム 水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留 物を THF(200ml)に溶解し、 Ν,Ν'-カルボニルジイミダゾール (18g)と DBU(17g)を加えて 室温で 15時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル力 ラムで精製して題記化合物 (19g， 60%)を得た。
NMR (CDC1 ) 5 ： 1.74-1.85 (4Η, m)， 2.07-2.20 (2H， m)， 2.61 (3H， s), 2.97-3.03
(2H， m)， 3.53 (2H， s), 3.89—4.06 (1H, m), 4.30 (2H, s), 6.70 (1H， s)， 7.32 (5H， m). lb) 5-メチル -2-(4-ピペリジニル )-l，2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -3-ォ ン
参考例 la)で得た 2_(1_ベンジル _4 -ピペリジニル )-5-メチル -1，2-ジヒドロ -3H-イミダ ゾ [l，5_c]イミダゾール -3-オン (18g)と 10%Pd/C(50%含水； 1.5g)をメタノール (300ml)に 加え、水素雰囲気下室温で 2.5日間かき混ぜた。触媒をろ去した後、ろ液を濃縮した 。残留物を酢酸ェチル -へキサンで再結晶して題記化合物 (llg， 83%)を得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.56-1.89 (4Η, m)， 2.62 (3H， s), 2.75 (2H, m), 3.17-3.23 (2H, m),
3.97-4.13 (1H， m), 4.32 (2H， s)， 6.71 (1H， s).
参考例 2
5-メチル -2-(l-ピペラジニル )-l，2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン [化 18]
Figure imgf000047_0001
2a) 4-ベンジル -Ν-((1Ε)-(2-メチル -1H-イミダゾール -4-ィル)メチレン) -1-ピぺラジン ァミン
4-ベンジル- 1-ピぺラジンアミン (K. L. Rinehart Jrら、 Bioorg. Chem" 6， 341 (1977);
10g)および 2-メチルイミダゾール- 4_カルバルデヒド (5.8g)をメタノール (200ml)に懸濁 させ、 3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。残 留物にジェチルエーテルをカ卩え、析出した沈殿物をろ取して題記化合物を淡褐色固 体 (13g, 90%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 2.40 (3Η, s), 2.62 (4H, t, J=5.2), 3.09 (4H, t, J=5.2), 3.56 (2H， s)，
6.97 (1H， s)， 7.24-7.34 (5H, m), 7.43 (1H， s), 9.62 (1H, brs).
2b) 4_ベンジル _N_((2-メチル -1H-イミダゾール- 4_ィル)メチル )-1-ピぺラジンァミン 参考例 2a)で得た 4_ベンジル _Ν_((1Ε)-(2_メチル -1H -イミダゾール -4-ィル)メチレン )-1-ピぺラジンァミン (13g)にボラン 'THF錯体の THF溶液 (1.0 M, 140ml)を加え、室温 で 15時間力き混ぜた。溶媒を減圧留去した後、残留物に氷水下、 6N塩酸 (100ml)を 加え、 100°Cで 2時間力き混ぜた。氷冷下で水酸化ナトリウムを加えて pH12に調節し、 ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留 去し、題記化合物を褐色油状物 (15g,定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 2.37 (3Η, s), 2.53 (4H, brs), 2.75 (4H, brs), 3.52 (2H， s), 3.90
(2H， s), 6.76 (1H, s)， 7.29-7.32 (5H， m).
2c) 2-(4-ベンジル -1-ピペラジニル )-5-メチル -1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [l，5-c]イミダ ゾール -3-オン
参考例 2b)で得た 4-ベンジル -N-((2-メチル -1H-イミダゾール -4-ィル)メチル )-1-ピ ペラジンアミン (15g)を 1，2 -ジクロロェタン (400ml)に溶解し、その溶液に DBU(l lml)お よび N , N' -カルボニルジイミダゾール( 15g)を加え、室温で 15時間力、き混ぜた。反応混 合物を水とクロ口ホルムで希釈し、有機層を分取した後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル)で精製し て題記化合物を無色固体 (9.6g, 65%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 2.60-2.65 (7Η, m)， 3.14 (4H, t, .1=4.6), 3.55 (2H, s), 4.43 (2H, s),
6.70 (1H， t, J=2.0), 7.25-7.34 (5H， m).
2d) 5_メチル -2-(l -ピペラジニル )_1,2-ジヒドロ _3H -イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -3- オン
参考例 2c)で得た 2-(4-ベンジル _1 -ピペラジニル )_5_メチル -1,2 -ジヒドロ- 3H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール- 3_オン (8.0g)、ギ酸アンモニゥム (16g)および 10%パラジウム 炭素 (1.6g)をメタノール (100ml)に懸濁させ、 6時間加熱還流した。室温まで冷却した 後、沈殿物をセライトろ過によりろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチル： ジェチルエーテル =5:1の混合溶媒をカ卩え、析出した沈殿物をろ取して題記化合物を 淡褐色固体 (5.3g， 93%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 2.61 (3Η, s), 2.98-3.03 (4H, m), 3.10-3.15 (4H, m), 4.44 (2H, s)，
6.70 (1H， s).
参考例 3
N-((2Z)-3-メチル -4-(l-ピぺラジュル)メチル -1,3-チアゾール -2(3H)_イリデン)メタン アミン三塩酸塩
[化 19]
Figure imgf000048_0001
3a) 4-(((2Z)-3-メチル -2-メチルイミノ- 2,3-ジヒドロ- 1,3-チアゾール -4-ィル)メチル )-1-ピぺラジンカルボン酸 tert-ブチル
1-ピぺラジンカルボン酸 tert-ブチル (2.5g)をァセトニトリル (50ml)に溶解し、炭酸力 リウム (3.7g)、 4-クロロメチル -3-メチル -1,3-チアゾール -2(3H)_イリデン) -N-メタンアミ ン塩酸塩 (3.2g)を加えて 4時間還流した。溶媒を減圧留去後、残留物に炭酸水素カリ ゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を減圧留去した後、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合 物を褐色油状物 (4.3g, 88%)として得た。 NMR (CDC1 ) 5： 1.43 (9H， s), 2.35-3.36 (3H, m), 2.97 (3H, s)， 2.31 (2H， s)， 3.33
(3H， s), 3.36-3.40 (4H， m), 5.69 (1H, s).
3b) N-((2Z)-3-メチル -4-(l-ピペラジニル)メチル -1,3-チアゾール -2(3H)_イリデン)メ タンアミン三塩酸塩
実施例 3a)で得た 4_(((2Z)-3-メチル -2-メチルイミノ _2,3_ジヒドロ-1，3_チァゾール -4-ィル)メチル )-1-ピぺラジンカルボン酸 tert-ブチル (1.5g)を濃塩酸 (5ml)に溶解し、 室温で 1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去後、エタノールと共沸して水を除去し、残 留物をエタノールで洗浄して題記化合物 (1.5g， 97%)を淡褐色粉末として得た。
NMR (DMSO-d ) δ 2.86-3.33 (17H, m), 7.19 (1H, s)， 9.43 (2H, br), 10.27—10.29
(1H， m).
参考例 4
2-メチル -5-(l-ピペラジニル)イミダゾ [1,2-a]ピリジン二塩酸塩
[化 20]
Figure imgf000049_0001
4a) 4-(2-メチルイミダゾ [l，2-a]ピリジン- 5-ィル) -1-ピぺラジンカルボン酸 tert-ブチ ル
5-クロ口- 2-メチルイミダゾ [l，2-a]ピリジン (5.0g)とピペラジン (26g)を混合し、アルゴン 下、 125°Cで 18時間力、き混ぜた。室温まで放冷後、反応混合物に水 (200ml)とクロロホ ルム (200ml)をカ卩えて、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をエタノール (100ml)に溶解し、二炭酸ジ -tert-ブチル (6.6g)を室温で滴下後、反応液を室温で 1時間かき混ぜた。溶媒を減圧 留去し、残留物を水と酢酸ェチルに希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラ ム (酢酸ェチル /エタノール =10: 1)で精製して題記化合物を淡黄色固体 (8.5g， 89%)と して得た。 NMR (CDCl ) δ 1.50 (9H， s)， 2.48 (3H, s), 2.97—3.15 (4H, m), 3.58-3.78 (4H, m),
6.23 (IH, d, J=8.2), 7.13 (1H， dd, J=8.8, 7.0)， 7.28-7.35 (2H, m).
4b) 2-メチル -5-(l-ピペラジニル)イミダゾ [1,2-a]ピリジン二塩酸塩
実施例 4a)で得た 4_(2 -メチルイミダゾ [l,2_a]ピリジン- 5-ィル) -1-ピぺラジンカルボ ン酸 tert-ブチル (8.5g)を 12N塩酸 (22ml)に溶解し室温で 20分間力、き混ぜた。反応混 合物にエタノールをカ卩えてから減圧濃縮し、析出した結晶をろ取した。結晶をェタノ 一ルとジェチルエーテルで洗浄して題記化合物を淡黄色結晶 (6.3g， 81%)として得た NMR (D 0) δ 2.59 (3H， s), 3.48-3.61 (4H, m), 3.61-3.72 (4H, m), 7.11 (IH, d，
J=7.8), 7.61 (IH, d， J=9.0), 7.80 (1H， s), 7.91 (IH, dd, J=8.8， 7.8).
実施例 1
N-(l-ベンジル -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィ ル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチル) -N'-(4-クロ口フエニル)尿素
[化 21]
Figure imgf000050_0001
la) 2-(Nし (4 -クロロフヱニル)ウレイド )_3 -フエニルプロパン酸メチル
フエ二ルァラニンメチルエステル塩酸塩 (2.0g)および DBU(1.4ml)のァセトニトリノレ (40ml)溶液へイソシアン酸 4-クロロフヱニル (1.4g)を加えた。反応混合物を室温で 1時 間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、水と飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して題記化合物を 無色粉末 (3.0g， 97%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 3.01-3.18 (2Η, m)， 3.74 (3H, s), 4.77-4.83 (IH, m), 5.34 (IH, d,
J=7.8), 6.68 (IH, s)， 7.08-7.30 (10H, m).
lb) 2-(N'-(4-クロ口フエニル)ウレイド) -3-フエニルプロパン酸
実施例 la)で得た 2-(N'-(4-クロロフヱニル)ウレイド) -3-フエニルプロパン酸メチル (2.8g)および IN水酸化ナトリウム (20ml)のメタノール (20ml)-THF(10ml)溶液を室温で 15時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。濃縮液に 1N塩酸をカ卩えて酸性にした 後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥、溶媒を減圧留去して題記化合物を無色粉末 (2.6g, 95%)として得た。
NMR (CDCl +CD OD) δ： 3.05—3.24 (2Η, m)， 4.72 (1H， t， J=6.0), 7.17—7.31 (10H, m).
lc) N- (1-ベンジル -2-(4- (5-メチル _3-ォキソ - IH -イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソェチル) -Nし (4-クロロフヱニル)尿素
実施例 lb)で得た 2_(N'-(4 -クロロフヱニル)ウレイド) -3-フヱニルプロパン酸 (0.16g)お よび HOBt(0.12g)の DMF(lOml)溶液へ WSC(0.14g)を加え、反応混合物を室温で 15分 間かき混ぜた後、参考例 1で得た 5_メチル _2_(4 -ピペリジニル )-1，2 -ジヒドロ -3H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール- 3_オン (0.1 lg)および N-メチルモルホリン (0.08ml)を加えた。 反応混合物を室温で 15時間かき混ぜた後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸ェ チルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム (酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノー ル =10/1)で精製した。生成物をジェチルエーテルで洗浄して、題記化合物を無色粉 末 (0.13g， 50%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.49-1.90 (4Η, m)， 2.32-2.68 (IH, m)， 2.59 (3H， s), 2.88-3.20
(3H， m)， 3.91-4.18 (4H, m)， 4.70-4.75 (1H， m)， 5.15-5.30 (IH, m)， 6.40-6.52 (IH, m), 6.68-6.75 (IH, m), 7.15-7.48 (10H, m).
元素分析値 c H C1N O ' 0.3AcOEt 'H Oとして
計算値 (％) : C， 59.90 ; H, 5.95 ; N, 14.86
実測値(％) :じ， 59.85 ; H, 5.91 ; N, 14.46
実施例 2
N-(l-ベンジル -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィ ル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル) -N'-(4-クロ口フエニル)尿素
[化 22]
Figure imgf000052_0001
参考例 2で得た 5-メチル -2-(l-ピペラジニル )-1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1,5-c]イミ ダゾール -3-オン (O.llg)から実施例 lc)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.19g, 73%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 2.45-2.47 (IH, m)， 2.59 (3H, s), 2.94—3.25 (6H, m), 3.48—3.56
(1H， m)， 3.72 (2H， m)， 4.30 (2H， s)， 5.12-5.20 (IH, m)， 6.21 (1H， d, J=8.4), 6.71 (1H， s), 7.15-7.34 (10H, m).
元素分析値 C H C1N O · 0.3ΑοΟΕΐ ·0.5Η Oとして
計算値(％) :じ， 58.61 ; H, 5.68 ; N, 17.59
実測値 (％) : C， 58.49 ; H, 5.75 ; N, 17.42
実施例 3
4-クロ口フエ二ルカルバミン酸 2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソ -1-フエニルェチル
[化 23]
Figure imgf000052_0002
3a) ((((4-クロロフヱニル)ァミノ)カルボニル)ォキシ) (フエニル)酢酸メチル
マンデル酸メチルエステル (0.83g)およびトリェチルァミン (0.51g)の THF(40ml)溶液 へイソシアン酸 4-クロロフヱニル (0.77g)を加えた。反応混合物を 60°Cで 3時間かき混 ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、水と飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラ ム (酢酸ェチル /へキサン =1/6から 1/3)で精製して題記化合物を淡褐色結晶 (1.5g， 91%)として得た。 NMR (CDC1 ) δ ： 3.75 (3H， s), 6.02 (1H, s)， 6.97 (1H， br), 7.24-7.51 (9H， m).
3b) ((((4-クロロフヱニル)ァミノ)カルボニル)ォキシ) (フエニル)酢酸
実施例 3a)で得た ((((4-クロ口フエニル)ァミノ)カルボニル)ォキシ) (フエニル)酢酸メチ ノレ (0.73g)および 1N水酸化ナトリウム (3.01111)をメタノール(101111)ぉょび丁^^(101111)に溶 解し、室温で 15時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。濃縮液に 1N塩酸を加え て酸性にした後、析出物をろ取し、水洗して題記化合物を淡褐色粉末 (0.62g, 89%)と して得た。
NMR (CDC1 +CD OD) δ ： 6.02 (1H, s), 7.23-7.55 (10H, m).
3c) 4-クロ口フエ二ルカルバミン酸 2- (4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1，5- c]イミダ ゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )_2_ォキソ _1_フエニルェチル
実施例 3b)で得た ((((4_クロ口フエニル)ァミノ)カルボニル)ォキシ )(フエニル)酢酸 (0.31g)および HOBt(0.23g)のァセトニトリル (10ml)溶液へ WSC(0.29g)を加え、反応混 合物を室温で 15分間力き混ぜた後、参考例 2で得た 5-メチル -2-(1-ピペラジニル )-1，2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン (0.22g)およびトリェチルァミン (0.30g)を加えた。反応混合物を室温で 15時間かき混ぜた後、溶媒を減圧留去し、残 留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム (酢 酸ェチルカら酢酸ェチル /メタノール =5/1)で精製し、生成物をジイソプロピルエーテ ルで洗浄して題記化合物を無色粉末 (0.19g, 37%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5 ： 2.58 (3Η, s), 2.69 (1H, br), 2.99-3.11 (3H, m), 3.49-3.89 (4H， m), 4.33 (2H, s), 6.33 (1H, s)， 6.69 (1H， s), 7.22—7.49 (10H, m).
元素分析値 C H C1N O ' O. lAcOEt 'O.lH Oとして
計算値 (％) : C， 58.72 ; H, 5.04 ; N, 16.17
実測値 (％) : C， 58.66 ; H, 5.12 ; N, 15.94
実施例 4
N-(4-クロロフヱニル) -N'-(3-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-3-ォキソ -2-フエニルプロピル)尿素
[化 24]
Figure imgf000054_0001
4a) 3-(N'-(4-クロ口フエニル)ウレイド) -2-フエニルプロパン酸ェチル
3-ァミノ- 2-フエニルプロパン酸ェチル塩酸塩 (F. Leonardら、 J. Am. Chem. Soc , 26， 4062 (1961); 1.5g)から実施例 la)と同様にして題記化合物を淡褐色粉末 (1.7g， 75%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.20 (3Η, t， J=7.2), 3.64 (2H, d, J=7.1), 3.94 (1H， t， J=7.6),
3
4.09-4.20 (2H， m), 5.55 (1H, m), 7.19-7.37 (11H, m).
4b) 3- (N，-(4-クロロフヱニル)ウレイド) -2-フエニルプロパン酸
実施例 4a)で得た 3_(N'-(4 -クロロフヱニル)ウレイド) -2-フヱニルプロパン酸ェチル (1.5g)および 1N水酸化ナトリウム (10ml)のエタノール (20ml)-THF(20ml)溶液を室温で 15時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。濃縮液に 1N塩酸をカ卩えて酸性にした 後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥、溶媒を減圧留去して題記化合物を無色粉末 (1.4g,定量的)として得た。
NMR (DMSO-d ) δ 3.41—3.56 (2Η, m), 3.73-3.78 (1H， m), 6.29 (1H, m),
6
7.23-7.40 (10H, m).
4c) N-(4-クロロフヱニル) -N'-(3-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾ ール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-3-ォキソ -2-フエニルプロピル)尿素
実施例 4b)で得た 3-(N'-(4-クロロフヱニル)ウレイド) -2-フエニルプロパン酸 (0.32g) 力 実施例 3c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.34g， 65%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 2.54-2.57 (1H, m)， 2.56 (3H, s), 2.94-3.13 (3H, m), 3.36-3.88
3
(6H， m)， 4.19-4.31 (3H， m)， 5.78—5.83 (1H， m)， 6.67 (1H， s), 7.23-7.40 (10H, m). 元素分析値 C H C1N O · 0.3ΑοΟΕΐ · 0.5Η Oとして
26 28 7 3 2
計算値(％) :じ， 58.61 ; H, 5.68 ; N, 17.59
実測値 (Q/。）：C， 58.36 ; H, 5.76 ; N, 17.32
実施例 5
(3R)-N-(4-クロ口フエニル) -3-シクロへキシル -4-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-4-ォキソブタンアミド
[化 25]
Figure imgf000055_0001
5a) (2R)-4-((4-クロ口フエニル)ァミノ) -2-シクロへキシル -4-ォキソブタン酸メチル
(3R)_3 -シクロへキシル - 4 -メトキシ -4-ォキソブタン酸 (0.21g)、 4-クロロア二リン (0.13g)および HOBt(0.23g)のァセトニトリル (10ml)懸濁液へ WSC(0.29g)および N -メチ ルモルホリン (0.10g)をカ卩えて室温で 15時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、 5。/0クェン酸水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 溶媒を減圧留去して、題記化合物を淡褐色固体 (0.30g, 93%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.02-1.26 (6Η, m)， 1.59—1.78 (5H, m), 2.47—2.53 (1H, m),
3
2.68-2.76 (1H， m), 2.85-2.90 (1H， m), 3.70 (3H, s)， 7.24-7.26 (2H, m)， 7.42-7.45 (2H, m)， 7.54 (1H， br).
5b) (2R)-4-((4-クロロフヱニル)ァミノ) -2-シクロへキシル -4-ォキソブタン酸
実施例 5a)で得た (2R)-4-((4-クロロフヱニル)ァミノ) -2-シクロへキシル -4-ォキソブ タン酸メチル (0.29g)および 1N水酸化ナトリウム (1.0ml)をメタノール (12ml)および THF(3ml)に溶解し、室温で 1時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。濃縮液に 1N塩酸を加えて酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去して題記化合物を淡褐色粉末 (0.28g,定量的)として得 た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.96-1.30 (6Η, m)， 1.57-1.83 (5H, m)， 2.47-2.86 (3H, m)，
3
7.22-7.30 (2H， m), 7.43-7.53 (3H， m).
5c) (3R)-N-(4 -クロロフヱニル) -3-シクロへキシル -4-(4_(5_メチル _3_ォキソ _1H -イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-4-ォキソブタンアミド
実施例 5b)で得た (2R)_4_((4 -クロロフヱニル)ァミノ) _2 -シクロへキシル _4 -ォキソブ タン酸 (0.27g)および HOBt(0.20g)のァセトニトリル (10ml)溶液へ WSC(0.25g)を加え、 反応混合物を室温で 15分間かき混ぜた後、 5-メチル -2-(4-ピペリジニル )-1,2-ジヒド 口- 3H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -3-オン二塩酸塩 (0.26g)、 DBU(0.27g)およびトリエ チルァミン (0.27g)を加えた。反応混合物を室温で 15時間かき混ぜた後、溶媒を減圧 留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル溶液を炭酸水素ナトリウム水 溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカ ゲルカラム (酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノール =10/1)で精製し、生成物を酢酸ェ チル -へキサンで洗浄して題記化合物を無色粉末 (0.13g， 29%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ 0.99-1.35 (6H， m), 1.58-1.85 (8H， m), 2.42-3.18 (8H， m),
3
3.77-4.26 (5H， m), 4.73-4.77 (1H， m), 6.72 (1H, m), 7.21-7.30 (2H, m), 7.45-7.54
(2H, m)， 7.95-8.06 (1H， m).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η Oとして
27 34 5 3 2
計算値 (％) : C， 62.24 ; H, 6.77 ; N, 13.44
実測値 (％) : C， 62.51 ; H, 6.54 ; N, 13.17
実施例 6
N-(4-クロロフヱニル) -Nし (2- (4-(5_メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1，5- c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソェチル)尿素
[化 26]
Figure imgf000056_0001
6a) 2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリ ジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル
Boc-グリシン (0.44g)および HOBt(0.58g)のァセトニトリル溶液 (15ml)溶液へ
WSC(0.72g)をカ卩え、反応混合物を室温で 15分間かき混ぜた後、 5-メチル -2-(4-ピぺ リジニル) -1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン二塩酸塩 (0.73g)、 DBU(0.75ml)およびトリェチルァミン (1.1ml)のァセトニトリル (5ml)溶液を加えた。反応 混合物を室温で 15時間かき混ぜた後、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルに 溶解した。酢酸ェチル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチルか ら酢酸ェチル /メタノール =5/1)で精製して題記化合物を無色固体 (0.62g， 66%)として 得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.46 (9Η, s), 1.63-1.72 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.61 (3H, s)，
2.68-2.76 (1H， m), 3.13—3.20 (1H， m), 3.83—4.23 (4H, m)， 4.27 (2H， s)， 4.76-4.82 (1H， m)， 5.49 (1H， br), 6.72 (1H， s).
6b) N- (4-クロロフヱ二ル)- N，-(2-(4- (5-メチル _3-ォキソ - 1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソェチル)尿素
実施例 6a)で得た 2_(4_(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.15g)をトリ フルォロ酢酸 (3ml)に溶解し、室温で 1時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。水分をトル ェンとの共沸により除去した後、残留物をトリエチルァミン (2ml)と DMF(3ml)に溶解し、 イソシアン酸 4-クロ口フエニル (61mg)を加え、室温で 15時間力き混ぜた。溶媒を減圧 留去し、残留物をクロ口ホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム (酢酸ェ チルから酢酸ェチル /メタノール = 5/1)で精製して題記化合物を無色粉末 (82mg, 48%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.62-1.75 (2Η, m)， 1.92—2.00 (2H, m)， 2.61 (3H， s), 2.71-2.78
(1H， m)， 3.15-3.24 (1H， m)， 3.93-3.97 (1H， m)， 4.04-4.30 (5H, m)， 4.73-4.78 (1H, m), 6.21-6.24 (1H, m), 6.73 (1H, m)， 7.20 (2H， dt, J=9.0, 2.0), 7.25 (2H， dt, J=9.0, 2.0), 7.46 (1H, s).
元素分析値 C H C1N O · 0.1Α。ΟΕΐ · 0.8Η Oとして
計算値 (％) : C， 53.96 ; H, 5.64 ; N， 18.51
実測値 (％) : C， 54.01 ; H, 5.48 ; N, 18.37
実施例 7
N'-(4-クロ口フエニル) -N-メチル -N-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]ィ ミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチル)尿素 M Me O
7a)メチル (2-(4_(5_メチル _3_ォキソ _1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H) -ィル )-1-ピペリジニル )_2 -ォキソェチル)力ルバミン酸 tert-ブチル
Boc-サルコシン (0.47g)から実施例 6a)と同様にして題記化合物を無色油状物 (0.70g, 72%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.48 (9Η, s), 1.63-1.72 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.61 (3H, s),
3
2.68-2.71 (1H， m), 2.94 (3H, s)， 3.13-3.20 (1H， m)， 3.69-3.76 (1H， m)， 3.90-3.96 (2H， m)， 4.11-4.22 (2H， m)， 4.27 (2H， s), 4.76-4.80 (IH, m), 6.72 (IH, m).
b) N'-(4-クロ口フエニル) -N-メチル -N-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c] イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチル)尿素
実施例 7a)で得たメチル (2-(4-(5_メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソェチル)力ルバミン酸 tert-ブチル (0.16g)から 実施例 6b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.12g, 66%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.68-1.75 (2Η, m)， 1.93-2.00 (2H, m), 2.61 (3H， s), 2.67-2.75
3
(1H， m)， 3.13 (3H， s), 3.17—3.26 (IH, m), 3.94-4.04 (2H, m), 4.14-4.22 (IH, m), 4.29 (2H, s)， 4.44-4.50 (1H， m)， 4.73-4.79 (1H， m)， 6.71 (1H， m), 7.25 (2H， d， J=9.0), 7.36 (2H, d， J=9.0), 7.46 (1H， s).
元素分析値 C H C1N O · 0.1ΑοΟΕΐ · 1.6Η Oとして
21 25 6 3 2
計算値 (％) : C， 53.26 ; H, 6.06 ; N, 17.42
実測値 (％) : C， 53.43 ; H, 5.82 ; N, 17.38
実施例 8
N-(4-クロロフヱニル) -N'-(3-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-3-ォキソプロピル)尿素
[化 28]
Figure imgf000059_0001
8a) 3-(4-(5-メチル _3-ォキソ - IH -イミダゾ [1,5- c]イミダゾール -2(3H)-ィル) - 1-ピペリ ジニル )_3_ォキソプロピル力ルバミン酸 tert-ブチル
Boc- β -ァラニン (0.47g)から実施例 6a)と同様にして題記化合物を無色油状物 (0.80g, 82%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.44 (9Η, s), 1.63-1.72 (2H, m), 1.89—1.94 (2H, m), 2.53-2.57
3
(2H， m)， 2.61 (3H， s), 2.65-2.70 (IH, m), 3.10-3.20 (IH, m), 3.41-3.47 (2H, m), 3.94-3.98 (1H， m), 4.11-4.22 (1H， m), 4.27 (2H, s)， 4.78-4.84 (1H， m)， 5.27 (1H， m), 6.72 (IH, m).
8b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-(3-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-3-ォキソプロピル)尿素
実施例 8a)で得た 3-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ ィル) -1-ピペリジニル )-3-ォキソプロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.19g)から実施例 6b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (82mg, 38%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.62-1.71 (2Η, m)， 1.88—1.97 (2H, m), 2.60 (3H， s), 2.62-2.71
3
(3H， m)， 3.12-3.21 (1H， m)， 3.55—3.60 (2H, m)， 3.96—4.19 (2H, m)， 4.21 (2H, s), 4.74-4.78 (1H， m), 5.79 (IH, m), 6.70 (IH, s), 7.24 (2H， dt， J=2.6, 9.4), 7.31 (2H, dt, J=2.6, 9.4), 7.32 (1H， br).
元素分析値 C H C1N O · 0.6Η Oとして
21 25 6 3 2
計算値(％) :じ， 55.35 ; H, 5.79 ; N, 18.44
実測値 (％) : C， 55.13 ; H, 5.80 ; N， 18.61
実施例 9
N-((1R)-1-ベンジル -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチル) -N'-(4-クロ口フエニル)尿素
[化 29]
Figure imgf000060_0001
9a) (1R)_1-ベンジル _2- (4-(5_メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1，5- c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert -ブチノレ
Boc-D-フヱニルァラニン (0.27g)から実施例 6a)と同様にして題記化合物を無色油状 物 (0.48g，定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.44 (9Η, s), 1.63-1.92 (4H, m), 2.59 (3H, m), 2.51-2.59 (IH, m),
3
2.92-4.22 (7H， m), 4.72-4.91 (2H， m), 5.35-5.44 (1H， m)， 6.70-6.74 (1H， m)， 7.16-7.34 (5H， m).
9b) N-((1R)-1-ベンジル -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチル) -N'-(4-クロ口フエニル)尿素
実施例 9a)で得た (1R)-1-ベンジル -2-(4-(5_メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]ィ ミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.45g)から実施例 6b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.23g， 46%,〉99.9%ee)とし て得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.49-1.90 (4Η, m)， 2.32-2.68 (IH, m)， 2.59 (3H， s), 2.88-3.20
3
(3H， m)， 3.91-4.18 (4H, m)， 4.70-4.75 (1H， m)， 5.15—5.30 (IH, m)， 6.40-6.52 (IH, m), 6.68-6.75 (IH, m), 7.15-7.58 (10H, m).
元素分析値 C H C1N O · 0.1Α。ΟΕΐ ·0.8Η Oとして
27 29 6 3 2
計算値 (％) : C， 60.47 ; H, 5.82 ; N, 15.44
実測値 (Q/。）：C， 60.48 ; H, 5.99 ; N， 15.16
実施例 10
N-((1R)-1-ベンジル -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル) -N'-(4-クロ口フエニル)尿素
[化 30]
Figure imgf000061_0001
10a) (1R)-1-ベンジル _2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_2 -ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル
Boc-D-フヱニルァラニン (0.27g)および HOBt(0.23g)のァセトニトリル溶液 (10ml)溶液 へ WSC(0.29g)を加え、反応混合物を室温で 15分間かき混ぜた後、参考例 2で得た 5- メチル -2-(1-ピペラジニル )-1，2 -ジヒドロ- 3H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール- 3_オン (0.22g)およびトリェチルァミン (0.42ml)をカ卩えた。反応混合物を室温で 15時間かき混 ぜた後、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル溶液を炭 酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去 し、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル)で精製して題記化合物を無色油 状物 (0.48g，定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.44 (9Η, s), 2.30-2.36 (1H, m), 2.59 (3H, s)， 2.87-3.14 (5H， m)，
3.39-3.72 (4H, m), 4.29 (2H, s)， 4.80-4.88 (1H, m)， 5.40-5.43 (1H, m)， 6.72 (1H， s), 7.21-7.36 (5H， m).
10b) N-((1R)-1-ベンジル -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル) -N'-(4-クロ口フエニル)尿素
実施例 10a)で得た (1R)-1-ベンジル -2-(4-(5_メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c] イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチ ル (0.45g)から実施例 6b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.28g， 56%)として得た
NMR (CDC1 ) δ： 2.45-2.47 (1H, m)， 2.59 (3H， s), 2.94-3.25 (6H, m), 3.48-3.56
(1H， m)， 3.72 (2H, m)， 4.30 (2H, s)， 5.12-5.20 (1H, m), 6.60 (1H， d, J=8.4), 6.72 (1H， s), 7.15-7.45 (10H, m).
元素分析値 C H C1N O · 0.1Α。ΟΕΐ · 0.8Η Oとして
計算値 (％) : C， 58.16 ; H, 5.62 ; N, 17.98 実測値 (％) : C， 58.20 ; H, 5.71 ; N, 17.82
実施例 11
N-(4 -クロロフヱニル) -N，_((lR)-2-(4_(5_メチル _3_ォキソ _1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチノレ)尿素
および
N-(4-クロロフヱニル) -Nし ((1S)_2- (4- (5-メチル -3-ォキソ - 1H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾ ール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチノレ)尿素
[化 31]
Figure imgf000062_0001
[化 32]
Figure imgf000062_0002
11a) 2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピぺ リジニル) -2-ォキソ -1-フエ二ルェチルカルバミン酸 tert-ブチノレ
Boc-D-フエニルグリシン (1.3g)および HOBt(1.2g)のァセトニトリル溶液 (30ml)溶液へ WSC(1.4g)をカ卩え、反応混合物を室温で 15分間かき混ぜた後、参考例 1で得た 5-メ チル -2-(4-ピペリジニル )-1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -3-オン (l.lg) およびトリェチルァミン (2. lml)を加えた。反応混合物を室温で 15時間かき混ぜた後、 溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル溶液を炭酸水素 ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留 物をシリカゲルカラム (酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノール =10/1)で精製して題記 化合物を無色粉末 (2. lg, 93%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.41-1.42 (9Η, m)， 1.62—1.93 (2H, m), 2.56-2.59 (3H, m), 2.60-3.13 (2H, m), 3.77-4.27 (5H， m), 4.79-4.84 (1H， m), 5.55-5.61 (1H， m), 5.94-6.09 (1H， m), 6.65-6.71 (1H， m), 7.29-7.40 (5H， m).
l ib) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]ィ ミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )_2_ォキソ _1 -フエニルェチル)尿素 および
N-(4-クロロフヱニル) -Nし ((1S)_2- (4- (5-メチル -3-ォキソ - 1H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチノレ)尿素
実施例 11a)で得た 2_(4_(5_メチル _3_ォキソ -1H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)-ィル) - 1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチルカルバミン酸 tert -ブチ ル (0.45g)をトリフルォロ酢酸 (2ml)に溶解し、室温で 1時間かき混ぜた後、減圧濃縮し た。残留物を水に溶解し、炭酸カリウムで塩基性にし、クロ口ホルムで抽出した。抽出 液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をァセトニトリル (20ml) に溶解し、イソシアン酸 4-クロ口フエニル (0.15g)を加え、室温で 2時間かき混ぜた。溶 媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタ ノール =20/1)で精製し、酢酸ェチル -へキサンで固体化して題記二化合物の混合物 (0.40g, 79%)を無色粉末として得た。得られた混合物を高速液体クロマトグラフィー (CHIRALCEL OD)を用いて光学分割し、 N_(4_クロ口フエニル) _N'-((lR)-2-(4-(5-メ チル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォ キソ -1-フエ二ルェチノレ)尿素 (0.16g， >99.9%ee、無色粉末)および N_(4_クロ口フエニル )-N'-((lS)-2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル )-1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエニルェチル)尿素 (0.1 lg, 99.0%ee、無色粉末)をそ れぞれ得た。
N-(4-クロロフヱニル) -N，- ((lR)-2-(4- (5-メチル -3-ォキソ - 1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチノレ)尿素
NMR (CDC1 ) δ： 1.35-1.89 (4Η, m)， 2.56-2.60 (3H, m), 2.70—3.19 (2H, m),
3.79-4.26 (5H， m), 4.77-4.81 (1H， m), 5.87-5.96 (1H， m), 6.62-6.73 (2H， m), 7.15-7.38 (9H， m).
元素分析値 C H C1N O ·Η O ' 0.7EtOHとして 計算値(％):じ， 59.06; H, 6.01; N, 15.08
実測値 (％):C， 59.18; H, 5.78; N, 14.90
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lS)-2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチノレ)尿素
NMR (CDC1 ) δ： 1.35-1.89 (4Η, m)， 2.56-2.60 (3H, m), 2.70—3.19 (2H, m),
3.79-4.26 (5H， m), 4.78-4.81 (1H， m), 5.88—5.96 (1H， m), 6.61-6.73 (2H， m), 7.15-7.38 (9H， m).
元素分析値 C H C1N O ·0.5Η O'0.8EtOHとして
計算値 (％):C， 59.96; H, 5.98; N， 15.20
実測値 (％):C， 60.19; H, 5.71; N, 14.90
実施例 12
N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR)-2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソ -1-フエニルェチル)尿素
および
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lS)-2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_2_ォキソ _1_フエニルェチル)尿素
[化 33]
Figure imgf000064_0001
[化 34]
Figure imgf000064_0002
12a) 2-(4-(5-メチル -3-ォキソ - 1H -イミダゾ [1,5- c]イミダゾール -2(3H)-ィル) - 1-ピぺ ラジュル) -2-ォキソ -1-フエ二ルェチルカルバミン酸 tert -ブチノレ Boc-D-フエニルダリシン (0.25g)から実施例 10a)と同様にして題記化合物を無色油 状物 (0.46g，定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) 5 ： 1.44 (9Η, s), 2.30-2.36 (1H, m), 2.58 (3H, s)， 2.96-3.15 (4H, m)，
3.39-3.90 (4H， m), 4.25-4.37 (2H, m), 5.58 (1H， d， J=7.5), 6.00 (1H, d， J=7.9), 6.69 (1H, t, J=1.7), 7.31-7.38 (5H， m).
12b) N- (4-クロロフヱニル) - N，-((1R)_2- (4- (5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1，5- c]ィ ミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )_2_ォキソ _1_フエニルェチル)尿素 および
N-(4-クロロフヱニル) -Nし ((1S)_2- (4- (5-メチル -3-ォキソ - 1H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_2_ォキソ _1_フエニルェチル)尿素
実施例 12a)で得た 2_(4_(5_メチル _3_ォキソ -1H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_2_ォキソ _1_フエ二ルェチルカルバミン酸 tert-ブチ ル (0.90g)から実施例 lib)と同様にして N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2-(4-(5-メチ ル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキ ソ -1-フエニルェチル)尿素 (0.40g， 39%, >99.9%ee)を無色粉末として、 N_(4_クロ口フエ ニル) -N'-((lS)-2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィ ル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソ -1-フエニルェチル)尿素 (0.29g, 29%, >99.9%ee)を無 色粉末としてそれぞれ得た。
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソ -1-フエニルェチル)尿素
NMR (CDC1 ) 5 ： 2.57 (3Η, s), 2.60-2.68 (1H, m), 2.97-3.12 (3H, m), 3.48-3.71
(3H， m)， 3.90-3.96 (1H， m)， 4.26—4.37 (2H, m)， 5.91—5.94 (1H, m)， 6.69 (1H， s),
6.74-6.77 (1H， m), 7.11-7.57 (11H， m).
元素分析値 C H C1N O · 0.3ΕΐΟΗ· 0.8Η Oとして
計算値 (％) : C， 57.34 ; H, 5.53 ; N， 18.29
実測値 (％) : C， 57.49 ; H, 5.69 ; N, 18.04
N-(4-クロロフヱニル) -Nし ((1S)_2- (4- (5-メチル _3-ォキソ - 1H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_2_ォキソ _1_フエニルェチル)尿素 NMR (CDCl ) 5： 2.57 (3H， s), 2.60—2.68 (1H, m), 2.97-3.13 (3H, m), 3.44-3.70
(3H， m)， 3.90-3.96 (1H， m)， 4.26-4.37 (2H， m)， 5.89-5.92 (1H, m)， 6.62-6.65 (1H m), 6.69 (1H, s), 7.14—7.37 (10H, m).
元素分析値 C H C1N O · 1.1Η Oとして
計算値 (％) : C， 56.89 ; H, 5.39 ; N， 18.58
実測値 (％) : C， 57.04 ; H, 5.42 ; N, 18.24
実施例 13
N-(4-クロロフヱニル) -N'-((1R)-1-メチル -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチル)尿素
[化 35]
Figure imgf000066_0001
13a) (1R)_1_メチル _2_(4_(5_メチル _3_ォキソ _1H -イミダゾ [l，5_c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチノレ
Boc-D-ァラニン (0.19g)から実施例 6a)と同様にして題記化合物を無色油状物 (0.31g， 79%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.29-1.35 (3Η, m)， 1.45 (9H, s), 1.63-1.93 (4H, m), 2.61 (3H, s),
2.66-2.74 (1H， m), 3.14-3.19 (1H， m), 4.09-4.23 (3H， m)， 4.26-4.28 (2H， m)， 4.64-4.81 (2H, m), 5.47-5.50 (1H， m), 6.72 (1H, s).
13b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((1R)-1-メチル - 2-(4-(5-メチル - 3-ォキソ -1H-イミダ ゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチノレ)尿素
実施例 13a)で得た (1R)-1-メチル -2-(4-(5_メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミ ダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.31g)を濃塩酸 (1.5ml)に溶解し、室温で 10分かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物 から水をエタノールとの共沸により除去した後、 DBU(0.24g)とァセトニトリル (10ml)に溶 解し、イソシアン酸 4-クロロフヱニル (0.12g)をカ卩え、室温で 2時間力、き混ぜた。溶媒を 減圧留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル溶液を炭酸水素ナトリウ ム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した結 晶をろ取して題記化合物 (0.24g, 68%)を無色粉末として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.37-1.42 (3Η, m)， 1.63-2.05 (3H, m)， 2.62 (3H， s), 2.77-2.81
3
(1H， m)， 3.21-3.40 (1H， m)， 4.11-4.31 (5H， m)， 4.76-4.98 (2H, m)， 6.48-6.52 (1H, m), 6.72-6.74 (1H, m), 7.11-7.15 (4H, m), 7.43-7.45 (1H, m).
元素分析値 C H C1N O · 0.2Η Oとして
21 25 6 3 2
計算値(％) :じ， 56.24 ; H, 5.71 ; N, 18.74
実測値 (％) : C， 56.49 ; H, 5.92 ; N, 18.46
実施例 14
(2R)-N-(4-クロロフヱニル) -2-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]イミダゾー ル -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -1-ピロリジンカルボキサミド
[化 36]
Figure imgf000067_0001
14a) (2R)-2-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル )-1-ピペリジニル)カルボニル) -1-ピロリジンカルボン酸 tert-ブチノレ
Boc-D-プロリン (0.22g)から実施例 6a)と同様にして題記化合物を黄色油状物 (0.25g, 60%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.47 (9Η, s), 1.60-2.23 (6H, m), 2.61 (3H, s)， 2.62-2.74 (2H， m)，
3
3.14-3.58 (4H, m), 4.16 (1H， m), 4.28 (1H, s)， 4.55-4.80 (3H， m)， 6.72 (1H， s). 14b) (2R)-N-(4-クロロフヱニル) -2-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]イミダ ゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -1-ピロリジンカルボキサミド 実施例 14a)で得た (2R)_2_((4-(5_メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル) _1_ピロリジンカルボン酸 tert-ブチル (0.25g)から実施例 13b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.16g， 57%)として得た。 NMR (CDC1 ) δ： 1.60-2.24 (8Η, m)， 2.61 (3H， m)， 2.65—2.71 (1H， m)， 3.10—3.30
3
(1H， m)， 3.54 (1H， m)， 3.69—3.72 (1H， m)， 4.11-4.27 (4H, m)， 4.74-4.80 (1H， m)， 4.94-4.98 (1H， m), 6.41 (1H, s)， 6.72 (1H， s), 7.22 (2H, d, J=9.0), 7.33 (2H， d, J=9.0).
元素分析値 c H C1N O · 0.5Η O ' 0.2AcOEtとして
23 27 6 3 2
計算値 (％) : C， 57.45 ; H, 6.00 ; N， 16.89
実測値 (％) : C， 57.30 ; H, 6.05 ; N， 16.86
実施例 15
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 37]
Figure imgf000068_0001
15a) (1R)_2_メチル _1_((4_(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert -ブチノレ
Boc-D-パリン (0.22g)から実施例 6a)と同様にして題記化合物を無色油状物 (0.42g， 定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.90 (3Η, t, J=6.2)， 0.98 (3H, t, J=6.2), 1.45 (9H, s), 1.55-1.93
3
(6H， m)， 2.61 (3H， s), 2.69-2.74 (1H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 4.09-4.29 (3H, m), 4.29-4.51 (1H， m), 4.78-4.81 (1H， m), 5.29 (1H, m), 6.72 (1H, s).
15b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダ ゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素 実施例 15a)で得た (1R)_2-メチル -1-((4-(5_メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミ ダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニノレ)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチ ル (0.40g)を濃塩酸 (1.5ml)に溶解し、室温で 10分かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留 物から水をエタノールとの共沸により除去した後、 DBU(0.29g)とァセトニトリル (10ml)に 溶解し、イソシアン酸 4-クロ口フエニル (0.15g)をカ卩え、室温で 2時間力き混ぜた。溶媒 を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル溶液を炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を シリカゲルカラム (酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノール =5/1)で精製し、酢酸ェチル とジェチルエーテルで固体化して題記化合物 (0.30g, 67%, >99%ee)を無色粉末として 得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.99-1.19 (6Η, m)， 1.60—2.05 (5H, m), 2.61—2.62 (3H, m),
2.73-2.80 (1H， m), 3.26-3.31 (1H， m), 4.17-4.31 (4H, m), 4.78-4.83 (2H， m), 6.40-6.45 (1H， m), 6.72 (1H, s)， 7.15—7.23 (4H, m)， 7.57 (1H， s).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η Oとして
計算値 (％) : C， 57.32 ; H, 6.27 ; N, 17.44
実測値 (％) : C， 57.45 ; H, 6.20 ; N, 17.20
実施例 16
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 38]
Figure imgf000069_0001
16a) (1R)_2-メチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル
Boc-D-バリン (0.33g)から実施例 10a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.63g， 定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.42-1.22 (6Η, m)， 1.44-1.46 (9H, m)， 1.97 (1H， m)， 2.60 (3H， s),
3.21-3.29 (4H, m), 3.55-3.80 (3H， m), 4.24-4.47 (4H, m)， 5.38-5.41 (1H， m)， 6.72 (1H, s).
16b) N- (4-クロロフヱ二ル)- N'-((1R)_2-メチル - 1- ((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダ ゾ [l，5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル)プロピル)尿素 実施例 16a)で得た (1R)_2_メチル -ト ((4-(5_メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [l,5_c]イミ ダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert -ブチ ル (0.63g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.43g， 60%)として得た NMR (CDCl ) 5： 0.99 (3H， d, J=6.8), 1.05 (3H, d, J=6.8)， 1.94-2.03 (IH, m)， 2.60
(3H， s), 3.12-3.35 (4H， m), 3.82 (4H, br), 4.42 (2H, s)， 4.75-4.80 (1H， m)， 6.43 (1H， d, J=9.0), 6.73 (1H， s)， 7.14-7.19 (4H, m)， 7.59 (1H， s).
元素分析値 C H C1N O · 0.7Η〇· 0.3ΙΡΕとして
計算値(％) :じ， 55.27 ; Η, 6.55 ; Ν， 18.96
実測値 (％) : C， 55.02 ; H, 6.29 ; N, 18.78
実施例 17
N-((1S)-1-ベンジル -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチル) -N'-(4-クロ口フエニル)尿素
[化 39]
Figure imgf000070_0001
17a) (1S)_1-ベンジル -2- (4-(5_メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5- c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert -ブチノレ
Boc-L -フエ二ルァラニン (0.27g)から実施例 6a)と同様にして題記化合物を黄色粉末 (0.45g, 96%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.44 (9Η, m)， 1.63-1.92 (4H, m)， 2.59 (3H， m), 2.51—2.59 (1H， m), 2.92-4.22 (7H, m), 4.72-4.910 (2H, m), 5.35-5.44 (IH, m), 6.70-6.74 (IH, m), 7.16-7.34 (5H， m).
17b) N-((1S)-1-ベンジル -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチル) -N'-(4-クロ口フエニル)尿素
実施例 17a)で得た (1S)-1-ベンジル -2-(4-(5_メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c] イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチ ル (0.44g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.35g， 71%, 98%ee)と して得た。 NMR (CDCl ) 5： 1.49-1.90 (4H, m)， 2.32-2.68 (IH, m)， 2.59 (3H， s), 2.88-3.20
(3H， m)， 3.91-4.18 (4H, m)， 4.70-4.75 (1H， m)， 5.15-5.30 (IH, m)， 6.40-6.52 (IH m), 6.68-6.75 (IH, m), 7.15-7.58 (10H, m).
元素分析値 C H C1N Ο ·0.5Η Oとして
計算値 (％) : C， 61.18 ; H, 5.71 ; N， 15.86
実測値 (％) : C， 61.48 ; H, 5.78 ; N, 15.76
実施例 18
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-3-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)ブチル)尿素
[化 40]
Figure imgf000071_0001
18a) (1R)_3-メチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)ブチルカルバミン酸 tert-ブチル
Boc-D-ロイシン (0.23g)から実施例 6a)と同様にして題記化合物を黄色油状物 (0.44g，定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.92-1.02 (6Η, m)， 1.45 (9H， s), 1.55—1.93 (8H, m), 2.62 (3H, s)，
2.69-2.74 (1H， m), 3.14-3.19 (1H， m), 4.09—4.29 (3H， m)， 4.29—4.51 (1H， m)， 4.78-4.81 (1H， m), 6.72 (IH, s).
18b) N_(4 -クロロフヱ二ル)- N'-((1R)_3_メチル _l_((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダ ゾ [l，5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)ブチル)尿素
実施例 18a)で得た (1R)_3_メチル -ト ((4-(5_メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [l,5_c]イミ ダゾール -2(3H)-ィル) -1-ピペリジニノレ)カルボ二ノレ)ブチルカルバミン酸 tert-ブチノレ (0.41g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.25g， 54%)として得た。 NMR (CDC1 ) δ： 0.96-1.04 (6Η, m)， 1.44-2.05 (7H, m), 2.62 (3H， m)， 2.72-2.81
(1H， m)， 3.26-3.31 (1H， m)， 4.11-4.33 (4H, m)， 4.77-4.99 (2H, m)， 6.48-6.53 (IH, m), 6.74 (1H, m)， 7.09-7.17 (4H, m)， 7.50-7.53 (1H, m).
元素分析値 c H C1N O · 0.4Η Oとして
24 31 6 3 2
計算値 (％) : C， 58.33 ; H, 6.49 ; N, 17.01
実測値(％) :じ， 58.55 ; H, 6.59 ; N, 16.77
実施例 19
N-(4 -クロロフヱニル) -N，_((lR)-2，2 -ジメチル _l_((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 41]
Figure imgf000072_0001
19a) (1R)_2,2 -ジメチル _1_((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert -ブチノレ
Boc- D-tert-ロイシン (0.23g)および HOBt(0.23g)のァセトニトリル溶液 (5ml)溶液へ WSC(0.29g)をカ卩え、反応混合物を室温で 15分間かき混ぜた後、 5_メチル _2_(4-ピぺ リジニル) -1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン二塩酸塩 (0.29g)、 DBU(0.30g)およびトリェチルァミン (0.30g)のァセトニトリル (5ml)溶液を加えた。反応混 合物を室温で 15時間かき混ぜた後、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルに溶 解した。酢酸ェチル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチルから 酢酸ェチル /メタノール =5/1)で精製して題記化合物を無色粉末 (0.40g， 92%)として得 た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.98-1.01 (9Η, m)， 1.43-1.45 (9H, m)， 1.61-1.95 (4H, m)，
3
2.59-2.72 (1H， m), 2.61 (3H, s)， 3.14-3.22 (1H， m)， 4.20-4.29 (4H, m)， 4.51-4.55 (1H， m)， 4.80-4.85 (1H， m)， 5.31—5.34 (1H， m)， 6.70—6.71 (1H, m).
19b) N- (4-クロロフヱニル) - N，-((1R)_2,2-ジメチル -l-((4-(5-メチル _3-ォキソ - 1H -ィ ミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素 実施例 19a)で得た N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2,2-ジメチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) プロピル)尿素 (0.40g)を濃塩酸 (1.5ml)に溶解し、室温で 10分力き混ぜた後、減圧濃 縮した。残留物から水をエタノールとの共沸により除去した後、 DBU(0.29g)とァセトニ トリル (10ml)に溶解し、イソシアン酸 4-クロロフヱニル (0.15g)を加え、室温で 2時間かき 混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル溶液を炭 酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去 し、残留物をシリカゲルカラム (酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノール =5/1)で精製し 、酢酸ェチルとジェチルエーテルで固体化して題記化合物を無色粉末 (0.26g, 64%, 99.8%ee)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.03-1.07 (9Η, m)， 1.49—2.05 (4H, m), 2.61—2.62 (3H, m),
3
2.66-2.75 (1H， m), 3.16-3.25 (1H， m), 4.03-4.41 (4H, m), 4.80-4.91 (2H， m), 6.04-6.12 (1H， m), 6.72-6.74 (1H， m), 7.19-7.39 (5H， m).
元素分析値 c H C1N O · 0.5Η O ' O. lEt Oとして
24 31 6 3 2 2
計算値 (％) : C， 58.33 ; H, 6.62 ; N, 16.73
実測値(％) :じ， 58.40 ; H, 6.62 ; N, 16.46
実施例 20
N-(4 -クロロフヱニル) -Nし ((1R)_2，2 -ジメチル _l_((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 42]
Figure imgf000073_0001
20a) (lR)-2,2-ジメチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル
Boc- D-tert-ロイシン (0.23g)から実施例 10a)と同様にして題記化合物を淡黄色油状 物 (0.34g， 78%)として得た。 NMR (CDCl ) 5 ： 1.00 (9H， s), 1.44 (9H, s)， 2.60 (3H， s)， 3.15-3.23 (4H, m)，
3.65-3.89 (4H， m), 4.43 (2H, s)， 4.51 (1H， d, J=9.8), 5.33 (IH, d, J=9.5), 6.71-6.72 (IH, m).
20b) N- (4-クロロフヱニル) - N，-((1R)_2,2-ジメチル -l-((4-(5-メチル _3-ォキソ - IH -ィ ミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピぺラジュル)カルボニル)プロピル)尿素 実施例 20a)で得た (1R)_2,2-ジメチル -1-((4_(5_メチル _3_ォキソ -1H -イミダゾ [1,5-c ]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert- ブチル (0.34g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.24g, 63%, 96.5%ee)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.04 (9Η, s), 2.60 (3H, s)， 3.11—3.28 (4H, m)， 3.65—3.91 (4H, m)，
4.38 (2H， s)， 4.86 (1H， d, J=9.4), 5.99 (IH, d， J=9.1), 6.72 (IH, s), 7.22-7.29 (5H， m).
元素分析値 c H C1N O ' 0.2AcOEt '0.6H Oとして
計算値(％) :じ， 55.35 ; H, 6.40 ; N, 18.99
実測値 (％) : C， 55.21 ; H, 6.46 ; N, 18.85
実施例 21
N-(4 -クロロフヱニル) -Nし ((1R，2S)_2_メチル _l_((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)ブチル)尿素
[化 43]
Figure imgf000074_0001
21a) (lR，2S)-2-メチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)ブチルカルバミン酸 tert-ブチル
Boc-D-イソロイシン (0.23g)から実施例 6a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.33g， 76%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5 ： 0.88-0.96 (6Η, m)， 1.44 (9H, s), 1.43-1.46 (7H, m), 2.61 (3H, s) 2.69-2.73 (1H， m), 3.17-3.28 (2H， m), 4.20-4.29 (3H， m)， 4.68-4.82 (2H， m)， 5.23-5.26 (1H， m), 6.72 (1H, s).
21b) N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR,2S)-2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル)カルボニル)ブチル)尿素 実施例 21a)で得た (lR,2S)-2-メチル -1-((4- (5-メチル -3-ォキソ - 1H -イミダゾ [1,5-c] イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル)カルボニル)ブチルカルバミン酸 tert-ブ チル (0.33g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.12g， 32%)として得 た。
NMR (CDC1 ) δ ： 0.89-1.26 (8Η, m)， 1.58—2.11 (5H, m), 2.61 (3H， s), 2.75-2.82
3
(1H， m)， 3.21-3.30 (1H， m)， 4.13-4.41 (4H, m)， 4.79-4.84 (2H, m)， 6.38—6.41 (1H, m), 6.71-6.72 (1H, m), 7.14-7.20 (4H, m), 7.51 (1H, s).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η Oとして
24 31 6 3 2
計算値 (％) : C， 58.12 ; H, 6.50 ; N, 16.94
実測値 (％) : C， 58.34 ; H, 6.67 ; N, 16.90
実施例 22
N-(4-クロロフヱニル) -Nし ((1R，2S)- 2-メチル - 1- ((4-(5_メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル)ブチノレ)尿素
[化 44]
Figure imgf000075_0001
22a) (lR，2S)-2-メチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)ブチルカルバミン酸 tert-ブチル
Boc-D-イソロイシン (0.23g)から実施例 10a)と同様にして題記化合物を無色油状物 (0.38g， 87%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5 ： 0.88-0.96 (6Η, m)， 1.44 (9H, s), 1.51-1.71 (3H, m), 2.60 (3H, s),
3
3.15-3.24 (4H, m), 3.71—3.85 (4H, m), 4.43—4.50 (3H， m)， 5.22—5.25 (1H， m)， 6.72 (1H, s).
22b) N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR,2S)-2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)ブチル)尿素 実施例 22a)で得た (lR,2S)-2-メチル -1-((4- (5-メチル -3-ォキソ - 1H -イミダゾ [1,5-c] イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピぺラジュル)カルボニル)ブチルカルバミン酸 tert -ブ チル (0.38g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (67mg， 16%)として得 た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.91-1.28 (8Η, m)， 1.62—1.78 (2H, m), 2.60 (3H， s), 3.17-3.35
(4H, m)， 3.83-3.88 (4H, m)， 4.42 (2H, s), 4.75-4.81 (1H, m), 6.45 (1H, d， J=9.0), 6.72 (1H, s)， 7.14-7.18 (4H, m)， 7.54 (1H， s).
元素分析値 C H C1N O · 0.8Η〇· 0.2ΙΡΕとして
計算値 (％) : C， 55.59 ; H, 6.63 ; N, 18.75
実測値 (％) : C， 55.42 ; H, 6.64 ; N, 18.46
実施例 23
N-(4-クロ口フエニル) -N'-(l-シクロプロピル- 2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソェチル)尿素
[化 45]
Figure imgf000076_0001
23a) 1-シクロプロピル- 2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチノレ
((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) (シクロプロピル)酢酸 (Y. K. Chenら、 J. Am. Chem.
Soc, 124， 12225 (2002); 0.43g)から実施例 6a)と同様にして題記化合物を無色油状 物 (0.53g， 64%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.38-1.22 (5Η, m)， 1.44-1.46 (9H, m)， 1.67-1.93 (4H, m)， 2.62
(3H， s), 2.72-2.80 (1H， m), 3.17-3.21 (2H, m), 4.10-4.50 (4H， m), 4.78-4.82 (1H， m), 5.41 (1H, m)， 6.72 (1H， s). 23b) N-(4-クロロフヱニル) -N'-(l-シクロプロピル- 2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチル)尿素 実施例 23a)で得た 1-シクロプロピル- 2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c] イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )_2 -ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチ ル (0.53g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.29g， 48%)として得た
NMR (CDC1 ) δ： 0.41-0.61 (4Η, m)， 1.10—1.14 (1H, m), 1.63—1.97 (4H, m), 2.62
(3H， s), 2.80-2.84 (1H， m), 3.23-3.35 (1H， m), 4.23-4.32 (4H, m), 4.65-4.83 (2H， m), 6.43-6.45 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.16—7.21 (4H, m), 7.65-7.70 (1H， m).
元素分析値 C H C1N O · 0.6Η〇· 0.1ΙΡΕとして
計算値 (％) : C， 57.61 ; H, 6.06 ; N, 17.08
実測値 (％) : C， 57.77 ; H, 6.20 ; N， 16.81
実施例 24
N-(4-クロ口フエニル) -N'-(l-シクロプロピル- 2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル)尿素
[化 46]
Figure imgf000077_0001
24a) 1-シクロプロピル- 2-(4_(5_メチル _3_ォキソ _1H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_2 -ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル
((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) (シクロプロピル)酢酸 (0.43g)から実施例 10a)と同様 にして題記化合物を無色油状物 (0.84g，定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.42-1.22 (5Η, m)， 1.44-1.46 (9H, m)， 2.60 (3H， s), 3.21-3.29
(4H, m)， 3.55-3.80 (3H， m)， 4.24-4.47 (4H, m)， 5.38-5.41 (1H, m)， 6.72 (1H， s). 24b) N-(4-クロロフヱニル) -N'-(l-シクロプロピル- 2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル)尿素 実施例 24a)で得た 1-シクロプロピル- 2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c] イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチ ル (0.84g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.21g， 22%)として得た
NMR (CDC1 ) δ： 0.43-0.61 (4Η, m)， 1.13—1.16 (1H, m), 2.61 (3H， s), 3.19-3.35
(4H, m)， 3.81-3.84 (4H, m)， 4.44 (2H, s), 4.67 (1H, t, J=7.7), 6.37 (1H, d， J=7.9), 6.73 (1H, s)， 7.17-7.29 (5H， m)， 7.52 (1H， s).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η〇· 0.3ΙΡΕとして
計算値 (％) : C， 55.87 ; H, 6.15 ; N， 19.16
実測値 (％) : C， 56.07 ; H, 6.10 ; N， 18.99
実施例 25
N-(4-クロロフヱニル) -N'-(2-ェチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c] イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)ブチル)尿素
[化 47]
Figure imgf000078_0001
25a) 2-ェチル -1-((4_(5-メチル _3_ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール _2(3H)_ィ ル) -1-ピペリジニノレ)カルボ二ノレ)ブチルカルバミン酸 tert-ブチル
2-((tert_ブトキシカルボニル)ァミノ)- 3-ェチルペンタン酸 (E. C. Jorgensenら、 J. Med. Chem., 14， 899 (1971); 0.25g)から実施例 6a)と同様にして題記化合物を無色 油状物 (0.41g， 92%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.84-1.04 (6Η, m)， 1.22-1.92 (9H, m)， 1.43-1.46 (9H, m)， 2.61
(3H， s), 2.69-2.73 (1H， m), 3.17-3.28 (2H, m), 4.20-4.29 (3H， m), 4.68-4.82 (2H, m), 5.23-5.26 (1H, m), 6.72 (1H, s).
25b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-(2-ェチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)ブチル)尿素
実施例 25a)で得た 2-ェチル -1-((4-(5_メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾ ール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル)カルボ二ノレ)ブチルカルバミン酸 tert-ブチノレ (0.40g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.36g， 80%)として得た。 NMR (CDC1 ) 5： 0.84-1.00 (6Η, m)， 1.25-1.52 (6H, m)， 1.90-2.00 (4H, m)， 2.61
(3H， s), 2.76-2.81 (1H， m), 3.21-3.34 (1H， m), 4.21-4.31 (3H， m), 4.79-4.84 (1H， m), 5.01-5.03 (1H, m), 6.25-6.28 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.17-7.27 (4H, m), 7.51-7.56 (1H， m).
元素分析値 C H C1N O · 0.6Η O ' 0.3AcOEtとして
計算値 (％) : C， 58.46 ; H, 6.85 ; N， 15.61
実測値 (％) : C， 58.60 ; H, 6.99 ; N, 15.34
実施例 26
N-(4-クロロフヱニル) -N'-(2-ェチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c] イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)ブチル)尿素
[化 48]
Figure imgf000079_0001
26a) 2-ェチル -1-((4_(5-メチル _3_ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール _2(3H)_ィ ル) -1-ピぺラジュノレ)カルボ二ノレ)ブチルカルバミン酸 tert-ブチル
2-((tert_ブトキシカルボニル)ァミノ) _3 -ェチルペンタン酸 (0.25g)から実施例 10a)と 同様にして題記化合物を無色油状物 (0.44g， 98%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.89 (3Η, t, J=7.3), 0.99 (3H, t, J=7.3), 1.19-1.40 (4H, m), 1.44
(9H， s), 2.60 (3H, s)， 3.14-3.27 (5H， m)， 3.71-3.79 (4H, m)， 4.43 (2H， s), 4.66-4.70 (1H， m), 5.23-5.26 (1H， m), 6.72 (1H, s).
26b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-(2-ェチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)ブチノレ)尿素
実施例 26a)で得た 2-ェチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾ ール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)ブチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.43g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.35g， 72%)として得た。 NMR (CDC1 ) δ： 0.89 (3Η, t, J=7.3), 0.98 (3H, t, J=7.3), 1.14-1.39 (5H, m), 2.61 (3H， s), 3.14-3.34 (4H， m), 3.83—3.84 (4H， m), 4.43 (2H, s)， 4.96—5.01 (1H， m)， 6.32 (1H, d, J=9.1), 6.73 (1H， s), 7.16—7.24 (4H, m), 7.60 (1H, s).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η O ' O. IIPEとして
計算値 (％) : C， 56.69 ; H, 6.65 ; N， 18.81
実測値 (％) : C， 56.91 ; H, 6.80 ; N， 18.66
実施例 27
3-(N'-(4-クロ口フエニル)ウレイド) -4-(4-(5-メチル _3-ォキソ -1H -イミダゾ [l，5-c]イミ ダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-4-ォキソブタン酸メチル
[化 49]
Figure imgf000080_0001
27a) 3-((tert_ブトキシカルボニル)ァミノ) -4-(4_(5_メチル _3_ォキソ _1H -イミダゾ
[l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-4-ォキソブタン酸メチル
2-((tert_ブトキシカルボニル)ァミノ) _4 -メトキシ -4-ォキソブタン酸 (0.50g)から実施例 10a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.68g， 75%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.44 (9Η, s), 2.60 (3H, s)， 2.65—2.80 (2H, m)， 3.17-3.21 (4H, m)，
3.71 (3H， s)， 3.73-3.80 (5H, m), 4.43 (2H, m)， 4.95—5.02 (1H， m)， 5.44-5.47 (1H， m), 6.72 (1H, s).
27b) 3- (N，-(4-クロロフヱニル)ウレイド) -4-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [1,5- c] イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-4-ォキソブタン酸メチル
実施例 27a)で得た 3-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -4-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-4-ォキソブタン酸メ チル (0.68g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.32g， 42%)として得
NMR (CDC1 ) 5： 2.60 (3Η, s), 2.69—2.88 (2H, m), 3.21—3.29 (4H, m), 3.70 (3H, s)
3.73-3.85 (4H, m), 4.43 (2H, s)， 5.25-5.32 (1H, m)， 6.27-6.30 (1H, m)， 6.72 (1H， s), 7.21-7.42 (5H， m). 元素分析値 C H C1N 0 · 0.5Η Ο · 0.2ΙΡΕとして
22 26 7 5 2
計算値(％) :じ， 52.24 ; Η, 5.63 ; Ν, 18.38
実測値 (％) : C， 51.94 ; H, 5.69 ; N, 18.26
実施例 28
N-(4_クロ口フエニル) -Nし (1 -(メトキシメチル)- 2_(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_2 -ォキソェチル)尿素
[化 50]
Figure imgf000081_0001
28a) 1- (メトキシメチル) -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [1,5- c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_2 -ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル
2-((tert_ブトキシカルボニル)ァミノ) _3 -メトキシプロパン酸 (特表平 10287669;
0.44g)から実施例 10a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.56g, 66%)として得た。 NMR (CDC1 ) 5： 1.45 (9Η, s), 2.60 (3H, s)， 3.18 (4H, m), 3.36 (3H, s)， 3.43-3.90
3
(6H， m)， 4.43 (2H， s), 4.78-4.85 (1H, m), 5.44-5.47 (1H, m), 6.72 (1H, s).
28b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-(l- (メトキシメチル) -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル)尿素 実施例 28a)で得た 1- (メトキシメチル) -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c] イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチ ル (0.56g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.23g， 34%)として得た
NMR (CDC1 ) δ： 2.61 (3Η, s), 3.17-3.98 (13H, m), 4.44 (2H, s)， 5.14-5.21 (1H，
3
m), 6.50-6.54 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.22-7.29 (4H, m), 7.70-7.73 (1H， m).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η〇· 0.2ΙΡΕとして
21 26 7 4 2
計算値(％) :じ， 52.76 ; Η, 5.94 ; Ν, 19.40
実測値 (％) : C， 52.53 ; H, 5.94 ; N， 19.19 実施例 29
[0083] N-(4-クロロフヱニル) -3-((4- (5-メチル _3-ォキソ - IH -イミダゾ [l，5-c]イミダゾール
-2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル) -1-ピぺリジンカルボキサミド
[化 51]
Figure imgf000082_0001
29a) 3-((4- (5-メチル -3-ォキソ - 1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)-ィル) - 1-ピぺ ラジュノレ)カルボ二ル)- 1 -ピペリジンカルボン酸 tert -ブチノレ
B0C_二ペコチン酸 (0.23g)から実施例 10a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.37g, 86%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.44 (9Η, s), 1.70-1.87 (4H, m), 2.60 (3H, s)， 2.62-3.27 (7H， m)，
3.70- 3.73 (4H, m), 4.09-4.16 (2H， m), 4.44 (2H, s)， 6.72 (1H， s).
29b) N-(4-クロ口フエニル) -3-((4-(5-メチル _3-ォキソ -IH -イミダゾ [l，5-c]イミダゾー ル -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル) -1-ピぺリジンカルボキサミド
実施例 29a)で得た 3-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル) -1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (0.37g)から実施例 13b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.33g， 79%)として得た。 NMR (CDC1 ) 5： 1.77-1.94 (4Η, m)， 2.60 (3H, s), 2.76 (IH, m), 3.17-3.27 (6H, m),
3.71- 3.77 (5H， m), 3.99—4.04 (1H， m), 4.44 (2H, s)， 6.72 (1H， s), 6.92 (IH, s)， 7.23-7.33 (4H， m).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η Oとして
計算値 (％) : C， 55.81 ; H, 5.91 ; N， 19.81
実測値 (％) : C， 56.16 ; H, 6.03 ; N， 19.53
実施例 30
[0084] N-(4-クロ口フエニル) -N'-(l-シクロペンチル -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ
[1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル)尿素 [化 52]
Figure imgf000083_0001
30a) 1-シクロペンチル -2-(4-(5_メチル -3-ォキソ -IH -イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル
((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) (シクロペンチル)酢酸 (0.24g)力ら実施例 10a)と同 様にして題記化合物を無色粉末 (0.38g， 85%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.44 (9Η, s), 1.62-1.74 (8H, m), 2.12-2.20 (IH, m), 2.60 (3H, s),
3.15-3.27 (4H, m), 3.73-3.84 (4H, m), 4.43 (2H, s)， 4.55-4.57 (IH, m)， 5.26-5.29 (1H， m)， 6.72 (1H， s).
30b) N-(4-クロロフヱニル) -N'-(l-シクロペンチル -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル)尿素
実施例 30a)で得た 1-シクロペンチル -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c] イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチ ル (0.38g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.13g， 30%)として得た
NMR (CDC1 ) δ： 1.30-1.75 (8Η, m)， 2.18—2.23 (IH, m), 2.61 (3H， s), 3.18-3.33
(4H, m)， 3.81-3.91 (4H, m)， 4.42 (2H, s), 4.79-4.84 (IH, m), 6.49 (IH, d， J=8.6), 6.72 (IH, s)， 7.14-7.24 (4H, m)， 7.55 (1H， s).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η〇· 0.2ΙΡΕとして
計算値(％) :じ， 57.17 ; Η, 6.43 ; Ν， 18.52
実測値 (％) : C， 57.00 ; H, 6.36 ; N， 18.36
実施例 31
N-(4-クロ口フエニル) -N'-(l- (エトキシメチル) -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル)尿素
[化 53]
Figure imgf000084_0001
31a) 1- (エトキシメチル) -2-(4- (5-メチル _3-ォキソ - 1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_2 -ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル
2-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ )_3_エトキシプロパン酸 (EP266950; 0.58g)から実 施例 10a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.96g， 88%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.18 (3Η, t, J=7.0), 1.44 (9H, s), 2.60 (3H, s)， 3.17 (4H, m)，
3.47-3.53 (2H, m), 3.62-3.96 (6H， m), 4.42 (2H, s)， 4.79-4.86 (1H， m)， 5.43-5.46 (1H， m)， 6.72 (1H， s).
31b) N-(4-クロロフヱニル) -N'-(l- (エトキシメチル) -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-ィ ミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル)尿素 実施例 31a)で得た 1- (エトキシメチル) -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c] イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチ ル (0.96g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.54g， 50%)として得た
NMR (CDC1 ) 5： 1.14-1.21 (3Η, m)， 2.61 (3H, s), 3.16-3.98 (12H, m), 4.43 (2H, s)， 5.12-5.19 (1H， m)， 6.43—6.45 (1H， m)， 6.73 (1H， s)， 7.19-7.30 (4H, m), 7.53 (1H， s).
元素分析値 C H C1N O · 0.7Η〇· 0.2ΙΡΕとして
計算値 (％) : C， 53.28 ; H, 6.21 ; N, 18.75
実測値 (％) : C， 53.04 ; H, 6.21 ; N, 18.79
実施例 32
N'-(4-クロロフヱニル) -N-メチル -N-((lR)-2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H- イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル)尿素 [化 54]
Figure imgf000085_0001
32a)メチル ((1R)- 2-メチル - 1- ((4-(5_メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1，5- c]イミダゾー ル -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル)プロピル)力ルバミン酸 tert -ブチノレ
Boc_N_メチル -D-パリン (0.23g)から実施例 10a)と同様にして題記化合物を無色油 状物 (0.23g， 53%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.86-0.92 (6Η, m)， 1.44-1.47 (9H, m)， 2.35-2.42 (IH, m)， 2.60
(3H， s), 2.77 (3H, s)， 3.10-3.18 (4H, m)， 3.62-3.90 (5H， m)， 4.42 (2H， s), 6.71 (IH, s).
32b) N'-(4-クロロフヱニル) -N-メチル -N-((lR)-2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル) 尿素
実施例 32a)で得たメチル ((1R)_2-メチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル)力ルバミン酸 tert-ブチル (0.22g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.15g, 59%) として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.91-0.96 (6Η, m)， 2.37—2.41 (IH, m), 2.59 (3H， s), 3.04 (3H, s)，
3.15-3.23 (4H, m), 3.58—3.96 (4H, m), 4.41 (2H， s)， 4.89—4.93 (IH, m), 6.58 (1H， br), 6.70 (IH, s)， 7.23—7.33 (4H， m).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η O ' 0.3AcOEtとして
計算値 (％) : C， 55.53 ; H, 6.43 ; N, 18.73
実測値 (％) : C， 55.66 ; H, 6.40 ; N， 18.66
実施例 33
N-(4-クロ口フエニル) -N'-(2-ヒドロキシ -2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 55]
Figure imgf000086_0001
33a) 2-ヒドロキシ -2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾー ル -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル)カルボ二ノレ)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチノレ
2-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -3-ヒドロキシ -3-メチルブタン酸 (U. Schmidtら、 J. Pept. Res., 52， 143 (1998); 0.15g)から実施例 6a)と同様にして題記化合物を無色 粉末 (0.15g， 54%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.22-1.35 (6Η, m)， 1.44—1.45 (9H, m)， 1.65-1.95 (4H, m)， 2.61
3
(3H， s), 2.70-2.73 (1H， m), 3.16-3.25 (1H， m), 4.23-4.61 (6H， m), 4.78-4.82 (1H， m), 5.47-5.56 (1H, m), 6.71—6.72 (1H, m).
33b) N-(4-クロロフヱニル) -N'-(2-ヒドロキシ -2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル) 尿素
実施例 33a)で得た 2 -ヒドロキシ -2-メチル -1-((4_(5_メチル _3_ォキソ -1H -イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.15g)をトリフルォロ酢酸 (1.5ml)に溶解し、室温で 1時間かき混ぜた後、 減圧濃縮した。残留物を水に溶解し、炭酸カリウムで塩基性にし、クロロホノレムで抽 出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をァセト 二トリル (10ml)に溶解し、イソシアン酸 4 -クロロフヱニル (46mg)を加え、室温で 2時間か き混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチルから酢 酸ェチル /メタノール =5/1)で精製して題記化合物 (65mg， 39%)を無色粉末として得た
NMR (CDC1 ) 5： 1.14-1.39 (6Η, m)， 1.69-2.10 (4H, m)， 2.60-2.62 (3H, m)，
3
2.75-2.80 (1H， m), 3.20-3.24 (1H， m), 4.20-4.30 (3H， m), 4.60-4.83 (3H， m), 5.44-5.63 (1H， m), 6.24-6.31 (1H， m), 6.69-6.72 (1H， m), 7.22-7.34 (4H， m), 7.70-7.81 (1H， m). 元素分析値 c H C1N 0 · 0.9Η O' 0.3AcOEtとして
計算値(％) :じ， 54.67 ; H, 6.29 ; N, 15.81
実測値(％) :じ， 54.93 ; H, 6.40 ; N, 15.84
実施例 34
N-(4-クロ口フエニル) -Nし (2-ヒドロキシ- 2-メチル - 1- ((4-(5_メチル -3-ォキソ -1H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピぺラジュル)カルボニル)プロピル)尿素 [化 56]
Figure imgf000087_0001
34a) 2-ヒドロキシ- 2-メチル - 1- ((4-(5_メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [1,5- c]イミダゾー ル -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル
2-((tert_ブトキシカルボニル)ァミノ) _3 -ヒドロキシ -3-メチルブタン酸 (0.85g)から実施 例 10a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.82g， 52%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5 ： 1.21-1.27 (6Η, m)， 1.45 (9H, s), 2.60 (3H, s)， 3.18-3.25 (4H, m)，
3.72-3.91 (4H, m), 4.38-4.53 (3H， m), 5.52-5.55 (1H， m)， 6.72 (1H， s).
34b) N-(4-クロロフヱニル) -N'-(2-ヒドロキシ -2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル) 尿素
実施例 34a)で得た 2-ヒドロキシ -2-メチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.80g)から実施例 33b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.62g, 69%) として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.24 (3Η, s), 1.29 (3H, s)， 2.59 (3H， s)， 3.19-3.39 (4H, m),
3.75-4.02 (4H, br), 4.45 (2H， s)， 4.66—4.69 (1H, m), 6.35—6.68 (4H, m), 7.23 (2H, d， J=7.1), 7.34 (2H, d, J=6.8).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η O ' 0.3AcOEtとして 計算値(％) :じ， 53.04 ; H, 6.02 ; N, 18.66
実測値(％) :じ， 53.10 ; H, 6.25 ; N, 18.44
実施例 35
力ルバミン酸 2- (N'-(4-クロロフヱニル)ウレイド) -1，1-ジメチル -3-(4- (5-メチル -3-ォ キソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )_3_ォキソプロピ ノレ
[化 57]
Figure imgf000088_0001
実施例 34で得た N-(4-クロロフヱニル) -N'-(2-ヒドロキシ -2-メチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル )プロピル)尿素 (0.18g)のジクロロメタン (15ml)溶液にイソシアン酸トリクロロアセチル (0.065ml)を 0°Cでカ卩え、室温に昇温して室温で 6時間力き混ぜた。反応混合物にメタ ノール (5ml)、水 (5ml)および炭酸カリウム (0.15g)を加えて室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチルか ら酢酸ェチル /メタノール =10/1)で精製して題記化合物を無色粉末 (0.12g， 62%)として 得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.58-1.62 (6Η, m)， 2.59 (3H， s), 3.12-3.31 (4H, m), 3.78-3.92
(4H, m)， 4.43 (2H, s), 5.20-5.30 (3H, m), 6.30-6.33 (1H, s)， 6.71 (1H， s), 7.23 (2H, d， J=8.6)， 7.34 (2H, d, J=9.0)， 7.96 (1H， s).
元素分析値 C H C1N O ·Η O ' 0.3AcOEtとして
計算値 (％) : C， 50.34 ; H, 5.83 ; N, 19.41
実測値 (％) : C， 50.10 ; H, 5.61 ; N, 19.27
実施例 36
N-(4-クロ口フエニル) -Nし (2-ェチル -2-ヒドロキシ- 1- ((4-(5-メチル - 3-ォキソ -1H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)ブチル)尿素
[化 58]
Figure imgf000089_0001
36a) 2-ェチル -2-ヒドロキシ -1- (ヒドロキシメチノレ)ブチルカルバミン酸 tert-ブチル
Boc-セリンメチルエステル (6.30g)をジェチルエーテル (150ml)に溶解し、 _78°Cに冷 却しながらェチルマグネシウムブロミド溶液 (3Mジェチルエーテル溶液、 57ml)を滴下 した。滴下後、室温まで昇温して室温で 2時間力き混ぜた。再度 0°Cに冷却し、飽和 塩化アンモニゥム水溶液を滴下した。有機層を分取し、水層を酢酸ェチルで 3回抽 出した。抽出液をすベて混ぜ合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥、溶媒を減圧留去して題記化合物を無色油状物 (1.10g, 79%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.82-0.93 (6Η, m)， 1.46 (9H， s), 1.52-1.75 (3H, m), 2.38-2.42
3
(2H, m)， 3.58-4.04 (4H, m)， 5.38 (1H， m).
36b) 2_((tert_ブトキシカルボニル)ァミノ)- 3_ェチル -3-ヒドロキシペンタン酸
実施例 36a)で得た 2_ェチル _2 -ヒドロキシ _1 -(ヒドロキシメチル)ブチルカルバミン酸 tert-ブチル (5.80g)および 2，2，6，6 -テトラメチル -1-ピペリジニルォキシ (0.73g)をリン酸 緩衝液 (PH6.8, 100ml)およびァセトニトリル (100ml)に溶解し、 35°Cに加温しながら次 亜塩素酸ナトリウム水溶液 (1.3ml)および亜塩素酸ナトリウム (6.4g)の水溶液 (20ml)を それぞれ同時に 2時間かけて滴下した。反応混合物を 35°Cで一晩かき混ぜ、室温に 戻し、 5%クェン酸水溶液をカ卩えて溶液を酸性にしてから酢酸ェチルで 3回抽出した 。抽出液をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシ リカゲルカラム (酢酸ェチル /へキサン =1/1から 3/1)で精製して題記化合物を無色粉 末 (0.28g， 24%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.89 (3Η, t, J=7.5), 0.95 (3H, t, J=7.5), 1.45 (9H, s), 1.51-1.66
3
(3H， m)， 3.80-4.33 (4H, m)， 5.41 (1H， m).
36c) 2-ェチル -2-ヒドロキシ -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾー ル -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)ブチルカルバミン酸 tert-ブチル 実施例 36b)で得た 2-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -3-ェチル -3-ヒドロキシペン タン酸 (0.80g)から実施例 6a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.18g， 13%)として 得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.82-1.04 (6Η, m)， 1.46 (9H， s), 1.54-1.95 (8H, m), 2.61 (3H, s)，
2.70-2.73 (1H， m), 3.16—3.25 (1H， m), 4.23—4.61 (6H， m)， 4.78-4.82 (1H， m)， 5.47-5.56 (1H， m), 6.71-6.72 (1H， m).
36d) N_(4 -クロロフヱ二ル)- N'-(2-ェチル _2 -ヒドロキシ -l-((4_(5_メチル _3_ォキソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)ブチル） 尿素
実施例 36c)で得た 2-ェチル -2-ヒドロキシ -1-((4-(5_メチル _3_ォキソ -1H -イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)ブチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.17g)から実施例 33b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (15mg, 8%)と して得た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.88-1.00 (6Η, m)， 1.43-2.04 (8H, m)， 2.61-2.62 (3H, m)，
2.75-2.80 (1H， m), 3.17-3.28 (1H， m), 4.19-4.30 (3H， m), 4.65-4.87 (3H， m), 6.35-6.43 (1H， m), 6.71-6.73 (2H, m), 7.21-7.32 (4H， m), 7.51-7.59 (1H， m). 元素分析値 c H C1N O · 0.4Η Ο · 0.4ΙΡΕとして
計算値(％) :じ， 58.24 ; Η, 7.03 ; Ν, 14.87
実測値 (％) : C， 58.50 ; H, 7.23 ; N, 14.61
実施例 37
N-(4-クロ口フエニル) -Nし (2-ェチル -2-ヒドロキシ- 1- ((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピぺラジュル)カルボニル)ブチル)尿素
[化 59]
Figure imgf000090_0001
37a) 2-ェチル -2-ヒドロキシ -1-((4- (5-メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾー ル -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)ブチルカルバミン酸 tert-ブチル 実施例 36b)で得た 2-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -3-ェチル -3-ヒドロキシペン タン酸 (0.80g)および HOBt(0.65g)のァセトニトリル溶液 (30ml)溶液へ WSC(0.83g)を加 え、反応混合物を室温で 15分間かき混ぜた後、参考例 2で得た 5-メチル -2-(1-ピぺ ラジュル) -1，2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン (0.63g)およびトリェチ ルァミン (1.2ml)をカ卩えた。反応混合物を室温で 15時間かき混ぜた後、溶媒を減圧留 去し、残留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶 液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シ リカゲルカラム (酢酸ェチル)で精製して題記化合物を無色粉末 (0.1 lg, 8%)として得た
NMR (CDC1 ) δ： 0.82-0.91 (6Η, m)， 1.44-1.46 (9H, m), 1.57-1.73 (4H, m), 2.60
(3H， s), 3.16-3.22 (4H, m), 3.72-3.96 (4H, m), 4.42-4.53 (3H， m), 5.51-5.54 (1H， m), 6.72 (IH, s).
37b) N-(4-クロロフヱニル) -N'-(2-ェチル -2-ヒドロキシ -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)ブチル） 尿素
実施例 37a)で得た 2-ェチル -2-ヒドロキシ -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)ブチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.1 lg)をトリフルォロ酢酸 (1.5ml)に溶解し、室温で 1時間かき混ぜた後、 減圧濃縮した。残留物を水に溶解し、炭酸カリウムで塩基性にし、クロ口ホルムで抽 出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をァセト 二トリル (10ml)に溶解し、イソシアン酸 4 -クロロフヱニル (46mg)を加え、室温で 2時間か き混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチルから酢 酸ェチル /メタノール =5/1)で精製して題記化合物を無色粉末 (38mg， 31%)として得た
NMR (CDC1 ) δ： 0.88 (3Η, t， J=7.5)， 0.95 (3H, t， J=7.5), 1.51-1.69 (4H, m), 2.60
(3H， s), 3.17-3.27 (4H, m), 3.68-4.09 (4H, m), 4.42 (2H, s)， 4.83 (1H， d, J=9.4), 5.21 (IH, br), 6.32 (IH, d， J=9.4), 6.71—6.72 (IH, m), 7.22-7.34 (4H, m), 7.53 (1H， m).
元素分析値 c H C1N O · 0.2Η Ο · 0.2ΙΡΕとして
計算値 (％) : C， 55.84 ; H, 6.55 ; N, 18.09
実測値 (％) : C， 55.98 ; H, 6.80 ; N, 17.89
実施例 38
N-(4 -クロロフヱニル) -N，_((1S)_2_メチル -l-((4_(5-メチル _3_ォキソ _1H-イミダゾ
[1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -2- (メチルチオ)プロピ ノレ)尿素
[化 60]
Figure imgf000092_0001
38a) (1S)_2_メチル _1_((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル) _2_ (メチルチオ)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチノレ
(2S)_2_((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -3-メチル -3- (メチルチオ)ブタン酸 (T. Fukamiら、 J. Med. Chem., 39, 2313 (1996); 1.3g)および HOBt(1.14g)のァセトニトリル 溶液 (30ml)溶液へ WSC(1.42g)をカ卩え、反応混合物を室温で 15分間力、き混ぜた後、 5-メチル _2-(4-ピペリジニル )-1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1,5- c]イミダゾール -3-オン 二塩酸塩 (1.43g)、 DBU(1.47ml)およびトリェチルァミン (2.2ml)のァセトニトリル (10ml) 溶液を加えた。反応混合物を室温で 15時間かき混ぜた後、溶媒を減圧留去し、残留 物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラ ム (酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノール =5/1)で精製して題記化合物を無色粉末 (1.7g, 71%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.31-1.40 (6Η, m)， 1.44-1.45 (9H, m)， 1.72-1.96 (4H, m)，
2.05-2.09 (3H， m), 2.61 (3H, s)， 2.65-2.74 (1H， m)， 3.21-3.29 (1H， m)， 4.16—4.38 (4H, m)， 4.75-4.85 (2H， m)， 5.40-5.49 (1H， m)， 6.71 (1H， s).
38b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lS)-2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダ ゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -2- (メチルチオ)プロ ピル)尿素
実施例 38a)で得た (1S)_2-メチル -1- ((4-(5-メチル - 3-ォキソ - 1H -イミダゾ [1,5- c]イミ ダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル)カルボニル) _2_ (メチルチオ)プロピルカルバミ ン酸 tert-ブチル (1.7g)をトリフルォロ酢酸 (15ml)に溶解し、室温で 1時間かき混ぜた 後、減圧濃縮した。残留物を水に溶解し、炭酸カリウムで塩基性にし、クロロホノレムで 抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をァセ トニトリル (100ml)に溶解し、イソシアン酸 4-クロロフヱニル (460mg)を加え、室温で 2時 間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチルか ら酢酸ェチル /メタノール =5/1)で精製して題記化合物を無色粉末 (1.2g， 65%)として得 た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.39-1.42 (6Η, m)， 1.60—2.00 (4H, m)， 2.07-2.12 (3H, m)，
3
2.60-2.62 (3H， m), 2.68-2.76 (1H， m), 3.24-3.31 (1H， m), 4.17-4.45 (4H， m), 4.46-4.82 (1H， m), 5.07-5.14 (1H， m), 6.01-6.06 (1H， m), 6.69-6.72 (1H， m), 7.20-7.30 (5H， m).
元素分析値 C H C1N O Sとして
24 31 6 3
計算値(％) :じ， 55.53 ; H, 6.02 ; N, 16.19
実測値 (％) : C， 55.24 ; H, 6.17 ; N, 16.01
実施例 39
N-(4 -クロロフヱニル) -N，_((1S)_2_メチル -l-((4_(5-メチル _3_ォキソ _1H-イミダゾ
[l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル) _2_ (メチルスルフィ二 ノレ)プロピル)尿素
[化 61]
Figure imgf000094_0001
および
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lS)-2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -2- (メチルスルホニ
[化 62]
Figure imgf000094_0002
実施例 38で得た N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lS)-2-メチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキ ソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -2- (メ チルチオ)プロピル)尿素 (0.52g)およびメタンスルホン酸 (0.06ml)をジクロロメタン (20ml) に溶解し、 0°Cに冷却しながら 3_クロ口過安息香酸 (70%; 0.42g)をカ卩えて 0°Cで 3時間 かき混ぜた。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて 30分力、き混ぜた後、炭 酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル /メタノール =20/1 から 10/1)で精製して N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lS)-2-メチル -1-((4-(5_メチル _3 -ォ キソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -2-( メチルスルフィエル)プロピル)尿素を無色粉末 (0.12g, 22%)として、 N_(4-クロロフヱ二 ル) -N，_((lS)-2-メチル -1-((4_(5-メチル _3_ォキソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -2- (メチルスルホニル)プロピル)尿素を無 色粉末 (0.12g， 22%)としてそれぞれ得た。
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lS)-2-メチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -2- (メチルスルフィ二 ノレ)プロピル)尿素
NMR (CDC1 ) 5： 1.39-1.41 (6Η, m)， 1.60-2.13 (4H, m)， 2.45-2.47 (3H, m)，
3
2.60-2.61 (3H， m), 2.68-2.76 (1H， m), 3.24-3.31 (1H， m), 3.42-3.46 (1H， m), 4.17-4.45 (4H, m), 4.78-4.82 (1H， m), 5.20-5.26 (1H， m), 6.67-6.69 (1H， m), 7.21-7.63 (5H， m).
元素分析値 C H C1N O S -0.2H Oとして
24 31 6 4 2
計算値 (％) : C， 53.51 ; H, 5.88 ; N， 15.60
実測値 (％) : C， 53.54 ; H, 5.83 ; N， 15.31
N-(4-クロロフヱニル) -N，- ((IS)- 2-メチル -l-((4- (5-メチル _3-ォキソ - 1H-イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル) _2_ (メチルスルホニル) プロピル)尿素
NMR (CDC1 ) δ： 1.54-1.55 (6Η, m)， 1.83-1.96 (4H, m), 2.60-2.61 (3H, m),
3
2.65-2.80 (1H， m), 2.95—2.97 (3H， m), 3.22-3.31 (1H， m), 4.19-4.50 (4H， m), 4.71-4.75 (1H， m), 5.56-5.60 (1H， m), 6.02-6.15 (1H， m), 6.69-6.72 (1H， m), 7.23-7.34 (5H， m).
元素分析値 c H C1N O S '0.6H O '0.3AcOEtとして
24 31 6 5 2
計算値(％) :じ， 51.45 ; H, 5.93 ; N, 14.29
実測値 (％) : C， 51.23 ; H, 5.95 ; N, 14.23
実施例 40
N-(4-クロロフヱニル) -N，- ((IS)- 2-メチル -l-((4- (5-メチル _3-ォキソ - 1H-イミダゾ
[l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル) _2_ (メチルチオ)プロピ ル)尿素
[化 63]
Figure imgf000095_0001
40a) (1S)_2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル) -2- (メチルチオ)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチノレ
(2S)_2_((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -3-メチル -3- (メチルチオ)ブタン酸 (1.6g)か ら実施例 10a)と同様にして題記化合物を淡黄緑色粉末 (1.8g， 64%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.35 (6Η, m)， 1.45 (9H， m), 2.07 (3H， s)， 2.60 (3H， s), 3.16-3.31
(4H, m)， 3.80-3.88 (4H, m)， 4.43 (2H, s), 4.73-4.77 (IH, m), 5.42-5.46 (IH, m), 6.71 (IH, s).
40b) N_(4 -クロロフヱ二ル)- N'-((1S)_2_メチル _l_((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダ ゾ [l，5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル) -2- (メチルチオ)プロ ピル)尿素
実施例 40a)で得た (1S)_2-メチル -1- ((4-(5-メチル - 3-ォキソ - 1H -イミダゾ [1,5- c]イミ ダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル) -2- (メチルチオ)プロピルカルバミ ン酸 tert-ブチル (1.7g)から実施例 33b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (1.2g， 63%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.40 (6Η, s), 2.09 (3H, m), 2.60 (3H, s), 3.14-3.36 (4H, m),
3.75-3.90 (4H， m), 4.42 (2H, s)， 5.08 (1H， d, J=9.1), 5.99 (IH, d, J=9.1), 6.72 (1H， s)， 7.13-7.30 (5H， m).
元素分析値 C H C1N O Sとして
計算値 (％) : C， 53.12 ; H, 5.81 ; N, 18.85
実測値 (％) : C， 52.93 ; H, 5.93 ; N, 18.85
実施例 41
N-(4 -クロロフヱニル) -N，_((1S)_2_メチル -l-((4_(5-メチル _3_ォキソ _1H-イミダゾ
[l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル) _2_ (メチルスルフィ二 ノレ)プロピル)尿素
[化 64]
Figure imgf000097_0001
および
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lS)-2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル) -2- (メチルスルホニ プロピル)尿素
[化 65]
Figure imgf000097_0002
実施例 40で得た N_(4-クロロフヱ二ル)- N'-((1S)_2-メチル _1_((4-(5_メチル -3-ォキ ソ- 1H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピぺラジュル)カルボ二ル)- 2 -(メ チルチオ)プロピル)尿素 (0.56g)から実施例 39と同様にして N-(4-クロロフヱニル )-N，_((lS)-2-メチル -1-((4_(5-メチル _3_ォキソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル) -2- (メチルスルフィニル)プロピル)尿素を 無色粉末 (70mg， 12%)として、 N-(4-クロロフヱニル) -Ν'- ((lS)-2-メチル -1-((4- (5-メチ ル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピぺラジュル)カルボ二 ル) -2- (メチルスルホニル)プロピル)尿素を無色粉末 (0.23g, 39%)としてそれぞれ得た
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lS)-2-メチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル) -2- (メチルスルフィ二 ノレ)プロピル)尿素
NMR (CDC1 ) 5： 1.24-1.26 (3Η, m)， 1.41-1.44 (3H, m)， 2.47-2.55 (3H, m)， 2.59
3
(3H， s), 3.13-3.34 (4H， m), 3.77-3.88 (4H， m), 4.40-4.42 (2H, m), 5.20-5.32 (1H， m), 6.32-6.66 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.21-7.35 (4H, m), 7.71-7.81 (1H， m). 元素分析値 c H CINOS'HOとして
計算値 (％):C， 49.86; H, 5.82; N, 17.70
実測値 (％):C， 49.81; H, 5.89; N, 17.72
N-(4-クロロフヱニル) -N，- ((IS)- 2-メチル -1-((4- (5-メチル -3-ォキソ - 1H-イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル) _2_ (メチルスルホニル) プロピル)尿素
NMR (CDC1 ) δ： 1.50 (3Η, s), 1.56 (3H, s)， 2.59 (3H， s)， 2.97 (3H, s), 3.18-3.35
(4H, m)， 3.71-3.90 (4H, m)， 4.42 (2H, s), 5.58 (1H, d， J=9.8)， 6.27 (1H， d, J=9.4),
6.72 (1H, s)， 7.22-7.35 (4H, m)， 7.65 (1H， s).
元素分析値 C H C1N O S-0.8H O'0.2AcOEtとして
計算値 (％):C， 48.94; H， 5.73; N， 16.79
実測値 (％):C， 48.97; H， 5.90; N， 16.50
実施例 42
N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lS)-2-((2-メトキシェチル)チォ) -2-メチル -l-((4-(5-メチ ノレ- 3-ォキソ -1H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボ二 ノレ)プロピル)尿素
[化 66]
Figure imgf000098_0001
42a) (2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -3-((2-メトキシェチル)チォ) -3-メチル ブタン酸
D-ぺニシラミン (2.98g)および 1N水酸化ナトリウム水溶液 (21ml)のエタノール (20ml) 溶液を 0°Cに冷却しながら臭化 2-メトキシェチル (2.0ml)を滴下し、室温まで昇温して 室温で 15時間力き混ぜた。反応混合物に二炭酸ジ -tert-ブチル (5.11111)ぉょび^水 酸化ナトリウム水溶液 (22ml)を滴下し、室温で 15時間力き混ぜた。エタノールを減圧 留去した後、ジェチルエーテルで洗浄した。水層を 5%クェン酸水溶液で酸性にした 後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥、溶媒を減圧留去して題記化合物を褐色油状物 (6.3g,定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.22-1.29 (6Η, m)， 1.45—1.46 (9H, s), 2.81-2.85 (1H， m), 3.41
(3H， m)， 3.54-3.63 (2H, m)， 4.34-4.38 (1H， m)， 5.50-5.54 (1H, m)， 6.34 (1H， s). 42b) (lS)_2-((2-メトキシェチル)チォ) - 2-メチル - 1- ((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピぺラジュル)カルボニル)プロピルカルバミ ン酸 tert-ブチル
実施例 42a)で得た (2S)_2-((tert_ブトキシカルボニル)ァミノ) -3_((2 -メトキシェチル） チォ) -3-メチルブタン酸 (0.31g)から実施例 10a)と同様にして題記化合物を無色油状 物 (0.36g， 70%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.37-1.39 (6Η, m)， 1.45 (9H， s), 2.60 (3H, s)， 2.74-2.81 (1H， m)，
3.12-3.60 (8H， m), 3.36 (3H， s)， 3.73-3.86 (4H, m), 4.43 (2H, s), 4.67-4.77 (1H， m), 5.44-5.59 (1H, m), 6.71 (1H, s).
42c) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lS)-2-((2-メトキシェチル)チォ) -2-メチル -l-((4-(5- メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピぺラジュル)カル ボニル)プロピル)尿素
実施例 42b)で得た (lS)-2-((2-メトキシェチル)チォ) -2-メチル -1-((4-(5-メチル -3- ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピぺラジュル)カルボニル)プ 口ピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.37g)から実施例 33b)と同様にして題記化合物を無 色粉末 (0.12g， 29%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.42 (6Η, m)， 2.60 (3H, s), 2.77-2.82 (2H, m), 3.13-3.70 (6H, m),
3.37 (3H， s)， 3.87-3.89 (4H, m), 4.41 (2H, s), 5.07 (1H, d， J=9.4), 6.15 (1H， d, J=9.4), 6.72 (1H, s)， 7.20-7.30 (5H， m).
元素分析値 C H C1N O S -0.5H O 'O.lAcOEtとして
計算値 (％) : C， 52.43 ; H, 6.20 ; N， 16.85
実測値(％) :じ， 52.35 ; H, 6.28 ; N， 16.55
実施例 43
N-(4-クロ口フエニル) -N'-(l-メチル -3-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]ィ ミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-3-ォキソプロピル)尿素
[化 67]
Figure imgf000100_0001
43a) 1-メチル -3-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィ ノレ) -1-ピペリジニル )-3-ォキソプロピル力ルバミン酸 tert-ブチノレ
3_((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ)ブタン酸 (0.20g)から実施例 6a)と同様にして題記 化合物を無色粉末 (0.37g, 91%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.20-1.28 (3Η, m)， 1.44 (9H, s), 1.89-1.93 (3H, m), 2.54-2.71
(3H， m)， 2.61 (3H， s), 3.13-3.24 (1H, m), 3.98-4.22 (4H, m), 4.28-4.29 (2H, m), 4.77-4.82 (1H， m), 5.08 (1H, m), 6.71 (1H, s).
43b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-(l-メチル -3-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-3-ォキソプロピル)尿素
実施例 43a)で得た 1_メチル -3-(4_(5_メチル _3_ォキソ -1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-3-ォキソプロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.37g)から実施例 33b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (65mg， 20%)として得た。 NMR (CDC1 ) δ： 1.29-1.35 (3Η, m)， 1.77—1.97 (3H, m), 2.38—2.84 (3H, m),
2.59-2.60 (3H， m), 3.22-3.27 (1H， m), 3.95-4.33 (6H， m), 4.70-4.80 (1H， m), 5.31-5.56 (1H， m), 6.63-6.69 (1H， m), 7.20-7.34 (5H， m).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η Oとして
計算値 (％) : C， 56.47 ; H, 6.03 ; N, 17.96
実測値 (％) : C， 56.64 ; H, 5.89 ; N, 18.09
実施例 44
N-(4-クロ口フエニル) -N'-(2-メチル -3-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]ィ ミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )_3_ォキソプロピル)尿素
[化 68] H H
Figure imgf000101_0001
44a) 2-メチル -3-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィ ノレ) -1-ピペリジニル )-3-ォキソプロピル力ルバミン酸 tert-ブチノレ
3-((tert_ブトキシカルボニル)ァミノ )_2_メチルプロパン酸 (WO 0166530; 0.20g)から 実施例 6a)と同様にして題記化合物を無色油状物 (0.40g， 99%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.09-1.13 (3Η, m)， 1.43 (9H， s), 1.89—1.94 (3H, m), 2.61 (3H, s)，
2.65-2.69 (1H， m), 3.03-3.26 (6H， m), 4.09-4.18 (2H, m)， 4.28 (2H， s)， 4.80-4.85 (1H， m)， 5.08 (1H， m)， 6.71 (1H， s).
44b) N- (4-クロ口フエ二ル)- N，-(2-メチル -3-(4-(5-メチル _3-ォキソ - 1H -イミダゾ
[l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-3-ォキソプロピル)尿素
実施例 44a)で得た 2_メチル -3-(4_(5_メチル _3_ォキソ -1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-3-ォキソプロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.40g)から実施例 33b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.18g， 51%)として得た。 NMR (CDC1 ) 5： 1.12-1.17 (3Η, m)， 1.48-2.03 (2H, m)， 2.57-2.61 (3H, m)，
2.61-2.71 (1H， m), 3.14-3.59 (5H， m), 3.89-4.77 (6H， m), 5.84-5.98 (1H， m),
6.60-6.71 (1H， m), 7.20-7.96 (5H， m).
元素分析値 C H C1N O - 0.8H O ' 0.2AcOEtとして
計算値 (％) : C， 55.78 ; H, 6.20 ; N, 17.12
実測値 (％) : C， 55.99 ; H, 6.41 ; N, 16.88
実施例 45
N-(4-クロロフヱニル) -Nし (3- (4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1，5- c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-3-ォキソ -1-フエニルプロピル)尿素
[化 69]
Figure imgf000101_0002
45a) 3-(4_(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピぺ リジニル) -3-ォキソ -1-フエニルプロピル力ルバミン酸 tert-ブチル
3-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -3-フエニルプロパン酸 (A. R. Minterら、 J. Am. Chem. Soc, 125, 6846 (2003); 0.27g)から実施例 6a)と同様にして題記化合物を無色 油状物 (0.47g，定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.42 (9Η, s), 1.57-1.83 (2H, m), 2.51-3.04 (6H, m), 2.59-2.60
(3H， m)， 3.72-4.23 (4H, m)， 4.72-4.77 (1H， m)， 5.06-5.08 (1H, m)， 5.83-6.52 (1H, m), 6.70-6.73 (1H, m), 7.23-7.39 (5H, m).
45b) N- (4-クロロフヱ二ル)- N'-(3-(4- (5-メチル _3-ォキソ - 1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-3-ォキソ -1-フエニルプロピル)尿素
実施例 45a)で得た 3_(4_(5_メチル _3_ォキソ -1H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-3-ォキソ -1-フエニルプロピル力ルバミン酸 tert-ブチ ル (0.47g)から実施例 33b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.26g， 52%)として得た
NMR (CDC1 ) 5 ： 1.37-2.08 (4Η, m)， 2.58 (3H, s), 2.67-3.40 (5H, m), 3.98-4.32
(4H, m)， 4.69-4.73 (1H， m)， 5.24-5.34 (1H， m)， 6.63—6.71 (1H, m)， 7.19-7.38 (10H, m).
元素分析値 c H C1N O · 0.3Η Oとして
計算値(％) :じ， 61.60 ; H, 5.67 ; N, 15.96
実測値 (％) : C， 61.88 ; H, 5.60 ; N, 16.10
実施例 46
N-(4-クロロフヱニル) -Nし (3- (4-(5_メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1，5- c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_3_ォキソ _1_フエニルプロピル)尿素
[化 70]
Figure imgf000102_0001
46a) 3-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピぺ ラジニル) -3-ォキソ -1-フエニルプロピル力ルバミン酸 tert-ブチル
3-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -3-フエニルプロパン酸 (0.27g)から実施例 10a)と 同様にして題記化合物を無色粉末 (0.39g， 83%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.42 (9Η, s), 2.59 (3H, s)， 2.60-2.74 (1H， m)， 2.94-3.04 (4H, m)，
3.36-3.75 (5H， m), 4.33 (2H， s)， 5.05 (1H， m)， 6.14 (1H， m)， 6.72 (1H， s)，
7.25-7.36 (5H， m).
46b) N- (4-クロロフヱ二ル)- N'-(3-(4- (5-メチル _3-ォキソ - 1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_3_ォキソ _1_フエニルプロピル)尿素
実施例 46a)で得た 3_(4_(5_メチル _3_ォキソ -1H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_3_ォキソ _1_フエニルプロピル力ルバミン酸 tert -ブチ ル (0.39g)から実施例 33b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.18g， 41%)として得た
NMR (CDC1 +CD OD) δ： 2.59 (3Η, s), 2.79-3.11 (6H, m), 3.47-3.73 (5H, m),
4.25-4.40 (2H, m), 5.25-5.29 (1H， m), 6.70 (1H, m), 7.19-7.40 (10H, m).
元素分析値 C H C1N Oとして
計算値(％) :じ， 59.82 ; H, 5.41 ; N, 18.78
実測値 (％) : C， 59.62 ; H, 5.26 ; N, 18.65
実施例 47
N-(4 -クロロフヱニル) -N，_(2,2-ジメチル -l-(2-(4_(5_メチル _3_ォキソ _1H -イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_2 -ォキソェチル)プロピル)尿素 [化 71]
Figure imgf000103_0001
47a) 3-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -4,4-ジメチルペンタン酸
3-ァミノ- 4,4-ジメチルペンタン酸 (0.51g)およびトリェチルァミン (0.78g)を THF(lOml) および水 (10ml)に溶解し、二炭酸ジ -tert-ブチル (0.71g)を加えて室温で 15時間かき 混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、ジェチルエーテルで洗浄し、 5%クェン酸水溶液 で酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧留去して題記化合物を無色粉末 (0.65g, 85%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.93 (9Η, s), 1.43 (9H, s)， 2.60-2.67 (2H， m)， 4.69-4.72 (1H， m)，
5.54-5.56 (1H， m).
47b) 2,2_ジメチル_1_(2_(4-(5-メチル-3-ォキソ- -ィミダゾ[1,5_0]ィミダゾール -2(3H)-ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチノレ)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル 実施例 47a)で得た 3_((tert_ブトキシカルボニル)ァミノ) -4,4-ジメチルペンタン酸 (0.25g)から実施例 10a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.32g, 71%)として得た。 NMR (CDC1 ) δ： 0.94 (9Η, s), 1.44 (9H, s)， 2.24-2.38 (2H, m)， 2.61 (3H， s),
2.77-2.82 (1H， m), 2.98-3.33 (3H， m), 3.61-3.95 (5H， m), 4.38-4.53 (2H， m), 4.73-4.76 (1H， m), 6.72 (1H, s).
47c) N- (4-クロ口フエ二ル)- N'-(2,2-ジメチル- 1- (2- (4-(5_メチル -3-ォキソ -IH-イミダ ゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル)プロピル)尿素 実施例 47b)で得た 2,2-ジメチル-1-(2-(4-(5-メチル-3-ォキソ- -ィミダゾ[1,5 ]ィ ミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.30g)から実施例 33b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.20g, 60%) として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.99 (9Η, s), 1.97 (IH, m), 2.28-2.37 (IH, m), 2.60 (3H, s),
2.82-3.14 (4H， m), 3.38—4.45 (8H， m), 5.69 (IH, br), 6.69 (IH, s)， 7.17 (2H， d, J=8.7), 7.32 (2H, d, J=9.0).
元素分析値 C H C1N Oとして
計算値 (％) : C， 57.42 ; H, 6.43 ; N， 19.53
実測値(％) :じ， 57.14 ; H, 6.46 ; N, 19.42
実施例 48
N-(4-クロ口フエニル) -3-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル) -1-ピロリジンカルボキサミド
[化 72]
Figure imgf000105_0001
48a) 3-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピぺ ラジニル)カルボニル) -1-ピロリジンカルボン酸 tert-ブチル
Boc-3-ピロリジンカルボン酸 (EP307142; 0.19g)から実施例 10a)と同様にして題記化 合物を無色油状物 (0.31g, 84%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.46 (9Η, s), 2.60 (3H, s)， 3.21-3.79 (15H, m)， 4.44 (2H， s)， 6.72
(1H, s).
48b) N-(4-クロ口フエニル) -3-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾー ル -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル) -1-ピロリジンカルボキサミド
実施例 48a)で得た 3_((4_(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル) -1-ピロリジンカルボン酸 tert -ブチノレ (0.30g)から実施例 33b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.24g， 71%)として得た。 NMR (CDCl +CD OD) δ： 2.17-2.34 (2Η, m)， 2.61 (3H， s), 3.22-3.32 (4H, m),
3.45-3.53 (1H， m), 3.63-3.80 (8H， m), 4.45 (2H, s)， 6.24 (1H， s), 6.71-6.73 (1H, m), 7.23-7.38 (4H, m).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η O ' 0.2AcOEtとして
計算値 (％) : C， 54.93 ; H, 5.78 ; N, 19.67
実測値 (％) : C， 54.84 ; H, 5.82 ; N, 19.53
実施例 49
N-(4-クロ口フエニル) -l-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_2_ォキソェチル )-3，4-ジヒドロ _2(1H)_イソキノリンカ ノレボキサミド
[化 73]
Figure imgf000106_0001
49a) l-(2-(4- (5-メチル _3-ォキソ - 1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)-ィル) - 1-ピ ペラジニル )-2-ォキソェチル )_3,4 -ジヒドロ- 2(1H) -イソキノリンカルボン酸 tert-ブチ ノレ
(2_(tert_ブトキシカルボ二ル)- 1,2, 3, 4-テトラヒドロ- 1-イソキノリニル)酢酸
(WO0351869; 0.29g)から実施例 10a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.40g， 81%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.48 (9Η, s), 2.61 (3H, s)， 2.78-3.56 (10H, m)， 3.74-4.00 (4H, m), 4.39-4.44 (2H, m), 5.52-5.58 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.14-7.22 (4H, m).
49b) N- (4-クロロフヱ二ル)- 1- (2- (4-(5_メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1，5- c]イミダゾ ール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル )-3，4-ジヒドロ- 2(1H)_イソキノリ ンカルボキサミド
実施例 49a)で得た 1-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル )-3，4-ジヒドロ- 2(1H)_イソキノリンカ ルボン酸 tert-ブチル (0.39g)から実施例 33b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.22g, 50%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5 ： 2.60 (3Η, s), 2.67-4.09 (13H, m), 4.40 (1H, m), 4.43 (2H, s),
5.57-5.60 (1H， m), 6.72 (1H, s)， 7.10-7.43 (8H， m)， 9.67 (1H， s).
元素分析値 C H C1N O · Η O ' 0.3AcOEtとして
計算値 (％) : C， 59.19 ; H, 5.85 ; N， 16.55
実測値 (％) : C， 59.24 ; H, 5.73 ; N， 16.38
実施例 50
N-(4-クロロフヱニル) -N'-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチノレ)尿素
[化 74]
Figure imgf000107_0001
50a) 2-(4-(5-メチル -3-ォキソ - 1H -イミダゾ [1,5- c]イミダゾール -2(3H)-ィル) - 1-ピぺ リジニル) -2-ォキソ -1-フエ二ルェチルカルバミン酸 tert -ブチノレ
Boc -フエニルグリシン (0.25g)をァセトニトリル (10ml)に溶解し HOBt(0.23g)、 WSC(0.29g)、トリェチルァミン (0.2ml)および 5-メチル - 2- (4-ピペリジニル )_1，2_ジヒド 口- 3H-イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -3-オン二塩酸塩 (0.29g)を加え、室温で 15時間か き混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル溶液を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去して、題記化合物を緑色油状物 (0.43g, 95%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.41-1.42 (9Η, m)， 1.67-2.01 (2H, m)， 2.55-3.13 (5H, m)，
3.77-4.28 (6H， m), 4.82 (1H, d, J=11.7), 5.56-5.62 (1H, m)， 5.96—6.11 (1H, m)， 6.66-6.73 (1H， m), 7.22-7.43 (5H， m).
50b) 2-(l-(2-ァミノ- 2-フエ二ルァセチル) -4-ピペリジニル )-5-メチル -1,2-ジヒドロ -3H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン
実施例 50a)で得た 2-(4-(5_メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチルカルバミン酸 tert-ブチ ル (0.43g)を濃塩酸 (1.5ml)に溶解し、室温で 5分間力き混ぜた。酢酸ェチルを加え、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留 去して題記化合物を無色粉末 (0.10g, 31%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.39-2.05 (7Η, m)， 2.56—3.05 (5H, m), 3.79—4.26 (4H, m), 4.75
(1H， s), 4.84-4.89 (1H， m), 6.65-6.71 (1H， m), 7.25-7.38 (5H， m).
50c) N- (4-クロロフヱ二ル)- N'-(2- (4- (5-メチル _3-ォキソ - 1H -イミダゾ [l，5_c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチノレ)尿素 実施例 50b)で得た 2-(l-(2-ァミノ- 2-フエ二ルァセチル) -4-ピペリジニル )-5-メチル -1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン (0.10g)を DMF(3.0ml)に溶解し 、イソシアン酸 4-クロ口フエニル (0.05g)を加え、室温で 1時間力き混ぜた。反応混合物 を酢酸ェチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチルカ メ タノール/酢酸ェチル =1/10)で精製した。生成物を酢酸ェチル-ジェチルエーテルか ら結晶化して題記化合物を無色粉末 (0.09g， 59%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.43-1.79 (3Η, m)， 2.43—2.46 (3H, m), 2.68—3.24 (3H, m),
3.88-4.57 (5H， m), 5.75-5.82 (1H， m), 6.69-6.73 (1H， m), 7.01-7.11 (1H， m), 7.23-7.50 (9H， m), 8.96-8.99 (1H， m).
元素分析値 C H C1N O ·Η Oとして
計算値 (％) : C， 59.48 ; H, 5.57 ; N， 16.01
実測値(％) :じ， 59.83 ; H, 5.61 ; N, 15.71
実施例 51
N-(4-クロロフヱニル) -N'-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソ -1-(2-チェニル)ェチル)尿素
[化 75]
Figure imgf000108_0001
51a)((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) (2-チェニル)酢酸
ァミノ (2-チェニル)酢酸 (l.Og)を THF(6ml)と水 (6ml)に溶解し、トリェチルァミン (1.3ml) および二炭酸ジ -tert-ブチル (1.6ml)をカ卩え、室温で 15時間力き混ぜた。溶媒を減圧 留去し、残留物を水に溶解し、酢酸ェチルで洗浄後、水層を濃縮し題記化合物を暗 褐色油状物 (1.67g，定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.42 (9Η, s), 5.34 (IH, d， J=6.6)， 6.00 (1H， s), 6.88-6.92 (IH, m),
7.07-7.27 (2H, m). 51b) (2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピぺ リジニル) -2-ォキソ -1-(2-チェニル)ェチル)力ルバミン酸 tert-ブチル
実施例 51a)で得た ((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) (2-チェニル)酢酸 (0.52g)から実 施例 50a)と同様にして題記化合物を淡褐色粉末 (0.32g， 34%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.43-1.45 (9Η, m)， 1.50—1.97 (5H, m), 2.58-2.60 (3H, m),
2.68-2.77 (1H， m), 2.91-3.22 (1H， m), 3.92-4.02 (2H， m), 4.21-4.28 (1H， m), 4.80-4.85 (1H， m), 5.86—6.05 (2H， m), 6.67-6.72 (1H， m), 6.95-7.12 (2H， m), 7.26-7.31 (1H， m).
51c) N- (4-クロロフヱ二ル)- N'-(2- (4- (5-メチル _3-ォキソ - 1H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソ -1-(2-チェニル)ェチル)尿素
実施例 51b)で得た (2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソ -1-(2-チェニル)ェチル)力ルバミン酸 tert- ブチル (0.32g)に 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 (2.6ml)を加えて室温で 5分間力き混ぜ た後、減圧濃縮した。残留物をァセトニトリル (5ml)に溶解し、トリエチルァミン (0.14ml) とイソシアン酸 4-クロ口フエニル (0.08g)を加え、室温で 3時間かき混ぜた。溶媒を減圧 留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル溶液を炭酸水素ナトリウム水 溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩 基性シリカゲルカラム (酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノール =10/1)で精製した。生 成物を酢酸ェチル-ジェチルエーテルから結晶化して題記化合物を無色粉末 (O. llg, 42%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.45-1.91 (5Η, m)， 2.58-2.60 (3H, m)， 2.70-3.28 (2H, m)，
4.01-4.25 (4H, m), 4.75-4.82 (1H， m), 6.18-6.22 (1H， m), 6.68-6.73 (2H， m), 6.92-7.60 (7H, m).
元素分析値 C H C1N O S -0.5H Oとして
計算値 (％) : C， 55.22 ; H, 5.02 ; N， 16.10
実測値 (％) : C， 54.89 ; H， 4.73 ; N， 15.72
実施例 52
N-(4-クロロフヱニル) -N'-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソ -l-(2-チェニル)ェチル)尿素
[化 76]
Figure imgf000110_0001
52a) (2-(4_(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピぺ ラジニル) -2-ォキソ -1-(2-チェニル)ェチル)力ルバミン酸 tert-ブチル
実施例 51a)で得た ((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) (2-チェニル)酢酸 (0.26g)をァセ トニトリル (10ml)に溶解し HOBt(0.23g)、 WSC(0.29g)、トリェチルァミン (0.14ml)および 参考例 2で得た 5-メチル -2-(1-ピペラジニル )-1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1,5-c]イミダ ゾール -3-オン (0.26g)を加え、室温で 15時間力き混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留 物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して題記化合物を褐色油状 物 (0.24g， 52%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.44-1.45 (9Η, m)， 2.59 (3H， s), 2.76-3.18 (3H, m), 3.53-3.67
3
(1H， m)， 3.78-3.94 (3H， m)， 4.36 (2H, s), 5.50—5.62 (1H, m), 5.84—5.99 (1H, m), 6.70 (1H, s)， 6.96-6.99 (1H， m)， 7.03-7.06 (1H， m)， 7.25-7.30 (2H, m).
52b) N- (4-クロロフヱ二ル)- N，-(2-(4- (5-メチル _3-ォキソ - 1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_2_ォキソ _1_(2-チェニル)ェチル)尿素
実施例 52a)で得た (2_(4_(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_2_ォキソ _1_(2-チェニル)ェチル)力ルバミン酸 tert- ブチル (0.24g)から実施例 51c)と同様にして題記化合物を淡褐色粉末 (0.05g, 20%)とし て得た。
NMR (CDC1 ) 5： 2.58 (3Η, s), 2.89-2.92 (1H, m), 3.07-3.20 (3H, m), 3.63-3.72
3
(3H， m)， 3.91-3.98 (1H， m)， 4.36 (2H， s), 6.16—6.18 (1H, m), 6.70-6.72 (2H, m), 6.94-6.99 (2H, m), 7.15-7.23 (4H， m), 7.28-7.30 (1H， m), 7.48 (1H, s).
元素分析値 c H C1N O S ' 0.5H Oとして
23 24 7 3 2
計算値(％) :じ， 52.82 ; H, 4.82 ; N， 18.75 実測値(％) :じ， 52.77 ; H, 4.66 ; N， 18.49
実施例 53
N-(4 -クロロフヱニル) -N，_((lR)-l-(4_シァノベンジル) _2_(4_(5_メチル _3_ォキソ
-1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )_2 -ォキソェチノレ)尿 素
[化 77]
Figure imgf000111_0001
53a) (2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -3-(4-シァノフエニル)プロパン酸
(2R)-2-ァミノ- 3-(4-シァノフエニル)プロパン酸 (l.Og)から実施例 51a)と同様にして題 記化合物を緑色油状物 (1.5g,定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.41 (9Η, s), 3.07-3.30 (2H, m), 4.35-4.37 (1H, m), 5.44 (1H, d,
3
J=6.2), 7.33 (2H, d, J=8.0), 7.52 (2H， d, J=8.0).
53b) (1R)-1_(4-シァノベンジル) -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダ ゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル 実施例 53a)で得た (2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -3-(4-シァノフエニル） プロパン酸 (0.58g)から実施例 50a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.47g， 48%)と して得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.41 (9Η, s), 1.64-1.88 (5H, m), 2.60 (3H, s)， 2.81-3.15 (3H， m)，
3
3.97-4.23 (3H， m), 4.68-4.78 (1H， m), 4.85—4.91 (1H， m)， 5.30-5.41 (1H， m)， 6.71-6.76 (1H， m), 7.28-7.31 (2H， m), 7.39-7.42 (1H， m), 7.58-7.66 (2H， m). 53c) N_(4-クロロフヱ二ル)- N'-((1R)_1_(4-シァノベンジル) -2-(4-(5_メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )_2 -ォキソェチノレ)尿 素
実施例 53b)で得た (lR)-l-(4_シァノベンジル) -2-(4_(5_メチル _3_ォキソ _1H_イミダ ゾ [l，5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )_2 -ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.47g)から実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (O. l lg, 40%) として得た。
NMR (CDC1 ) 5 ： 1.59-1.90 (3Η, m)， 2.60 (3H, s), 2.67-2.88 (2H, m), 3.02-3.19
(3H， m)， 4.00-4.24 (4H, m)， 4.67-4.77 (1H， m)， 5.19-5.30 (1H, m)， 6.36—6.47 (1H, m), 6.70-6.77 (1H, m), 7.20-7.21 (4H, m), 7.28-7.43 (2H, m), 7.53-7.67 (3H, m). 元素分析値 C H C1N O · 0.5Η Oとして
計算値 (％) : C， 60.59 ; H, 5.27 ; N, 17.67
実測値(％) :じ， 60.27 ; H, 5.17 ; N, 17.55
実施例 54
N-((1R)-1_(4- (ベンジルォキシ)ベンジル) -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチル) -N'-(4-クロロフ ヱニル)尿素
[化 78]
Figure imgf000112_0001
54a) (1R)_1_(4_ (ベンジルォキシ)ベンジル) -2-(4_(5_メチル _3_ォキソ _1H -イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチノレ
(2R)_3_(4_ (ベンジルォキシ)フエニル) -2-((tert_ブトキシカルボニル)ァミノ)プロパン 酸 (0.37g)から実施例 50a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.57g, 99%)として得た
NMR (CDC1 ) 5 ： 1.43-1.44 (9Η, m)， 1.53-1.74 (2H, m)， 2.49-2.60 (4H, m)，
2.81-3.16 (4H， m), 3.89-4.20 (4H， m), 4.69-5.07 (4H， m), 5.42-5.50 (1H， m), 6.28-6.69 (1H， m), 6.83-7.10 (3H， m), 7.22-7.45 (7H, m).
54b) N-((1R)-1_(4- (ベンジルォキシ)ベンジル) -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダ ゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチル) -N'-(4-クロ口 フエニル)尿素
実施例 54a)で得た (1R)-1_(4- (ベンジルォキシ)ベンジル) -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )_2_ォキソェチルカル バミン酸 tert-ブチル (0.57g)から実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.31g， 50%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.15-1.28 (1H, m)， 1.49-1.85 (3H, m), 2.49—2.70 (4H, m),
2.90-3.17 (3H， m), 3.93-4.24 (5H， m), 4.69-4.72 (1H， m), 5.01—5.15 (3H， m), 6.32 (1H， s), 6.86-7.42 (13H， m), 8.01-8.21 (1H， m).
元素分析値 C H C1N O ·Η Oとして
計算値 (％) : C， 63.30 ; H, 5.78 ; N， 13.03
実測値 (％) : C， 63.08 ; H, 5.63 ; N, 12.97
実施例 55
N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR)-l-(4-ヒドロキシベンジル) -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチノレ)尿 素トリフルォロ酢酸塩
[化 79]
Figure imgf000113_0001
実施例 54で得た N_((1R)_1_(4_ (ベンジルォキシ)ベンジル) -2-(4-(5_メチル _3 -ォキ ソ- 1H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチル )-Nし (4 -クロロフヱニル)尿素 (0.10g)を THF(5ml)に溶解し、水酸化パラジウム (0.05g)を 加え水素雰囲気下室温で一週間かき混ぜた。水酸化パラジウムをろ去し、ろ液を減 圧留去した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して題記化合物を無色 粉末 (0.03g， 33%)として得た。
NMR (DMSO-d ) δ： 1.15-1.23 (1H, m), 1.60-1.91 (2H， m), 2.50 (3H, s)， 2.66 (2H, s)， 2.72-3.14 (3H, m)， 3.92-4.04 (2H, m)， 4.22-4.53 (4H, m)， 4.84-4.92 (1H, m)， 6.51-6.76 (3H， m), 6.95-7.07 (2H, m), 7.23-7.41 (5H， m), 8.83-8.92 (1H， m). 元素分析値 c H C1N O * CF COOH' 2H Oとして
計算値(％) :じ， 50.70 ; H， 4.99 ; N， 12.23
実測値 (Q/。）：C， 50.43 ; H, 4.89 ; N, 11.94
実施例 56
N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR)-2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-(3-ピリジニル)メチルェチル)尿素 [化 80]
Figure imgf000114_0001
56a) (lR)-2-(4_(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1- ピペリジニル )-2-ォキソ -1-(3-ピリジニル)メチルェチルカルバミン酸 tert-ブチノレ
(2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -3-(3-ピリジニル)プロパン酸 (0.21g)から実 施例 50a)と同様にして題記化合物を無色油状物 (0.26g， 72%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.42-1.43 (9Η, m)， 1.54-1.87 (4H, m)， 2.59-2.60 (3H, m)，
2.97-3.10 (3H， m), 4.03-4.23 (4H， m), 4.73-4.88 (2H, m), 5.42-5.47 (1H， m), 6.70-6.72 (1H， m), 7.21—7.34 (1H， m), 7.50-7.52 (1H， m), 7.61—7.67 (1H， m), 8.42-8.54 (2H， m).
56b) N- (4-クロロフヱニル) - N，-((1R)_2- (4- (5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1，5- c]ィ ミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )_2_ォキソ _1_(3_ピリジニル)メチルェチル） 尿素
実施例 56a)で得た (lR)_2_(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソ -1-(3_ピリジニル)メチルェチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.26g)から実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.01g， 2%) として得た。 NMR (CDCl ) 5： 1.64-2.05 (4H, m)， 2.06 (3H， s), 2.67-3.14 (4H, m), 4.07-4.24
3
(4H, m)， 4.07-4.77 (1H， m)， 5.19-5.22 (1H， m)， 6.45-6.57 (IH, m)， 6.70-6.74 (IH, m), 7.19-7.32 (5H, m), 7.52—7.68 (2H, m), 8.44—8.56 (2H, m).
実施例 57
N-(4-クロロフヱニル) -N，- ((lR)-2-(4- (5-メチル _3-ォキソ - IH -イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_2_ォキソ _1_(4-ピリジニル)メチルェチル)尿素 [化 81]
Figure imgf000115_0001
57a) (lR)-2-(4_(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1- ピペラジニル )-2-ォキソ -1-(4-ピリジニル)メチルェチルカルバミン酸 tert-ブチノレ
(2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -3-(4-ピリジニル)プロパン酸 (0.27g)から実 施例 52a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.32g， 68%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.42 (9Η, s), 2.59 (3H, s)， 2.98-3.72 (7H， m)， 3.30-3.72 (3H， m)，
3
2.23 (2H, s)， 4.83-4.91 (IH, m)， 5.40-5.43 (IH, m)， 6.71 (1H， s), 7.12-7.19 (2H, m), 8.53-8.57 (2H, m).
57b) N-(4-クロ口フエニル) _N'-((lR)-2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]ィ ミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )_2_ォキソ _1_(4_ピリジニル)メチルェチル） 尿素三トリフルォロ酢酸塩
実施例 57a)で得た (lR)_2_(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_2_ォキソ _1_(4-ピリジニル)メチルェチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.32g)から実施例 51c)と同様にして題記化合物を淡黄色粉末 (0.13g， 21%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 2.80 (3Η, s), 2.99-3.93 (6H, m), 3.61-3.83 (6H, m), 4.58 (2H, s)，
3
5.16 (1H， t, J=6.6)， 7.11 (1H， s)， 7.18-7.28 (4H, m), 7.86 (2H, d, J=6.2)， 8.67 (2H, d， J=6.2). 元素分析値 c H C1N 0 * 3CF COOHとして
計算値(％) :じ， 43.04 ; H, 3.50 ; N, 12.95
実測値 (％) : C， 43.08 ; H, 3.81 ; N, 12.93
実施例 58
N-(4 -クロロフヱニル) -N，_((lR)-2-(4_(5_メチル _3_ォキソ -1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソ -1-(2-チェニル)メチルェチル)尿素トリ フルォロ酢酸塩
[化 82]
Figure imgf000116_0001
58a) (2R)_3- (4- (5-メチル -3-ォキソ - 1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール- 2(3H)_ィル) -1- ピペリジニル )_3_ォキソ _2_(2_チェニル)メチルプロパン酸 tert-ブチル
(2R)_2_((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -3_(2-チェニル)プロパン酸 (0.27g)から実 施例 50a)と同様にして題記化合物を無色油状物 (0.43g， 91%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.44 (9Η, s), 1.55—1.83 (4H, m), 2.43-2.75 (5H, m), 3.04-3.43
(3H， m)， 4.01-4.23 (3H， m)， 4.73—4.95 (2H, m)， 5.42-5.53 (1H, m)， 6.70-6.73 (1H, m), 6.82-7.00 (2H, m), 7.13-7.22 (1H, m).
58b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]ィ ミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-(2-チェニル)メチルェチノレ)尿 素トリフルォロ酢酸塩
実施例 58a)で得た (2R)-3-(4_(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-3-ォキソ -2-(2-チェニル)メチルプロパン酸 tert-ブチ ル (0.43g)から実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.20g， 41%)として得た
NMR (CDC1 ) 5： 1.36-1.92 (3Η, m)， 2.45-2.73 (4H, m)， 3.00-3.55 (4H, m)， 4.01
(2H， s), 4.22-4.35 (2H, m), 4.46—4.50 (1H， m), 4.92-4.97 (1H， m), 6.65-6.69 (2H, m), 6.86-7.03 (2H, m), 7.25-7.51 (5H, m), 8.92-9.16 (1H, m).
元素分析値 c H C1N O S ' CF COOH' 1.5H Oとして
計算値(％) :じ， 48.54 ; H, 4.68 ; N, 12.58
実測値 (％) : C， 48.41 ; H, 4.67 ; N， 12.18
実施例 59
N-(4-クロロフヱニル) -N，- ((lR)-l-((4- (5-メチル _3-ォキソ - 1H-イミダゾ [l，5-c]イミダ ゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 83]
Figure imgf000117_0001
59a) (lR)-l-((4_(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル )-1-ピペリジニル)カルボ二ノレ)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル
(2R)_2_((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ)ブタン酸 (0.23g)から実施例 50a)と同様にし て題記化合物を淡黄色油状物 (0.41g,定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.91-0.99 (3Η, m)， 1.44-1.45 (9H, m), 1.50—2.05 (6H, m), 2.61
(3H， s), 2.65-2.74 (1H， m), 3.14-3.26 (1H， m), 4.07-4.29 (4H, m), 4.54-4.61 (1H， m), 4.77-4.81 (1H, m), 5.41-5.44 (1H, m), 6.71 (1H, s).
59b) N- (4-クロロフヱニル) - N，-((1R)- 1- ((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5- c]ィ ミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
実施例 59a)で得た (lR)_l_((4-(5_メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.44g) から実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.24g， 51%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.01-1.08 (3Η, m)， 1.64—2.10 (5H, m)， 2.66-2.67 (3H, m)，
2.71-3.36 (3H， m), 4.09-4.33 (3H， m), 4.79-4.83 (2H, m), 6.59-6.68 (1H， m), 6.82-6.96 (1H， m), 7.12—7.29 (5H， m), 7.81—7.98 (1H， m).
元素分析値 c H C1N O ·Η O ' O. lAcOEtとして
計算値 (％) : C， 55.38 ; H, 6.18 ; N, 17.30 実測値 (％) : C， 55.72 ; H, 6.10 ; N, 17.44
実施例 60
N-(4-クロロフヱニル) -N，- ((lR)-l-((4- (5-メチル _3-ォキソ - 1H-イミダゾ [l，5-c]イミダ ゾール _2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)ブチル)尿素トリフルォロ酢酸塩 [化 84]
Figure imgf000118_0001
60a) (lR)-l-((4_(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル )-1-ピペリジニル)カルボ二ノレ)ブチルカルバミン酸 tert-ブチル
(2R)_2_((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ)ペンタン酸 (0.22g)から実施例 50a)と同様に して題記化合物を無色油状物 (0.41g, 97%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.94-0.96 (3Η, m)， 1.44 (9H， s), 1.62-1.83 (4H, m), 2.61-2.73
3
(5H， m)， 3.19-3.49 (2H, m)， 4.09—4.29 (6H， m)， 4.61—4.76 (2H, m)， 5.36—5.38 (1H, m), 6.71 (1H, s).
60b) N- (4-クロロフヱニル) - N，-((1R)- 1- ((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5- c]ィ ミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)ブチル)尿素トリフルォロ酢酸塩 実施例 60a)で得た (lR)_l_((4-(5_メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)ブチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.41g)か ら実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.20g， 43%)として得た。
NMR (DMSO-d ) δ 0.89-0.91 (3Η, m), 1.32-1.84 (8H， m), 2.67-2.76 (1H， m),
6
3.18-3.55 (4H， m), 4.04-4.08 (2H, m), 4.39-4.54 (3H， m), 4.70-4.78 (1H， m), 6.52 (1H， s), 6.73 (1H, s)， 7.25-7.49 (4H, m)， 8.86—8.97 (1H， m).
元素分析値 c H C1N O ' 1.5CF COOH'H Oとして
23 29 6 3 3 2
計算値 (％) : C， 47.17 ; H, 4.95 ; N, 12.69
実測値 (％) : C， 47.38 ; H, 4.98 ; N, 12.59
実施例 61 [0115] N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR)-l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダ ゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)ペンチル)尿素塩酸塩
[化 85]
Figure imgf000119_0001
61a) (lR)_l_((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル )-1-ピペリジニノレ)カルボ二ノレ)ペンチルカルバミン酸 tert-ブチル
(2R)_2_((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ)へキサン酸 (0.25g)から実施例 50a)と同様 にして題記化合物を淡黄色粉末 (0.43g， 98%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.88-0.91 (3Η, m
3 )， 1.30-1.37 (5H, m), 1.44-1.45 (9H, m),
1.56- 2.05 (5H， m), 2.61—2.74 (4H， m), 3.14-3.26 (1H， m), 4.07-4.28 (4H， m),
4.57- 4.64 (1H， m), 4.76-4.81 (1H， m), 5.35-5.38 (1H， m), 6.72 (IH, s).
61b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]ィ ミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)ペンチル)尿素塩酸塩
実施例 61a)で得た (lR)-l-((4_(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)ペンチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.43g) から実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.30g， 59%)として得た。
NMR (DMSO-d ) δ： 0.84-0.89 (3Η, m), 1.26-1.90 (10H, m), 2.74-2.75 (3H， m),
3.21 (IH, t, J=12.4), 4.00-4.09 (2H, m), 4.48-4.68 (5H， m), 6.60-6.70 (1， m), 7.25 (2H, d, J=8.7), 7.38-7.42 (2H, m), 7.52 (1H， s)， 9.15-9.26 (IH, m).
元素分析値 C H C1N O ·Η。1· 1.5Η Oとして
24 31 6 3 2
計算値 (％) : C， 52.36 ; H, 6.32 ; N, 15.27
実測値 (％) : C， 52.41 ; H, 6.46 ; N， 15.15
実施例 62
[0116] N-((lR)-2,2-ジメチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル) -N'-(4-メチルフエニル)尿素 [化 86]
Figure imgf000120_0001
実施例 20a)で得た (lR)-2,2-ジメチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c ]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert- ブチル (0.44g)に 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 (4.0ml)を加え室温で 5分間力、き混ぜた 後、溶媒を減圧留去した。残留物をァセトニトリル (10ml)に溶解し、トリェチルァミン (0.28ml)とイソシアン酸 4_トリル (0.13ml)を加え、室温で 3時間かき混ぜた。溶媒を減 圧留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル溶液を炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を 塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノール =10/1)で精製した。 生成物を酢酸ェチル-エーテルで結晶化して題記化合物を無色粉末 (0.25g, 52%)と して得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.04 (9Η, s), 2.27 (3H, s)， 2.59 (3H， s)， 2.96-3.01 (IH, m)，
3.08-3.19 (3H， m), 3.56-3.65 (1H， m), 3.73-3.79 (1H， m), 3.93-3.97 (2H, m), 4.26 (1H， d, J=15.9), 4.33 (1H， d, J=15.9)， 4.89 (IH, d, J=9.3), 6.17 (1H， d, J=9.3), 6.69 (1H， s), 7.08 (2H, d, J=8.4), 7.13 (2H， J=8.4), 7.45 (IH, s).
元素分析値 C H N O ·Η Oとして
計算値(％) :じ， 59.36 ; H, 7.27 ; N, 20.19
実測値(％) :じ， 59.12 ; H, 7.15 ; N, 19.80
実施例 63
N-(4_クロ口フエニル) -Nし ((1R)-1-シクロへキシル -2-(4_(5_メチル - 3_ォキソ _1H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチル)尿素
[化 87] 、
Figure imgf000121_0001
63a) ((1R)- 1-シクロへキシル _2- (4-(5_メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1，5- c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソェチル)力ルバミン酸 tert -ブチノレ
(2R)_((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) (シクロへキシル)酢酸 (0.26g)から実施例 50a) と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.46g，定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.14-1.34 (4Η, m)， 1.43-1.44 (9H, m), 1.53-1.82 (8H, m),
2.61-2.73 (3H， m), 3.14-3.49 (2H, m), 4.09-4.29 (4H， m), 4.47-4.50 (1H， m), 4.78-4.82 (1H， m), 5.27-5.30 (1H， m), 6.71 (IH, s).
63b) N-(4-クロロフヱニル) -N'-((1R)-1-シクロへキシル -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチノレ)尿 素
実施例 63a)で得た ((1R)-1-シクロへキシル -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチル)力ルバミン酸 tert-ブチル (0.46g)から実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.15g, 27%) として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.14-1.21 (5Η, m)， 1.59-1.99 (11H, m), 2.73 (3H， s), 3.23-3.30
(1H， m)， 4.01-4.12 (2H, m)， 4.50-4.63 (4H, m)， 6.56—6.61 (IH, m)， 7.23—7.50 (5H, m), 9.08-9.17 (IH, m).
元素分析値 C H C1N O · 0.6Η Oとして
計算値 (％) : C， 55.73 ; H, 6.33 ; N， 15.00
実測値 (％) : C， 55.68 ; H, 6.52 ; N, 14.63
実施例 64
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((1R)-1-シクロへキシル -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル)尿素
[化 88]
Figure imgf000122_0001
64a) (1R)-1-シクロへキシル -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾー ル -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル
(2R)-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) (シクロへキシル)酢酸 (0.28g)から実施例 52a) と同様にして題記化合物を無色油状物 (0.46g，定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.01-1.18 (4Η, m)， 1.44 (9H, s), 1.56-1.83 (6H, m), 2.60 (3H, s),
3.17-3.23 (5H， m), 3.65-3.90 (4H, m), 4.44-4.48 (3H， m)， 5.31 (1H， d, J=9.2),
6.72 (1H, s).
64b) N-(4-クロロフヱニル) -N'-((1R)-1-シクロへキシル -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル)尿 素
実施例 64a)ら得た (1R)-1-シクロへキシル -2-(4-(5_メチル _3_ォキソ -1H -イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペラジニル )_2 -ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.46g)から実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.36g, 70%) として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.05-1.24 (5Η, m)， 1.79—1.84 (8H, m), 2.61 (3H， s), 3.13-3.31
(3H， m)， 3.76-3.89 (4H， m)， 4.42 (2H, s), 4.77 (1H, t, J=8.1), 6.61 (1H, d， J=8.9)，
6.73 (1H, s)， 7.13-7.21 (4H, m)， 7.72 (1H， s).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η Oとして
計算値 (％) : C， 57.41 ; H, 6.36 ; N, 18.75
実測値 (％) : C， 57.54 ; H, 6.72 ; N, 18.46
実施例 65
N-(4-クロロフヱニル) -N，- ((lR)-l-((4- (5-メチル _3-ォキソ - 1H-イミダゾ [l，5-c]イミダ ゾール _2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -3- (メチルチオ)プロピル)尿素
[化 89]
Figure imgf000123_0001
65a) (lR)-l-((4_(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル )-1-ピペリジニル)カルボニル) -3- (メチルチオ)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル
(2R)_2_((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -4- (メチルチオ)ブタン酸 (l.Og)から実施例 50a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (1.8g， 99%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.44-1.45 (9Η, m)， 1.60-2.13 (11H, m), 2.53-2.70 (4H, m),
3.15-3.30 (1H， m), 4.09-4.29 (4H, m), 4.75-4.80 (2H， m), 5.38 (1H, d， J=8.7), 6.72 (1H, s).
65b) N- (4-クロロフヱニル) - N，-((1R)- 1- ((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5- c]ィ ミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -3- (メチルチオ)プロピル)尿素 実施例 65a)で得た (lR)_l_((4-(5_メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル) _3_ (メチルチオ)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (1.8g)から実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (1.2g, 62%)とし て得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.59-2.14 (6Η, m)， 2.18 (3H, s), 2.56—2.68 (5H, m), 2.77 (1H, t,
J=12.0), 3.21-3.35 (1H， m), 4.11-4.31 (4H, m), 4.76 (1H, d, J=13.0), 5.08-5.19 (1H， m)， 6.63 (1H， t, J=7.8), 6.73 (1H， s), 7.13 (2H, d, J=9.0), 7.19 (2H， d, J=9.0), 7.79 (1H, d, J=2.8).
元素分析値 c H C1N O S '0.2H Oとして
計算値 (％) : C， 54.31 ; H, 5.83 ; N, 16.52
実測値(％) :じ， 54.27 ; H, 5.97 ; N, 16.24
実施例 66
N-(4-クロロフヱニル) -N，- ((lR)-l-((4- (5-メチル _3-ォキソ - 1H-イミダゾ [l，5-c]イミダ ゾール _2(3H)_ィル) -1-ピぺラジュル)カルボニル) -3- (メチルチオ)プロピル)尿素 [化 90]
Figure imgf000124_0001
66a) (lR)_l_((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル )-1-ピぺラジュル)カルボニル) -3- (メチルチオ)プロピル力ルバミン酸 tert -ブチノレ
(2R)_2_((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -4- (メチルチオ)ブタン酸 (0.25g)から実施 例 52a)と同様にして題記化合物を無色油状物 (0.42g， 92%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.45 (9Η, s), 1.76-2.00 (2H, m), 2.12 (3H, s)， 2.51-2.60 (5H， m)，
3.17-3.28 (4H, m), 3.74-3.79 (4H, m), 4.44 (2H， s)， 4.77-4.85 (1H, m), 5.39 (1H， d， J=8.7)， 6.72 (1H， t， J=1.4).
66b) N- (4-クロロフヱニル) - N，-((1R)- 1- ((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5- c]ィ ミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル) -3- (メチルチオ)プロピル)尿素 実施例 66a)で得た (lR)-l-((4_(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル) -3- (メチルチオ)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.42g)から実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.28g, 60%) として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.83-2.00 (2Η, m)， 2.13 (3H, s), 2.60 (3H, s)， 2.64 (2H， t, J=6.8),
3.15-3.21 (1H， m), 3.25-3.35 (3H， m), 3.72-3.87 (4H，m)， 4.44 (2H, s)， 5.12 (1H， td, J=4.6, 8.4), 6.56 (1H， d, J=8.5), 6.73 (1H， s)， 7.12-7.19 (4H, m)， 7.58 (1H， s). 元素分析値 c H C1N O S '0.5H Oとして
計算値 (％) : C， 51.31 ; H, 5.68 ; N, 19.04
実測値 (％) : C， 51.45 ; H, 5.65 ; N， 18.92
実施例 67
N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR)-l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダ ゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル)カルボニル) -3- (メチルスルフィニル)プロピル） 尿素
[化 91]
Figure imgf000125_0001
実施例 65で得た N-(4-クロロフヱニル) _N'-((lR)-l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -3- (メチルチオ)プ 口ピル)尿素 (0.21g)のジクロロメタン (15ml)溶液に 3-クロ口過安息香酸 (0.10g)を加え 0 °Cにて 20分間かき混ぜた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノー ル =10/1)で精製した。生成物をエタノール -ジェチルエーテルから再結晶し題記化合 物を無色粉末 (0.12g, 54%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.63-1.98 (3Η, m)， 2.05—2.30 (3H, m), 2.61—2.64 (6H, m),
2.69-2.94 (2H， m), 3.20-3.29 (1H， m), 4.09-4.30 (4H, m), 4.72 (1H, d， J=13.0), 5.06-5.10 (1H， m), 6.47-6.57 (1H， m), 6.71 (1H, s)， 7.19—7.33 (5H， m)， 7.79-7.93 (1H, m).
元素分析値 c H C1N O S '0.25Et Ο ·0.5Η Oとして
計算値 (％) : C， 52.79 ; H, 6.00 ; N, 15.39
実測値 (％) : C， 52.47 ; H, 5.97 ; N, 15.06
実施例 68
N-(4-クロロフヱニル) -N，- ((lR)-l-((4- (5-メチル _3-ォキソ - 1H-イミダゾ [l，5-c]イミダ ゾール _2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -3- (メチルスルホニル)プロピル)尿 素
[化 92]
Figure imgf000125_0002
実施例 65で得た N-(4-クロロフヱニル) _N'-((lR)-l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -3- (メチルチオ)プ 口ピル)尿素 (0.30g)のジクロロメタン (15ml)溶液に 3-クロ口過安息香酸 (0.30g)を加え 0 °Cにて 20分間かき混ぜた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノー ル =10/1)で精製した。生成物をエタノール -ジェチルエーテルから再結晶し題記化合 物を無色粉末 (0.12g, 36%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.66-2.05 (5Η, m)， 2.25—2.45 (1H, m), 2.61 (3H， s), 2.77-2.85
(1H， m)， 2.97 (3H， s), 3.10-3.32 (4H, m), 4.21-4.24 (2H, m), 4.30 (1H, d， J=5.0), 4.74-4.69 (1H， m), 5.12-5.14 (1H， m), 6.44-6.51 (qH， m), 6.70-6.71 (1H， m), 7.18-7.24 (4H, m), 7.61-7.64 (1H， m).
元素分析値 c H C1N O S '0.5H Oとして
計算値 (％) : C， 50.59 ; H, 5.54 ; N, 15.39
実測値 (％) : C， 50.97 ; H, 5.57 ; N, 15.00
実施例 69
N-(2_ (ベンジルォキシ )_l_((lR)-4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l,5_c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)プロピル) -Nし (4-クロロフヱニル)尿素 [化 93]
Figure imgf000126_0001
69a) (2- (ベンジルォキシ) -l-((lR)-4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾ ール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル)カルボ二ノレ)プロピノレ)力ルバミン酸 tert-ブチル
(2R)_0-ベンジル -N_(tert-ブトキシカルボニル)トレオニン (0.31g)から実施例 50a)と 同様にして題記化合物を無色粉末 (0.49g， 95%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.44-1.45 (9Η, m)， 1.63-1.91 (2H, m)， 2.54-2.66 (4H, m)，
2.71-3.11 (2H, m), 3.66-4.90 (12H, m), 5.63-5.88 (1H， m), 6.62-6.71 (1H， m), 7.24-7.37 (5H， m), 7.60—7.87 (1H， m).
69b) N-(2- (ベンジルォキシ) -l-((lR)-4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]イミ ダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニノレ)カルボニル)プロピル) -N'-(4-クロ口フエ二ノレ) 尿素
実施例 69a)で得た (2- (ベンジルォキシ )_l_((lR)-4-(5_メチル _3_ォキソ _1H_イミダ ゾ [l，5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)プロピル)力ルバミン 酸 tert-ブチル (0.49g)から実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.23g， 43%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.27-1.88 (6Η, m)， 2.55-2.70 (4H, m), 2.86—3.16 (3H, m),
3.68-4.26 (4H, m), 4.40-4.77 (3H， m), 4.97-5.22 (1H， m), 6.51-6.58 (1H， m), 6.88-6.96 (1H， m), 7.16-7.33 (9H， m), 7.84-8.02 (1H， m).
元素分析値 C H C1N O · 1.5Η Oとして
計算値 (％) : C， 58.83 ; H, 14.19 ; N, 6.13
実測値(％) :じ， 58.66 ; H， 14.03 ; N, 5.84
実施例 70
N-(4-クロロフヱニル) -Nし (2-ヒドロキシ- 1- ((lR)-4-(5-メチル _3-ォキソ -IH -イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 94]
Figure imgf000127_0001
実施例 69で得た N-(2- (ベンジルォキシ) -l-((lR)-4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダ ゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル) -N'-(4-ク ロロフエニル)尿素 (0.06g)から実施例 55と同様にして題記化合物を無色針状結晶 (O.Olg, 11%)として得た。
NMR (DMSO-d ) δ ： 1.10 (3H,s), 1.61-1.85 (4H, m), 2.63 (3H, s)， 2.80-4.09 (7H, m), 4.52-4.87 (4H, m), 6.42-6.52 (IH, m), 7.17-7.43 (4H, m), 8.89-9.08 (IH, m). 実施例 71 N-(4-クロロフヱニル) -N'-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソ -1-テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィルェチル)尿 素
[化 95]
Figure imgf000128_0001
(ホルミルァミノ) (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル)酢酸ェチル (M. J. Burkら、 J. Am. Chem. So ， 117， 9375-9376 (1995); 0.30g)のエタノール (7ml)溶液に IN水酸化ナトリ ゥム水溶液 (2.8ml)をカ卩え、 80°Cで 40分間力き混ぜた。反応混合物に 1N塩酸を加え 中和した後、水をトルエンと共沸させて除去し、粗生成物として (ホルミルァミノ) (テトラ ヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル)酢酸を得た。このカルボン酸から実施例 50a)と同様にして 2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [1,5- c]イミダゾール -2(3H)-ィル) - 1-ピペラジ ニル) _2_ォキソ _1 -テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4 -ィルェチルホルムアミドを粗生成物とし て得た。これをメタノール (7ml)およびジェチルエーテル (14ml)に溶解し、 4N塩化水素 酢酸ェチル溶液 (3.5ml)をカ卩え、室温で 4時間かき混ぜ、溶媒を減圧留去した。残留 物をァセトニトリル (14ml)に溶解し、トリェチルァミン (0.39ml)とイソシアン酸 4-クロ口フエ ニル (0.21g)をカ卩え、室温で 15時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェ チルに溶解した。酢酸ェチル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸 ェチルから酢酸ェチル /メタノール =10/1)で精製して題記化合物を無色粉末 (0.03g, 5%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.42-2.05 (7Η, m)， 2.60 (3H, s), 3.24-3.32 (5H, m), 3.66-3.95
(5H， m)， 4.44 (2H， s), 4.80—4.88 (1H, m), 6.14-6.19 (1H, m), 6.73 (1H, m)， 7.23-7.32 (5H， m).
元素分析値 C H C1N O ·Η Oとして
計算値 (％) : C， 53.98 ; H, 6.04 ; N, 18.36 実測値 (％) : C， 54.17 ; H, 6.25 ; N, 18.15
実施例 72
N-(4-クロロフヱニル) -N，- (1- (1-ヒドロキシシクロへキシル )-2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )_2 -ォキソェチノレ)尿 素
[化 96]
Figure imgf000129_0001
72a) 1-(1-ヒドロキシシクロへキシル )-2-(4-(5_メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]ィ ミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル
((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) (1-ヒドロキシシクロへキシル)酢酸 (US 4638060; 1.8g)から実施例 50a)と同様にして題記化合物を淡黄色油状物 (1.5g, 47%)として得た
NMR (CDC1 ) 5： 1.44 (9Η, s), 1.45-2.04 (14H, m), 2.61 (3H, s)， 2.68-2.72 (1H， m), 3.24-3.15 (IH, m), 4.22-4.37 (4H, m), 4.53-4.62 (2H, m), 4.76-4.80 (IH, m), 5.47-5.57 (1H， m), 6.70 81H, s).
72b) N_(4 -クロロフヱ二ル)- N，-(l-(l -ヒドロキシシクロへキシル )_2_(4_(5_メチル _3 -ォ キソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )_2 -ォキソェチル） 尿素
実施例 72a)で得た 1_(1 -ヒドロキシシクロへキシル )_2_(4_(5-メチル -3-ォキソ -1H-ィ ミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )_2 -ォキソェチルカルバミン 酸 tert-ブチル (0.24g)から実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.01g，
4%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.46-2.10 (16H, m)， 2.60-2.61 (2H, m)， 2.73 (1H， t, J=12.0)，
3.20-3.28 (1H， m), 4.13-4.29 (2H, m), 4.64 (IH, d, J=14.1), 4.80-4.84 (2H, m)， 5.17 (IH, s)， 6.53 (1H， s), 6.17-6.68 (IH, m), 7.21 (2H, d, J=8.7), 7.29 (2H， d, J=8.7), 7.86 (1H, s).
実施例 73
N-(4-クロ口フエニル) -Nし (2-メトキシ- 2-メチル -l-((4- (5-メチル -3-ォキソ - 1H-イミダ ゾ [l，5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 97]
Figure imgf000130_0001
73a) 4-(1-メトキシ _1_メチルェチル )-2，2 -ジメチル -1,3-ォキサゾリジン- 3-カルボン 酸 tert-ブチル
4-(1 -ヒドロキシ -1-メチルェチル )_2,2 -ジメチル -1,3-ォキサゾリジン- 3_カルボン酸 tert-ブチル (Y. Yonezawら、 Synthesis, 634-636 (2000); 2.6g)およびヨウ化メチル (1.2ml)をジメチルホルムアミド (20ml)に溶解し、水素化ナトリウム (0.59g)およびヨウィ匕 n-テトラプチルアンモニゥム (0.72g)を 0°Cでカ卩え、室温で 2.5日間力き混ぜた。反応混 合物に水を加えジェチルエーテルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧留去して題記化合物を淡黄色油状物 (2.5g, 95%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.14-1.67 (21H, m)， 3.32 (3H, s), 3.74-4.17 (3H, m).
73b) 1- (ヒドロキシメチル) -2-メトキシ -2-メチルプロピル力ルバミン酸 tert-ブチル 実施例 73a)で得た 4-(1-メトキシ -1-メチルェチル )-2, 2-ジメチル -1,3-ォキサゾリジ ン -3-カルボン酸 tert-ブチル (2.5g)をメタノール (45ml)に溶解し、 p-トルエンスルホン 酸一水和物 (0.18g)を加え室温で 20分間力き混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を 酢酸ェチルで希釈、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去して題記化合物を無色固体 (2. lg, 95%)として得た。 NMR (CDC1 ) δ： 1.23 (3Η, s), 1.28 (3H, s)， 1.45 (9H， s)， 3.21 (3H, s), 3.52-3.55
(1H， m)， 3.63-3.70 (1H， m)， 3.96 (1H， dd, J=2.8, 12.1)， 5.32 (1H， d, J=9.1).
73c) 2_((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) _3 -メトキシ _3_メチルブタン酸
実施例 73b)で得た Hヒドロキシメチル) -2-メトキシ- 2-メチルプロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.23g)をアセトン (8ml)および 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 (2.7ml)に溶解 し、臭化カリウム (0.01g)、 2，2，6，6-テトラメチル -1-ピペリジニルォキシ (0.17g)および次 亜塩素酸ナトリウム水溶液 (1.7ml)を加え 0°Cで 50分間力き混ぜた。アセトンを減圧留 去し、残留物を水で希釈、ジェチルエーテルで洗浄し、 1N塩酸で酸性にし、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して題 記化合物を淡黄色油状物 (0.20g, 82%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.22 (3Η, s), 1.26 (3H, s)， 1.45 (9H， s)， 3.33 (3H, s), 4.33 (1H, d，
3
J=12.1)， 5.31 (1H， s).
73d) 2 -メトキシ -2-メチル -l-((4-(5_メチル _3_ォキソ _1H -イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert -ブチノレ
実施例 73c)で得た 2-((tert_ブトキシカルボニル)ァミノ) -3-メトキシ _3_メチルブタン 酸 (0.20g)をァセトニトリル (10ml)に溶解し HOBt(0.19g)、 WSC(0.24g)、トリェチルァミン (0.16ml)および 5-メチル -2-(4-ピペリジニル )- 1,2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1,5-c]イミダ ゾール -3-オン二塩酸塩 (0.24g)を加え、室温で 15時間力き混ぜた。溶媒を減圧留去 し、残留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、題記化合 物を無色油状物 (0.36g, 96%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.14-1.29 (6Η, m)， 1.43-1.45 (9H, m)， 1.56-1.94 (5H, m)， 2.61
3
(3H， s), 2.65-2.71 (1H， m), 3.08—3.13 (1H， m), 3.20—3.24 (3H， m), 4.23 (2H, s)， 4.36 (1H, s)， 4.69 (1H， d, J=8.9), 4.82 (1H, s)， 5.55 (1H， d, J=8.9), 6.70 (1H, s). 73e) N-(4-クロロフヱニル) -N'-(2-メトキシ -2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H- イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素 実施例 73d)で得た 2-メトキシ -2-メチル -1-((4- (5-メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ
[l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.36g)に 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 (2.6ml)を加えて室温で 5分間かき 混ぜた後、減圧濃縮した。残留物をァセトニトリル (5ml)に溶解し、トリェチルァミン (0.14ml)とイソシアン酸 4-クロロフヱニル (0.08g)を加え、室温で 3時間力、き混ぜた。溶 媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル溶液を炭酸水素ナト リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留 物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノール =10/1)で精製し た。生成物を酢酸ェチル-ジェチルエーテルから結晶化して題記化合物を無色粉末
(0.28g, 71%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.23 (3Η, s), 1.32-1.34 (3H, m), 1.52-1.93 (4H, m), 2.60-2.62
3
(3H， m)， 2.65-2.76 (1H， m)， 3.16—3.18 (1H， m)， 3.22-3.27 (3H, m)， 4.11-4.23 (2H, m), 4.30-4.80 (3H, m), 4.91-5.27 (1H, m), 6.41-6.48 (1H, m), 6.70-6.73 (1H, m), 7.18-7.30 (4H, m), 7.79-7.88 (1H， m).
元素分析値 C H C1N O · 0.25Α。ΟΕΐ · 0.5Η Oとして
24 31 6 4 2
計算値 (％) : C， 56.32 ; H, 6.42 ; N, 15.74
実測値 (％) : C， 56.20 ; H, 6.38 ; N， 15.90
実施例 74
N-(4-クロ口フエニル) -N'-(2-メトキシ -2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダ ゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 98]
Figure imgf000132_0001
74a) 2-メトキシ -2-メチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル
実施例 73d)で得た 2_((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -3-メトキシ _3_メチルブタン 酸 (0.42g)から実施例 52a)と同様にして題記化合物を淡黄色油状物 (0.77g,定量的)と して得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.14-1.28 (6Η, m)， 1.44 (9H ,s), 2.60 (3H, s)， 3.08-3.29 (7H， m)，
3
3.55-3.74 (2H, m), 3.86—4.03 (2H, m), 4.43 (2H， s)， 4.66 (1H， d, J=8.8), 5.55 (1H， d， J=8.8)， 6.70 (1H， t， J=1.7).
74b) N- (4-クロ口フエ二ル)- N'-(2-メトキシ- 2-メチル - 1- ((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H- イミダゾ [l，5-c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピぺラジュル)カルボニル)プロピル)尿素 実施例 74a)で得た 2-メトキシ -2-メチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.77g)から実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.51g, 59%) として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.22 (3Η, s), 1.33 (3H, s)， 2.61 (3H， s)， 3.10-3.19 (3H, m), 3.26
(3H， s), 3.25 (1H, t, J=7.4), 3.56-3.65 (1H， m), 3.68-3.81 (1H， m), 3.95-3.99 (2H, m), 4.41 (2H, s), 5.06 (1H, d， J=8.9), 6.51 (1H, d, J=8.9), 6.72 (1H， s)， 7.20 (2H, d, J=9.2)， 7.26 (2H, d, J=9.2), 7.90 (1H, s).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η Oとして
計算値 (％) : C， 53.85 ; H, 6.09 ; N， 19.11
実測値 (％) : C， 53.80 ; H, 6.04 ; N， 18.80
実施例 75
N-(4-クロ口フエニル) -N'-(2-エトキシ -2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素 [化 99]
Figure imgf000133_0001
75a) 4-(1-エトキシ -1-メチルェチル )-2, 2-ジメチル -1,3-ォキサゾリジン- 3-カルボン 酸 tert-ブチル
4-(1 -ヒドロキシ -1-メチルェチル )_2,2 -ジメチル -1,3-ォキサゾリジン- 3_カルボン酸 tert-ブチル (0.78g)とヨウ化工チル (0.48ml)から実施例 73a)と同様にして題記化合物を 無色油状物 (0.26g， 30%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.10-1.20 (9Η, m)， 1.46-1.68 (15H, m), 3.36-3.46 (2H, m),
3.84-4.20 (3H， m).
75b) 2_エトキシ -1- (ヒドロキシメチル) _2_メチルプロピル力ルバミン酸 tert -ブチノレ 実施例 75a)で得た 4_(1_エトキシ- 1_メチルェチル )_2,2-ジメチル -1，3-ォキサゾリジ ン -3-カルボン酸 tert-ブチル (0.26g)から実施例 73b)と同様にして題記化合物を淡黄 色油状物 (0.21g， 93%)として得た。 NMR (CDC1 ) 5： 1.16 (3H， t, J=6.4), 1.24 (3H, s), 1.30 (3H, s)， 1.46 (9H， s),
3.40-3.54 (3H， m), 3.61-3.69 (1H， m), 3.98-4.03 (1H， m), 5.38 (1H, d, J=8.9). 75c) 2-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -3-エトキシ -3-メチルブタン酸
実施例 75b)で得た 2_エトキシ _1 -(ヒドロキシメチル) _2_メチルプロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.21g)から実施例 73c)と同様にして題記化合物を無色油状物 (0.17g, 78%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.21 (3Η, s), 1.23 (3H, t, J=7.2), 1.33 (3H, s)， 1.45 (9H， s),
3.52-3.62 (2H， m), 4.36 (1H, d， J=7.2), 5.33 (1H， d, J=6.8).
75d) 2-エトキシ -2-メチル -l-((4- (5-メチル _3-ォキソ - 1H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾー ル -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert -ブチノレ 実施例 75c)で得た 2-((tert_ブトキシカルボニル)ァミノ) -3-エトキシ -3-メチルブタン 酸 (0.17g)から実施例 50a)と同様にして題記化合物を無色油状物 (0.31g,定量的)とし て得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.09-1.28 (9Η, m)， 1.43-1.45 (9H, m)， 1.58-1.91 (5H, m)， 2.61
(3H， s), 2.63-2.72 (1H， m), 3.05-3.14 (1H， m), 3.34—3.51 (3H， m), 4.26 (2H, s)， 4.34-4.44 (1H， m), 4.71 (1H, d, J=8.8), 4.80—4.85 (1H, m)， 5.53 (1H， d, J=8.8), 6.71 (1H, s).
75e) N-(4-クロロフヱニル) -N'-(2-エトキシ -2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H- イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素 実施例 75d)で得た 2-エトキシ -2-メチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.31g)から実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.21g, 60%) として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.11-1.28 (6Η, m)， 1.32—1.33 (3H, m), 1.49—1.91 (4H, m),
2.61-2.62 (3H， m), 2.69-2.77 (lH,m), 3.10-3.24 (1H, m), 3.35—3.58 (2H, m), 4.14-4.27 (3H， m), 4.50 (1H, t, J=11.7), 4.80 (1H, d， J=14.6), 5.09 (1H, d, J=8.8), 6.39-6.46 (1H， m), 6.71-6.74 (1H， m), 7.20 (2H, d， J=9.2), 7.26 (2H, d, J=9.2), 7.83 (1H, s). 元素分析値 c H C1N 0 · 0.25Α( ΟΕΐ · 0.5Η 0として
計算値 (％) : C， 56.98 ; H, 6.62 ; N, 15.23
実測値 (％) : C， 57.17 ; H, 6.57 ; N, 15.51
実施例 76
N-(4-クロ口フエニル) -Nし (2-エトキシ -2-メチル - 1- ((4-(5_メチル -3-ォキソ -1H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピぺラジュル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 100]
Figure imgf000135_0001
76a) 2-エトキシ -2-メチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ - 1H -イミダゾ [1,5- c]イミダゾー ル -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル 実施例 75c)で得た 2-((tert_ブトキシカルボニル)ァミノ) -3-エトキシ -3-メチルブタン 酸 (0.21g)から実施例 52a)と同様にして題記化合物を淡黄色油状物 (0.36g, 94%)として 得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.13-1.28 (9Η, m)， 1.44 (9H， m)， 2.61 (3H， s), 3.15-3.23 (4H, m),
3.42-3.48 (2H, m), 3.70—3.88 (4H, m), 4.43 (2H， s)， 4.68 (1H， d, J=8.6), 5.53 (1H， d, J=8.6), 6.72 (1H， s).
76b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-(2-エトキシ -2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H- イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル)尿素 実施例 76a)で得た 2-エトキシ -2-メチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.36g)から実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.19g, 48%) として得た。
NMR (CDC1 ) 5 ： 1.10 (3Η, t, J=7.4), 1.14 (3H, s), 1.18 (3H, s), 2.44 (3H， s),
3.04-3.33 (4H， m), 3.40-3.72 (4H， m), 4.51 (2H, s)， 4.85 (1H， d, J=8.6), 6.63 (1H, d， J=8.6)， 6.68 (1H， s), 7.26 (2H, d， J=9.2)， 7.40 (2H, d, J=9), 8.94 (1H, s). 元素分析値 C H C1N 0として
計算値(％) :じ， 55.65 ; H, 6.23 ; N, 18.93
実測値(％) :じ， 55.39 ; H, 6.35 ; N, 18.70
実施例 77
N-(4-クロロフヱニル) -Nし (3-メトキシ- 2,2-ジメチル-1-((4-(5-メチル-3-ォキソ-1^^-ィ ミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピぺラジュル)カルボニル)プロピル)尿素 [化 101]
Figure imgf000136_0001
77a) 2-ァミノ- 4-メトキシ -3, 3-ジメチルブタン二トリル
塩化アンモニゥム (2.9g)およびシアンィ匕カリウム (3.3g)を水 (20ml)に溶解し、 3_メトキ シ— 2,2—シメテノレブロノヽナ1 ~~ノレ (F. Effenbergerら、 Tetranedron: Asymmetry,り, 271-282 (1995) ; 5.7g)のアンモニア水 (5ml)溶液を 0°Cで滴下し、室温で 3日間かき混 ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を希塩酸で希釈した。この水溶液をジェチ ルエーテルで洗浄し、 1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで 抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して題記化合 物を淡黄色油状物 (0.57g, 8%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.03 (3Η, s), 1.16 (3H, s)， 3.28 (1H， d, J=9.2), 3.40 (3H, s)， 3.64
(1H， d, J=9.2), 4.12 (1H， d， J=8.4), 4.23 (1H, d, J=8.4).
77b) 2 -ァミノ- 4-メトキシ -3，3-ジメチルブタン酸
実施例 77a)で得た 2 -ァミノ- 4-メトキシ- 3,3-ジメチルブタン二トリル (0.57g)を 6N塩酸 (2.8ml)に溶解し、 100°Cで 15時間力 ^混ぜた。室温に冷却し、トルエンをカ卩えて水を 共沸により除去した。残留物にジェチルエーテルをカ卩えて固化し、析出した固体をろ 取して題記化合物を無色粉末 (0.65g,定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.18 (6Η, s), 3.37 (1H, d， J=4.3), 3.40 (3H， s), 3.42 (1H, d，
J=4.3), 4.55 (1H, s). 77c) 2-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -4-メトキシ -3, 3-ジメチルブタン酸
実施例 77b)で得た 2-ァミノ- 4-メトキシ -3,3-ジメチルブタン酸 (0.65g)を THF(6ml)と水 (6ml)に溶解し、トリェチルァミン (0.8ml)および二炭酸ジ -tert-ブチル (1.0ml)を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を水に溶解し、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して題記化合 物を無色油状物 (l.Og, 97%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.04 (3Η, s), 1.09 (3H, s)， 1.53 (9H， s)， 3.16 (1H, d, J=10.1)，
3.37 (3H, s)， 4.49 (1H， d, J=10.1), 5.52 (1H, d， J=9.6)， 5.68 (1H， d, J=9.6).
77d) 3 -メトキシ -2，2-ジメチル -l-((4_(5_メチル _3_ォキソ _1H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル 実施例 77c)で得た 2-((tert_ブトキシカルボニル)ァミノ) -4-メトキシ- 3, 3-ジメチルブタ ン酸 (0.26g)から実施例 52a)と同様にして題記化合物を無色油状物 (0.19g， 41%)として 得た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.94-1.13 (6Η, m)， 1.21-1.30 (2H, m)， 1.44-1.47 (12H, m)，
1.56-1.86 (3H， m), 2.61-2.70 (1H， m), 3.99-4.28 (3H， m), 4.48-4.52 (1H， m), 5.69-5.72 (1H， m), 6.70-6.71 (1H， m).
77e) N-(4-クロ口フエニル) -N'-(3-メトキシ -2,2-ジメチル-1-((4-(5-メチル-3_ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル) 尿素
実施例 77d)で得た 3-メトキシ- 2,2-ジメチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.30g)から実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.03g, 9%)と して得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.97-1.06 (6Η, m)， 1.44 (2H, s), 2.60 (3H, s)， 3.01—3.25 (4H, m)，
3.32-3.37 (4H, m), 3.63—3.96 (3H， m), 4.40 (2H， s)， 5.05 (1H， d, J=9.4), 6.62 (1H， d， J=9.4), 6.72 (1H， s), 7.19-7.31 (4H, m), 7.75 (1H, s).
元素分析値 C H C1N O · 0.5ΑοΟΕΐ · 3Η Oとして
計算値 (％) : C， 50.69 ; H, 6.87 ; N， 15.91 実測値 (％) : C， 50.41 ; H, 6.46 ; N, 15.64
実施例 78
[0132] N-(4-クロロフヱニル) -Nし (1- ((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [1,5- c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)シクロペンチル)尿素
[化 102]
Figure imgf000138_0001
78a) 1-((4- (5-メチル -3-ォキソ - 1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)-ィル) - 1-ピぺ リジニノレ)カルボ二ノレ)シクロペンチルカルバミン酸 tert-ブチル
l-((tert_ブトキシカルボニル)ァミノ)シクロペンタンカルボン酸 (0.23g)から実施例 50a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.43g， 99%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.44 (9Η, m)， 1.60—1.91 (10H, m)， 2.05—2.44 (6H， m)， 2.61 (3H， s)， 4.22 (2H, s)， 4.46-4.78 (2H, m), 6.70 (1H, s).
78b) N- (4-クロロフヱ二ル)- N，-(l-((4- (5-メチル _3-ォキソ - 1H -イミダゾ [l，5-c]イミダ ゾール _2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)シクロペンチル)尿素
実施例 78a)で得た 1_((4_(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル)カルボ二ノレ)シクロペンチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.43g)から実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.10g， 21%)として得た。 NMR (CDC1 ) 5： 1.44-1.87 (10H, m)， 2.41-2.51 (6H, m)， 2.62-3.01 (2H, m)，
3.75-4.02 (3H， m), 4.42 (2H, s)， 6.52 (1H， s), 7.25-7.46 (4H, m), 9.06 (1H, s). 元素分析値 c H C1N O ·Η O 0.35CHC1として
計算値 (％) : C， 53.68 ; H, 5.80 ; N, 15.43
実測値 (％) : C， 53.36 ; H, 5.43 ; N, 15.67
実施例 79
[0133] N-(l-ベンジル _1-メチル _2- (4- (5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソェチル) -Nし (4-クロロフヱニル)尿素
[化 103]
Figure imgf000139_0001
79a) 1-ベンジル -1-メチル _2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]イミダゾー ル -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチノレ
2-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ) -2-メチル -3-フエニルプロパン酸 (0.24g)から実 施例 50a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.34g， 84%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.34-1.38 (2Η, m)， 1.49 (9H， s), 1.60-1.93 (5H, m), 2.61 (3H, s)，
3
3.14-3.40 (4H, m), 4.23-4.26 (3H， m), 4.58-4.86 (3H， m)， 6.70 (1H， s)， 7.11-7.18 (2H, m)， 7.33-7.35 (3H， m).
79b) N- (1-ベンジル -1-メチル -2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [1,5- c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソェチル) -Nし (4-クロロフヱニル)尿素 実施例 79a)で得た 1_ベンジル- 1_メチル _2_(4_(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.41g)から実施例 51c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.03g, 7%)と して得た。
NMR (CDC1 ) 5 ： 1.42 (3Η, s), 1.46-1.71 (3H, m), 2.17 (2H, s)， 2.53 (3H， s)，
3
3.13-3.43 (3H， m), 3.81-3.87 (2H, m), 4.03-4.16 (1H， m), 4.65-4.79 (2H, m), 5.71 (1H， s), 6.61 (1H, s), 7.05-7.07 (2H， m)， 7.14-7.29 (7H， m)， 7.43-7.49 (1H， m). 元素分析値 c H C1N O · 0.25Α( ΟΕΐ · 0.5Η Oとして
28 31 6 3 2
計算値 (％) : C， 61.53 ; H, 6.05 ; N, 14.85
実測値 (％) : C， 61.78 ; H, 5.96 ; N, 14.93
実施例 80
N-(4-クロロフヱニル) -Nし (1- ((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [1,5- c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)ペンチノレ)尿素
[化 104]
Figure imgf000140_0001
80a) 2-((tert_ブトキシカルボニル)ァミノ)へキサン酸
2-ァミノへキサン酸 (2.5g)、トリェチルァミン (2.9g)の THF-H 0溶液 (50ml/50ml)に氷 冷下、二炭酸ジ- tert-ブチル (4.6g)を滴下した。 10分後に反応混合物を室温に戻し て 15時間力、き混ぜた。 THFを減圧留去し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、題記化 合物を無色粉末 (4.5g,定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) δ :0.86-0.89 (3H， m)， 1.23—1.52 (6H， m)， 1.43 (9H， s), 3.15 (1H, m).
80b) 1- ((4- (5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール- 2(3H)_ィル) -1-ピぺ リジニノレ)カルボニル)ペンチルカルバミン酸 tert-ブチノレ
実施例 80a)で得た 2-((tert-ブトキシカルボニル)ァミノ)へキサン酸 (0.46g)、
HOBt(0.46g)および WSC(0.58g)のァセトニトリル溶液 (20ml)に、 5_メチル -2_(4_ピペリ ジニル )-1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -3-オン二塩酸塩 (0.6g)、 DBU(0.6ml)およびトリェチルァミン (0.61ml)のァセトニトリル溶液 (20ml)を加えて 15時 間力き混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン 溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル /メタノール =10/1)で 精製して題記化合物を無色粉末 (0.7g, 75%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.90 (3Η, t， J=7.5)， 1.33-1.95 (10H, m), 1.45 (9H, s), 2.61 (3H, s)， 2.64-2.74 (1H， m)， 3.15—3.26 (1H， m)， 4.01—4.28 (2H, m)， 4.26 (2H, s)， 4.59-4.64 (1H， m), 4.74-4.80 (1H， m), 5.34 (1H, d， J=10.1)， 6.72 (1H， s).
80c) N- (4-クロロフヱ二ル)- N'-(l- ((4- (5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダ ゾール _2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)ペンチル)尿素
実施例 80b)で得た 1_((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)ペンチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.65g) に濃塩酸 (5ml)をカ卩えて、 15分間力き混ぜた。反応溶液にエタノールをカ卩えて減圧濃 縮した。残留物と DBU(0.69g)をァセトニトリル (15ml)に溶解し、これにイソシアン酸 4_ク ロロフェニル (0.25g)のァセトニトリル溶液 (15ml)を滴下した。 15時間反応した後、溶媒 を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム (酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノール =5/1)で精製した。生成物を酢酸ェチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して題 記化合物を無色粉末 (0.37g, 51%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.89 (3Η, t， J=6.0), 1.28-1.42 (4H, m), 1.60-2.01 (6H, m), 2.62
3
(3H， s), 2.70-2.83 (1H， m), 3.21-3.35 (1H， m), 4.17-4.30 (2H， s)， 4.75-4.82 (IH, m), 4.89-4.96 (IH, m), 6.43-6.53 (IH, m), 6.73 (IH, s), 7.15 (2H, d， J=9.0), 7.22 (2H, d, J=9.0), 7.73-7.81 (1H， m).
元素分析値 C H C1N O · 0.25Η Oとして
24 31 6 3 2
計算値 (％) : C， 58.65 ; H, 6.46 ; N, 17.10
実測値 (％) : C， 58.69 ; H, 6.45 ; N, 17.09
実施例 81
N-(4-クロ口フエニル) -N'-(2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]ィ ミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 105]
Figure imgf000141_0001
81a) 2-メチル -1-((4- (5-メチル -3-ォキソ - 1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)-ィ ル) -1-ピペリジニノレ)カルボ二ノレ)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル
Boc-パリン (0.29g)から実施例 80b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.30g， 72%) として得た。
NMR (CDC1 ) 5 :0.91 (3Η, t, J=6.6)， 0.98 (3H， t, J=6.6)， 1.45 (9H， s), 1.60-1.82
3
(1H， m)， 1.88-2.00 (2H， m)， 2.61 (3H， s), 2.62-2.70 (IH, m), 3.17-3.40 (IH, m), 4.06-4.20 (6H， m), 4.43-4.56 (1H， m), 4.70—4.84 (1H， m), 5.38 (IH, d, J=9.6), 6.71 (IH, s). 81b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-(2-メチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
実施例 81a)で得た 2-メチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert -ブチノレ (0.3g)から実施例 80c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.19g， 58%)として得た。 NMR (CDC1 ) δ :0.94-1.05 (6H， m)， 1.80—2.04 (5H， m)， 2.61 (3H， s), 2.72-2.80
(1H， m)， 3.19-3.31 (1H， m)， 4.20-4.36 (4H, m)， 4.74-4.85 (2H, m)， 6.34 (1H， d, J=6.0), 6.72 (IH, s)， 7.18-7.27 (4H， m)， 7.61 (1H， d, J=6.0).
元素分析値 C H C1N O · 0.25Η O ' 0.25AcOEtとして
計算値 (％) : C， 57.71 ; H, 6.36 ; N， 16.82
実測値 (％) : C， 57.72 ; H, 6.40 ; N, 16.76
実施例 82
N-(4-クロ口フエニル) -N'-(2,2-ジメチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ
[1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 106]
Figure imgf000142_0001
82a) 2，2-ジメチル -1-((4_(5-メチル _3_ォキソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル
Boc_tert_ロイシン (0.23g)から実施例 10a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.37g, 85%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.00 (9H，s)， 1.44 (9H, s), 2.60 (3H, s)， 3.15—3.27 (4H, m)，
3.65-3.90 (4H， m), 4.43 (2H, s)， 4.51 (1H， d, J=9.9), 5.33 (IH, d, J=9.9), 6.72 (1H， s).
82b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-(2，2-ジメチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル)尿素 実施例 82a)で得た 2,2-ジメチル -l-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミ ダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチ ル (0.32g)から実施例 80c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.18g， 52%)として得た
NMR (CDC1 ) δ :1.03 (9H， s)， 2.60 (3H, s), 3.10-3.30 (4H, m), 3.75-3.95 (4H, m),
4.42 (2H, s)， 4.86 (1H， d, J=9.0), 6.05 (1H, d， J=9.0), 6.72 (1H， s), 7.24 (2H, d，
J=9.0), 7.27 (2H, d， J=9.0).
元素分析値 C H C1N O ' O^AcOEtとして
計算値 (％) : C， 56.44 ; H, 6.44 ; N, 18.43
実測値 (％) : C， 56.40 ; H, 6.48 ; N， 18.22
実施例 83
N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR)-l-((4-(5- (ヒドロキシメチル) -3-ォキソ -1H-イミダゾ
[1,5-( ]ィミダゾール-2(3 -ィル)-1-ピぺリジニル)カルボニル)-2,2-ジメチルプロピル )尿素
[化 107]
Figure imgf000143_0001
83a) 1-ベンジル -N-((1H-イミダゾール -4-ィル)メチル )-4-ピぺリジンアミン
1-ベンジル -4-ピぺリジンアミン (3.4g)、イミダゾール -4-カルバルデヒド (1.4g)および 酢酸 (1.7ml)の 1,2-ジクロロェタン溶液 (100ml)にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (4.7g)を加え、室温で 15時間力、き混ぜた。反応液に 1N水酸化ナトリウム水溶液をカロえ 水層の pHを 12程度に調節した後、クロ口ホルム (100ml)で抽出した。抽出液を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して題記化合物を黄色油状物 (3.4g) として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.36-1.53 (2Η, m)， 1.75—2.08 (6H, m), 2.50—2.65 (1H, m),
2.66-2.86 (2H， m), 3.49 (2H, s)， 4.31 (1H， brs), 6.86 (1H, s)， 7.23—7.31 (5H, m)， 7.51 (1H, s). 83b) (1-ベンジル -4-ピペリジニル )((1H-イミダゾール -4-ィル)メチル)力ルバミン酸 tert-ブチノレ
実施例 83a)で得た 1-ベンジル -N-((1H-イミダゾール -4-ィル)メチル )-4-ピぺリジン ァミン (3.4g， 12mmol)のエタノール溶液 (50ml)に二炭酸ジ -tert-ブチル (6.3ml)を加え 、室温で 5時間力、き混ぜた。ヒドラジン水和物 (10ml)をカ卩え、室温で 18時間かき混ぜた 溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸ェチルおよび水で希釈した。有機層を分取 し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後
、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル:エタノール = 10:1)で精製して題記 化合物を無色油状物 (2.3g, 42%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.42-1.61 (12H, m)， 1.66—1.84 (2H, m), 1.93—2.04 (2H, m), 2.92
(2H, d, J=7.6), 3.47 (2H， s)， 3.70 (1H， brs), 4.29 (2H, s)， 6.86 (1H， s), 7.24-7.33 (5H， m)， 7.49 (1H， s).
83c) (1-ベンジル -4-ピペリジニル )((l-((2- (トリメチルシリル)エトキシ)メチル) -1H-イミ ダゾール -4-ィル)メチル）力ルバミン酸 tert-ブチル
実施例 83b)で得た (1-ベンジル -4-ピペリジニル )((1H-イミダゾール -4-ィル)メチル） 力ルバミン酸 tert-ブチル (1.3g)の DMF(30ml)溶液に水素化ナトリウム (0.22g)を氷冷 下で加え、室温で 1時間力き混ぜた。続いて塩化 2- (トリメチルシリル)エトキシメチル (1.3ml)を氷冷下でカ卩えた後、室温で 2時間力き混ぜた。反応液を酢酸ェチルおよび 水で希釈し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル： へキサン = 1:1)で精製して題記化合物を淡黄色油状物 (4.9g， 24%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.05 (9Η, s), 0.91 (2H, t, J=8.1), 1.47 (9H, s)， 1.62—1.66 (2H, m)，
1.84-1.90 (3H， m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.91-2.95 (2H, m)， 3.41-3.54 (4H, m)， 4.35 (2H, s), 5.22 (2H， s)， 6.90 (1H， brs), 7.24-7.43 (5H， m)， 7.48 (1H， s).
83d) (1_ベンジル _4 -ピペリジニル )((2 -ホルミル- 1-((2_ (トリメチルシリル)エトキシ)メチ ノレ) -1H-イミダゾール -4-ィル)メチノレ)力ルバミン酸 tert-ブチノレ
n-ブチルリチウムのへキサン溶液 (1.5M， 5.7ml)をアルゴン雰囲気下、実施例 83c)で 得た (1-ベンジル _4 -ピペリジニル )((1_((2- (トリメチルシリル)エトキシ)メチル) -1H-イミ ダゾール -4-ィル)メチル)力ルバミン酸 tert-ブチル (3.9g)の THF溶液 (50ml)に- 40°C で滴下した。反応液を- 40°Cで 15分力き混ぜた後、 DMF(72ml)を加え、室温で 15時間 力き混ぜた。反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧 留去した。残留物をシリカゲルカラム (酢酸ェチル:エタノール = 10:1)で精製して題記 化合物を淡黄色油状物 (2.5g, 61%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： -0.04 (9Η, s), 0.90 (2H, t, J=8.2), 1.45 (9H, s)， 1.63—1.77 (5H， m), 1.99-2.05 (2H, m), 2.91 (2H, d, J=ll.l)， 3.47 (2H, s)， 3.53 (2H, t， J=8.2), 4.37 (2H, s), 5.71 (2H, s)， 7.20—7.35 (5H， m)， 9.74 (1H， s).
83e) (1-ベンジル _4 -ピペリジニル )((2- (ヒドロキシメチル) -l-((2_ (トリメチルシリル)エト キシ)メチノレ)- 1H -イミダゾール -4-ィル)メチノレ)力ルバミン酸 tert-ブチル
実施例 83d)で得た (1-ベンジル -4-ピペリジニル )((2-ホルミル- 1_((2_ (トリメチルシリ ノレ)エトキシ)メチル) -1H-イミダゾール -4-ィル)メチノレ)力ルバミン酸 tert-ブチル (1.3g) のエタノール溶液 (10ml)に水素化ホウ素ナトリウム (95mg)を 0°Cで加え、室温で 1時間 力き混ぜた。水 (lml)をカ卩えた後、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルおよび水 で希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、溶媒を減圧留去して題記化合物を無色油状物 (1.3g, 98%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： -0.05 (9Η, s), 0.88 (2H, t, J=8.4), 1.43 (9H, s)， 1.57-1.60 (2H， m), 1.75-1.76 (1H, m), 1.98—1.99 (2H, m), 2.87 (2H, d, J=12.0), 3.44-3.49 (4H, m)， 4.28 (2H, s)， 4.66 (2H， s), 5.26 (2H, s)， 6.75 (1H， brs), 7.19—7.29 (5H， m).
83f) (4-(((l-ベンジル -4-ピベリジニル)ァミノ)メチル) -1H-イミダゾール -2-ィル)メタノ 一ノレ
実施例 83e)で得た (1-ベンジル _4 -ピペリジニル )((2 -(ヒドロキシメチル )_1_((2- (トリメ チルシリル)エトキシ)メチル) -1H-イミダゾール- 4_ィル)メチル)力ルバミン酸 tert -ブチ ル (0.48g)を TFA:水 =1:1の混合溶液 (2ml)に溶解し、 80°Cで 3時間力、き混ぜた。室温ま で冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルムで抽出した。抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去 して題記化合物を黄色油状物 (0.28g,定量的)として得た。 NMR (CDC1 ) δ： 1.48-1.55 (2H, m)， 1.63-1.75 (2H, m)， 1.87-2.02 (2H, m)，
2.64-2.65 (1H， m), 2.84-2.88 (2H, m), 3.47 (2H, s)， 3.74 (2H， s), 4.46 (2H, s), 5.42 (1H, brs), 6.76 (1H， s), 7.19-7.34 (5H, m).
83g) 1-ベンジル -N_((2_(((tert -ブチルジメチルシリル)ォキシ)メチル)- 1H -イミダゾー ル -4-ィル)メチル )-4-ピぺリジンァミン
実施例 83f)で得た (4_(((1-ベンジル _4 -ピベリジニル)ァミノ)メチル) -1H-イミダゾール -2-ィル)メタノール (0.28g)およびトリェチルァミン (0.26ml)のジクロロメタン溶液 (5ml)に tert-プチルジメチルクロロシラン (0.17g)をカ卩え、室温で、 3時間力、き混ぜた。反応液を クロ口ホルムおよび水で希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸 ェチル：エタノール = 10:1)で精製して題記化合物を淡黄色油状物 (0.20g, 52%)として 得た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.10 (6Η, s), 0.92 (9H, s)， 1.41-1.44 (2H， m)， 1.84-1.88 (2H， m)，
1.97-2.04 (2H， m), 2.50-2.51 (1H， m), 2.82-2.86 (2H， m)， 3.49 (2H, s)， 3.75 (2H， s), 4.77 (2H， s)， 6.81 (1H, s), 7.18-7.36 (5H， m).
83h) 2-(l-ベンジル -4-ピペリジニル )-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)ォキシ)メチル )-1，2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン
実施例 83g)で得た 1-ベンジル -N-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)ォキシ)メチル )-1Η-イミダゾール -4-ィル)メチル )-4-ピぺリジンアミン (0.20g)および DBU(0.14ml)の 1,2-ジクロロェタン溶液 (3ml)に Ν,Ν'-カルボニルジイミダゾール (94mg)を加え、 60°Cで 30分かき混ぜた。室温まで冷却した後、反応液をクロ口ホルムおよび水で希釈した。 有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム (酢酸ェチル:エタノール =5: 1)で精製して題 記化合物を淡黄色油状物 (0.18g, 85%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.13 (6Η, s), 0.91 (9H, s)， 1.72-1.83 (4H, m)， 2.08-2.17 (2H, m)，
2.99 (2H， d， J=11.4), 3.52 (2H, s), 3.95-4.02 (1H， m), 4.30—4.31 (2H, m), 4.92 (2H, s), 6.79-6.80 (1H， m), 7.24-7.37 (5H， m).
83i) 5_(((tert-ブチルジメチルシリル)ォキシ)メチル )-2-(4-ピペリジニル )_1,2-ジヒドロ -3H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン
実施例 83h)で得た 2-(1-ベンジル -4-ピペリジニル )-5-(((tert-ブチルジメチルシリノレ )ォキシ)メチル )-1，2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン (0.18g)および 10%パラジウム炭素 (36mg)をメタノール (3ml)に懸濁させ、水素雰囲気下室温で 18時間 力、き混ぜた。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して題記化合物を無色固体 (0.16g,定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.14 (6Η, s), 0.92 (9H, s)， 1.61-1.74 (2H, m)， 1.85-1.88 (2H, m)，
2.71-2.79 (2H, m), 3.20 (2H， d， J=11.7), 4.02-4.10 (1H, m), 4.32-4.33 (2H, m), 4.93 (2H, s)， 6.80-6.81 (1H， m).
83j) (lR)-l-((4-(5_(((tert-ブチルジメチルシリル)ォキシ)メチル )-3-ォキソ -IH-イミダ ゾ[1，5 ]ィミダゾール-2(3 _ィル)_1_ピぺリジニル)カルボニル)_2,2_ジメチルプロピ ルカルバミン酸べンジル
Z-D-tert-ロイシン (P. S. Dragovichら、 J. Med. Chem., 42, 1203 (1999); 0.25g)をァ セトニトリル (10ml)に懸濁し、 HOBt(0.17g)、 WSC(0.21 mg)を順次加え、室温で 20分か き混ぜた。この反応液に、実施例 83i)で得た 5-(((tert-プチルジメチルシリル)ォキシ)メ チル) -2-(4-ピペリジニル )-1，2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン (0.30g)およびトリェチルァミン (0.18ml)のァセトニトリル (5ml)溶液を加えて、室温で 15 時間力き混ぜた。ァセトニトリルを減圧留去した後、残留物に酢酸ェチルと水をカロえ た。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒 を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム (酢酸ェチル：へキサン =1: 1から酢酸ェチ ル)で精製して題記化合物を無色油状物 (0.44g， 86%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.14 (6Η, s), 0.92 (9H, s)， 0.99 (9H， s)， 1.59-1.71 (2H, m),
1.82-1.89 (2H， m), 2.62-2.65 (1H， m), 3.17-3.21 (1H， m), 4.16-4.31 (3H， m), 4.57-4.60 (1H， m), 4.78-4.87 (1H， m), 4.92 (2H, s)， 5.08—5.11 (2H, m)， 5.55—5.56 (1H， m)， 6.81 (1H， s), 7.35-7.37 (5H, m).
83k) 2-(l-((2R)- 2-ァミノ- 3,3-ジメチルブタノィル)-4-ピぺリジニル)-5-((^11_ブチル ジメチルシリル)ォキシ)メチル )_1,2 -ジヒドロ- 3H-イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -3-オン 実施例 83j)で得た (lR)-l-((4_(5-(((tert -ブチルジメチルシリル)ォキシ)メチル )_3 -ォ キソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -2,2- ジメチルプロピル力ルバミン酸べンジル (0.44g)および 10%パラジウム炭素 (44mg)をメタ ノール (10ml)に懸濁させ、水素雰囲気下室温で 1時間かき混ぜた。反応液をセライト ろ過し、ろ液を減圧濃縮して題記化合物を無色固体 (0.33g, 96%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 0.14 (6Η, s), 0.92 (9H, s)， 0.97 (9H， s)， 1.64-1.74 (2H, m),
3
1.93-1.94 (2H， m), 2.60-2.69 (1H， m), 3.10-3.19 (1H， m), 3.57 (IH, d， J=13.5)， 4.17-4.31 (4H, m), 4.90-4.92 (3H， m), 6.81 (IH, d， J=4.5).
831) N_((lR)-l-((4_(5-(((tert -ブチルジメチルシリル)ォキシ)メチル )_3_ォキソ _1H -ィ ミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -2，2 -ジメチルプ 口ピル) _N'-(4-クロロフヱニル)尿素
実施例 83k)で得た 2-(l_((2R)-2-ァミノ- 3，3-ジメチルブタノィル )_4 -ピペリジニル )-5-(((tert -ブチルジメチルシリル)ォキシ)メチル )- 1,2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1,5-c]ィ ミダゾール -3-オン (0.33g)のァセトニトリル溶液にイソシアン酸 4-クロロフヱニル (0.1 lg) を加え、室温で 1時間力き混ぜた。ァセトニトリルを減圧留去した後、残留物をシリカ ゲルカラム (酢酸ェチル)で精製して題記化合物を無色固体 (0.38g， 85%)として得た。 NMR (CDC1 ) 5 ： 0.91 (9Η, s), 1.03—1.07 (9H, m), 1.44—2.05 (4H, m), 2.62—2.74
3
(1H， m)， 3.16-3.26 (1H， m)， 4.03-4.26 (2H， m)， 4.32-4.40 (2H, m)， 4.80-4.93 (4H, m), 6.09-6.15 (IH, m), 6.80—6.83 (IH, m), 7.20-7.28 (4H, m), 7.37-7.41 (IH, m). 83m) N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR)-l-((4-(5- (ヒドロキシメチル) -3-ォキソ -IH-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -2,2-ジメチルプロ ピル)尿素
実施例 831)で得た N-((lR)_l_((4-(5-(((tert-プチルジメチルシリル)ォキシ)メチル )-3-ォキソ -1H-イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル )-2，2 -ジメチルプロピル) -Nし (4-クロロフヱニル)尿素 (0.31g)を酢酸：水： THF = 4:1:1 の溶液 (6ml)に溶解し、 60°Cで 4時間力 ^混ぜた。溶媒を減圧留去した後、残留物に 酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基 性シリカゲルカラム (酢酸ェチルから酢酸ェチル:エタノール = 10: 1)で精製して題記 化合物を無色固体 (0.21g, 85%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.03-1.06 (9Η, s), 1.56-2.12 (4H, m), 2.64-2.76 (1H， m),
3
3.16-3.26 (1H， m), 4.14-4.23 (2H, m), 4.35-4.40 (2H, m), 4.82-4.87 (4H， m), 5.95-6.07 (1H， m), 6.78-6.79 (1H， m), 7.18-7.34 (5H， m).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η O ' 0.2Et Oとして
24 31 6 4 2 2
計算値(％) :じ， 56.54 ; H, 6.50 ; N， 15.95
実測値 (％) : C， 56.31 ; H, 6.58 ; N， 15.69
実施例 84
N-(4-クロ口フエニル) -N-メチル -N'-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]ィ ミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエニルェチル)尿素
[化 108]
Figure imgf000149_0001
Ν,Ν'-カルボニルジイミダゾール (0.36g)と 4-クロ口- N-メチルァニリン (0.28g)の THF(lOml)溶液を 24時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物を酢酸ェチルに 溶解した。酢酸ェチル溶液を水で 2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧留去した。残留物をァセトニトリル (10ml)に溶解し、ヨウ化メチル (0.50ml)をカ卩えて 室温で 15時間、 40°Cで 5時間力き混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物をァセトニトリ ル (5ml)に溶解した後、実施例 50b)で得た 2-(1-(2-ァミノ- 2-フエ二ルァセチル) -4-ピ ペリジニル )-5-メチル -1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン (0.71g)お よび DBU(0.61g)のァセトニトリル (5ml)溶液を加えて、反応混合物を室温で 48時間か き混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル 溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム (酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノール = 5/1および酢酸ェチル /メタノール = 10/1)で精製し、ジイソプロピルエーテルで固体 化して題記化合物 (52mg， 5%)を淡黄色粉末として得た。 NMR (CDC1 ) 5： 1.26-1.38 (2H, m)， 1.78-1.91 (2H, m)， 2.56-2.60 (3H, m)，
2.67-3.12 (2H, m), 3.23-3.25 (3H， m), 3.79-4.27 (4H， m), 4.72-4.76 (1H， m), 5.74-6.01 (1H， m), 6.65-6.72 (2H, m), 7.20-7.40 (9H, m).
元素分析値 C H C1N O · 1.3Η Oとして
計算値 (％) : C， 59.56 ; H, 5.85 ; N, 15.44
実測値 (％) : C， 59.76 ; H, 5.92 ; N， 15.38
実施例 85
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2，2-ジメチル -l-((4-((5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダ ゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル)メチル )-1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿 素
[化 109]
Figure imgf000150_0001
85a) 4-((5_メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル)メチル )-1- ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル
4- (アミノメチル) -1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (K. Itoら、 Eur. J. Med. Chem., 34, 977 (1999); 3.7g)、 2_メチルイミダゾール _4_カルバルデヒド (1.9g)および 酢酸 (lml)の 1,2-ジクロロェタン溶液 (100ml)にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (5.6g)を加え、室温で 15時間力、き混ぜた。反応液に 1N水酸化ナトリウム水溶液をカロえ 水層の pHを 12程度に調節した後、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得た黄色油状物をジクロロメタン (100ml)に溶解し、その溶液に DBU(2.6ml)および Ν,Ν'-カルボニルジイミダゾール (2.8g)を加え、室温で 15時間力、き混ぜた。反応混合物を水とクロ口ホルムで希釈し、 有機層を分取した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留 物をシリカゲルカラム (酢酸ェチル:エタノール =5: 1)で精製して題記化合物を黄色油 状物 (3.5g， 59%)として得た。 NMR (CDC1 ) 5： 1.16-1.30 (2H, m)， 1.45 (9H， s), 1.69 (2H, d, J=12.6), 1.83-1.91
3
(1H， m)， 2.61 (3H， s), 2.70 (2H, t, J=11.9), 3.34 (2H, d, J=7.2), 4.08-4.15 (2H, m)， 4.35 (2H, s)， 6.69 (1H， s).
85b) (1R)_2,2-ジメチル -l-((4_((5-メチル _3_ォキソ _1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール -2(3H)_ィル)メチル )_1 -ピペリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert -ブチノレ 実施例 85a)で得た 4_((5_メチル _3_ォキソ -1H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾール _2(3H)_ ィル)メチル )-1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (3.5g)に濃塩酸 (10ml)を加えて 10 分間かき混ぜた。反応混合物にエタノールを加え、溶媒を減圧留去した。残留物に 再びエタノールを加え、溶媒を減圧留去した。残留物にイソプロピルアルコールを加 え、沈殿物をろ取した。沈殿物をイソプロピルアルコール、ジェチルエーテルで順次 洗浄し、減圧下で乾燥させることで、 5_メチル _2-(4 -ピベリジニル)メチル -1,2-ジヒドロ -3H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール- 3_オン二塩酸塩を無色固体 (2.5g, 78%)として得た
Boc-D-tert-ロイシン (0.69g)、 HOBt(0.69g)および WSC(0.86g)のァセトニトリル溶液 (20ml)へ、前述の 5-メチル -2-(4-ピペリジニルメチル )-1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ
[1,5-c]イミダゾール -3-オン二塩酸塩 (0.91g)、 DBU(0.6ml)およびトリェチルァミン (0.61ml)のァセトニトリル溶液 (20ml)をカ卩えて 15時間力き混ぜた。溶媒を減圧留去し、 残留物をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性 シリカゲルカラム (酢酸ェチル /メタノール =10/1)で精製して題記化合物を無色粉末 (1.2g, 66%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ :0.96 (9H， s)， 1.42 (9H, s), 1.60—2.00 (4H, m), 2.50-2.70 (1H， m),
3
2.60 (3H, s)， 3.00-3.10 (1H， m)， 3.29-3.44 (3H， m)， 4.11—4.18 (1H， m)， 4.35 (2H, s)， 4.50-4.72 (2H, m)， 5.35 (1H， J=9.0)， 6.70 (1H， s).
85c) N- (4-クロロフヱ二ル)- N'-((1R)_2,2-ジメチル -l-((4_((5-メチル _3-ォキソ - 1H-ィ ミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル)メチル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)プロピル） 尿素
実施例 85a)で得た (1R)_2,2-ジメチル -1-((4_((5_メチル _3_ォキソ -1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル)メチル )-1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル力ルバ ミン酸 tert-ブチル (0.62g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (酢酸 ェチル -へキサンから再結晶：0.33g, 48%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ :1.02-1.05 (9H， m)， 1.58—2.04 (4H, m)， 2.60—2.62 (3H， m)，
3.05-3.78 (4H, m), 4.18-4.36 (4H, m), 4.51-4.72 (1H， m), 4.83-5.00 (1H， m), 6.20 (1H， d, J=9.0), 6.69-6.73 (1H， m), 7.16—7.23 (4H， m), 7.60 (1H， s).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η O ' 0.5Et Oとして
計算値 (％) : C， 59.23 ; H, 7.19 ; N， 15.36
実測値 (％) : C， 59.11 ; H, 6.84 ; N， 15.60
実施例 86
N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR)-2，2-ジメチル -l-((3-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 110]
Figure imgf000152_0001
86a) 2-(1-ベンジル -3-ピロリジニル) -5-メチル -1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [l，5-c]イミ ダゾール -3-オン
1-ベンジル -3-ピロリジンァミン (23g)から参考例 la)と同様にして題記化合物を黄色 油状物 (31g, 80%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.81-1.89 (IH, m)， 2.23—2.34 (2H, m), 2.51 (1H， dd, J=10.2, 6.9)
2.58 (3H， s)， 2.78 (1H， dd, J=10.2, 2.4), 2.96-3.02 (IH, m), 3.54 (IH, d, J=12.8)， 3.67 (IH, d， J=12.8)， 4.41 (2H, s), 4.71-4.77 (IH, m), 6.68 (IH, t, J=1.5),
7.23-7.35 (5H， m).
86b) 5_メチル -2-(3_ピロリジニル) -1，2-ジヒドロ _3H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール- 3_ オン二塩酸塩
実施例 86a)で得た 2_(1_ベンジル- 3_ピロリジニル) _5_メチル -1,2 -ジヒドロ- 3H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール _3-オン (31g)、ギ酸アンモニゥム (40g)および 10%パラジウム炭 素 (6.2g)をメタノール (300ml)に懸濁させ、 2時間加熱還流した。室温にまで冷却した 後、沈殿物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチル:クロ口ホル ム =5:1の混合溶媒をカ卩え、沈殿物をろ去した。ろ液に 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 (30ml)をカ卩え、 15分力 ^混ぜた後、減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチル:エタノール =5:1の混合溶媒を加え、室温で 1時間かき混ぜ、沈殿物をろ取することで題記化合物 を淡褐色固体 (28g, 91%)として得た。
NMR (DMSO-d ) δ 2.21-2.29 (2Η, m), 2.76 (3H, s)， 3.18—3.27 (1H， m)， 3.33—3.47
(3H, m), 4.70-4.85 (3H, m), 7.55 (1H， s), 9.83 (1H, brs), 10.11 (1H, brs).
86c) (1R)_2，2-ジメチル -l-((3_(5-メチル _3_ォキソ _1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) _1_ピロリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル
5-メチル -2-(3-ピロリジニル) -1，2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン 二塩酸塩 (l. lg)から実施例 19a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (1.3g, 79%)として 得た。
NMR (CD OD) 5 :1.00 (9Η, s)， 1.44 (9H， s), 2.08-2.37 (2H, m), 2.61 (3H, s),
3.49-3.68 (1H， m), 3.70-4.00 (1H， m), 4.11-4.85 (5H， m), 5.21 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.72 (1H， s).
86d) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2,2-ジメチル _l-((3-(5-メチル _3-ォキソ -1H-ィ ミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)尿素 実施例 86c)で得た（lR)-2,2-ジメチル -1-((3-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ
[1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.70g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.40g, 50%) として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.06 (9Η, s), 2.05-2.38 (2H, m), 3.43-4.88 (8H, m), 5.95—6.05
(1H， m)， 6.59-6.74 (1H， m)， 7.17—7.26 (4H, m)， 7.48—7.63 (1H, m).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η O ' 0.5Et Oとして
計算値 (％) : C， 57.85 ; H, 6.80 ; N， 16.19
実測値 (％) : C， 58.18 ; H, 6.79 ; N， 16.32 実施例 87
N-(4-クロロフヱニル) -Nし ((lR)-2，2-ジメチル- 1- ((3-(3-ォキソ -IH-イミダゾ [1，5- a]ィ ミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 111]
Figure imgf000154_0001
87a) 6-(1-ベンジル -3-ピロリジニル) -1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [l，5-a]イミダゾール -3-オン
1-ベンジル -3-ピロリジンァミン (14g)およびイミダゾール -2-カルバルデヒド (7.7g)か ら参考例 la)と同様にして題記化合物を黄色油状物 (2.7g， 12%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.79-1.90 (1H, m)， 2.24-2.41 (2H, m), 2.45—2.51 (1H, m), 2.80
3
(1H， d, J=10.5), 3.02-3.09 (1H， m), 3.51 (1H， d， J=12.6), 3.70 (1H, d, J=12.6)， 4.49 (2H, s), 4.79-4.86 (1H， m), 7.16 (1H， d， J=1.5), 7.22-7.35 (6H, m).
87b) 6- (3-ピロリジニル) -1，2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [l，5-a]イミダゾール -3-オン 実施例 87a)で得た 6_(1_ベンジル- 3_ピロリジニル)- 1,2 -ジヒドロ- 3H-イミダゾ [l，5_a] イミダゾール- 3_オン (2.7g)、ギ酸アンモニゥム (1.8g)および 10%パラジウム炭素 (0.54g) をメタノール (100ml)に懸濁させ、 2時間加熱還流した。室温まで冷却した後、沈殿物 をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチル:クロ口ホルム =5: 1の混 合溶媒を加え、沈殿物をろ去した後、ろ液を再び濃縮し題記化合物を淡黄色固体 (1.4g， 78%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5 ： 1.85-1.96 (1H, m)， 2.18-2.30 (1H, m)， 2.96-3.07 (2H, m)，
3
3.15-3.28 (2H, m), 4.42 (1H, d, J=16.8), 4.49 (1H， d, J=16.8), 4.65-4.74 (1H， m), 7.19 (1H, d, J=1.2), 7.30 (1H， d, J=1.2).
87c) (lR)-2，2-ジメチル -l-((3-(3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-a]イミダゾール -2(3H)_ィ ル) -1-ピロリジニル)カルボ二ノレ)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチノレ
実施例 87b)で得た 6-(3-ピロリジニル) -1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1,5-a]イミダゾール -3-オン (0.65g)から実施例 11a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (1.3g， 93%)として 得た。
NMR (CDCl ) δ： major diastereomer 1.02 (9H, s), 1.45 (9H， s)， 2.11-2.43 (2H, m)，
3.44-4.60 (6H， m), 4.75-4.93 (1H， m), 5.18-5.24 (1H， m)， 7.19 (1H， s)， 7.31 (1H， s).
87d) N- (4-クロロフヱ二ル)- N'-((1R)_2,2-ジメチル -l-((3-(3-ォキソ - IH -イミダゾ [l,5_a]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
実施例 87c)で得た（1R)_2,2 -ジメチル _1_((3-(3_ォキソ -1H -イミダゾ [l,5_a]イミダゾ ール -2(3H)_ィル) _1_ピロリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.57g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (ジェチルエーテル-ジィ ソプロピルエーテルから再結晶： 0.46g, 71%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.94-1.04 (9Η, m)， 2.14—2.34 (2H, m), 2.35—4.68 (7H, m),
4.83-4.93 (1H， m), 6.07-6.16 (1H， m), 7.07-7.36 (4H, m), 7.76-7.96 (1H， m), 8.52 (1H， s).
元素分析値 c H C1N O · 0.25Η O ' 0.25Et Oとして
計算値 (％) : C， 57.32 ; H, 6.27 ; N, 17.44
実測値 (％) : C， 57.40 ; H, 6.32 ; N, 17.18
実施例 88
N-(4-クロロフヱニル) -N，- ((lR)-l-((4- (5,7-ジメチル-3-ォキソ_ -ィミダゾ[1，5 ]ィ ミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -2，2 -ジメチルプロピル)尿素 [化 112]
Figure imgf000155_0001
88a) 4-(((2,5 -ジメチル -1H-イミダゾール- 4_ィル)メチル)ァミノ) _1 -ピペリジンカルボ ン酸 tert-ブチル
N_(tert_ブトキシカボニル -4-ピペリジニル)ァミン (4.8g)、 2，5_ジメチルイミダゾール -4-カルバルデヒド (3.0g)および酢酸 (1.7ml)を 1,2-ジクロロェタン (50ml)に溶解し、氷 冷下、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (7.7g)をカ卩え、室温で 15時間力き混ぜた。 反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ込み、クロ口ホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムで精製して淡黄色 油状の題記化合物 (8.0g,定量的)を得た。
NMR (CDC1 ) δ :1.27-1.40 (2Η, m), 1.45 (9H， s)， 1.85-1.90 (2H, m)， 2.15 (3H， s),
3
2.31 (3H, s)， 2.66-2.80 (3H， m)， 3.71 (2H, s), 4.00-4.18 (2H, m), 6.06 (2H, brs). 88b) 4_(5,7 -ジメチル- 3_ォキソ _1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピ ペリジンカルボン酸 tert-ブチル
実施例 88a)で得た 4_(((2，5-ジメチル -1H-イミダゾール- 4_ィル)メチル)ァミノ) -1-ピ ペリジンカルボン酸 tert-ブチル (8.0g)をジクロロメタン (100ml)に溶解し、 DBU (3.6ml) および Ν,Ν'-カルボニルジイミダゾール (3.9g)を加えた。反応液を 15時間力、き混ぜた 後、反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ込み、クロ口ホルムで抽出、抽出液を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精 製して淡黄色油状の題記化合物 (7.8g， 97%)を得た。
NMR (CDC1 ) δ :1.47 (9Η, s)， 1.57-1.72 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 2.15 (3H, s),
3
2.57 (3H, s)， 2.77-2.88 (2H， m)， 4.03-4.15 (2H， m)， 4.20 (2H， s), 4.29 (1H, brs). 88c) (lR)-l-((4-(5,7-ジメチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィ ル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -2,2-ジメチルプロピル力ルバミン酸 tert-ブチノレ 実施例 88b)で得た 4-(5，7-ジメチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (l.Og)から実施例 85b)と同様にし て題記化合物を無色粉末 (1.5g, 79%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.98-1.02 (9Η, m)， 1.43—1.45 (9H, m), 1.57—2.06 (4H, m), 2.14
3
(3H， s), 2.56 (3H, s)， 2.62—2.71 (1H， m)， 3.13—3.26 (1H， m)， 4.15—4.28 (4H, m)，
4.52 (1H, d， J=10.5)， 4.78-4.83 (1H, m)， 5.31 (1H， d, J=10.5).
88d) N_(4 -クロロフヱ二ル)- N'-((lR)_l_((4-(5，7 -ジメチル- 3_ォキソ _1H -イミダゾ
[1,5 ]ィミダゾール-2(3 _ィル)_1_ピぺリジニル)カルボニル)_2,2_ジメチルプロピル
)尿素
実施例 88c)で得た（lR)_l_((4-(5，7-ジメチル- 3_ォキソ -1H -イミダゾ [l,5_c]イミダゾ ール -2(3H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル) -2, 2-ジメチルプロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (1.4g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色固体 (ジェチルェ 一テルから再結晶： 0.76g, 50%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ :1.03 (9H， s)， 1.42-1.97 (4H, m), 2.11 (3H, s), 2.55 (3H, s)，
3
2.61-2.74 (1H， m), 3.16-3.30 (1H， m), 3.94 (1H, d， J =15.5), 4.05 (1H, d， J=15.5), 4.13-4.22 (1H， m), 4.36-4.41 (1H， m), 4.76-4.92 (2H， m), 6.26 (1H, d， J=9.3), 7.09-7.23 (4H, m), 7.55 (1H, s).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η〇' 0.25Ac〇Etとして
24 31 6 3 2
計算値 (％) : C， 58.69 ; H, 6.82 ; N， 15.80
実測値 (％) : C， 58.61 ; H, 7.03 ; N， 15.85
実施例 89
N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR)-2，2-ジメチル -l-((4-(2-メチル -5-ォキソ -5H-イミダゾ [1,5-a]イミダゾール -6(7H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 113]
Figure imgf000157_0001
89a) 4-(((4-メチル -1H-イミダゾール -2-ィル)メチル)ァミノ) -1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチノレ
4-メチルイミダゾール- 2-カルバルデヒド (N. J. Curtisら、 J. Org. Chem., 45, 4038 (1980); 3.4g)から実施例 88a)と同様にして題記化合物を黄色油状物 (6.3g, 68%)とし て得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.16-1.29 (2Η, m), 1.45 (9H， s)， 1.84 (2H, d), 2.22 (3H， s)，
3
2.59-2.66 (1H， m), 2.76 (2H, t)， 3.89 (2H， s)， 4.00 (2H, brs), 6.63 (1H， s).
89b) 4_(2_メチル _5_ォキソ _5H -イミダゾ [1,5-a]イミダゾール _6(7H)_ィル) -1-ピベリジ ンカノレボン酸 tert -ブチノレ
実施例 89a)で得た 4_(((4-メチル -1H-イミダゾール- 2_ィル)メチル)ァミノ) _1 -ピペリ ジンカルボン酸 tert-ブチル (2.4g)から実施例 88b)と同様にして題記化合物 (1.2g, 46%)を黄色油状物として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.47 (9Η, s)， 1.56-1.70 (2H, m)， 1.85 (2H， d), 2.28 (3H， s)， 2.82
3
(2H, t), 4.10-4.24 (3H, m), 4.27 (2H, s), 7.00 (1H， s).
89c) (1R)_2，2-ジメチル -l-((4_(2-メチル _5_ォキソ _5H-イミダゾ [l，5_a]イミダゾール -6(7H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert -ブチノレ
実施例 89b)で得た 4_(2-メチル -5-ォキソ -5H-イミダゾ [l，5-a]イミダゾール -6(7H) -ィ ル) -1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (0.30g)から実施例 85b)と同様にして題記化 合物を無色粉末 (0.18g, 42%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.98 (9Η, s), 1.44 (9H, s)， 1.60—1.97 (4H, m)， 2.28 (3H， s),
3
2.60-2.73 (1H， m), 3.11-3.24 (1H， m), 4.24 (2H, s)， 4.25-4.35 (3H， m)， 4.40-4.55 (1H， m)， 4.78-4.86 (1H， m)， 5.29-5.34 (1H， m)， 7.01 (1H， s).
89d) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2,2-ジメチル -l-((4-(2-メチル -5-ォキソ -5H-ィ ミダゾ [l，5-a]イミダゾール -6(7H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素 実施例 89c)で得た (lR)-2,2-ジメチル -1-((4-(2_メチル -5-ォキソ -5H-イミダゾ [l，5-a ]イミダゾール -6(7H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert- ブチル (0.17g)に 40%塩化水素エタノール溶液 (10ml)を加えて、 1時間力き混ぜた。反 応溶液を減圧濃縮し、残留物とトリェチルァミン (0.16ml)をァセトニトリル (15ml)に溶解 し、これにイソシアン酸 4-クロ口フエニル (72mg)のァセトニトリル溶液 (15ml)を滴下した 。反応混合物を 15時間力きまぜた後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム ( 酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノール =5/1)で精製した。生成物をジェチルエーテ ルから再結晶して題記化合物を無色粉末 (0.17g， 53%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ :0.95-1.05 (9H， two s)， 1.40-2.09 (2H, m), 2.29-2.32 (3H, two s),
3
2.58-2.72 (1H， m), 3.10-3.25 (1H， m), 4.11-4.48 (5H， m), 4.71-4.81 (1H， m), 4.84-4.88 (1H， m), 5.70-6.05 (1H， m), 6.82-7.15 (2H， m), 7.15-7.35 (4H, m), 8.20 (1H， s).
元素分析値 C H C1N O ·Η Oとして
24 31 6 3 2
計算値 (％) : C， 57.08 ; H, 6.59 ; N, 16.64 実測値 (％) : C， 56.96 ; H, 6.66 ; N, 16.42
実施例 90
N-(4-クロロフヱニル) -N，- ((lR)-l-((4- (5,7-ジメチル-3-ォキソ_ -ィミダゾ[1，5-0]ィ ミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピぺラジュル)カルボニル) -2，2-ジメチルプロピル)尿素 [化 114]
Figure imgf000159_0001
90a) 4-ベンジル -Ν-((1Ε)-(2，5-ジメチルイミダゾール -4-ィル)メチレン) -1-ピぺラジン ァミン
2,5-ジメチルイミダゾール -4-カルバルデヒド (3.0g)から参考例 2a)と同様にして題記 化合物を淡黄色液体 (6.0g, 84%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 2.23 (3Η, s), 2.32 (3H, s), 2.62 (4H, t, J=4.8), 3.08 (3H， t, J=4.8),
3
3.55 (2H, s)， 7.22-7.33 (5H, m)， 7.48 (1H， s).
90b) 2-(4-ベンジル -1-ピペラジニル )-5，7-ジメチル -1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [l，5-c] イミダゾール -3-オン
実施例 90a)で得た 4-ベンジル -Ν-((1Ε)-(2, 5-ジメチルイミダゾール -4-ィル)メチレン )-1-ピぺラジンァミン (6.0g)から参考例 2b)および 2c)と同様の反応を順次行レ、、題記 化合物を黄色液体 (2.7g, 40%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ :2.14 (3H， s), 2.52 (2H, t. J=5.0), 2.57 (3H, s), 2.63 (2H， t， J=5.0),
3
3.12 (2H, t, J =5.0)， 3.56 (2H, s)， 3.62 (2H, t， J=5.0), 4.36 (2H, s), 7.20-7.34 (5H， m).
90c) 5,7_ジメチル_2_(1-ピぺラジニル)-1，2_ジヒドロ-3^^-ィミダゾ[1，5 ]ィミダゾール -3-オン
実施例 90b)で得た 2_(4-ベンジル -1-ピペラジニル )-5，7 -ジメチル -1,2 -ジヒドロ -3H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール- 3_オン (2.7g)から参考例 2d)と同様にして題記化合 物を無色固体 (1.2g, 62%)として得た。 NMR (CDC1 ) 5 :2.16 (3H， s)， 2.57 (3H, s), 2.82-3.04 (4H, m), 3.10-3.15 (4H, m),
4.38 (2H, s).
90d) (lR)-l-((4-(5,7-ジメチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィ ノレ) -1-ピぺラジュノレ)カルボニル) -2，2-ジメチルプロピル力ルバミン酸 tert-ブチル 実施例 90c)で得た 5，7-ジメチル -2-(1-ピペラジニル )_1,2 -ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1,5- c]イミダゾール -3-オン (l.Og)と Boc-D_tert_ロイシン (0.98g)から実施例 10a)と同 様にして題記化合物を無色粉末 (1.4g， 71%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 0.99 (9Η, s), 1.44 (9H, s)， 2.05 (3H， s)， 2.56 (3H, s), 3.14-3.23
(4H， m)， 3.70-3.84 (4H， m)， 4.35 (2H, s), 4.51 (1H, d， J=9.0)， 5.33 (1H， d, J=9.0). 90e) N-(4-クロロフヱニル) -N，- ((lR)-l-((4- (5,7-ジメチル-3-ォキソ- -ィミダゾ [1,5 ]ィミダゾール-2(3 _ィル)_1_ピぺラジニル)カルボニル)_2,2_ジメチルプロピ ル)尿素
実施例 90d)で得た（lR)-l-((4-(5，7-ジメチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル) -2,2-ジメチルプロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.70g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (酢酸ェチル -へキサンから再結晶： 0.50g, 64%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5 :1.05 (9Η, s)， 2.14 (3H, s), 2.56 (3H, s)， 3.01-3.24 (4H, m)，
3.63-3.98 (4H， m), 4.28 (2H, s)， 4.89 (1H， d, J=9.0), 6.23 (1H, d, J=9.0), 7.13-7.24 (4H, m)， 7.65 (1H， s).
元素分析値 C H C1N Oとして
計算値 (％) : C， 57.42 ; H, 6.43 ; N, 19.53
実測値(％) :じ， 57.12 ; H, 6.56 ; N, 19.42
実施例 91
N-(4-クロロフヱニル) -Nし ((lR)-2，2-ジメチル- 1- ((4-(3_メチル -8-ォキソ -5，6-ジヒドロ イミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(8H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 115]
Figure imgf000161_0001
91a) 4-(2-ヒドロキシェチル)ァミノ-卜ピペリジンカルボン酸 tert -ブチノレ
4-ォキソ -1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (15g)、 2-アミノエタノール (14ml)、酢 酸 (6.6ml)の 1,2-ジクロロェタン (300ml)溶液を室温で 1時間かき混ぜた後、トリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム (49g)をカ卩えて室温で 15時間力き混ぜた。反応混合物に 1N 水酸化ナトリウム水溶液を力卩ぇ水層の pHを 12程度に調節した後、クロ口ホルムで抽出 した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、 題記化合物を無色油状物 (18g, 89%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.17-1.37 (2Η, m)， 1.46 (9H, s), 1.88 (2H, m), 2.57—2.85 (5H, m),
3.66 (2H, m), 4.06 (2H, m).
91b) 4-((2-ヒドロキシェチル) ((2-メチル -1H-イミダゾール -4-ィル)カルボニル)ァミノ )-1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル
2-メチルイミダゾール- 4_カルボン酸 (2.0g)をァセトニトリル (150ml)に懸濁し、 H〇Bt(3.7g)、 WSC(4.6g)を順次加えた後、室温で 20分力、き混ぜた。この反応液に、実 施例 91a)で得た 4-(2 -ヒドロキシェチル)ァミノ- 1 -ピペリジンカルボン酸 tert -ブチノレ (4.7g)およびトリェチルァミン (8.0ml)のァセトニトリル (50ml)溶液を加えて室温で 15時 間力、き混ぜた。ァセトニトリルを減圧留去した後、残留物にクロ口ホルムと水をカ卩えた 有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を 塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル:エタノール =5: 1)で精製して題記化合物を無色 油状物 (1.0g， 18%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.47 (9Η, s)， 1.84 (4H, brs), 2.37 (2H, brs), 2.78 (2H, brs), 3.82
(4H, brs), 4.27 (3H， brs), 7.31 (1H, brs).
91c) 4-(3-メチル -8-ォキソ -5,6-ジヒドロィミダゾ[1,5-&]ピラジン-7(8 -ィル)-1-ピぺ リジンカルボン酸 tert-ブチル
実施例 91b)で得た 4-((2-ヒドロキシェチル )((2-メチル -1H-イミダゾール -5-ィル)力 ルボニル)ァミノ) -1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (0.94g)とトリエチルァミン (0.72ml)を THF(30ml)に溶解し、メタンスルホン酸クロリド (0.24ml)を氷冷下で滴下した 後、室温で 3時間力き混ぜた。反応液にクロ口ホルムと水を加え、有機層を分取して 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲル カラム (酢酸ェチル:エタノール =5:1)で精製して題記化合物を無色固体 (0.39g， 44%)と して得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.47 (9Η, s)， 1.52-1.72 (4H, s), 2.41 (3H, s)， 2.85 (2H, m)， 3.57
(2H, m)， 4.04 (2H, m)， 4.23 (2H, brs), 4.73-4.81 (1H， m), 7.62 (1H, s).
91d) (1R)- 2, 2-ジメチル -l-((4- (3-メチル _8-ォキソ -5,6-ジヒドロイミダゾ [1,5- a]ピラジ ン -7(8H) -ィル )_1 -ピペリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert -ブチノレ 実施例 91c)で得た 4-(3-メチル -8-ォキソ -5，6-ジヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン -7(8H) -ィル )_1 -ピペリジンカルボン酸 tert-ブチル (0.96g)から実施例 85b)と同様にし て題記化合物を無色粉末 (0.82g, 59%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.99 (9Η, s), 1.45 (9H, s)， 1.56-1.83 (4H, m)， 2.41 (3H， s)， 2.70
(1H， dt, J=12.6， 3.3), 3.24 (1H， dt, J=12.6, 3.3), 3.53 (2H, t, J=6.0), 4.01 (2H, t, J=6.0), 4.20-4.26 (1H， m), 4.50-4.55 (1H， m), 4.78-4.87 (1H， m), 4.88—4.93 (1H， m), 5.30-5.36 (1H, m), 7.64 (1H, s).
91e) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2，2-ジメチル -l-((4-(3-メチル -8-ォキソ -5,6-ジ ヒドロイミダゾ [l,5-a]ビラジン- 7(8H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素 実施例 91d)で得た (lR)-2，2-ジメチル -1-((4-(3-メチル -8-ォキソ -5,6-ジヒドロイミダ ゾ [l，5-a]ピラジン- 7(8H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.82g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (酢酸ェチル -へキサンから再結晶： 0.59g, 64%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.05-1.06 (9Η, m)， 1.60-2.00 (4H, m), 2.38—2.42 (3H, m), 2.73
(1H， t， J=12.9), 3.11-3.27 (3H, m), 3.78 (2H, t, J=5.7), 4.38-4.40 (1H, m), 4.75-4.87 (2H， m), 4.95 (1H, d， J=9.1), 6.25—6.45 (1H, m) , 7.09-7.19 (4H, m), 7.58-7.64 (1H， m), 7.77-7.88 (1H， m).
元素分析値 C H C1N O · 0.25Α。ΟΕΐ ·0.75Η Oとして
計算値 (％) : C， 58.20 ; H, 6.86 ; N， 15.66 実測値 (％) : C， 58.08 ; H, 7.14 ; N, 15.61
実施例 92
N-(4 -クロロフヱニル) -Nし ((1R)_2，2 -ジメチル _1_((4-(1-メチル -8-ォキソ -5，6-ジヒドロ イミダゾ [l，5_a]ピラジン- 7(8H) -ィル )_1 -ピペリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 116]
Figure imgf000163_0001
92a) 4-((2 -ヒドロキシェチル )((5-メチル -1H-イミダゾール- 4_ィル)カルボニル)ァミノ )-1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル
5-メチルイミダゾール -4-カルボン酸塩酸塩 (G. Wellmanら、 Synthesis, 356 (1984); 1.6g)をァセトニトリル (100ml)に懸濁し、 HOBt(2.8g)、 WSC(3.5g)を順次加え、室温で 20分力き混ぜた (反応液 A)。別のフラスコに実施例 91a)で得た 4-(2-ヒドロキシェチル) ァミノ- 1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (3.0g)、 N_トリメチルシリルァセトアミド (8. lg)およびトリェチルァミン (5.0ml)をァセトニトリル (50ml)に溶解し、室温で 20分かき 混ぜた (反応液 B)。反応液 Bを反応液 Aに加え、室温で 15時間力き混ぜた。ァセトニト リルを減圧留去した後、残留物にクロ口ホルムと水を加えた。有機層を分取し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル:エタノール =5: 1)で精製して題記化合物を無色油状物 (2.0g, 59%)として 得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.46 (9Η, s)， 1.84 (4H, brs), 2.27 (3H， s)， 2.77 (2H, brs), 3.68
(2H, brs), 3.79-3.82 (2H, m)， 4.20-4.33 (3H， m)， 7.32 (1H， s).
92b) 4_(1_メチル _8_ォキソ -5,6 -ジヒドロイミダゾ [l，5_a]ピラジン- 7(8H)_ィル) -1-ピぺ リジンカルボン酸 tert-ブチル
実施例 92a)で得た 4_((2 -ヒドロキシェチル )((5_メチル -1H -イミダゾール -4-ィル)力 ルボニル)ァミノ) _1 -ピペリジンカルボン酸 tert-ブチルから実施例 91c)と同様にして 題記化合物を無色固体 (0.56g, 30%)として得た。 NMR (CDC1 ) δ ： 1.47 (9H, s)， 1.55-1.71 (4H, m)， 2.54 (3H， s), 2.84 (2H, m), 3.55
(2H， m)， 4.13 (2H， m)， 4.22 (2H， brs), 4.74-4.83 (1H， m), 7.39 (1H, s).
92c) (lR)-2，2-ジメチル -l-((4-(l-メチル -8-ォキソ -5,6-ジヒドロィミダゾ[1,5-&]ピラジ ン -7(8H) -ィル )_1 -ピペリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert -ブチノレ 実施例 92b)で得た 4_(1-メチル -8-ォキソ -5,6-ジヒドロイミダゾ [1,5-a]ピラジン -7(8H) -ィル )_1 -ピペリジンカルボン酸 tert-ブチル (0.65g)から実施例 85b)と同様にし て題記化合物を無色粉末 (0.88g, 94%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 0.96 (9Η, s), 1.42 (9H, s)， 1.60—2.00 (4H, m)， 2.50—2.70 (1H， m)，
2.60 (3H， s)， 3.00-3.10 (1H, m), 3.29—3.44 (3H, m), 4.11—4.18 (1H, m), 4.35 (2H, s)， 4.50-4.72 (2H, m)， 5.35 (1H， d, J=9.0), 6.70 (1H, s).
92d) N_(4 -クロロフヱ二ル)- N'-((1R)_2,2 -ジメチル -l-((4-(l_メチル _8_ォキソ -5,6 -ジ ヒドロイミダゾ [l,5_a]ピラジン- 7(8H)_ィル) -1-ピペリジニル)カルボニル)プロピル)尿素 実施例 92c)で得た (lR)-2,2-ジメチル -1-((4-(1-メチル -8-ォキソ -5,6-ジヒドロイミダ ゾ [l，5-a]ピラジン- 7(8H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.45g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (酢酸ェチル -へキサンから再結晶： 0.16g, 31%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5 :1.04-1.06 (9Η, m)， 1.61-1.88 (4H, m)， 2.54-2.56 (3H， m)，
2.68-2.74 (1H， m), 3.20-3.36 (2H, m), 3.61-3.75 (1H， m), 3.99-4.03 (2H, m), 4.16-4.41 (1H， m), 4.75-4.95 (3H， m), 5.99—6.17 (1H， m), 7.15-7.21 (4H， m), 7.33 (1H， s), 7.40-7.44 (1H， m).
元素分析値 c H C1N O ' 0.5AcOEtとして
計算値 (％) : C， 59.49 ; H, 6.84 ; N, 15.42
実測値 (％) : C， 59.12 ; H, 7.03 ; N， 15.29
実施例 93
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2，2-ジメチル -l-((4-(5-ォキソ -7,8-ジヒドロイミダゾ [1,5-c]ピリミジン- 6(5H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 117]
Figure imgf000165_0001
93a) 4-(5-ォキソ -7，8 -ジヒドロイミダゾ [l，5-c]ピリミジン- 6(5H) -ィル )_1 -ピペリジン力 ノレボン酸 tert -ブチノレ
4-ォキソ -1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (l lg)、ヒスタミン二塩酸塩 (10g)の 1，2-ジクロロェタン溶液 (300ml)にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (17g)をカ卩えて 室温で 15時間力き混ぜた。反応液に 1N水酸化ナトリウム水溶液を力卩ぇ水層の pHを 12程度に調節した後、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、溶媒を減圧留去した。得た黄色油状物をジクロロメタン (300ml)に溶解し、 その溶液に DBU(13ml)および Ν,Ν'-カルボニルジイミダゾール (7.6g)を加え、室温で 15時間かき混ぜた。反応混合物を水とクロ口ホルムで希釈し、有機層を分取した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム (酢 酸ェチル：エタノール =5:1)で精製して題記化合物を無色油状物 (13g, 77%)として得た
NMR (CDC1 ) 5 ： 1.49 (9Η, s), 1.54-1.79 (4H, m), 2.78-2.99 (4H, m), 3.43 (2H, t,
J=6.4), 4.26 (2H, d， J=12.4), 4.48-4.64 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=l.l), 8.14 (1H， d， J=1.D.
93b) (1R)_2,2-ジメチル -l-((4_(5_ォキソ -7,8 -ジヒドロイミダゾ [l,5_c]ピリミジン -6(5H) -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert -ブチノレ 実施例 93a)で得た 4_(5_ォキソ -7,8 -ジヒドロイミダゾ [l,5_c]ピリミジン _6(5H)_ィル )-1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (0.98g)から実施例 85b)と同様にして題記化合 物を無色粉末 (0.93g, 64%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 0.98 (9Η, s), 1.44 (9H, s)， 1.58—1.90 (4H, m)， 2.62-2.73 (1H， m)，
2.94-2.98 (1H， m), 3.18—3.26 (1H， m), 3.35—3.45 (2H, t， J=7.5), 4.18—4.30 (1H, m), 4.53 (1H, d, J=9.0), 4.64-4.83 (2H， m)， 5.32 (1H， d, J=9.0), 6.80 (1H, s)， 8.14 (1H， s).
93c) ^ -(4-クロロフヱニル)- -((11¾-2,2-ジメチル-1-((4-(5-ォキソ-7,8-ジヒドロィミ ダゾ [1,5-c]ピリミジン- 6(5H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素 実施例 93b)で得た (lR)-2，2-ジメチル -1-((4-(5-ォキソ -7,8-ジヒドロイミダゾ [1,5-c] ピリミジン- 6(5H)_ィル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチ ル (0.41g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (酢酸ェチル -へキサン 力 再結晶： 0.24g， 52%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.04-1.14 (9Η, m)， 1.73—1.95 (4H, m), 2.68—2.76 (1H, m),
3
2.81-3.01 (2H， m), 3.13-3.45 (3H， m), 4.32-4.40 (1H， m), 4.53-4.72 (1H， m), 4.75-4.92 (2H， m), 6.15-6.28 (1H， m), 6.81—6.84 (1H， m), 7.14-7.21 (4H, m), 7.56 (1H， s), 8.13-8.16 (1H， m).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η Oとして
24 31 6 3 2
計算値 (％) : C， 58.12 ; H, 6.50 ; N, 16.94
実測値 (％) : C， 58.36 ; H, 6.70 ; N， 16.62
実施例 94
N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR)-l-((4-(2-(5，7-ジメチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c ]イミダゾール -2(3H)_ィル)ェチル )-1-ピベリジニル)カルボニル) -2,2-ジメチルプロピ ル)尿素
[化 118]
Figure imgf000166_0001
94a) 2-(2-(1_ベンジル _4 -ピベリジニル)ェチル )_5,7 -ジメチル -1,2-ジヒドロ _3H -イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール -3-オン
2-(1_ベンジル _4 -ピベリジニル)エタンァミン (2.2g)、 2，5-ジメチルイミダゾール- 4_力 ルバルデヒド (1.2g)および酢酸 (0.3ml)の 1,2 -ジクロロェタン (25ml)溶液へ氷冷下、トリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (8. lg)をカ卩えた。反応混合物を室温で 2日間かき混 ぜた後、反応液を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、残留物を THF(50ml)に溶解した。その溶液へ Ν,Ν' -カルボニルジ イミダゾール (1.6g)と DBU(1.6ml)をカ卩え、室温で 15時間力き混ぜた。溶媒を減圧留去 し、残留物をクロ口ホルムに溶解した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル-メタノール 10/1)で精製した。生成物を酢酸ェチル -へキサンから再結晶して題記化合物を無色 粉末 (1.3g， 32%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ :1.26-1.35 (2Η, m)， 1.53—1.59 (2H, m)， 1.67-1.74 (2H, m)，
3
1.88-1.97 (1H， m), 1.97 (2H, t, J=10.5), 2.15 (3H, s)， 2.56 (3H， s), 2.84-2.90 (2H, m), 3.44-3.49 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.21 (2H, s)， 7.20—7.30 (5H, m).
94b) 5,7-ジメチル _2- (2- (4-ピペリジニル)ェチル )-1,2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [1,5-c]ィ ミダゾール- 3_オン
実施例 94a)で得た 2_(2_(1-ベンジル -4-ピペリジニル)ェチル )-5，7_ジメチル -1，2_ ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -3-オン (l.lg)と 10%パラジウム炭素 (0.22g)お よびギ酸アンモニゥム (2.0g)をメタノール (30ml)に加え、室温で 2日間力き混ぜた。触 媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をクロ口ホルムに溶解し、沈殿物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮して、題記化合物を無色粉末 (0.8g,定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.55-1.80 (5Η, m)， 1.90-1.98 (2H, m)， 2.16 (1H， s), 2.57 (3H, s),
3
2.82 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3.50 (2H, t, J=6.0), 4.24 (2H, s).
94c) (lR)-l-((4-(2-(5,7-ジメチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ ィル)ェチル )-1-ピベリジニル)カルボニル) -2, 2-ジメチルプロピル力ルバミン酸 tert- ブチル
実施例 94b)で得た 5,7-ジメチル -2-(2-(4-ピベリジニル)ェチル )-1,2-ジヒドロ- 3H- イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン (0.42g)と Boc- D-tert-ロイシン (0.60g)から実施例 11a)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.64g， 75%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.96-0.99 (9Η, m)， 1.10—1.55 (2H, m), 1.42—1.43 (9H, two s),
3
1.53-1.60 (3H， m), 1.78-1.88 (2H， m), 2.15 (3H, s)， 2.52—2.63 (1H， m)， 2.57 (3H， s)， 2.98-3.14 (1H， m)， 3.45—3.55 (2H, m)， 4.09—4.16 (1H， m)， 4.24 (2H, s)，
4.50-4.55 (1H， m), 4.60-4.68 (1H， m), 5.33-5.38 (1H， m).
94d) N- (4-クロロフヱ二ル)- N'-((1R)- 1- ((4-(2-(5,7-ジメチル _3-ォキソ - IH -イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル)ェチル )-1-ピベリジニル)カルボニル) -2,2-ジメチル プロピル)尿素
実施例 94c)で得た (lR)-l-((4-(2-(5，7-ジメチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダ ゾール _2(3H)_ィル)ェチル )_1 -ピペリジニル)カルボ二ル)- 2, 2-ジメチルプロピルカル バミン酸 tert-ブチル (0.60g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (酢 酸ェチル -へキサンから再結晶：0.50g, 75%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.02-1.05 (9Η, m)， 1.23—1.32 (2H, m), 1.48—1.87 (5H, m), 2.15
(3H， s), 2.53-2.65 (1H， m), 2.56 (3H, s)， 3.03—3.17 (1H， m)， 3.44-3.55 (2H, m)， 4.18-4.25 (1H， m), 4.57-4.67 (1H， m), 4.90 (1H, t, J=9.3), 6.23 (1H, t, J=9.3)， 7.15-7.31 (4H, m), 7.55-7.60 (1H， m).
元素分析値 C H C1N O · 0.1Η Oとして
計算値 (％) : C， 61.09 ; H, 7.06 ; N， 15.83
実測値(％) :じ， 60.97 ; H, 7.02 ; N, 15.78
実施例 95
N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR)-l-((4-(2-(5，7-ジメチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c ]イミダゾール -2(3H)_ィル)ェチル )-1-ピぺラジュル)カルボニル) -2，2-ジメチルプロピ ル)尿素
[化 119]
Figure imgf000168_0001
95a) (4-ベンジル -1-ピペラジニル)ァセトニトリル
1-ベンジルピペラジン (18g)と炭酸ナトリウム (8.3g)のアセトン懸濁液 (50ml)に、クロ口 ァセトニトリル (12g)を氷冷下でカ卩え、室温で 2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し 、残留物に水とジェチルエーテルを加えて有機層を分取した。有機層を水洗し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム (酢酸ェチル)で精 製して題記化合物を淡黄色液体 (17g, 80%)として得た。 NMR (CDCl ) δ :2.51 (4H, s)， 2.62 (4H, t, J =4.8), 3.50 (2H, s)， 3.52 (2H， s),
7.23-7.33 (5H， m).
95b) 2-(4-ベンジル -1-ピペラジニル)エタンァミン
水素化アルミニウムリチウム (5.0g)の無水 THF懸濁液 (150ml)に、実施例 95a)で得た (4-ベンジル _1 -ピぺラジュル)ァセトニトリル (llg)の無水 THF溶液 (50ml)を氷冷下加 えた。反応液を 3時間還流した後、反応液に硫酸ナトリウム十水和物 (420g)を氷冷下 で加えて 15時間力、き混ぜた。反応溶液を THFで希釈した後、デカンテーシヨンにより 得た沈殿物を除去し、溶媒を減圧留去して題記化合物を淡黄色液体 (10g， 95%)とし て得た。
NMR (CDC1 ) δ :2.41 (2Η, t, J=6.0), 2.44—2.60 (8H, m)， 2.78 (2H, J=6.0), 3.51 (2H, s)， 7.24-7.35 (5H, m).
95c) 2_(2_(4-ベンジル -1-ピぺラジュル)ェチル )_5,7-ジメチル -1，2-ジヒドロ _3H -イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール -3-オン
実施例 95b)で得た 2-(4-ベンジル -1-ピぺラジュル)エタンァミン (4.4g)から実施例 94a)と同様にして題記化合物を淡黄色液体 (2.4g， 34%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ :2.16 (3Η, s)， 2.48-2.58 (8H, m), 2.56 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=6.0),
3.49 (2H, s)， 3.54 (2H， t, J=6.0), 4.34 (2H， s), 7.20-7.35 (5H, m).
95d) 5, 7-ジメチル -2-(2-(l-ピぺラジュル)ェチル )-1,2-ジヒドロ- 3H-イミダゾ [1,5-c]ィ ミダゾール -3-オン
実施例 95c)で得た 2-(2-(4-ベンジル -1-ピペラジニル)ェチル )-5,7-ジメチル-l,2- ジヒドロ-3H-ィミダゾ[l,5-c]ィミダゾール-3-ォン(0·88g)から実施例94b)と同様にして 題記化合物を淡黄色液体 (0.65g,定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) δ :2.16 (3H， s), 2.50-2.55 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=6.3)，
2.92 (4H, t, J=4.8), 3.56 (2H, t, J=6.3), 4.36 (2H， s).
95e) (lR)_l_((4_(2-(5，7 -ジメチル- 3_ォキソ _1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ ィル)ェチル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル) -2，2 -ジメチルプロピル力ルバミン酸 tert- ブチル
実施例 95d)で得た 5,7-ジメチル-2-(2-(l-ピぺラジニル)ェチル)-l，2-ジヒドロ_3H_ イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン (0.60g)から実施例 11a)と同様にして題記化合物 を無色粉末 (0.68g, 63%)として得た。
NMR (CD OD) 5 :0.97 (9Η, s)， 1.44 (9H， s), 2.12 (3H, s), 2.42-2.55 (4H, m)， 2.48
(3H， s), 2.63 (2H, t, J=6.0), 3.40-3.55 (2H, m), 3.61 (2H, J=6.0)， 3.70-3.85 (2H, m), 4.43 (2H, s), 4.49 (1H, s).
95f) N-(4-クロロフヱニル) -Nし ((lR)-l-((4- (2-(5，7_ジメチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H)_ィル)ェチル )-1-ピぺラジュル)カルボニル) -2，2-ジメチル プロピル)尿素
実施例 95e)で得た（lR)-l-((4_(2_(5,7-ジメチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミ ダゾール -2(3H)_ィル)ェチル )-1-ピぺラジュル)カルボニル) -2，2-ジメチルプロピル力 ノレバミン酸 tert-ブチル (0.58g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末（ 酢酸ェチルーへキサンージェチルエーテルから再結晶： 0.23g, 36%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.02 (9Η, s), 2.15 (3H, s)， 2.38-2.55 (4H, m)， 2.56 (3H， s)， 2.59
(2H， t, J=6.0), 3.47-3.61 (2H, m)， 3.55 (2H, t, J=6.0), 3.72-3.82 (2H, m), 4.31 (2H, s)， 4.84 (1H， d, J=6.3), 6.02 (1H, d, J=6.3), 7.16-7.22 (4H, m).
元素分析値 c H C1N O · 0.3Η O ' 0.4Et Oとして
計算値(％) :じ， 58.66 ; H, 7.24 ; N, 17.35
実測値(％) :じ， 58.89 ; H, 7.38 ; N, 17.38
実施例 96
l-(4-クロロフヱニル) -3-((lR)- 2,2-ジメチル-1-((4-(2-(5-メチル_3-ォキソ- _ィミダ ゾ [l，5_c]イミダゾール -2-ィル)ェチル )-1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素 [化 120]
Figure imgf000170_0001
96a) 2-(2-(1_ベンジル _4 -ピベリジニル)ェチル )_5_メチル -1,2 -ジヒドロイミダゾ [l，5_c ]イミダゾール -3-オン
2-(1_ベンジル _4 -ピベリジニル)エタンァミン (5.5g)、 2-メチルイミダゾール- 4_力ルバ ルデヒド (2.8g)および酢酸 (1.7ml)の 1,2-ジクロロェタン (50ml)懸濁液へ氷冷下、トリア セトキシ水素化ホウ素ナトリウム (8. lg)を加えた。反応混合物を室温にもどし、 15時間 かき混ぜた後、反応液を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を減圧留去し、残留物を THF(50ml)に溶解した。その溶液へ Ν，Ν'-カルボ ニルジイミダゾール (4.5g)と DBU(4.2g)を加え、室温で 3時間かき混ぜた。溶媒を減圧 留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解した後、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル)で精製して題記化合 物を無色油状物 (4.0g, 48%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.26-1.41 (2Η, m)， 1.50—1.81 (5H, m), 1.89—2.05 (2H, m), 2.61
(3H， s), 2.85-2.91 (2H， m), 3.45-3.53 (4H, m), 4.30 (2H, s)， 6.69 (1H， m),
7.23-7.32 (5H， m).
96b) 5_メチル -2-(2_(4 -ピペリジニル)ェチル )_1,2 -ジヒドロイミダゾ [l，5_c]イミダゾー ル- 3-オン
実施例 96a)で得た 2-(2-(1-ベンジル -4-ピベリジニル)ェチル )-5-メチル -1， 2_ジヒ ドロイミダゾ [1,5-c]イミダゾール- 3-オン (4.0g)と 10%パラジウム炭素 (0.8g)をメタノール (100ml)に加え、水素雰囲気下室温で 2日間力き混ぜた。触媒をろ去し、ろ液を減圧 濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル、酢酸ェチル /メタノール =20/1)で精製した。生成物を酢酸ェチル -へキサンから再結晶して題記化合物 (1.4g， 48%)を得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.12-1.77 (7Η, m)， 2.53-2.66 (5H, m)， 3.04-3.10 (2H, m)， 3.51
(2H， t, J=7.4), 4.31 (2H, s), 6.70 (1H, m).
96c) (1R)_2，2-ジメチル -l-((4- (2-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1，5- c]イミダゾー ル -2-ィル)ェチル )-1-ピペリジニノレ)カルボ二ノレ)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチルェ ステル
Boc- D-tert-ロイシン (0.69g)の塩化メチレン (15ml)溶液へ氷冷下 HOBt(0.61g)、 WSC(0.86g)およびトリェチルァミン (0.84ml)を加えた。反応混合物を 0°Cで 2.5時間か き混ぜた後、実施例 96b)で得た 5_メチル _2_(2_(4-ピペリジニル)ェチル )_1,2-ジヒドロ イミダゾ [l，5-c]イミダゾール- 3_オン (0.74g)を加え、室温でさらに 15時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル溶液を炭酸水素 ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラム (酢酸ェチル /メタノール =20/1)で精製して題記化合物を無 色粉末 (0.95g， 69%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.96-0.99 (9Η, m)， 1.10—1.34 (2H, m), 1.42—1.43 (9H, m),
3
1.56-1.60 (3H， m), 1.75-1.92 (2H， m), 2.51-2.66 (4H, m), 2.97-3.16 (1H， m), 3.48-3.54 (2H， t, J=5.9)， 4.08-4.18 (1H， m)， 4.31 (2H, s)， 4.50-4.72 (2H, m), 5.33-5.37 (1H， m), 6.70 (1H, m).
96d) 1- (4-クロロフヱ二ル)- 3- ((1R)_2，2-ジメチル -l-((4_(2-(5-メチル -3-ォキソ -1H- イミダゾ [l，5-c]イミダゾール- 2_ィル)ェチル )-1-ピペリジニル)カルボニル)プロピル)尿 素
実施例 96c)で得た (1R)_2,2 -ジメチル _1_((4-(2-(5_メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2-ィノレ)ェチル )-1-ピペリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン 酸 tert-ブチルエステル (0.95g)のトルエン (10ml)-トリフルォロ酢酸 (10ml)溶液を室温 で 1.5時間力き混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を水に溶解し、炭酸カリウムで塩基 性にし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減 圧留去した。
得られたァミンの半分量を THF(20ml)に溶解し、イソシアン酸 4_クロロフヱニル (0.15g)を加え、室温で 2日間力き混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカ ゲルカラム (酢酸ェチル、酢酸ェチル /メタノール =20/1)で精製した。生成物を酢酸ェ チル -へキサンから再結晶して題記化合物 (0.40g, 75%)を得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.02-1.05 (9Η, m)， 1.12—1.30 (2H, m), 1.45—1.93 (5H, m), 2.60
3
(4H, m)， 3.10-3.20 (1H， m)， 3.42-3.56 (2H, m)， 4.18-4.32 (3H, m)， 4.54-4.70 (1H, m), 4.86-4.93 (1H, m), 6.05-6.15 (1H, m), 6.70 (1H, m), 7.15—7.34 (5H, m).
元素分析値 C H C1N O ' OJAcOEtとして
26 35 6 3
計算値(％) :じ， 60.32 ; H, 7.10 ; N, 15.79
実測値 (Q/。）：C， 60.13 ; H, 7.86 ; N， 15.55
実施例 97 N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2，2-ジメチル -l-((4-(2-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル)ェチル )-1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル) 尿素
[化 121]
Figure imgf000173_0001
97a) 2-(1-ベンジル -4-ピペラジニル)エタンァミン三塩酸塩
1-ベンジルピペラジン (4.4g)、 N_(2 -ォキソェチル)力ルバミン酸 tert-ブチル (3.8g) および酢酸 (1.7ml)の 1,2 -ジクロロェタン (50ml)溶液へ氷冷下、トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム (8. lg)をカ卩えた。反応混合物を室温で 2日間かき混ぜた後、反応液を炭 酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 残留物をメタノール (50ml)に溶解し、 4N塩化水素エタノール溶液 (40ml)を加え、室温 で 5時間力、き混ぜた。析出物をろ取、ジェチルエーテルとへキサンで洗浄して題記化 合物 (5.0g， 61%)を得た。
NMR (DMSO-d ) δ 2.6-3.7 (12H, m), 4.35-4.40 (2H， m), 7.47 (3H, m), 7.67 (2H, m), 8.33 (3H, NH )·
97b) 2-(2-(l-ベンジル -4-ピぺラジュル)ェチル )-5-メチル -1,2-ジヒドロイミダゾ
[1,5-c]イミダゾール -3-オン
実施例 97a)で得た 2-(1-ベンジル -4-ピペラジニル)エタンァミン三塩酸塩 (2.5g)、 2- メチルイミダゾール -4-カルバルデヒド (0.84g)および酢酸 (0.5ml)の 1,2-ジクロロェタン (50ml)懸濁液を室温で 40分間力き混ぜた後、氷冷下でトリァセトキシ水素化ホウ素ナ トリウム (2.4g)を加えた。反応混合物を室温にもどし、 2日間かき混ぜた後、反応液を 炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し 、残留物を THF(60ml)に溶解した。その溶液へ Ν,Ν'-カルボニルジイミダゾール (1.4g) と DBU(1.3g)をカ卩え、室温で 4日間力 ^混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェ チルに溶解した後、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物を 塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル)で精製して題記化合物を無色油状物 (0.22g, 8.5%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5 ： 2.28-2.73 (15H, m)， 3.43-3.65 (6H, m)， 4.44 (2H， s), 6.68 (1H,
3
m), 7.28-7.32 (5H, m).
97c) 5_メチル _2_(2_(1-ピぺラジュル)ェチル )_1,2 -ジヒドロイミダゾ [l，5_c]イミダゾー ル -3-オン
実施例 97b)で得た 2_(2-(1-ベンジル -4-ピぺラジュル)ェチル )-5-メチル -1，2-ジヒド ロイミダゾ [l,5_c]イミダゾール -3-オン (0.22g)、 IN塩酸 (lml)および 10%パラジウム炭 素 (74mg)をメタノール (10ml)に加え、水素雰囲気下室温で 3日間力、き混ぜた。触媒を ろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を少量の水に溶解し、炭酸カリウムで塩基性に し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去して題記化合物 (0.10g， 63%)を得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 2.4-3.0 (13H, m)， 3.57 (2H, t, J=6)， 4.45 (2H, s), 6.68 (1H, s).
3
97d) (lR)-2,2-ジメチル -l-(4-(2-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾー ル -2-ィル)ェチル )-1-ピペラジニル)カルボ二ノレ)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチノレ
Boc-D-tert-ロイシン (93mg)の塩化メチレン (2ml)溶液へ氷冷下 HOBt(81mg)、 \¥3 11411¾)ぉょびトリェチルァミン(0.111111)を加ぇた。反応混合物を 0°Cで 30分間か き混ぜた後、実施例 97c)で得た 5-メチル -2-(2-(1-ピぺラジュル)ェチル )-1,2-ジヒドロ イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン (0.10g)の塩化メチレン (3ml)溶液を加え、室温でさ らに 15時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸 ェチル溶液を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル /メタノール =30/1)で精 製して題記化合物を無色油状物 (0.15g, 79%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 0.97 (9Η, s), 1.43 (9H, s)， 2.4-2.7 (9H， m)， 3.40-3.85 (6H， m)，
3
4.43 (2H, s)， 4.49 (1H， d, J=10.2), 5.25-5.40 (1H, br), 6.69 (1H, s).
97e) N-(4 -クロロフヱニル) -N，_((lR)-2，2 -ジメチル _l_((4-(2-(5-メチル -3-ォキソ
-1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル)ェチル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル） プロピル)尿素
実施例 97d)で得た (1R)_2，2 -ジメチル _1_(4_(2_(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2-ィノレ)ェチル )-1-ピペラジニル)カルボ二ノレ)プロピル力ルバミン 酸 tert-ブチル (0.15g)の塩化メチレン (1.5ml)-トリフルォロ酢酸 (1.5ml)溶液を室温で 1 時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を THF(5ml)に溶解し、トリエチルァミン (0.3ml)とイソシアン酸 4-クロロフヱニル (0.10g)を加え、室温で 1.5時間かき混ぜた。溶 媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル溶液を炭酸カリウム 水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を 塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル /メタノール =30/1)で精製して題記化合物を無色 粉末 (54mg， 32%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.02 (9Η, s), 2.32-2.66 (9H, m), 3.40-3.68 (4H, m), 3.70-3.86
3
(2H, m)， 4.41 (2H, s), 4.85 (1H, d， J=9.6)， 6.15 (1H， d, J=9.6), 7.20 (4H, m), 7.49 (1H， s).
元素分析値 C H C1N O · 0.4Α。ΟΕΐ ·0.3Η Oとして
25 34 7 3 2
計算値 (％) : C， 57.39 ; H, 6.84 ; N, 17.61
実測値(％) :じ， 57.24 ; H, 7.02 ; N, 17.74
実施例 98
N-(4 -クロロフヱニル) -Nし ((1R)_2，2 -ジメチル _1_((4-(1-メチル -4-ピペリジニル )_1 -ピ ペラジニノレ)カルボ二ノレ)プロピノレ)尿素
[化 122]
Figure imgf000175_0001
98a) (lR)-2,2-ジメチル -1-((4-(1-メチル -4-ピペリジニル )-1-ピペラジニル)カルボ二 ノレ)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル
Boc- D-tert-ロイシン (0.46g)および HOBt(0.46g)のァセトニトリル溶液 (20ml)溶液へ WSC(0.58g)をカ卩え、反応混合物を室温で 15分間かき混ぜた後、ト (1-メチル -4-ピぺ リジル)ピぺラジン (0.70g)およびトリェチルァミン (0.61g)を加え、反応混合物を室温で 15時間力、き混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチ ル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去して、題記化合物を無色油状物 (0.80g,定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.97 (9Η, m)， 1.43 (9H, s), 1.58-1.64 (2H, m), 1.89—1.97 (2H, m),
2.23-2.26 (3H， m), 2.32-2.58 (5H， m), 2.88-2.92 (2H, m)， 3.20-3.29 (2H, m)， 3.45-3.58 (2H， m), 3.67-3.83 (2H， m), 4.49-4.52 (1H， m), 5.34-5.37 (1H， m).
98b) N_(4 -クロロフヱ二ル)- N'-((1R)_2,2 -ジメチル -l-((4-(l_メチル _4 -ピペリジニル )-1-ピぺラジュル)カルボニル)プロピル)尿素
実施例 98a)で得た (1R)_2,2-ジメチル -1-((4_(1_メチル _4 -ピベリジニル) -トピペラジ ニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.70g)から実施例 15b)と同様に して題記化合物を無色粉末 (0.44g, 55%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.03 (9Η, s), 1.50—1.58 (3H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.05-2.25
(5H， m)， 2.43-2.63 (4H, m)， 2.86—2.90 (2H, m)， 3.45—3.60 (2H, m)， 3.78—3.82 (2H, m), 4.88 (1H, d, J=9.1), 6.16 (1H， d, J=9.1), 7.16—7.36 (5H, m).
元素分析値 c H C1N O · 1.2Η Oとして
計算値 (％) : C， 58.57 ; H, 8.21 ; N, 14.85
実測値(％) :じ， 58.42 ; H, 8.29 ; N, 14.76
実施例 99
N-(4-クロロフヱニル) -Nし ((lR)-2，2-ジメチル _1- ((2-ォキソ -1，4'-ビピペリジン- 1しィ ノレ)カルボ二ノレ)プロピノレ)尿素
[化 123]
Figure imgf000176_0001
99a) (1R)_2,2-ジメチル -1- ((2-ォキソ -1，4'-ビピペリジン- 1'-ィル)カルボニル)プロピ ルカルバミン酸 tert -ブチノレ
1，4' -ビピペリジン- 2-オン塩酸塩 (特表 2001524466; 0.22g)から実施例 98a)と同様に して題記化合物を無色粉末 (0.33g, 83%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.96-1.00 (9Η, m)， 1.42-1.43 (9H, m)， 1.53-1.79 (8H, m)， 2.41-2.43 (2H, m), 2.60—2.69 (1H， m), 3.12—3.19 (3H， m), 4.17—4.21 (1H， m), 4.51-4.55 (1H， m), 4.72-4.83 (2H, m), 5.32-5.36 (1H， m).
99b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2,2-ジメチル -l-((2-ォキソ -1，4，-ビピペリジン - -ィノレ)カルボ二ノレ)プロピル)尿素
実施例 99a)で得た (1R)- 2,2-ジメチル -1-((2-ォキソ -1,4しビピペリジン- -ィル)カル ボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.32g)から実施例 15b)と同様にして題記化 合物を無色粉末 (0.22g, 61%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.01-1.05 (9Η, m)， 1.50—1.76 (7H, m), 2.39—2.43 (2H, m),
2.64-2.72 (1H， m), 2.99-3.23 (3H， m), 4.26-4.31 (1H， m), 4.73-4.89 (3H， m), 5.93-6.03 (1H， m), 7.11-7.61 (6H， m).
元素分析値 C H C1N O · 0.5Η Oとして
計算値(％) :じ， 60.32 ; H, 7.48 ; N， 12.23
実測値 (％) : C， 60.45 ; H, 7.54 ; N, 12.03
実施例 100
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2，2-ジメチル -l-((4-(2-ォキソ -1-ピロリジニル) -1-ピ ペリジニノレ)カルボ二ノレ)プロピル)尿素
[化 124]
Figure imgf000177_0001
100a) (1R)_2,2 -ジメチル _1_((4-(2-ォキソ -1-ピロリジニル) -1-ピペリジニル)カルボ二 ノレ)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル
1-(4 -ピペリジニル )_2_ピロリジノン (特表平 08502511 ; 0.17g)から実施例 98a)と同様 にして題記化合物を無色粉末 (0.43g，定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.97-1.00 (9Η, m)， 1.42—1.44 (9H, m), 1.67—1.80 (4H, m),
1.98-2.03 (2H， m), 2.37-2.44 (2H， m), 2.58-2.67 (1H， m), 3.09-3.17 (1H， m), 3.26-3.34 (2H， m), 4.20-4.27 (2H， m), 4.51-4.55 (1H， m), 4.74-4.78 (1H， m), 5.33-5.36 (1H， m).
98b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2,2-ジメチル -l-((4-(2-ォキソ -トピロリジニル )-1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
実施例 98a)で得た (1R)_2,2-ジメチル -1-((4_(2_ォキソ _1_ピロリジニル) -1-ピベリジ ニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.38g)から実施例 15b)と同様に して題記化合物を無色粉末 (0.43g, 99%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.02-1.05 (9Η, m)， 1.46—2.00 (6H, m), 2.35—2.45 (2H, m),
3
2.59-2.71 (1H， m), 3.12-3.36 (3H， m), 4.16-4.32 (2H， m), 4.73-4.89 (2H， m), 6.06-6.14 (1H， m), 7.16—7.38 (5H， m).
元素分析値 C H C1N O ·Η Oとして
22 31 4 3 2
計算値(％) :じ， 58.33 ; H, 7.34 ; N, 12.37
実測値 (％) : C， 58.61 ; H, 7.42 ; N， 12.05
実施例 101
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2，2-ジメチル -l-((4-(2-ォキソ -1-イミダゾリジニル )-1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 125]
Figure imgf000178_0001
101a) (1R)_2,2 -ジメチル _1_((4-(2-ォキソ -1-イミダゾリジニル )-1-ピペリジニル)カル ボニノレ)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル
1-(4-ピペリジニル )-2-イミダゾリジノン (特表昭 57081483; 0.12g)から実施例 98a)と同 様にして題記化合物を無色油状物 (0.29g，定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.97-1.00 (9Η, m)， 1.42-1.43 (9H, m)， 1.51-1.81 (4H, m)，
3
2.58-2.67 (1H， m), 3.12-3.17 (1H， m), 3.35-3.45 (4H， m), 3.96-4.04 (1H， m), 4.18-4.22 (1H， m), 4.52-4.55 (2H, m), 4.73-4.78 (1H， m), 5.34-5.37 (1H， m). 101b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2,2-ジメチル -l-((4-(2-ォキソ-トイミダゾリジ ニル) -1-ピペリジニノレ)カルボニル)プロピノレ)尿素
実施例 101a)で得た (lR)-2,2-ジメチル -1-((4-(2-ォキソ -1-イミダゾリジニル )-1-ピ ペリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.26g)から実施例 15b)と同 様にして題記化合物を淡黄色粉末 (0.23g， 78%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.02-1.05 (9Η, m)， 1.45-1.85 (4H, m), 2.59—2.70 (1H, m),
3
3.14-3.43 (5H， m), 3.98-3.99 (1H， m), 4.29-4.34 (1H， m), 4.74-4.78 (1H， m), 4.87-4.90 (1H， m), 4.98-5.06 (1H， m), 6.32-6.39 (1H， m), 7.16-7.26 (4H, m), 7.51 (1H， s).
元素分析値 C H C1N O · 0.6Η Oとして
21 30 5 3 2
計算値 (％) : C， 56.46 ; H, 7.04 ; N， 15.68
実測値(％) :じ， 56.25 ; H, 7.22 ; N, 15.43
実施例 102
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2，2-ジメチル -l-((4-(3-メチル -2-ォキソ -1-イミダゾリ ジニル )-1-ピペリジニノレ)カルボニル)プロピル)尿素
[化 126]
Figure imgf000179_0001
102a) (1R)_2,2 -ジメチル _1_((4-(3-メチル -2-ォキソ -1-イミダゾリジニル )-1-ピぺリジ 二ノレ)カルボ二ノレ)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチノレ
3-メチル -1_(4-ピペリジニル )-2-イミダゾリジノン (Eur. Pat. Appl. EP485; 0.37g)から 実施例 98a)と同様にして題記化合物を無色油状物 (0.47g， 59%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.96-1.00 (9Η, m)， 1.42—1.43 (9H, m), 1.47-1.83 (5H, m),
3
2.58-2.67 (1H， m), 2.78 (3H, s)， 3.12—3.30 (4H, m)， 3.94-4.16 (2H, m)， 4.52-4.55 (1H， m)， 4.71-4.76 (1H， m)， 5.33—5.36 (1H， m).
102b) N- (4-クロロフヱ二ル)- N'-((1R)_2,2-ジメチル -l-((4-(3-メチル _2-ォキソ _1-ィ ミダゾリジニル )-1-ピペリジニル)カルボニル)プロピル)尿素 実施例 102a)で得た (lR)-2,2-ジメチル -l-((4-(3-メチル -2-ォキソ-トイミダゾリジニ ル) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.46g)から実施 例 15b)と同様にして題記化合物を淡黄色粉末 (0.52g, 99%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.02-1.05 (9Η, m)， 1.38—1.85 (4H, m), 2.62—2.71 (1H, m),
2.77-2.79 (3H， m), 3.14-3.31 (5H， m), 3.94-3.99 (1H， m), 4.26-4.31 (1H， m), 4.72-4.77 (1H， m), 4.86-4.91 (1H， m), 6.07-6.16 (1H， m), 7.16-7.37 (5H， m).
元素分析値 C H C1N O ·Η O ' O. lAcOEtとして
計算値(％) :じ， 56.43 ; H, 7.36 ; N, 14.69
実測値(％) :じ， 56.64 ; H, 7.31 ; N, 14.55
実施例 103
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2，2-ジメチル -l-((4-(4-メチル -2-ォキソ -1-ピぺラジ ニル) -1-ピペリジニノレ)カルボニル)プロピノレ)尿素
[化 127]
Figure imgf000180_0001
103a) 3-ォキソ _4-(4-ピペリジニル )_1 -ピペラジンカルボン酸 tert -ブチノレ
4-(1_ベンジル _4 -ピペリジニル )-3-ォキソ -1-ピぺラジンカルボン酸 tert-ブチル (特 表 2002533451; 1.4g)をエタノール (30ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素 (50%含水； 0.12g)をカ卩えて水素雰囲気下室温で 16時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液 を減圧濃縮して題記化合物を緑色油状物 (0.95g,定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.47 (9Η, s), 1.57—1.65 (3H, m), 2.08 (1H, m), 2.69-2.78 (2H, m),
3.12-3.16 (2H， m), 3.27-3.31 (2H， m), 3.58-3.62 (2H， m)， 4.08 (2H, s)， 4.54-4.61 (1H， m)， 4.83 (1H， br).
103b) 4-((2R)-2- (ベンジルォキシカルボニルァミノ) -3, 3-ジメチルブチロイル) -4-ピ ペリジニル )-3-ォキソ -1-ピぺラジンカルボン酸 tert-ブチル
Z-D-tert-ロイシン (0.64g)および HOBt(0.55g)のァセトニトリル溶液 (20ml)溶液へ WSC(0.69g)をカ卩え、反応混合物を室温で 15分間かき混ぜた後、実施例 103a)で得た 3-ォキソ -4-(4-ピペリジニル )-1-ピぺラジンカルボン酸 tert-ブチル (0.68g)およびトリ ェチルァミン (0.73g)を加えた。反応混合物を室温で 15時間かき混ぜた後、溶媒を減 圧留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、 5%タエ ン酸水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧 留去した。残留物をシリカゲルカラム (酢酸ェチル)で精製して題記化合物を無色油 状物 (1.3g，定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 0.98-1.01 (9Η, m)， 1.47 (9H， s), 1.56-1.78 (4H, m), 2.59-2.68
(1H， m)， 3.12-3.22 (3H， m)， 3.53—3.62 (2H, m)， 4.09—4.23 (3H, m)， 4.56—4.59 (1H, m), 4.71-4.75 (2H, m), 5.09-5.10 (2H, m), 5.55-5.60 (1H, m), 7.35-7.37 (5H, m). 103c) (1R)_2，2-ジメチル -l-((4_(4-メチル _2_ォキソ _1 -ピペラジニル )-1-ピペリジニ ノレ)カルボ二ノレ)プロピル力ルバミン酸べンジル
実施例 103b)で得た 4-((2R)-2- (ベンジルォキシカルボニルァミノ) -3, 3-ジメチルブ チロイル) -4-ピペリジニル )-3-ォキソ -1-ピぺラジンカルボン酸 tert-ブチル (0.23g)の トリフルォロ酢酸 (2ml)およびジクロロメタン (2ml)溶液を室温で 1時間力き混ぜた。反応 混合物を炭酸カリウム水溶液で塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を 1,2-ジクロロェタン (20ml)およびメタノール (lml)に溶解し、ホルマリン (0.50ml)および酢酸 (25mg)を加えて 室温で 1時間力き混ぜた後、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.22g)をカ卩えて室 温で 3時間力き混ぜた。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で塩基性にした後、有機 層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して題記化合 物を無色油状物 (0.19g,定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 0.97-1.01 (9Η, m)， 1.61—1.67 (5H, m), 2.32 (3H， s), 2.59-2.65
(3H， m)， 3.12-3.20 (4H, m)， 4.16—4.23 (1H， m)， 4.57—5.14 (5H, m)， 5.56—5.62 (1H, m), 7.31-7.35 (5H, m).
103d) l_(l_((2R)-2-ァミノ- 3，3-ジメチルブチロイル) -4-ピペリジニル )_4 -メチルピぺ ラジン- 2-オン
実施例 103c)で得た (1R)_2,2 -ジメチル _1_((4-(4-メチル -2-ォキソ -1-ピペラジニル )-1-ピペリジニル)カルボ二ノレ)プロピル力ルバミン酸べンジル (0.18g)をエタノール (10ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素 (50%含水； 20mg)を加えて水素雰囲気下室温 で 2時間力き混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して題記化合物を無色 油状物 (0.12g， 91%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.96-1.00 (9Η, m)， 1.47—1.70 (7H, m), 2.33 (3H， s), 2.63-2.64
3
(3H， m)， 3.13-3.21 (5H， m)， 4.11—4.15 (1H， m)， 4.71-4.81 (2H, m).
103e) N-(4 -クロロフヱニル) -N，_((lR)-2，2 -ジメチル _l_((4-(4-メチル -2-ォキソ -1-ピ ペラジニル )-1-ピペリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
実施例 103d)で得た 1_(1-((2R)_2 -ァミノ -3,3 -ジメチルブチロイル)- 4 -ピペリジニル )-4-メチルピペラジン- 2_オン (0.12g)のァセトニトリル (5ml)溶液にイソシアン酸 4_クロ口 フエニル (57mg)をカ卩えて室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留 物をシリカゲルカラム (酢酸ェチル)で精製して題記化合物を無色粉末 (46mg, 27%)と して得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.01-1.05 (9Η, m)， 1.63-1.76 (4H, m)， 2.30-2.33 (3H, m)，
3
2.52-2.66 (3H， m), 3.03-3.23 (5H， m), 4.27-4.33 (1H， m), 4.74-4.89 (3H， m),
5.98-6.09 (1H， m), 7.15-7.30 (5H， m).
元素分析値 c H C1N O · 0.3Η O ' 0.4AcOEtとして
23 34 5 3 2
計算値 (％) : C， 58.55 ; H, 7.55 ; N, 13.88
実測値(％) :じ， 58.73 ; H, 7.78 ; N, 13.66
実施例 104
N-(4 -クロロフヱニル) -N，_((lR)-2，2 -ジメチル _l_((4-(3-ォキソ -4-モルホリニル) -1-ピ ペリジニノレ)カルボ二ノレ)プロピル)尿素
[化 128]
Figure imgf000182_0001
104a) 4-(3_ォキソ -4-モルホリニル)- 1 -ピペリジンカルボン酸 tert-ブチル 実施例 91a)で得た 4-(2-ヒドロキシェチル)ァミノ- 1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチ ル (2.4g)およびトリェチルァミン (l.Og)を THF(70ml)に溶解し、 0°Cに冷却しながら塩化 クロロアセチノレ （0.72ml)を滴下して 0°Cで 2時間かき混ぜた。水素化ナトリウム (60%; l.Og)および DMF(30ml)を反応混合物に加えて 80°Cで 15時間力 ^混ぜた。反応混合 物を減圧濃縮し、水をカ卩えてから酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、 5%クェン酸 水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 した。残留物をシリカゲルカラム (酢酸ェチル /へキサン = 1/1から酢酸ェチル)で精製 して題記化合物を無色油状物 (0.51g, 18%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.46 (9Η, s), 1.58—1.67 (4H, m), 2.77-2.85 (2H, m), 3.26 (2H, t,
J=5.1), 3.88 (2H, t, J=5.1), 4.19 (2H， s)， 4.22 (2H, br), 4.60—4.68 (2H, m).
104b) (1R)_2,2-ジメチル -l-((4_(3_ォキソ _4_モルホリニル) -1-ピペリジニル)カルボ 二ノレ)プロピル力ルバミン酸べンジル
実施例 104a)で得た 4-(3-ォキソ -4-モルホリニル) -1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブ チル (0.28g)をトリフルォロ酢酸 (2ml)およびジクロロメタン (2ml)に溶解し、室温で 2時間 力き混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をァセトニトリル (3ml)に溶解した。こ の溶液を Z-D-tert-ロイシン (0.27g)、 HOBt(0.23g)、トリェチルァミン (0.51g)および WSC(0.29g)のァセトニトリル (10ml)溶液に加え、反応混合物を室温で 15時間力き混 ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸ェチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム 水溶液、水、 5%クェン酸水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を減圧留去して、題記化合物を無色油状物 (0.39g， 90%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.98-1.01 (9Η, m)， 1.54-1.76 (4H, m)， 2.61-2.69 (1H, m)，
3.15-3.25 (3H， m), 3.82-3.90 (2H， m), 4.19-4.24 (3H， m), 4.57-4.60 (1H， m), 4.71-4.81 (2H， m), 5.08-5.10 (2H， m), 5.58—5.61 (1H， m), 7.35-7.36 (5H， m). 104c) N_(4-クロロフヱ二ル)- N'-((1R)_2,2-ジメチル -l-((4_(3_ォキソ _4_モルホリニル )-1-ピペリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
実施例 104b)で得た (1R)_2，2 -ジメチル _1_((4_(3-ォキソ -4-モルホリニル) -1-ピペリ ジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸べンジル (0.38g)をエタノール (10ml)に溶解 し、 10%パラジウム炭素 (50mg)を加えて水素雰囲気下室温で 2時間かき混ぜた。反応 混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をァセトニトリル (10ml)に溶解し、イソシ アン酸 4-クロ口フエニル (0.14g)を加えて室温で 1時間力き混ぜた。反応混合物を減圧 濃縮し、残留物をシリカゲルカラム (酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノール = 10/1)で 精製して題記化合物を無色粉末 (0.37g, 93%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.03-1.05 (9Η, m)， 1.45—1.81 (4H, m), 2.60—2.73 (1H, m),
3
3.05-3.28 (3H， m), 3.76-3.91 (2H， m), 4.17-4.20 (2H， m), 4.31-4.35 (1H， m), 4.70-4.79 (2H， m), 4.86-4.90 (1H， m), 6.05-6.16 (1H， m), 7.15-7.35 (5H， m). 元素分析値 C H C1N O · 0.3Η O ' 0.4AcOEtとして
23 34 5 3 2
計算値(％) :じ， 58.55 ; H, 7.55 ; N， 13.88
実測値(％) :じ， 58.73 ; H, 7.78 ; N， 13.66
実施例 105
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-l-((4-(l, l-ジォキシド -2-イソチアゾリジニル )-1-ピぺ リジニル)カルボニル) -2,2-ジメチルプロピル)尿素
[化 129]
Figure imgf000184_0001
105a) 4-(1，1-ジォキシド -2-イソチアゾリジニル )-1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチ ル
4-ァミノ- 1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (1.6g)およびピリジン (0.93g)をジクロ口 メタン (20ml)に溶解し、 0°Cに冷却しながら塩化 3-クロ口プロパンスルホニル (1.1ml)を 滴下して 0°Cで 2時間力き混ぜた。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカロえ 、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去して残留物を DMF(50ml)に溶解し、炭酸セシウム (2.6g)を加えて 80°Cで 15時間力き混ぜた。反応混 合物を減圧濃縮し、水をカ卩えてから酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、 5%クェン 酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留 去した。残留物をシリカゲルカラム (酢酸ェチル /へキサン = 3/1から酢酸ェチル)で精 製して題記化合物を無色油状物 (0.69g, 34%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.46 (9Η, s), 1.56-1.69 (2H, m), 1.86-1.90 (2H, m), 2.30-2.40
3
(1H， m)， 2.80 (2H， m)， 3.15 (2H， t, J=7.6), 3.27 (2H， t, J=6.7), 3.53-3.61 (1H, m)， 4.11-4.16 (2H， m).
105b) (1R)_2,2-ジメチル -1-((4_(1,1 -ジォキシド _2_イソチアゾリジニル )-1-ピペリジニ ノレ)カルボ二ノレ)プロピル力ルバミン酸べンジル
実施例 105a)で得た 4_(1,1 -ジォキシド _2_イソチアゾリジニル )_1 -ピペリジンカルボ ン酸 tert-ブチル (0.30g)に 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 (10ml)を加えて、室温で 15時 間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物からエタノールと共沸することによ り水を除去した。残留物を Z-D- tert-ロイシン (0.27g)、 HOBt(0.23g)、トリェチルァミン (0.30g)および WSC(0.29g)のァセトニトリル (10ml)溶液に加え、室温で 15時間かき混ぜ た。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸ェチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水 溶液、水、 5%クェン酸水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を減圧留去して、題記化合物を無色粉末 (0.37g， 82%)として得た。 NMR (CDC1 ) δ： 0.97-1.00 (9Η, m)， 1.56-1.72 (3H, m)， 1.89-2.05 (2H, m)，
3
2.30-2.38 (2H, m), 2.62-2.71 (1H， m), 3.11-3.27 (4H， m), 3.60-3.70 (1H， m), 4.09-4.16 (1H， m), 4.56-4.60 (1H， m), 4.71-4.72 (1H， m), 5.03-5.13 (2H, m), 5.58-5.61 (1H， m), 7.35-7.36 (5H， m).
105c) N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR)-l-((4-(l,l-ジォキシド -2-イソチアゾリジニル )-1-ピベリジニル)カルボニル) -2,2-ジメチルプロピル)尿素
実施例 105b)で得た (lR)-2，2-ジメチル -1-((4-(1，1-ジォキシド -2-イソチアゾリジニ ル) -1-ピペリジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸べンジル (0.37g)から実施例 104c)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.33g, 85%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.98-1.05 (9Η, m)， 1.48—1.97 (4H, m), 2.24—2.39 (2H, m),
3
2.66-2.78 (1H， m), 3.05-3.29 (5H， m), 3.59-3.70 (1H， m), 4.26-4.32 (1H， m), 4.53-4.71 (1H， m), 4.85-4.91 (1H， m), 6.02-6.14 (1H， m), 7.15-7.28 (5H， m). 元素分析値 C H C1N O S -0.5H O 'O.lAcOEtとして
21 31 4 4 2
計算値(％) :じ， 52.58 ; H, 6.76 ; N, 11.46 実測値 (％) : C， 52.61 ; H, 6.36 ; N, 11.11
実施例 106
N-(4-クロロフヱニル)-N，-((lR)-2-(4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルィミノ)-2,3-ジヒドロ -1，3-チアゾール _4_ィル)メチル )_1 -ピペラジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチノレ)尿 素
[化 130]
Figure imgf000186_0001
106a) (lR)-2-(4-(((2Z)-3-メチル -2- (メチルイミノ) -2,3-ジヒドロ- 1,3-チアゾール -4-ィ ル)メチル )-1-ピペラジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチルカルバミン酸 tert-ブチル
Boc-D-フエニルグリシン (0.50g)および HOBt(0.46g)のァセトニトリル溶液 (15ml)溶液 へ WSC(0.58g)を加え、反応混合物を室温で 15分間かき混ぜた後、参考例 3で得た N-((2Z)-3-メチル -4-(1-ピぺラジュル)メチル -1,3-チアゾール -2(3H)_イリデン)メタン アミン三塩酸塩 (0.67g)、 DBU(0.91g)およびトリェチルァミン (0.84ml)のァセトニトリノレ (5ml)溶液をカ卩えた。反応混合物を室温で 15時間かき混ぜた後、溶媒を減圧留去し、 残留物を酢酸ェチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル） で精製して題記化合物を淡褐色粉末 (0.90g, 99%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.41 (9Η, m)， 1.87—1.91 (1H， m)， 2.26—2.44 (3H， m)， 2.98 (3H， s),
3.14 (2H， s)， 3.29 (3H， s), 3.37-3.64 (4H, m), 5.54 (1H, d， J=7.8), 5.67 (1H， s), 6.04 (1H, d， J=7.8), 7.29-7.37 (5H, m).
106b) N_(4_クロ口フエ二ル)- N'-((1R)_2_(4_(((2Z)_3_メチル _2_ (メチルイミノ) -2，3 -ジ ヒドロ- 1,3-チアゾール -4-ィル)メチル )-1-ピペラジニル )-2-ォキソ-卜フエニルェチル )尿素
実施例 106a)で得た (lR)-2-(4-(((2Z)-3-メチル -2- (メチルイミノ) -2,3-ジヒドロ- 1,3- チアゾール -4-ィル)メチル )-1-ピペラジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチルカルバミン 酸 tert-ブチル (0.42g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.43g, 92%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.73-2.43 (4Η, m)， 2.98 (3H, s), 3.15 (2H, s)， 3.29 (3H， s)，
3.42-3.65 (4H, m), 5.67 (1H, s)， 5.83—5.86 (1H， m)， 6.50 (1H， m), 6.75 (1H， m), 7.21-7.34 (9H， m).
元素分析値 C H C1N O S - 0.5H O ' 0.2AcOEtとして
計算値 (％) : C， 57.80 ; H, 5.87 ; N， 15.68
実測値 (％) : C， 58.06 ; H, 6.17 ; N, 15.46
実施例 107
N-(4-クロロフヱニル) -N'-(2-(4-(((2Z)-3-メチル -2- (メチルイミノ) ^ -ジヒドロ ^- チァゾール-^ィルメチル；！-卜ピぺラジニル；！^-ォキソェチノレ尿素
[化 131]
Figure imgf000187_0001
107a) 2-(4-(((22)-3-メチル-2-(メチルィミノ)-2,3-ジヒドロ-1，3-チァゾール-4-ィル)メ チル) -1-ピペラジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル
Boc-グリシン (0.44g)から実施例 106a)と同様にして題記化合物を黄色固体 (0.84g， 88%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.45 (9Η, s), 2.42-2.45 (4H, m), 3.00 (3H, s)， 3.26 (2H， s)， 3.36
(3H， s), 3.37-3.98 (7H, m), 5.50 (1H, br), 5.74 (1H, s).
107b) ^^-(4-クロロフヱニル)- -(2-(4-(((22)-3-メチル-2-(メチルィミノ)-2,3-ジヒドロ -1，3-チアゾール _4_ィル)メチル )_1 -ピペラジニル )-2-ォキソェチル)尿素
実施例 107a)で得た 2_(4_(((2Z)_3_メチル _2_ (メチルイミノ) -2，3-ジヒドロ -1,3-チアゾ ール -4-ィル)メチル )-1-ピペラジニル )-2-ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.20g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (66mg， 29%)として得た。 NMR (CDC1 ) δ： 2.42-2.45 (4Η, m)， 2.98 (3H， s), 3.29 (2H, s)， 3.35 (3H， s), 3.46-3.49 (2H, m), 3.66-3.69 (2H, m), 4.25 (2H, s)， 5.80 (1H， s), 6.99 (1H, d, J=0.9), 7.22 (2H, dd， J=1.8， 8.7), 7.35 (2H, d, J=8.7), 7.63 (1H, d, J=1.5).
元素分析値 c H C1N O S ' 0.5H Oとして
19 25 6 2 2
計算値(％) :じ， 51.17 ; H, 5.88 ; N, 18.84
実測値 (％) : C， 51.43 ; H, 5.70 ; N， 18.69
実施例 108
-(4-クロロフェニル)-^ -メチル-^ -(2-(4-(((22)-3-メチル-2-(メチルィミノ)-2,3-ジヒ ドロ- 1,3-チアゾール -4-ィル)メチル )-1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル)尿素
[化 132]
Figure imgf000188_0001
108a)メチル (2-(4-(((2Z)-3-メチル -2- (メチルイミノ) -2,3-ジヒドロ-l,3-チァゾール-4- ィル)メチル)-l-ピぺラジニル)-2-ォキソェチル)カルバミン酸tert-ブチル
Boc-サルコシン (0.47g)から実施例 106a)と同様にして題記化合物を黄色油状物 (0.95g, 96%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.47 (9Η, s), 2.42 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.00 (3H, s)， 3.25 (2H，
3
s), 3.36 (3H， s)， 3.37-4.05 (6H, m)， 5.74 (1H, s).
108b) N'-(4-クロ口フエニル) -N-メチル -N-(2-(4-(((2Z)-3-メチル -2- (メチルイミノ )-2，3-ジヒドロ- 1,3-チアゾール -4-ィル)メチル )-1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル)尿 素
実施例 108a)で得たメチル (2_(4_(((2Z)_3_メチル _2_ (メチルイミノ) -2，3-ジヒドロ -1,3- チアゾール _4_ィル)メチル )_1 -ピペラジニル )_2 -ォキソェチノレ)力ルバミン酸 tert -ブ チル (0.22g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (52mg， 21%)として得 た。
NMR (CDC1 ) δ： 2.43-2.46 (4Η, m)， 3.00 (3H， s), 3.11 (3H, s)， 3.26 (2H, s)， 3.36
3
(3H， s), 3.46-3.49 (2H， m), 3.61-3.64 (2H， m), 4.19 (2H, s)， 5.74 (1H， s), 6.97 (1H, br), 7.22 (2H, dt, J=1.8, 8.7), 7.32 (2H, dt, J=1.8, 8.7).
元素分析値 c H C1N O S ' 0.2H O ' 0.2AcOEtとして
計算値 (％) : C， 52.91 ; H, 6.19 ; N, 17.80
実測値 (％) : C， 52.75 ; H, 6.18 ; N, 17.84
実施例 109
N-(4-クロロフヱニル) -N，- (3- (4-(((2Z)-3-メチル _2- (メチルイミノ)- 2,3-ジヒドロ- 1，3- チアゾール -4-ィル)メチル )-1-ピペラジニル )-3-ォキソプロピル)尿素
[化 133]
Figure imgf000189_0001
109a) 3-(4-(((22)-3-メチル-2-(メチルィミノ)-2,3-ジヒドロ-1，3-チァゾール-4-ィル)メ チル) -1-ピペラジニル )-3-ォキソプロピル力ルバミン酸 tert-ブチノレ
Boc- β -ァラニン (0.47g)から実施例 106a)と同様にして題記化合物を黄色油状物 (0.97g, 98%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5 ： 1.43 (9Η, s), 2.40-2.44 (4H, m), 2.48-2.52 (2H, m), 3.00 (3H, s),
3.25 (2H, s)， 3.36 (3H， s), 3.41-3.47 (4H, m), 3.59—3.63 (2H, m), 5.29 (1H, m), 5.74 (1H, s).
109b) ^^-(4-クロロフヱニル)- -(3-(4-(((22)-3-メチル-2-(メチルィミノ)-2,3-ジヒドロ -1，3-チアゾール _4_ィル)メチル )_1 -ピペラジニル )-3-ォキソプロピル)尿素
実施例 109a)で得た 3_(4_(((2Z)_3_メチル _2_ (メチルイミノ) -2，3-ジヒドロ -1,3-チアゾ ール -4-ィル)メチル )-1-ピペラジニル )-3-ォキソプロピル力ルバミン酸 tert -ブチノレ (0.22g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (50mg， 20%)として得た。 NMR (CDC1 ) δ ： 2.38-2.44 (4Η, m)， 2.58 (2H, t， J=5.4), 2.99 (3H, s), 3.24 (2H, s)，
3.34 (3H， s)， 3.45 (2H, t， J=4.8), 3.53—3.61 (4H, m), 5.72 (1H, s), 5.76 (1H, br), 7.19-7.30 (4H, m).
元素分析値 c H C1N O S ' 0.6H O ' O. lAcOEtとして 計算値 (％) : C， 52.06 ; H, 6.21 ; N, 17.86
実測値 (％) : C， 51.85 ; H, 6.25 ; N, 17.74
実施例 110
N-((1R)- 1-ベンジル -2-(4-(((2Z)-3-メチル -2- (メチルイミノ)- 2,3-ジヒドロ_1，3-チァゾ ール -4-ィル)メチル )-1-ピペラジニル )-2-ォキソェチル)- N'-(4_クロ口フエニル)尿素 [化 134]
Figure imgf000190_0001
110a) (1R)_1_ベンジル _2_(4-(((2Z)_3_メチル _2_ (メチルイミノ) -2，3 -ジヒドロ- 1，3-チ ァゾール -4-ィル)メチル )_1 -ピペラジニル )_2 -ォキソェチルカルバミン酸 tert-ブチル Boc-D-フヱニルァラニン (0.27g)から実施例 106a)と同様にして題記化合物を黄色油 状物 (0.20g， 42%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.42 (9Η, s), 1.80-2.40 (5H, m), 2.92-2.96 (3H, m), 2.99 (3H, s)，
3.20-3.29 (2H, m), 3.30 (3H， s)， 3.53 (2H, m)， 4.80—4.82 (2H, m)， 5.39—5.42 (1H， m), 5.68 (1H, s), 7.17—7.29 (5H， m).
110b) N_((1R)-1-ベンジル _2_(4_(((2Z)_3_メチル _2_ (メチルイミノ) -2，3-ジヒドロ -1,3- チアゾール _4_ィル)メチル )_1 -ピペラジニル )_2 -ォキソェチル) -Nし (4 -クロロフヱニル )尿素
実施例 110a)で得た (1R)-1-ベンジル -2-(4-(((2Z)-3-メチル -2- (メチルイミノ) -2,3-ジ ヒドロ- 1,3-チアゾール -4-ィル)メチル )-1-ピペラジニル )-2-ォキソェチルカルバミン 酸 tert-ブチル (0.19g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を淡褐色粉末 (0.1 lg, 52%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5 ： 1.64-2.35 (4Η, m)， 2.93-3.14 (2H, m)， 3.00 (3H， s), 3.12 (2H, s),
3.30 (3H， s)， 3.38-3.59 (4H, m)， 5.14-5.18 (1H, m)， 5.69 (1H， s), 6.75 (1H, d, J=9.0), 7.16-7.33 (9H， m), 7.62 (1H, s).
元素分析値 c H C1N O S ' 0.5H Oとして 計算値 (％) : C， 58.25 ; H, 6.02 ; N, 15.68
実測値 (％) : C， 58.05 ; H, 6.11 ; N, 15.39
実施例 111
N-(4 -クロロフヱニル) -N，_((lR)-2，2 -ジメチル _1_((4-(((2Z)_3_メチル _2_ (メチルイミノ )-2，3 -ジヒドロ- 1，3-チアゾール _4_ィル)メチル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル)プロピル )尿素
[化 135]
Figure imgf000191_0001
111a) (1R)_2,2 -ジメチル _1_((4-(((2Ζ)-3-メチル -2- (メチルイミノ )_2,3 -ジヒドロ- 1，3_ チアゾール -4-ィル)メチル )-1-ピぺラジュノレ)カルボ二ノレ)プロピル力ルバミン酸 tert- ブチル
Boc- D-tert-ロイシン (0.23g)から実施例 106a)と同様にして題記化合物を黄色粉末 (0.39g， 89%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.97 (9Η, s), 1.43 (9H, s)， 2.40—2.52 (4H, m)， 3.00 (3H， s)， 3.25
(2H, s), 3.36 (3H, s)， 3.50—3.85 (4H, m)， 4.48-4.51 (1H， m)， 5.32—5.35 (1H， m)， 5.74 (1H, s).
11 lb) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2,2-ジメチル -l-((4-(((2Z)-3-メチル -2- (メチ ルイミノ) -2, 3-ジヒドロ- 1,3-チアゾール -4-ィル)メチル )-1-ピぺラジュル)カルボニル） プロピル)尿素
実施例 ^ で得たひ^^ -ジメチル- ^ ^ ^-メチル-？ メチルィミノト？ - ジヒドロ-丄 -チァゾール- -ィル^チル^ ピぺラジニノレカルボニノレプロピルカル バミン酸 tert-ブチル (0.39g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.12g， 28%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.02 (9Η, s), 2.29-2.58 (4H, m), 3.00 (3H, s)， 3.23 (2H， s)， 3.36
(3H， s), 3.40-3.90 (4H， m), 4.82-4.85 (1H， m), 5.73 (1H, s)， 5.97-6.00 (1H， m)， 7.19-7.26 (5H， m).
元素分析値 c H C1N O S 'H O ' 0.2AcOEtとして
23 33 6 2 2
計算値(％) :じ， 54.07 ; H, 6.98 ; N, 15.90
実測値 (％) : C， 53.87 ; H, 6.88 ; N， 15.60
実施例 112
N-(4-クロロフヱニル) -N，- ((lR)-2-(4- (2-メチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン- 5-ィル) -1-ピ ペラジニル )-2-ォキソ -1-フエニルェチル)尿素
[化 136]
Figure imgf000192_0001
112a) (1R)_2- (4- (2-メチルイミダゾ [l，2-a]ピリジン- 5-ィル) -1-ピペラジニル )- 2-ォキ ソ -1-フエ二ルェチルカルバミン酸 tert-ブチル
Boc-D-フヱニルグリシン (0.25g)および HOBt(0.23g)のァセトニトリル溶液 (10ml)溶液 へ WSC(0.29g)を加え、反応混合物を室温で 15分間かき混ぜた後、参考例 4で得た 2- メチル -5-(1_ピぺラジュル)イミダゾ [l,2_a]ピリジン二塩酸塩 (0.29g)、 DBU(0.30g)およ びトリエチルァミン (0.42ml)のァセトニトリル (5ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で 15時間かき混ぜた後、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解し、炭酸水素 ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留 物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル)で精製して題記化合物を黄色油状物 (0.41g， 91%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.43 (9Η, m)， 2.44 (3H, s), 2.93-3.65 (8H, m), 5.64 (1H, d,
3
J=7.5), 6.02-6.13 (1H， m), 7.06—7.42 (9H， m).
112b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2-(4-(2-メチルイミダゾ [l，2-a]ピリジン- 5-ィル )-1-ピペラジニル )-2-ォキソ -1-フエニルェチル)尿素
実施例 112a)で得た (lR)-2-(4-(2-メチルイミダゾ [l，2-a]ピリジン- 5-ィル) -1-ピペラ ジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチルカルバミン酸 tert-ブチル (0.40g)から実施例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (0.45g,定量的， 21%ee)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.72-1.94 (2Η, m)， 2.45 (3H, s), 2.51-3.99 (6H, m), 5.93 (1H, d,
J=7.2), 6.12 (1H, d, J=7.1), 6.50-6.56 (1H, m)， 7.07-7.40 (9H, m).
元素分析値 C H C1N O · 1.4Η Oとして
計算値 (％) : C， 61.39 ; H, 5.69 ; N， 15.91
実測値 (％) : C， 61.64 ; H, 5.96 ; N， 15.53
実施例 113
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2，2-ジメチル -l-((4-(2-メチルイミダゾ [l，2-a]ピリジン -5-ィル) -1-ピペラジニノレ)カルボニル)プロピル)尿素
[化 137]
Figure imgf000193_0001
113a) (1R)_2,2 -ジメチル _1_((4-(2-メチルイミダゾ [l,2_a]ピリジン _5 -ィル )_1 -ピペラ ジニノレ)カルボ二ノレ)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチノレ
Boc- D-tert-ロイシン (0.23g)から実施例 112a)と同様にして題記化合物を黄色粉末 (0.24g, 56%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.02 (9Η, s), 1.45 (9H, s)， 2.48 (3H， s)， 3.14 (4H, m)， 3.84—4.00
(4H， m)， 4.57 (1H， d, J=9.8), 5.35 (1H, d， J=10.2), 6.25 (1H， d, J=7.1), 7.11-7.33 (3H， m).
113b) N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR)-2,2-ジメチル -l-((4-(2-メチルイミダゾ [1,2-a] ピリジン- 5-ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル)尿素
実施例 113a)で得た (lR)-2,2-ジメチル -1-((4-(2-メチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン -5-ィ ル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル力ルバミン酸 tert-ブチル (0.24g)から実施 例 15b)と同様にして題記化合物を無色粉末 (O.llg, 41%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.06 (9Η, s), 2.48 (3H, s)， 3.03-3.16 (4H, m)， 3.74-4.14 (4H, m)，
4.90 (1H， d, J=9.4), 6.00 (1H, d, J=9.5), 6.22 (1H， d, J=7.2), 7.10-7.34 (8H, m). 元素分析値 C H C1N 0 · 0.6Η O ' 0.3Et 0として
25 31 6 2 2 2
計算値(％) :じ， 61.34 ; Η, 6.92 ; Ν, 16.38
実測値(％) :じ， 61.13 ; Η, 6.81 ; Ν, 16.22
実施例 114
1-(4-クロロフヱニル) -3-((lR)- 2,2-ジメチル-1-((4-(2-メチル_4-ピリジニル)-1-ピ ラジュル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 138]
Figure imgf000194_0001
114a) 1-ベンジル -4-(2_メチル _4_ピリジニル)ピぺラジン
1-ベンジルピペラジン (6.8g)と 4_クロ口- 2-メチルピリジン (4.9g)の酢酸溶液 (20ml)を 15時間加熱還流した後、減圧濃縮した。残留物を水に溶解し、炭酸カリウムで塩基 性にし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル)で精製して題記化合物 を褐色油状物 (10g,定量的)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 2.44 (3Η, s), 2.53—2.58 (4H, m), 3.29-3.34 (4H, m), 3.55 (2H, s)，
3
6.46-6.53 (2H， m), 7.29-7.35 (5H， m), 8.16 (1H， d, J=6.2).
114b) l-(2-メチル -4-ピリジニル)ピぺラジン
実施例 114a)で得た 1-ベンジル -4-(2-メチル -4-ピリジニル)ピぺラジン ( 10.3g)と 10% パラジウム炭素 (l.Og)をメタノール (200ml)に加え、水素雰囲気下室温で 7日間かき混 ぜた。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェ チル)で精製し、酢酸ェチル -へキサン力 再結晶して題記化合物を無色針状結晶 (2.58g， 38%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 2.45 (3Η, s), 2.96-3.01 (4H, m), 3.25-3.30 (4H, m), 6.48-6.55
3
(2H, m)， 8.17 (1H， d, J=6.0).
114c) ((1R)_2，2 -ジメチル _l_((4-(2-メチル -4-ピリジニル )_1 -ピぺラジュル)カルボ二 ノレ)プロピル)力ルバミン酸 tert-ブチノレ
Boc-D-tert-ロイシン (0.23g)の塩化メチレン (5ml)溶液へ氷冷下 HOBt(0.20g)、 WSC(0.29g)およびトリェチルァミン (0.28ml)を加えた。反応混合物を 0°Cで 15分間か き混ぜた後、実施例 114b)で得た 1_(2_メチル _4_ピリジニル)ピぺラジン (0.18g)をカロえ 、室温でさらに 13時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解 し、炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留 去後、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル)で精製して題記化合物を無色 固体 (0.35g， 90%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.00 (9Η, s), 1.43 (9H, s)， 2.47 (3H， s)， 3.20-3.50 (4H, m),
3.58-3.80 (2H， m), 3.82-3.98 (2H， m), 4.52 (1H, d， J=10.2)， 5.31 (1H， d, J=10.2), 6.49-6.53 (2H， m), 8.21 (1H, d， J=5.8).
114d) 1_(4 -クロロフヱ二ル)- 3_((lR)-2，2-ジメチル -l-((4_(2-メチル _4_ピリジニル )-1-ピペラジニノレ)カルボニル)プロピル)尿素
実施例 114c)で得た ((lR)-2,2-ジメチル -1-((4-(2-メチル -4-ピリジニル )-1-ピペラジ ニル)カルボニル)プロピル)力ルバミン酸 tert-ブチル (0.35g)のトリフルォロ酢酸 (2ml) 溶液を室温で 1時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を THF(5ml)に溶解し、トリ ェチルァミン (0.3ml)とイソシアン酸 4-クロ口フエニル (0.14g)を加え、室温で 1時間かき 混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶 液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基 性シリカゲルカラム (酢酸ェチル)で精製した。生成物を酢酸ェチル -へキサンから再 結晶して題記化合物を無色針状結晶 (0.26g, 59%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.04 (9Η, s), 2.47 (3H, s)， 3.12—3.48 (4H, m)， 3.60—4.10 (4H, m)，
4.86 (1H， d， J=9.4), 5.98 (1H, d， J=9.4), 6.47—6.51 (2H, m)， 7.22 (4H, m), 7.37 (1H， s), 8.21 (1H, d， J=5.8).
元素分析値 C H C1N O ' O^AcOEtとして
計算値(％) :じ， 61.53 ; H, 7.02 ; N, 14.35
実測値(％) :じ， 61.90 ; H, 7.28 ; N, 14.14
実施例 115 N-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリ ジニル )_2-ォキソ -1-フエニルェチル) -Ν'-フエニル尿素
[化 139]
Figure imgf000196_0001
115a) 2-(1-(2-ァミノ- 2-フエ二ルァセチル) -4-ピペリジニル )-5-メチル -1,2-ジヒドロ -3H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン二塩酸塩
実施例 50a)で得た 2-(4-(5_メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチルカルバミン酸 tert-ブチ ル (13g)を濃塩酸 (30ml)とエタノール (30ml)に溶解し、反応混合物を室温で 30分間か き混ぜた後、溶媒を減圧留去し、残留物中の水をエタノールとの共沸により除去して 題記化合物を淡黄色粉末 (12g,定量的)として得た。
NMR (DMSO-d ) δ 1.41-2.09 (4Η, m), 2.71-2.76 (3H， m), 2.79-2.81 (1H， m),
6
3.12-3.40 (1H， m), 3.63-4.12 (3H， m), 4.40-4.55 (2H， m), 4.64 (1H, s)， 5.59—5.60 (1H， m)， 7.45-7.57 (5H， m)， 8.72—8.82 (3H， m).
115b) N_((2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H -イミダゾ [1,5- c]イミダゾール -2(3H)-ィル )-1-ピペリジニル )_2_ォキソ _1_フエ二ルェチル)- Ν'-フエニル尿素
実施例 115a)で得た 2_(1_(2 -ァミノ- 2 -フヱニルァセチル )_4 -ピペリジニル )-5-メチル -1，2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン二塩酸塩 (0.21g)および DBU(0.15g)をァセトニトリル (10ml)に溶解し、イソシアン酸フエニル (66mg)を加え、室 温で 2時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解し、炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残 留物をシリカゲルカラム (酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノール =5/1)で精製し、酢酸 ェチルとジェチルエーテルで固体化して題記化合物 (0.14g, 59%)を無色粉末として 得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.34-1.87 (5Η, m)， 2.56-2.59 (3H, m)， 2.64-3.16 (2H, m)， 3.77-4.23 (4H， m)， 4.77—4.81 (1H， m), 5.89—5.99 (IH, m), 6.55—6.71 (2H， m)，
6.90-7.45 (10H, m).
元素分析値 C H NO ·0.5ΗΟとして
計算値 (％):C， 64.85; H, 6.07; N, 17.45
実測値 (％):C， 65.04; H, 6.01; N, 17.24
実施例 116
[0170] N-(2-(4-(5-メチル - 3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリ ジニル )-2-ォキソ -1-フエニルェチル) -N'-(4-メチルフエニル)尿素
[化 140]
Figure imgf000197_0001
イソシアン酸 4_メチルフエニル (73mg)から実施例 115b)と同様にして題記化合物を 無色粉末 (92mg， 19%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.62-1.87 (4Η, m)， 2.29 (3H， s)， 2.56-2.60 (3H, m), 2.64-3.16
(2H, m), 3.77-4.23 (4H, m), 4.77—4.81 (1H， m)， 5.88—5.98 (IH, m)， 6.60-6.95 (3H, m), 7.06-7.17 (4H， m)， 7.35-7.42 (5H, m).
元素分析値 C H NO ·0.5ΗΟとして
計算値 (％):C， 65.44; H, 6.31; N， 16.96
実測値 (％):C， 65.45; H, 6.52; N, 16.81
実施例 117
[0171] N-(4-メトキシフエニル) - N'-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダゾー ル -2(3H) -ィル ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フヱニルェチノレ)尿素
[化 141]
Figure imgf000198_0001
酸 4-メトキシフェニル (82mg)から実施例 115b)と同様にして題記化合物を 無色粉末 (0.18g， 72%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.30-1.90 (4Η, m)， 2.56-2.59 (3H, m), 2.64-3.15 (2H, m), 3.77
(3H, s), 3.76-4.23 (4H， m), 4.76-4.80 (1H， m), 5.87-5.96 (1H， m), 6.42-6.84 (3H， m), 7.16-7.42 (9H, m).
元素分析値 C H N O ·0.5Η Οとして
計算値(％):〇， 63.39; Η, 6.11; Ν, 16.43
実測値 (％):C， 63.53; H, 6.13; N, 16.13
実施例 118
N- (4-フルオロフヱ二ル)- N'-((1R)- 2- (4- (5-メチル - 3-ォキソ - 1H-イミダゾ [1，5- c]イミ ダゾール -2(3H)-ィル) -1 -ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエニルェチル)尿素
[化 142]
Figure imgf000198_0002
酸 4-フルオロフヱニル (69mg)から実施例 115b)と同様にして題記化合物を 無色粉末 (0.12g， 49%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.29-1.93 (4Η, m)， 2.56-2.59 (3H, m), 2.64—3.18 (2H， m),
3.79-4.24 (4H， m), 4.76-4.81 (1H， m), 5.88-5.97 (1H， m), 6.63-6.72 (2H, m), 6.91-7.38 (10H, m).
元素分析値 C H FN O ·0.5Η O'O.lEt Oとして
計算値 (％):C， 62.67; H, 5.78; N, 16.61
実測値 (％):C， 62.89; H, 5.77; N, 16.42 実施例 119
[0173] N-(4-ブロモフエニル) -Ν'- (2- (4- (5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾー ル -2(3H)-ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチノレ)尿素
[化 143]
Figure imgf000199_0001
イソシアン酸 4-ブロモフエニル (99mg)から実施例 115b)と同様にして題記化合物を 無色粉末 (0.21g, 76%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.32-1.93 (4Η, m)， 2.56-2.60 (3H, m)， 2.73—3.22 (2H, m)，
3.82-4.30 (4H， m)， 4.78-4.82 (1H， m)， 5.88-5.95 (1H， m)， 6.67-6.87 (2H， m)， 7.30-8.04 (10H, m).
元素分析値 C H BrN O - 0.5H Oとして
計算値 (％) : C， 55.72 ; H, 5.04 ; N, 15.00
実測値 (％) : C， 55.80 ; H, 5.01 ; N， 14.79
実施例 120
[0174] N-(4-シァノフエニル) -Ν'- (2- (4- (5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチノレ)尿素
[化 144]
Figure imgf000199_0002
イソシアン酸 4-シァノフエニル (72mg)から実施例 115b)と同様にして題記化合物を無 色粉末 (0.21g， 70%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.32-1.93 (4Η, m)， 2.56-2.60 (3H, m), 2.65—3.18 (2H, m), 3.79-4.25 (4H， m), 4.76-4.81 (1H， m), 5.89-5.97 (1H， m), 6.66-6.76 (2H, m),
7.13-7.50 (10H, m).
元素分析値 C H N O '0.5H Oとして
27 27 7 3 2
計算値 (％):C， 64.02; H, 5.57; N， 19.36
実測値 (％):C， 63.96; H, 5.75; N， 18.98
実施例 121
[0175] N-(3-クロ口フエニル) -N'-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダゾーノレ -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチノレ)尿素
[化 145]
Figure imgf000200_0001
z酸 3-クロロフヱニル (77mg)から実施例 115b)と同様にして題記化合物を無 色粉末 (0.20g， 79%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.32-1.95 (4Η, m)， 2.56-2.60 (3H, m)， 2.68-3.19 (2H, m)，
3
3.80-4.29 (4H， m), 4.78-4.84 (1H， m), 5.91-5.99 (1H， m), 6.66-7.69 (12H, m). 元素分析値 c H C1N O ·0.5Η Oとして
26 27 6 3 2
計算値 (％):C， 60.52; H, 5.47; N, 16.29
実測値 (％):C， 60.81; H, 5.49; N， 16.05
実施例 122
[0176] N-(2-クロロフヱニル) -Nし (2- (4-(5_メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [1，5- c]イミダゾーノレ -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチノレ)尿素
[化 146]
Figure imgf000200_0002
イソシアン酸 2-クロ口フエニル (77mg)から実施例 115b)と同様にして題記化合物を無 色粉末 (0.17g, 65%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.32-1.92 (4Η, m)， 2.56-2.59 (3H, m)， 2.67-3.14 (2H, m)，
3.99-4.26 (4H, m), 4.81-4.85 (1H， m), 5.88—6.00 (1H， m)， 6.67—6.72 (1H， m), 6.85-7.48 (10H, m), 8.05-8.08 (1H， m).
元素分析値 c H C1N O · 0.5Η Oとして
計算値 (％) : C， 60.52 ; H, 5.47 ; N， 16.29
実測値 (％) : C, 60.70 ; H, 5.58 ; N， 16.02
実施例 123
[0177] N-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリ ジニル )-2-ォキソ -1-フエニルェチル) -N'-(4-トリフルォロメチルフエニル)尿素
[化 147]
Figure imgf000201_0001
イソシアン酸 4-トリフルォロメチルフヱニル (0.10g)力 実施例 115b)と同様にして題 記化合物を無色粉末 (0.22g, 82%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.32-1.90 (4Η, m)， 2.56—2.60 (3H, m)， 2.70-3.23 (2H, m)，
3.81-4.28 (4H, m)， 4.79-4.83 (1H， m)， 5.90-5.98 (1H， m)， 6.67-6.75 (1H， m), 6.83-6.85 (IH, m), 7.30—7.41 (9H， m)， 7.78—7.87 (1H， m).
元素分析値 C H F N O ·0.5Η O 'O. lEt Oとして
計算値 (％) : C， 59.19 ; H, 5.26 ; N， 15.12
実測値 (％) : C, 59.30 ; H, 5.24 ; N, 14.83
実施例 124
[0178] N-(4-クロ口- 2-メチルフエニル) -N'-(2-(4- (5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]ィ ミダゾール- 2(3H)_ィル) -1-ピベリジ-ル) -2-ォキソ -1-フエニルェチル)尿素
[化 148]
Figure imgf000202_0001
実施例 115a)で得た 2-(l-(2-ァミノ- 2-フエ二ルァセチル) -4-ピペリジニル )-5-メチル -1，2-ジヒドロ- 3H -イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン二塩酸塩 (0.21g)をァセトニトリ ル (5.0ml)に溶解し、トリェチルァミン (0.14ml)とイソシアン酸 4-クロ口- 2_メチルフエ二 ル (80mg)を加え、室温で 15時間力、き混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチ ルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル /へキサン =1/1か ら酢酸ェチル)で精製した。生成物を酢酸ェチル-ジェチルエーテルから結晶化して 題記化合物を無色粉末 (0.16g, 61%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.33-1.92 (3Η, m)， 2.15 (3H， s), 2.56-2.84 (4H, m), 3.78-4.24
(4H， m)， 4.77 (1H， d, J=12.4), 5.85—5.94 (1H， m), 6.58-6.73 (3H， m), 7.10-7.13
(2H， m)， 7.30-7.43 (6H， m).
元素分析値 c H C1N O · 0.5Η Oとして
計算値(％) :じ， 61.18 ; H, 5.71 ; N, 15.86
実測値 (％) : C， 61.31 ; H, 5.96 ; N, 15.61
実施例 125
N-(2,4 -ジクロ口フエ二ル)- N'-(2-(4-(5_メチル - 3_ォキソ _1H-イミダゾ [l,5_c]イミダゾ ール -2(3H) -ィル )_1 -ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチノレ)尿素
[化 149]
Figure imgf000202_0002
イソシアン酸 2,4 -ジクロロフヱニル (0.09g)から実施例 124と同様にして題記化合物を 無色粉末 (0.13g， 47%)として得た。 NMR (CDCl ) 5： 1.18-1.88 (4H, m)， 2.56-2.59 (3H, m)， 2.67-3.20 (2H, m)，
3.80-4.26 (4H， m), 4.81 (IH, d, J=13.4), 5.89-6.00 (IH, m)， 6.67-6.73 (IH, m)， 7.08-7.46 (10H, m), 8.01-8.05 (1H， m).
元素分析値 C H CI N O -0.25H Oとして
計算値 (％) : C， 57.20 ; H， 4.89 ; N， 15.39
実測値 (％) : C， 57.19 ; H, 5.01 ; N， 15.03
実施例 126
[0180] N-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリ ジニル )-2-ォキソ -1-フエニルェチル) -N'-(4- (メチルチオ)フエニル)尿素
[化 150]
Figure imgf000203_0001
イソシアン酸 4-メチルチオフエニル (0.22ml)から実施例 124と同様にして題記化合物 を無色粉末 (0.46g, 60%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.19-1.83 (4Η, m)， 2.42 (3H, s), 2.56-2.59 (3H, m), 2.65-3.13
(2H， m)， 3.78-4.22 (4H, m)， 4.77 (1H， d, J=13.2), 5.92-6.02 (1H， m), 6.66-6.86 (2H， m)， 7.12-7.19 (4H, m)， 7.33-7.40 (5H， m)， 7.50-7.66 (IH, m).
元素分析値 C H N O S' 0.5H Oとして
計算値(％) :じ， 61.46 ; H, 5.92 ; N, 15.93
実測値 (％) : C， 61.62 ; H, 6.13 ; N, 15.66
実施例 127
[0181] N-(2- (4- (5-メチル _3-ォキソ - IH -イミダゾ [l，5-c]イミダゾール- 2(3H)_ィル) -1-ピペリ ジニル )_2_ォキソ _1_フエニルェチル) -N'_(4_ (メチルスルフィニル)フエニル)尿素 [化 151]
Figure imgf000204_0001
実施例 126で得た N-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエニルェチル) -N'-(4- (メチルチオ)フエ ニル)尿素 (0.10g)と 3-クロ口安息香酸 (0.05g)から実施例 67と同様にして題記化合物を 無色粉末 (0.08g， 73%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.42-1.85 (4Η, m)， 2.56-2.59 (3H, m)， 2.69 (3H， s), 2.83-3.16
(1H， m)， 3.80-4.27 (5H， m)， 4.79 (1H， d, J=12.6), 5.89-5.97 (1H， m), 6.67—6.74 (1H， m)， 7.01-7.04 (1H， m)， 7.34-7.47 (9H， m)， 8.26-8.33 (1H, m).
元素分析値 C H N O S ' 0.5AcOEt ' 0.5H Oとして
計算値(％) :じ， 59.27 ; H, 6.00 ; N, 14.30
実測値 (％) : C， 59.31 ; H, 5.78 ; N, 14.51
実施例 128
N-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリ ジニル )-2-ォキソ -1-フエニルェチル) -N'-(4- (メチルスルホニル)フエニル)尿素
[化 152]
Figure imgf000204_0002
実施例 126で得た N-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエニルェチル) -N'-(4- (メチルチオ)フエ ニル)尿素 (0.10g)と 3-クロ口安息香酸 (0.1 lg)から実施例 68と同様にして題記化合物を 無色粉末 (0.07g， 67%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.48-2.05 (4Η, m)， 2.56-2.64 (3H, m)， 2.77-2.90 (1H, m)， 3.00
(3H， s), 3.15-3.28 (1H， m), 3.87-4.30 (4H, m), 4.81 (1H, d， J=13.4), 5.88—5.96 (1H， m)， 6.68-6.76 (IH, m)， 6.96-6.98 (1H， m), 7.36-7.42 (7H, m)， 7.61-7.71 (2H， m), 8.26-8.33 (IH, m).
元素分析値 C H NOS'1.5HOとして
計算値 (％):C， 56.14; H, 5.76; N, 14.55
実測値(％): ， 56.11; H, 5.59; N, 14.43
実施例 129
[0183] 4-((((2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -IH-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピぺ リジニル) -2-ォキソ -1-フエニルェチル)ァミノ)カルボニル)ァミノ)安息香酸ェチル [化 153]
Figure imgf000205_0001
4-イソシアナト安息香酸ェチル (0.30g)から実施例 124と同様にして題記化合物を無 色粉末 (0.54g， 60%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.36 (3Η, t, J=7.2), 1.51-1.90 (4H, m), 2.56-2.60 (3H, m),
2.73-3.16 (2H， m), 3.80-4.26 (4H, m), 4.33 (2H， q, J=7.2), 4.80 (1H， d， J=9.0)， 5.94-6.03 (1H， m)， 6.66—6.74 (1H， m), 6.95—6.99 (IH, m), 7.32-7.37 (7H， m)， 7.85-8.04 (3H， m).
元素分析値 C H NO ·0.5ΗΟとして
計算値 (％):C， 62.92; H, 6.01; N， 15.18
実測値 (％):C， 63.00; H, 5.98; N， 15.16
実施例 130
[0184] N-(5-クロ口- 2-ピリジ-ル) -N'-(2-(4-(5-メチル - 3-ォキソ -IH-イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチノレ)尿素
[化 154]
Figure imgf000206_0001
2-ァミノ- 5-クロ口ピリジン (0.64g)と DBU(1.5g)をァセトニトリル (10ml)に溶解し、 N，Nし カルボニルジイミダゾール (0.97g)を加えて室温で 15時間かき混ぜた。実施例 115a)で 得た 2-(1-(2-ァミノ- 2-フエ二ルァセチル) -4-ピペリジニル )-5-メチル -1,2-ジヒドロ -3H-イミダゾ [l，5-c]イミダゾール -3-オン二塩酸塩 (0.85g)および DBU(0.91g)を加えて 、反応混合物を室温で 15時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をクロ 口ホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム (酢酸ェチル)で精製し、酢酸ェチ ルから結晶化して題記化合物 (55mg, 5%)を無色粉末として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.38-1.87 (4Η, m)， 2.57-2.60 (3H, m)， 2.72-3.19 (2H, m)，
3.79-4.24 (4H， m), 4.85-4.90 (1H， m), 5.95—6.03 (1H， m), 6.67-6.70 (1H， m), 6.96-6.99 (1H, m)， 7.36—7.55 (6H, m)， 8.20-8.23 (2H, m), 9.78—9.84 (1H, m). 元素分析値 C H C1N O · 0.5Η Oとして
計算値 (％) : C， 58.08 ; H, 5.26 ; N, 18.97
実測値(％) :じ， 58.35 ; H, 5.19 ; N， 19.09
実施例 131
N-(6-クロ口- 3-ピリジニル) -N'-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [1,5-c]イミダゾ ール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエ二ルェチノレ)尿素
[化 155]
Figure imgf000206_0002
3-ァミノ- 6-クロ口ピリジン (0.39g)から実施例 130と同様にして題記化合物を無色粉 末 (0.40g， 26%)として得た。 NMR (CDC1 ) 5： 1.38-1.93 (4H, m)， 2.56-2.60 (3H, m)， 2.69-3.22 (2H, m)，
3.82-4.34 (4H， m)， 4.77-4.81 (1H， m)， 5.89-5.95 (1H， m), 6.67-6.85 (2H, m), 7.11-7.14 (1H， m)， 7.37-7.40 (5H， m)， 7.94-8.04 (3H， m).
元素分析値 C H C1N O · 0.8Η O 0.2IPEとして
計算値 (％) : C， 57.97 ; H, 5.64 ; N， 18.06
実測値 (％) : C， 57.86 ; H, 5.36 ; N， 18.05
実施例 132
[0186] N-(5-クロ口- 2 -ピリミジニル) -N'-(2-(4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダゾ [l，5-c]イミダ ゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエニルェチル)尿素
[化 156]
Figure imgf000207_0001
2-ァミノ- 5-クロ口ピリミジン (0.39g)力 実施例 130と同様にして題記化合物を無色粉 末 (0.50g， 33%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.38-1.93 (4Η, m)， 2.57-2.60 (3H， m)， 2.69-3.22 (2H, m)，
3.82-4.27 (4H, m), 4.84-4.87 (1H， m), 5.91-6.00 (1H， m)， 6.67-6.72 (1H， m), 7.38-7.65 (6H, m), 8.50 (2H, s)， 9.97-10.09 (1H， m).
元素分析値 c H C1N O · 0.3Η◦として
計算値 (％) : C， 56.04 ; H, 5.02 ; N, 21.78
実測値 (％) : C， 56.05 ; H, 5.20 ; N， 21.58
実施例 133
[0187] N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2，2-ジメチル -l-((4-(2-((2Z)-2- (メチルイミノ) -1,3 -チ ァゾール -3(2H)-ィル)ェチル )-1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素塩酸塩 [化 157]
Figure imgf000208_0001
133a) 4-(2-((2Z)-2- (メチルイミノ )_1,3_チアゾール -3(2H)_ィル)ェチル )-1-ピぺリジン カルボン酸 tert-ブチル
4-(2-ブロモェチル )- 1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (D. Brundishら、 J. Med. Chem., 42, 4584 (1999); 5.0g)と 2-メチルァミノチアゾール (〇. Kemalら、 J. Chem. Soc. Perkin I, 5, 1569 (1981); 3.9g)の DMF溶液 (50ml)にヨウ化カリウム (5.7g)を加えて 80°Cで 12時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をクロ口ホルムと飽和 炭酸水素カリウム水溶液に溶解した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、題記化合物を褐色油状物 (1.25g, 22%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.06-1.21 (2Η, m)， 1.45 (9H, s), 1.47 (1H, m), 1.58—1.69 (4H, m),
3
2.59-2.74 (2H， m), 2.97 (3H， s)， 3.75 (2H， t, J=7.4), 4.00-4.16 (2H, br), 5.90 (1H, d, J=4.9), 6.51 (1H， d, J=4.9).
133b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2,2-ジメチル -l-((4-(2-((2Z)-2- (メチルイミノ )-1，3_チアゾール _3(2H)_ィル)ェチル )_1 -ピペリジニル)カルボニル)プロピル)尿素塩 酸塩
実施例 133a)で得た 4_(2_((2Z)-2- (メチルイミノ )_1,3-チアゾール _3(2H)_ィル)ェチ ル) -1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (1.3g)に濃塩酸 (2ml)を加え、続いてエタノー ルで希釈し、減圧濃縮した。残留物にトリェチルァミン (1.7ml)をカ卩えてァセトニトリル (20ml)に溶解し、 WSC(l. lg)、 HOBt(0.90g)、 Boc- D-tert-ロイシン (1.4g)を加え、室温 にて 12時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をクロ口ホルムと飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液に溶解した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶 媒を減圧留去した。残留物にトリフルォロ酢酸 (10ml)を加え、 30分力き混ぜた。反応 混合物をクロ口ホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、分離した有機層 を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をァセトニ トリルに溶解し、イソシアン酸 4-クロ口フエニル (0.60g)を加えて 2時間かき混ぜた。反 応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して N-(4-クロロフヱニル )-N'-((lR)-2，2-ジメチル -1-((4-(2-((2Ζ)-2- (メチルイミノ) -1,3-チアゾール -3(2H)_ィ ノレ)ェチル )-1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素を白色固体 (0.98g， 47%)として 得た。得られた化合物を 4N塩酸-酢酸ェチル溶液で処理して題記化合物を白色粉 末として得た。
NMR (DMSO-d ) δ 0.88-0.99 (9Η, m), 0.99-1.18 (2H， m), 1.56-1.81 (5H， m),
2.57 (IH, m), 2.99 (3H, s), 3.05 (1H， m), 4.04-4.19 (3H， m), 4.41 (IH, m), 4.67 (1H， t， J=9.1), 6.57 (IH, m)， 7.13 (1H， m)， 7.22-7.29 (2H, m)， 7.36—7.46 (2H, m)， 7.60 (IH, m), 9.07 (IH, m).
実施例 134
N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR)-2，2-ジメチル -l-((4-(((2Z)-2- (メチルイミノ) -1,3-チア ゾール -3(2H)_ィル)メチル )-1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 158]
Figure imgf000209_0001
134a) 4-(((2Z)-2- (メチルイミノ )_1,3_チアゾール -3(2H)_ィル)メチル )_1 -ピペリジン力 ノレボン酸 tert -ブチノレ
4-ブロモメチル _1 -ピペリジンカルボン酸 tert -ブチノレ (R. J. DeVitaら、 Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 261 (1999); 4.8g)と 2-メチルァミノチアゾール (3.9g)から実施例 133a) と同様にして題記化合物を褐色油状物 (0.75g， 14%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.05-1.53 (2Η, m)， 1.45 (9H, s), 1.62-1.67 (2H, m), 2.01 (IH, m).
2.67 (2H, t, J=15.0), 2.97 (3H， s)， 3.59 (2H, br), 4.12 (2H, br), 5.90 (IH, d, J=4.8), 6.47 (1H， d, J=4.8).
134b) N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR)-2,2-ジメチル -l-((4-(((2Z)-2- (メチルイミノ )-1，3-チアゾール -3(2H)_ィル)メチル )-1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素 実施例 134a)で得た 4-(((2Z)-2- (メチルイミノ) -1,3-チアゾール -3(2H)_ィル)メチル )-1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (0.70g)から実施例 133b)と同様にして題記化 合物を白色固体 (0.56g, 49%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.95-1.08 (9Η, m)， 1.16-1.35 (2H, m)， 1.61-1.88 (2H, m)， 2.21
(1H， m)， 2.55 (1H， m)， 2.97 (3H， s)， 3.02 (1H， m)， 3.59—3.74 (2H, m)， 4.14 (1H， m)， 4.62 (1H， m), 4.86 (1H, m), 5.74 (1H, m), 6.15 (1H, m)， 6.32 (1H， m)， 6.50 (1H， m), 7.15-7.34 (5H, m).
実施例 135
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2，2-ジメチル -l-((4-(((2Z)-3-メチル -1,3-チアゾール -2(3H)_イリデン)ァミノ) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 159]
Figure imgf000210_0001
135a) 4-(1，3_チアゾール -2-ィル)ァミノ- 1 -ピペリジンカルボン酸 tert-ブチル
N- Boc_4_アミノビペリジン (6.0g)の THF溶液 (100ml)にイソチォシアン酸ベンゾィル (4. lml)をカ卩ぇ 2時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をメタノールに溶 解し、炭酸カリウムを加えて 50°Cで 1時間力、き混ぜた。反応混合物を減圧濃縮した後 、残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食 塩水で洗浄した。酢酸ェチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して題記 化合物を淡黄色固体 (7.3g, 94%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.26-1.45 (2Η, m)， 1.45 (9H， s), 1.98-2.08 (2H, m), 2.90 (2H, t,
J=9.8), 3.98-4.10 (3H， m), 6.10 (2H, s)， 6.74 (1H， d, J=7.2).
135b) 4-(l, 3-チアゾール -2-ィル)ァミノ- 1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル 実施例 135a)で得た 4-(1, 3-チアゾール -2-ィル)ァミノ- 1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (5.0g)をエタノール (50ml)に溶解し、クロロアセトアルデヒド (40%含水： 5.7ml)をカ卩ぇ 12時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸ェチル と水に溶解し、水層を分取した。炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性にし、クロロホノレ ムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して題記化合物を淡 黄色固体 (3.2g， 61%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.33-1.49 (2Η, m)， 1.46 (9H, s), 2.06 (2H, m), 2.92 (2H, m)， 3.56
3
(IH, m), 4.02 (2H, d, J=10.5), 4.95 (1H， br), 5.71 (1H， d， J=4.8), 6.72 (IH, d， J=4.8).
135c) 4_(((2Z)_3_メチル -1,3-チアゾール -2(3H) -イリデン)ァミノ) -1-ピぺリジンカルボ ン酸 tert-ブチル
実施例 135b)で得た 4_(1，3-チアゾール _2_ィル)ァミノ- 1 -ピペリジンカルボン酸 tert-ブチル (2.5g)の DMF溶液 (50ml)にヨウ化メチル (1.1ml)を加えて 80 °Cで 4時間か き混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をクロ口ホルムと炭酸カリウム水溶液に 溶解した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を シリカゲルカラムで精製して題記化合物を淡黄色固体 (0.54g， 21%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.46 (9Η, s), 1.51-1.85 (4H, m), 2.82-3.08 (3H, m), 3.26 (3H, s),
3
3.96 (2H, br), 5.83 (1H， d, J=4.8), 6.45 (IH, d, J=4.8).
135d) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2,2-ジメチル -l-((4-(((2Z)-3-メチル -1,3-チア ゾール -2(3H)_イリデン)ァミノ) -1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
実施例 135c)で得た 4-(((2Z)-3-メチル -1,3-チアゾール -2(3H)_イリデン)ァミノ H-ピ ペリジンカルボン酸 tert-ブチル (0.50g)から実施例 133b)と同様にして題記化合物を 白色固体 (0.48g， 61%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.03 (9Η, s), 1.51-2.00 (4H, m), 3.02 (IH, m), 3.20 (IH, m)， 3.22
3
(3H, s), 3.46 (1H， m), 4.07-4.20 (2H, m), 4.96 (IH, m), 5.87 (IH, d, J=4.7), 6.37 (1H， d, J=9.0), 6.47 (1H， d， J=4.7), 7.14-7.29 (4H, m), 7.90 (IH, s).
実施例 136
N-(4-クロロフヱニル) -N，- ((lR)-2-(4- (((2Z)-3-メチル -1，3-チアゾール -2(3H)-イリデ ン)ァミノ) -1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエニルェチル)尿素
[化 160]
Figure imgf000212_0001
実施例 135c)で得た 4-(((2Z)-3-メチル -1，3-チアゾール - 2(3H)_イリデン)ァミノ) -トビ ペリジンカルボン酸 tert-ブチル (0.30g)から実施例 133b)と同様にして題記化合物を 無色粉末 (0.22g， 46%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.24-1.83 (4Η, m)， 2.89—2.97 (1H, m), 3.18—3.25 (3H, m),
3.30-3.49 (2H， m), 3.82 (1H, m), 4.00-4.20 (1H, m), 5.80—5.83 (1H, m), 5.99-6.02 (1H， m)， 6.41-6.45 (1H， m)， 7.07-7.37 (10H， m)， 7.77-7.80 (1H， m).
元素分析値 C H C1N O Sとして
計算値 (％) : C， 59.56 ; H, 5.41 ; N, 14.47
実測値 (％) : C， 59.42 ; H, 5.40 ; N, 14.36
実施例 137
N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2，2-ジメチル -l-((4-((2Z)-3-メチル -2- (メチルイミノ )-2，3 -ジヒドロ- 1，3-チアゾール _5 -ィル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素 [化 161]
Figure imgf000212_0002
137a) 4-((2Z)-3-メチル -2- (メチルイミノ) -2,3-ジヒドロ- 1,3-チアゾール -5-ィル) -1-ピ ペリジンカルボン酸 tert-ブチル
4-(1-ブロモ -2-ォキソェチル )-1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (21g)と Ν,Ν'-ジ メチルチオ尿素 (6.0g)のエタノール溶液 (300ml)を加熱還流した。反応混合物を減圧 濃縮し、残留物を酢酸ェチルと水に溶解し、水層を分取した。炭酸カリウム水溶液を 加えて塩基性にし、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して題記化合物を淡黄色固体 (12g， 57%)として得た。 NMR (CDCl ) δ： 1.47 (9H， s), 1.46-1.55 (2H, m), 1.83—1.87 (2H, m), 2.55 (IH, m),
2.78 (2H, m), 2.98 (3H, s)， 3.23 (3H， s), 4.14 (2H, br), 6.17 (IH, s).
137b) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2,2-ジメチル -l-((4-((2Z)-3-メチル -2- (メチル ィミノ) -2, 3 -ジヒドロ- 1，3-チアゾール _5 -ィル )_1 -ピペリジニル)カルボニル)プロピル） 尿素
実施例 137a)で得た 4_((2Z)-3-メチル -2- (メチルイミノ )_2,3 -ジヒドロ- 1，3_チアゾー ノレ- 5-ィル) -1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (0.29g)から実施例 133b)と同様にし て題記化合物を淡黄色固体 (0.23g, 52%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 0.96-1.08 (9Η, m)， 1.36—1.52 (2H, m), 1.90—2.03 (2H, m),
2.60-2.76 (2H， m), 2.93-3.03 (3H， m), 3.17 (IH, m), 3.44 (3H, s), 4.30 (1H， m), 4.60 (IH, m), 4.83 (IH, d， J=9.0), 6.25—6.39 (2H, m)， 7.12-7.22 (2H, m)， 7.22—7.33 (3H, m), 7.93 (1H， m).
実施例 138
N-(4-クロロフヱニル)-N'-((lR)-2-(4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルィミノ)-2,3-ジヒドロ
-1,3-チアゾール -5-ィル) -1-ピペリジニル )-2-ォキソ -1-フエニルェチル)尿素塩酸塩 [化 162]
Figure imgf000213_0001
実施例 137a)で得た 4_((2Z)-3-メチル -2- (メチルイミノ )_2,3 -ジヒドロ- 1，3_チアゾー ル -5-ィル) -1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (0.16g)から実施例 133b)と同様にし て題記化合物 (0.19g， 71%, 70%ee)を無色粉末として得た。
NMR (DMSO-d ) δ 1.44-1.91 (4Η, m), 2.68-3.40 (7H, m), 3.51-3.56 (3H， m),
3.90-4.10 (1H， m), 4.44-4.48 (1H， m), 5.75-5.81 (1H， m), 7.05-7.11 (1H， m), 7.23-7.44 (9H， m), 9.07-9.09 (1H， m), 9.88 (IH, br).
元素分析値 C H CI N O S -H Oとして 計算値 (％) : C， 54.35 ; H, 5.66 ; N, 12.68
実測値 (％) : C， 54.39 ; H, 5.65 ; N, 12.60
実施例 139
N-(4-クロロフヱニル) -N，- ((lR)-2，2-ジメチル _1- ((4-((2-ィミノ- 1,3-チアゾール -3(2H)_ィル)メチル )_1 -ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 163]
Figure imgf000214_0001
139a) 4-((2-ィミノ- 1,3-チアゾール -3(2H)_ィル)メチル )-1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチノレ
4-ブロモメチル _1 -ピペリジンカルボン酸 tert-ブチル (4.8g)と 2 -ァミノチアゾール (3.4g)から実施例 133a)と同様にして題記化合物を褐色油状物 (0.90g, 18%)として得た
NMR (CDC1 ) δ ： 1.08-1.22 (2Η, m)， 1.45 (9H， s), 1.67 (2H, d， J=12.9)， 2.05 (1H， m), 2.68 (2H, t, J=13.2), 3.57 (2H, br), 4.12 (2H, br), 5.77 (IH, d， J=4.8), 6.33 (1H， d， J=4.8).
139b) 4_(((2Z)-2-( ((ァリルォキシ)カルボニル)ィミノ) -1,3-チアゾール -3(2H)_ィル)メ チル )_1 -ピペリジンカルボン酸 tert -ブチノレ
実施例 139a)で得た 4_((2 -ィミノ- 1，3-チアゾール _3(2H)_ィル)メチル )-1-ピぺリジン カルボン酸 tert-ブチル (0.9g)とトリエチルァミン (0.93ml)のジクロロメタン溶液 (10ml)に 氷冷下、クロ口ギ酸ァリル (0.35ml)をカ卩えて 0°Cで 12時間力き混ぜた。反応混合物に 氷片をカ卩えて反応を停止し、酢酸ェチルと水で希釈した。有機層を分取し、飽和重 曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して題 記化合物を無色固体 (l. lg, 96%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5 ： 1.10-1.28 (2Η, m)， 1.45 (9H, s), 2.10 (IH, m), 2.65 (2H, t,
J=11.0), 3.98 (2H, d, J=7.2), 4.69-4.74 (2H, m)， 5.23 (IH, d, J=10.2), 5.35 (1H， d, J=15.8), 6.05 (IH, m), 6.58 (IH, d, J=4.8), 6.81 (1H， d, J=4.8). 139c) (2Z)-3-(l-(2-(N'-(4-クロロフヱニル)ウレイド) -3,3-ジメチルブチロイル) -4-ピぺ リジニル)メチル -1,3-チアゾール -2(3H)_イリデンカルバミン酸ァリノレ
実施例 139b)で得た 4-(((2Z)-2-( ((ァリルォキシ)カルボニル)ィミノ) -1,3-チアゾール -3(2H)_ィル)メチル )_1 -ピペリジンカルボン酸 tert-ブチル (0.49g)を 4N塩酸 -ジォキ サン溶液 (10ml)に溶解し、室温で 4時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸カリウム水溶 液をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮 した。残留物をァセトニトリルに溶解し、トリェチルァミン (0.36ml)、 WSC(0.37g)、 HOBt (0.29g)、 Boc- D-tert-ロイシン (0.44g)を加え、室温で 12時間力 ^混ぜた。反応混合物 を減圧濃縮し、残留物をクロ口ホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解した。 有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物を 4N塩酸 -ジォキサン溶液に溶解して室温で 4時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸カリウム水 溶液をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃 縮した。残留物をァセトニトリルに溶解し、イソシアン酸 4-クロ口フエニルを加えて 2時 間力き混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記 化合物を白色固体 (0.35g, 50%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 0.96-1.08 (9Η, m)， 1.20-1.35 (2H, m)， 1.63-1.79 (2H, m)， 2.29
3
(1H， m)， 2.55 (1H， m)， 3.03 (1H， m), 3.85 (1H, m), 4.03 (1H, d, J=7.7), 4.22 (1H， m), 4.61-4.74 (3H, m), 4.87 (1H, t, J=9.8), 5.23 (1H, d, J=10.4), 5.35 (1H， d, J=17.2), 6.06 (1H, m), 6.59—6.84 (2H, m), 7.16—7.23 (4H, m).
139d) N-(4-クロロフヱニル) -N'-((lR)-2,2-ジメチル -l-((4-((2-ィミノ- 1,3-チアゾール -3(2H)_ィル)メチル )-1-ピベリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
実施例 139c)で得た (2Z)_3_(1_(2_(N'_(4 -クロロフヱニル)ウレイド )_3,3 -ジメチルブチ ロイル) -4-ピベリジニル)メチル _1,3_チアゾール -2(3H) -イリデンカルバミン酸ァリノレ (0.33g)とメルドラム酸 (0.13g)を THF(lOml)に溶解し、溶液を脱気、アルゴン置換した。 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0.07g)をカ卩え、アルゴン雰囲気下 12時 間かき混ぜた。析出した不溶物をろ去、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラ ムで精製して題記化合物を淡黄色固体 (0.14g, 51%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ : 0.95-1.08 (9H， m), 1.18—1.33 (2H, m), 1.61—1.86 (2H, m), 2.20 (1H， m)， 2.58 (1H， m)， 3.12 (1H， m), 3.43—3.63 (3H， m), 4.23 (IH, m), 4.63 (IH, m), 4.90 (IH, m)， 5.74 (1H， m)， 6.15-6.34 (2H， m)， 7.15-7.34 (5H， m)， 7.65 (1H， s). 実施例 140
N-(4-クロロフヱニル) -Nし ((lR)-2，2-ジメチル _1- ((4-(2-(2-ィミノ- 1,3-チアゾール -3(2H)_ィル)ェチル )-1-ピペリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 164]
Figure imgf000216_0001
140a) 4-(2-(2-ィミノ- 1,3-チアゾール -3(2H)_ィル)ェチル )-1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチノレ
4-(2-ブロモェチル )-1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (5.0g)と 2-ァミノチアゾー ル (3.4g)から実施例 133a)と同様にして題記化合物を褐色油状物 (l. lg, 20%)として得 た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.04-1.25 (2Η, m)， 1.45 (9H， s), 1.50 (IH, m), 1.60-1.74 (4H, m),
2.67 (2H， t, J=11.0)， 3.74 (2H, t， J=7.2), 4.07 (2H, d, J=11.0), 5.77 (IH, d， J=4.8), 6.37 (IH, d， J=4.8), 7.15-7.34 (5H, m)， 7.65 (1H， s).
140b) 4- (2- ((2Z)-2-( ((ァリルォキシ)カルボニル)ィミノ)- 1,3-チアゾール -3(2H)-ィル） ェチル )_1 -ピペリジンカルボン酸 tert -ブチノレ
実施例 140a)で得た 4_(2_(2 -ィミノ- 1，3-チアゾール _3(2H)_ィル)ェチル )_1 -ピベリジ ンカルボン酸 tert-ブチル (l.Og)から実施例 139b)と同様にして題記化合物を白色固 体 (1.3g， 96%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5 ： 1.12-1.22 (2Η, m)， 1.38 (IH, m)， 1.45 (9H， s), 1.69-1.76 (4H, m),
2.66 (2H, t, J=13.5), 4.08-4.20 (4H, m)， 4.69-4.72 (2H， m)， 5.20-5.25 (2H， m)， 5.32-5.40 (2H, m), 5.97-6.11 (1H， m), 6.60 (IH, d, J=4.8), 6.86 (1H， d, J=4.8). 140c) (2Z)-3-(l-(2-(N'-(4-クロロフヱニル)ウレイド) -3,3-ジメチルブチロイル) -4-ピぺ リジニル)ェチル )-1,3-チアゾール -2(3H)_イリデンカルバミン酸ァリル 実施例 140b)で得た 4-(2-((2Z)-2-( ((ァリルォキシ)カルボニル)ィミノ) -1,3-チアゾー ル -3(2H)_ィル)ェチル )-1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル (0.48g)から実施例 139c)と同様にして題記化合物を白色固体 (0.40g, 59%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 0.97-1.06 (9Η, m)， 1.18—1.33 (2H, m), 1.53—1.87 (5H, m), 2.59
(1H， m)， 3.03 (1H， m)， 4.07-4.20 (3H， m)， 4.60 (1H， m), 4.67-4.72 (2H, m), 4.89 (t, J=8.7), 5.23 (1H， d, J=10.4), 5.36 (IH, d， J=17.1), 6.10 (1H， m), 6.61 (1H， m), 6.83 (IH, m), 7.16-7.25 (4H, m), 7.33 (1H， d, J=10.4).
140d) N- (4-クロロフヱ二ル)- N'-((1R)_2,2-ジメチル -l-((4-(2- (2-ィミノ- 1，3-チアゾー ル -3(2H)_ィル)ェチル )-1-ピペリジニル)カルボニル)プロピル)尿素
実施例 140c)で得た (2Z)_3_(1_(2_(N'_(4 -クロロフヱニル)ウレイド )_3,3 -ジメチルブチ ロイル) -4-ピベリジニル)ェチル )-1，3_チアゾール _2(3H)_イリデンカルバミン酸ァリノレ (0.38g)から実施例 139d)と同様にして題記化合物を淡黄色固体 (0.24g， 74%)として得 た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.00 (9Η, s), 1.17-1.32 (2H, m), 1.55-1.86 (5H, m), 2.58 (IH, m),
3.02 (1H， m), 3.64-3.78 (2H, m), 4.16 (IH, d, J=13.4), 4.58 (1H， m)， 4.88 (1H， t, J=9.1), 5.76 (IH, t, J=5.2), 6.19 (1H， d, J=9.2), 6.34 (IH, dd， J=4.9, 13.4),
7.15-7.29 (4H， m), 7.51 (IH, m).
実施例 141
N-(4-クロロフヱニル) -Nし ((lR)-2，2-ジメチル _1- ((4-((2-ィミノ- 3-メチル -2,3-ジヒドロ -1，3-チアゾール _4_ィル)メチル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル)プロピル)尿素
[化 165]
Figure imgf000217_0001
141a) 4-((2-ァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル)メチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブ チル
Boc-ピぺラジン (4.67g)と 2-ァミノ- 4-クロロメチルチアゾール塩酸塩 (WO 0190090; 5.1g)、炭酸カリウム (8.4g)の DMF溶液 (100ml)を 65 °Cで 12時間力き混ぜた。析出した 不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化 合物を茶色固体 (5.6g, 74%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.45 (9Η, s), 2.36-2.46 (4H, m), 3.42-3.49 (4H, m), 4.94 (2H, s)，
6.32 (1H， s).
141b) 4_((2 -ィミノ- 3-メチル -2，3-ジヒドロ -1,3-チアゾール -4-ィル)メチル )_1 -ピペラ ジン力ノレボン酸 tert -ブチノレ
実施例 141a)で得た 4_((2 -ァミノ -1,3-チアゾール -4-ィル)メチル)ピぺラジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチル (5.5g)から実施例 135c)と同様にして題記化合物を淡黄色固体 (0.56g， 10%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.46 (9Η, s), 2.36-2.41 (4H, m), 3.20 (2H, s)， 3.39 (3H， s),
3.39-3.45 (4H, m), 5.30 (IH, s)， 5.64 (1H， s).
141c) 4-(((22)-2-(((ァリルォキシ)カルボニル)ィミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1，3-チァ ゾール -4-ィル)メチル )-1-ピぺラジンカルボン酸 tert-ブチル
実施例 141b)で得た 4-((2-ィミノ- 3-メチル -2,3-ジヒドロ- 1,3-チアゾール -4-ィル)メ チル) -1-ピぺラジンカルボン酸 tert-ブチル (0.59g)力 実施例 139b)と同様にして題 記化合物を白色固体 (0.63g, 83%)として得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.46 (9Η, s), 2.34-2.42 (4H, m), 3.37-3.43 (4H, m), 3.41 (3H, s),
3.73 (2H, s)， 4.69 (2H， d, J=6.0), 5.21 (IH, d, J=11.5)， 5.35 (IH, d, J=17.1), 5.98-6.08 (1H， m), 6.38 (IH, s).
141d) (2Z)-3-(4-(2-(N'-(4-クロロフヱニル)ウレイド) -3,3-ジメチルブチロイル) -1-ピ ペラジニル)メチル )-3-メチル -1，3-チアゾール _2(3H)_イリデンカルバミン酸ァリノレ 実施例 141c)で得た 4-(((2Z)_2_( ((ァリルォキシ)カルボニル)ィミノ) -3-メチル -2，3-ジ ヒドロ- 1,3-チアゾール -4-ィル)メチル )-1-ピぺラジンカルボン酸 tert-ブチル (0.46g) から、実施例 139c)と同様にして題記化合物を白色固体 (0.23g， 35%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.01 (9Η, s), 2.28-2.59 (4H, m), 3.34-3.45 (3H, m), 3.55 (IH, m),
3.72 (3H， s)， 3.69-3.76 (2H, m), 4.71 (2H, d, J=5.7), 4.81 (IH, d， J=9.2), 5.22 (IH, dd， J=l. l， 10.4), 5.36 (1H， d, J=17.4), 5.75 (IH, d， J=9.4), 6.03 (1H， m), 6.39 (1H， s)， 6.78 (1H， s)， 7.21-7.25 (4H, m).
141e) N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2，2-ジメチル -l-((4-((2-ィミノ- 3-メチル -2,3- ジヒドロ- 1,3-チアゾール -4-ィル)メチル )-1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル)尿素 実施例 141d)で得た (2Z)-3-(4_(2_(N'-(4 -クロロフヱニル)ウレイド) -3，3 -ジメチルブ チロイル)- 1 -ピぺラジュル)メチル )_3_メチル -1,3-チアゾール _2(3H) -イリデンカルバ ミン酸ァリル (0.21g)から実施例 139d)と同様にして題記化合物を淡黄色固体 (0.14g, 81%)として得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.02 (9Η, s), 2.21-2.52 (4H, m), 3.17 (2H, s)， 3.34 (3H， s)， 3.41
(1H， m)， 3.56 (1H， m)， 3.78—3.93 (2H, m)， 4.84 (1H， d, J=9.4), 5.61 (1H, s), 6.13 (1H， d, J=9.4), 7.17-7.27 (4H， m), 7.45 (1H， s).
製剤例 1
本発明における式 (I)で表される化合物またはその塩を有効成分として含有する F Xa阻害剤 (例、深部静脈血栓症治療剤、心原性脳梗塞治療剤など）は、例えば、次 のような処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、 日本薬局方、 日本 薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることが できる。
1.カプセル剤
(1)実施例 20で得られた化合物 120mg
(2)ラタトース 210mg
(3)微結晶セルロース 27mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 3mg
1カプセノレ 360mg
(1)、 （2)と（3)および (4)の 1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの（4)を加 えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2.カプセル剤
(1)実施例 74で得られた化合物 120mg
(2)ラタトース 210mg (3)微結晶セルロース 27mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 3mg
1カプセノレ 360mg
(1)、 (2)と（3)および (4)の 1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの（4)をカロ えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
3.錠剤
(1)実施例 20で得られた化合物 120mg
(2)ラタトース 174mg
(3)コーンスターチ 54mg
(4)微結晶セルロース 10. 5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 1. 5mg
1錠 360mg
(1)、（2)、（3)、 (4)の 2/3および（5)の 1/2を混和した後、顆粒化する。残りの（4 )および（5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
4.錠剤
(1)実施例 74で得られた化合物 120mg
(2)ラタトース 174mg
(3)コーンスターチ 54mg
(4)微結晶セルロース 10. 5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 1 · 5mg
1錠 360mg
(1)、 (2)、 (3)、 (4)の 2/3および（5)の 1/2を混和した後、顆粒化する。残りの（4 )および（5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
製剤例 2
日局注射用蒸留水 50mlに実施例 74で得られた化合物 50mgを溶解した後、 日局 注射用蒸留水をカ卩えて 100mlとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶 液 lmlずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。 実験例 1 [0198] (1)ヒト活性化血液凝固第 X因子 (FXa)阻害作用
実験方法： 96穴マイクロプレートに 0.145M食塩及び 2mM塩化カルシウム含有 0. 05Mトリス塩酸緩衝液（ρΗ8·3) 225 μ 1、試料 (試験化合物をジメチルスルフォキシド に溶解） 5 μ 1及びヒト FXa (0.3unit/ml) 10 μ 1を加えて 37°Cで約 10分間反応させ た後、基質（3mM, S_2765) 10 x lを添加して 37°Cで 10分間反応させた。次いで、 50。/。酢酸水 25 μ 1を加えて反応を停止させた後、分光光度計により 405nmの吸光 度の変化を測定し、 FXa作用を 50%阻害する濃度 (IC )を算出した。
50
[0199] (2) In vitro凝固時間測定法
(2— 1)外因系凝固時間（PT)測定法：
PT試薬（DIAGNOSTICA STAGO)を用レ、、 自動血液凝固時間測定装置（STA compact, DIAGNOSTICA STAGO)により測定した。ヒト正常血漿（新鮮ヒト血漿 FFP, 積水化学工業) 97 μ ΐに薬物 3 μ ΐを添加し、 37°Cで 4分間予備加温した。上記血漿 50 / lに対し、ゥサギ脳由来組織トロンボプラスチン溶液を 100 μ ΐ添加した後、凝固まで の時間を測定した。薬物はジメチルスルホキシド (DMSO)に溶解して使用した。凝固 時間 2倍延長濃度は、薬物の代わりに DMSOを添加したときの凝固時間をもとに算出 した。
(2-2)内因系凝固時間（ΑΡΤΤ)測定法：
STA-APTT-LT (DIAGNOSTICA STAGO)を用い、自動血液凝固時間測定装置に より測定した。ヒト正常血漿 97 μ ΐに薬物 3 / lを添加した。血漿 50 μ ΐに対し活性部分ト ロンボプラスチン溶液を 50 /i l添加し、 37°Cで 4分間予備加温した。 25 mmol/1の CaCl 溶液 50 μ ΐを添加して、凝固までの時間を測定した。薬物は DMSOに溶解して使用し
2
た。凝固時間 2倍延長濃度は（2-1)と同様に算出した。
(2-3)トロンビン凝固時間（TT)測定法：
フイブリノ一ゲン試薬（DIAGNOSTICA STAGO)を用レ、、 自動血液凝固時間測定装 置により測定した。フイブリノ一ゲン試薬（トロンビン含有）を 5mLの蒸留水にて溶解し た後、 0.5%ゥシ血清アルブミン添加生理食塩水で 20倍希釈して調整した。ヒト正常 血漿 (新鮮ヒト血漿 FFP,積水化学工業) 97 μ ΐに薬物 3 μ ΐを添加し、 37°Cで 3分間予 備加温した。上記血漿 50 μ ΐに対し、トロンビン溶液 100 μ ΐ添カ卩し、凝固までの時間を 測定した。薬物は DMSOに溶解して使用した。凝固時間 2倍延長濃度は（2-1)と同 様に算出した。
[0200] (3) Ex vivo凝固時間測定法（マウス）
(3_1)静脈内投与：
雄性 ICRマウス（25 - 35g, 日本クレア）を使用した。ペントバルビタール（50 mg/kg , i.p.)麻酔下にて、尾静脈より薬物を 5 ml/kgの容量で単回投与した。投与 5分後に、 腹部大動脈もしくは心臓より 3.8%クェン酸ナトリウム（チトラール， 山之内製薬） 1/10 容にて 0.8 ml採血し、 3000卬 mで 15分間遠心し血漿を得た。上記血漿 50 μ ΐに対し、 ゥサギ脳由来組織トロンボプラスチン溶液を 100 μ 1添加した後、凝固までの時間を測 定した。凝固時間は ΡΤ試薬（DIAGNOSTICA STAGO)を用レ、、自動血液凝固時間 測定装置（STA compact)により測定した。薬物はジメチルァセトアミドと 1/10 N塩酸と 生理食塩液を混合した溶液に溶解して使用し、対照群には薬物の代わりにジメチル ァセトアミドと 1/10 N塩酸と生理食塩液を混合した溶液を投与した。薬物の活性は、 対照群の凝固時間に対する薬物投与群の凝固時間の比（％)で示した。
(3— 2)経口投与：
雄性 ICRマウス（25 - 35g, 日本クレア）を使用した。 12時間以上絶食したマウスに薬 物を 5 ml/kgの容量にて強制経口投与した。投与 1時間後にペントバルビタール（ 50mg/kg, i.p.)麻酔下にて腹部大動脈より採血した。薬物は 0.5%メチルセルロース に懸濁して使用し、対照群には薬物の代わりに 0.5%メチルセルロースを投与した。 その他は（3— 1)と同様に行った。
[0201] (4) In vivo抗血栓作用測定法
(4_1)ラット動静脈シャント法：
Umetsuらの方法（Thromb. Haemostas., 39, 74-73, (1978))に準じた。雄性 SD系ラ ット（200-350g,日本クレア）を用い、ペントバルビタール（50 mg/kg, i.p.)麻酔下にて 、左類静脈と右類静脈との間に、絹糸を装着したポリエチレンチューブの体外循環路 を作成した。血液凝固を防ぐため、予めチューブ内にへパリン（50U/ml)を含む生理 食塩水を満たした。血液を 15分間循環させ、その間に絹糸に付着した血栓の湿重量 を測定した。薬物の投与は経口あるいは静脈内投与にて行った。経口投与の場合、 薬物は 0.5%メチルセルロースに懸濁して絶食下で投与 (2ml/kg)し、対照群には薬物 の代わりに 0.5%メチルセルロースを投与した。静脈内投与の場合は薬物は生理食 塩水に溶解して尾静脈より lml/kgの容量で投与し、対照群には薬物の代わりに生理 食塩水を投与した。薬物の活性は対照群の血栓湿重量に対する薬物投与群の湿重 量の比（％)で算出した。
(4-2)ラット腹部大静脈部分結紮モデル
雄性 SD系ラット（200_400g, 日本クレア）を使用した。ペントバルビタール（50mgZ kg,i.p.)麻酔下にて腹部大静脈を丁寧に剥離した後、腹部大静脈の腎静脈分岐部 およびその lcm下流の所に糸をかけ、間にある分枝をすベて結紮した。左大腿静脈 よりバルーンカテーテル（Fogarty 2F, Baxter)を揷入し、 2本の糸の間を 200_300mlの 空気で膨らませたバルーンで 3回傷害した。バルーンカテーテルを抜き、腎静脈分岐 部にかけた糸を 26Gの針と一緒に結んだ後、針を取り除くことで部分結紮を作成した 。 30分後、もう 1本の糸を結び、 2本の糸の間にできた血栓を丁寧に摘出し、血栓の湿 重量を風防付き分析天秤（BP110S, Satorius)により測定し
た。薬物の投与は経口あるいは静脈内投与にて (4-1)と同様に行った。薬物の活性 は (4一 1 )と同様にして算出した。
(4-3)ラット深部静脈血栓症 (DVT)モデル
雄性 SD系ラット（200-350g，日本クレア）を用いた。ペントバルビタール（50 mg/kg, i.p.)麻酔下にて、左大腿静脈にポリエチレンチューブを挿入した。ポリエチレンチュ ーブには、予めガイドワイヤーに接続した絹糸（長さ 5cm)を挿入し、血液凝固を防ぐ ため、へパリン（50U/ml)を含む生理食塩水を満たした。ポリエチレンチューブを腹部 大静脈に到達するまで揷入した後、ガイドワイヤーを用い絹糸を腹部大静脈に静置 した。 30分間静置後、尾静脈よりへパリン (200U/kg)を静脈内投与した。上腕動脈切 断により放血した後、腹部を開腹して絹糸を取り出し、付着した血栓の湿重量 (絹糸 の重量を含む）を測定した。薬物の投与は経口あるいは静脈内投与にて (4—1)と同 様に行った。血栓のみの湿重量は、（絹糸に付着した血栓の湿重量)- (へパリン採 血した静脈血に絹糸を浸して測定した湿重量)の計算式より求めた。薬物の活性は ( 4一 1)と同様にして算出した。 実験結果
表 1に実験例 1 (1)で求めた IC 値を示す。これより、本発明の化合物は優れた FX
50
a阻害作用を示すことが明らかである。
[表 1]
Figure imgf000224_0001
産業上の利用可能性
本発明の化合物（I)またはその塩は、優れた FXa阻害作用を有し、出血の副作用 も少なぐまた経口吸収しうる抗血液凝固剤として有用であり、血栓や梗塞に基づく 各種疾病の予防'治療に有利に用いられる。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000225_0001
〔式中、 Cyは置換されてレ、てもよレ、芳香族炭化水素基または置換されてレ、てもよレ、 芳香族複素環基を示し、 R1は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示 し、 Vは -C(0)-、 _S(0)_または -S(〇） -を示し、 Wは -N(R2)-、 -0-または結合 手を示し (R2は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）、 Xは置換 されていてもよいアルキレンを示し、 Yは -c(〇)-、 -s(o)-または -s(〇） -を示し、 Z は結合手、置換されていてもよい鎖状炭化水素基または一 N =を示し、環 Aは置換さ れてレ、てもよレ、非芳香族含窒素複素環を示し、環 Bは置換されてレ、てもよレ、含窒素 複素環を示し、
[化 2] はそれぞれ独立して一重結合または二重結合を示し、 R1は R2と結合して置換されて いてもよい非芳香族含窒素複素環を形成していてもよぐ R2は Xの置換基と結合して 置換されてレ、てもよレ、非芳香族含窒素複素環を形成してレ、てもよレ、。〕で表される化 合物またはその塩。
[2] 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
[3] Cyが置換されてレ、てもよレ、フエニルまたは置換されてレ、てもよい 5なレ、し 6員の芳 香族単環式複素環基である請求項 1記載の化合物。
[4] Cyがハロゲン原子で置換されてレ、てもよレ、フエニルである請求項 1記載の化合物。
[5] R1が水素原子である請求項 1記載の化合物。
[6] Vが- C(O)-である請求項 1記載の化合物。
[7] Wカ N(R2)-である請求項 1記載の化合物。
[8] Xが置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置 換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいカル バモイルまたはエステル化されてレ、てもよレ、カルボキシルで置換されてレ、てもよレ、c アルキレンである請求項 1記載の化合物。
-4
[9] Xが置換されてレ、てもよレ、炭化水素基または置換されてレ、てもよレ、芳香族複素環 基で置換されていてもよいメチレンである請求項 1記載の化合物。
[10] Yが _c(o)_である請求項 1記載の化合物。
[11] _W_X— Y—がアミノ酸残基である請求項 1記載の化合物。
[12] 環 Aが置換されてレ、てもよレ、ピペリジン環または置換されてレ、てもよレ、ピペラジン環 である請求項 1記載の化合物。
[13] 環 Bが置換されていてもよい単環式含窒素複素環である請求項 1記載の化合物。
[14] 単環式含窒素複素環がピぺリジン環、ピぺラジン環、モルホリン環、イミダゾリン環、 ピロリジン環、ピリジン環、イミダゾール環またはチアゾリン環である請求項 13記載の 化合物。
[15] 環 Bが置換されていてもよい縮合含窒素複素環である請求項 1記載の化合物。
[16] 縮合含窒素複素環が縮合ピリジン環、縮合イミダゾール環、縮合ピラゾール環また は縮合チアゾリン環である請求項 15記載の化合物。
[17] Zが結合手または C アルキレンである請求項
1-6 1記載の化合物。
[18] N-(4-クロ口フエニル) -N'-((lR)-2,2-ジメチル -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミダ ゾ [l，5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)プロピル)尿素、 N-(4-クロ口フエニル) -N'-(2-ェチル -2-ヒドロキシ -1-((4-(5-メチル -3-ォキソ -1H-イミ ダゾ [1,5-c]イミダゾール -2(3H)_ィル) -1-ピペラジニル)カルボニル)ブチル)尿素、 N-(4-クロロフヱニル) -N，- ((1S)- 2-メチル -1-((4- (5-メチル -3-ォキソ - 1H-イミダゾ [l,5_c]イミダゾール -2(3H) -ィル )_1 -ピぺラジュル)カルボニル) _2_ (メチルチオ)プロピ ノレ)尿素および N_(4 -クロロフヱ二ル)- N'-(2-メトキシ _2_メチル _1_((4-(5-メチル -3-ォ キソ -1H-イミダゾ [l，5_c]イミダゾール _2(3H)_ィル) -1-ピぺラジュル)カルボニル)プロ ピル)尿素からなる群から選ばれた化合物またはその塩。
[19] 請求項 1または 2記載の化合物を含有することを特徴とする医薬。
[20] 抗血液凝固剤である請求項 19記載の医薬。
[21] 活性化血液凝固第 X因子阻害剤である請求項 19記載の医薬。
[22] 心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の 予防 ·治療剤である請求項 19記載の医薬。
[23] エコノミークラス症候群、手術中'術後の血栓塞栓症または深部静脈血栓症の二次 発症の予防 ·治療剤である請求項 19記載の医薬。
[24] 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における血液凝固の阻害方法。
[25] 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における活性化血液凝固第 X因子の阻害方法。
[26] 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓 症または閉塞性動脈硬化症の予防 ·治療方法。
[27] 血液凝固阻害のための医薬の製造のための請求項 1記載の化合物またはそのプ ロドラッグの使用。
[28] 活性化血液凝固第 X因子阻害のための医薬の製造のための請求項 1記載の化合 物またはそのプロドラッグの使用。
[29] 心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の 予防'治療のための医薬の製造のための請求項 1記載の化合物またはそのプロドラ ッグの使用。
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