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WO2004002484A1 - ホスホジエステラーゼ阻害剤 - Google Patents

ホスホジエステラーゼ阻害剤 Download PDF

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WO2004002484A1
WO2004002484A1 PCT/JP2003/008079 JP0308079W WO2004002484A1 WO 2004002484 A1 WO2004002484 A1 WO 2004002484A1 JP 0308079 W JP0308079 W JP 0308079W WO 2004002484 A1 WO2004002484 A1 WO 2004002484A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
acceptable salt
compound
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2003/008079
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Naoto Osakada
Motoko Haruoka
Ken Ikeda
Shinichiro Toki
Hiromasa Miyaji
Junichi Shimada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Priority to JP2004517283A priority patent/JPWO2004002484A1/ja
Priority to CA002493854A priority patent/CA2493854A1/en
Priority to US10/519,197 priority patent/US20060111368A1/en
Priority to AU2003244080A priority patent/AU2003244080A1/en
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    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
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    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to phosphodiesterase 1 OA (PDE10A) inhibitory activity and various diseases derived from hyperfunction of PDE1OA (eg, Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, etc.) Quinoline useful for the treatment of neurological diseases, dyskinesia, sexual dysfunction, diabetes, ischemic heart disease, hypertension, inflammatory diseases, digestive diseases, allergic diseases, osteoporosis, pain, malignant tumors, etc.
  • PDE10A inhibitor containing a derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Cyclic nucleotides are known to mediate cellular responses to many extracellular stimuli, such as, for example, stimulation from G protein-coupled receptors (GPCRs).
  • Phosphodiesterase PDE is, for example, 3 ', 5'-cyclic adenosine monophosphate
  • PDE 1 OA One of the subtypes of PDE, PDE 1 OA, is used for many tissues, organs, aortic smooth muscle cells, such as the striatum, testis, kidney, thyroid, pituitary gland, thalamus, cerebellum, heart, lung, placenta, etc.
  • aortic smooth muscle cells such as the striatum, testis, kidney, thyroid, pituitary gland, thalamus, cerebellum, heart, lung, placenta, etc.
  • mRNA is found in cells such as aortic endothelial cells and cancer cells such as small cell lung cancer, breast cancer and colorectal cancer, and is involved in diseases involving these cells, tissues, organs, etc.
  • this enzyme can be used to develop, e.g., develop Parkinson's disease, Huntington's disease, etc. -DOPA; L-3, 4-dihydroxypheny Ia anine) may be involved in dyskinesia induced by long-term administration.
  • mRNA expression of PDE10A is different from that of normal mice in the striatum of a model mouse with Huntington's disease (W01 / 24781).
  • PDE10A catalyzes the hydrolysis of cGMP to GMP, and since this hydrolase is present in the corpus cavernosum, PDE1OA inhibitors are useful for erectile dysfunction in men, women It is considered possible to improve the sexual dysfunction such as from (JP 2000-23682 JP) c above, PDE 1 inhibitors that have OA selectivity (PDE 1 OA inhibitor)
  • OA hyperfunction Various diseases derived from OA hyperfunction (e.g., neurological diseases such as Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, dyskinesia, sexual dysfunction, diabetes, ischemic heart disease, hypertension, inflammatory disease, gastrointestinal disease It is useful for the treatment and / or prevention of allergic diseases, osteoporosis, pain, malignant tumors, etc., and is expected to be a therapeutic drug with reduced side effects.
  • R a represents carbonyl, etc.
  • R b and R ° are the same or different and represent methyl, ethyl, hydrogen atom, fluorine atom, etc.
  • R d and R e represent a hydrogen atom.
  • R d and quinolinecarboxylic acid derivative R e is represented by representing) the combined such connexion sulfur atom, cancer chemotherapeutic agents (JP-a-2-233661), immunosuppressants (W0 92/00739) Is known to be useful.
  • R ai represents a fluorine atom or the like
  • R bi represents a methyl or the like
  • R di and R ei are the same or different and represent a halogen, a hydrogen atom, or the like
  • R fi is carboxy or its inorganic
  • This 4-quinoline carboxylic acid derivative is, for example, a dihydroorotate dehydrogenase inhibitor [W001 / 24785, Pharmaceutical Research (Pharm. Res.), Vol. 15, p. 286 (1998), Biochemical Pharmacology (Biochem. Pharmacol.), 40 volumes, 709 pages
  • An object of the present invention is to exhibit PDE 1 OA inhibitory activity and to induce various diseases caused by hyperfunction of PDE 10 A (for example, neurological diseases such as Parkinson's disease, Huntington's disease, and Alzheimer's disease, dyskinesia, sexual dysfunction) Quinoline derivatives useful for the treatment and Z or prevention of diabetes, ischemic heart disease, hypertension, inflammatory disease, gastrointestinal disease, allergic disease, osteoporosis, pain, malignant tumor, etc. or pharmacologically acceptable.
  • diseases caused by hyperfunction of PDE 10 A for example, neurological diseases such as Parkinson's disease, Huntington's disease, and Alzheimer's disease, dyskinesia, sexual dysfunction
  • Quinoline derivatives useful for the treatment and Z or prevention of diabetes, ischemic heart disease, hypertension, inflammatory disease, gastrointestinal disease, allergic disease, osteoporosis, pain, malignant tumor, etc. or pharmacologically acceptable.
  • An object of the present invention is to provide a PDE 1 OA inhibitor containing a salt as an active ingredient. Another purpose An object of the present invention is to provide a quinoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof useful for the treatment and Z or prevention of various diseases derived from PDE 1 OA hyperfunction, and the present invention provides the following (1) To (33).
  • n represents an integer of 1 to 4
  • R 1 is a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R 9 (wherein Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R 9 is a hydrogen atom, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted Represents aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, amino, mono-lower alkylamino or di-lower alkylamino), hydroxy, halogen, cyano, amino, mono-lower alkylamino or di-lower alkylamino, R 2 Is hydrogen atom, amino, nitro, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, -S (0) m R 12 (where R 12 is substituted or unsubstituted lower alkyl or It represents a Ariru substituted or unsubstituted, m is an integer of 0 to 2), represents a mono-
  • Substituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, -S (0) ma R 12a (wherein R 12a and ma have the same meanings as R 12 and m, respectively, -C ⁇ Y 1 ) ! ⁇ (wherein, Y 1 and R 9a are the same meanings as defined above, respectively Y and), when represents a mono-lower alkylamino or di-lower alkylamino, but is an integer of 2 or more, respectively R 4 is represented by may be the same or different]
  • a phosphoesterase 10A (PDE10A) inhibitor comprising, as an active ingredient, a quinoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 is a general formula (A) '
  • R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkoxy, an aryl, a substituted or unsubstituted lower alkyl. Or a substituted or unsubstituted heterocyclic group] or a substituted or unsubstituted lower alkyl at the 4-position or a piperazine-1-yl having a substituted or unsubstituted aryl.
  • the PDE1OA inhibitor according to any one of (1) to (3).
  • R 2A is carboxyethyl or methoxycarbonylethyl
  • R 3A is 4- (2-fluorophenyl) phenyl or biphenyl-1-yl
  • R 1A is hydroxymethyl or —C (20)
  • R 9D (where R 9D represents amino or lower alkoxy) and R 2A is methyl
  • R 3A is Le 4 quinoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the not] in Iru.
  • R 3A is substituted or unsubstituted biphenylyl or substituted or unsubstituted The quinoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (9), which is razinyl.
  • R 3A is substituted or unsubstituted biphenylyl or substituted or unsubstituted lower alkyl as a substituent at position 4 or pyrazine-1-yl having a substituted or unsubstituted aryl.
  • R 3A is substituted or unsubstituted biphenylyl or substituted or unsubstituted lower alkyl as a substituent at position 4 or pyrazine-1-yl having a substituted or unsubstituted aryl.
  • a PDE10A inhibitor comprising, as an active ingredient, the quinoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (9) to (15).
  • a therapeutic and / or Z- or prophylactic agent for dyskinesia comprising as an active ingredient a compound having a PDE10A inhibitory activity or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a medicament comprising the quinoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above (9) to (15) as an active ingredient.
  • a method for treating dyskinesia which comprises administering an effective amount of the quinoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (9) to (15).
  • a method for treating a malignant tumor which comprises administering an effective amount of the quinoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (9) to (15).
  • a method for treating dyskinesia which comprises administering an effective amount of a compound having a PDE10A inhibitory activity or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the lower alkyl moiety of lower alkyl, lower alkoxy, mono-lower alkylamino and di-lower alkylamino includes, for example, linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, isooctyl, nonyl, decyl and the like.
  • the two lower alkyl moieties in the di-lower alkylamino may be the same or different.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like.
  • the alkylene part of (ii) hydroxy lower alkyl has the same meaning as the above lower alkyl ( ⁇ ) with one hydrogen atom removed.
  • Examples of the lower alkanoyl include straight-chain or branched alkanols having 7 to 7 carbon atoms, specifically formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, Valerile, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, heptanyl and the like.
  • aryl examples include aryl having 6 to 14 carbon atoms, specifically, phenyl, naphthyl, anthryl and the like.
  • the heterocyclic group includes an alicyclic heterocyclic group and an aromatic heterocyclic group.
  • the aromatic heterocyclic group include a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring.
  • Examples of the alicyclic heterocyclic group include a 5- or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and 3 to 8 A condensed alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which is a condensed bicyclic or tricyclic fused ring.
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the condensed ring formed together with the two carbon atoms at the root include a cycloalkane condensed with a benzene ring.
  • Examples of the cycloalkyne moiety of the cycloalkyne fused to the benzene ring include cycloalkanes having 5 to 8 carbon atoms, specifically, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, and the like.
  • condensed cycloalkane examples include indane, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene, 5,6,7 , 8, 9, 10—hexahydrobenzocyclooctene and the like.
  • Substituents in substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, substituted cycloalkyl and substituted lower alkanoyl may be the same or different and have, for example, 1 to 3 substituents such as halogen, hydroxy, carbonyl, cyano, cycloalkyl, substituted or unsubstituted.
  • halogen cycloalkyl, lower alkyl and lower alkoxy, lower alkanol, aryl and heterocyclic group shown above are the halogen (vii), cycloalkyl (ii), lower alkyl (i), lower alkyl, respectively.
  • Alkanoyl cycloalkyl, lower alkyl and lower alkoxy, lower alkanol, aryl and heterocyclic group shown above are the halogen (vii), cycloalkyl (ii), lower alkyl (i), lower alkyl, respectively.
  • substituent (a) in the substituted lower alkoxy, substituted lower alkyl and substituted lower alkanol shown here are the same or different and include, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents, halogen and the like.
  • substituent (b) in the substituted heterocyclic group may be the same or different, and include, for example, hydroxy, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanol, aryl and the like having 1 to 3 substituents.
  • halogen the lower alkyl portion of the lower alkyl and the lower alkoxy, the lower alkanol and the aryl shown above are the halogen (vii) and the lower alkyl, respectively. ), Synonymous with lower alkanol (iv) and aryl (v).
  • the substituents in the substituted aryl are the same or different and are, for example, 1 to 3 carboxy, hydroxy, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted And a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group and the like. Further, the substitution position is not particularly limited.
  • halogen the lower alkyl portion of the lower alkyl and the lower alkoxy, the lower alkanol, the aryl and the heterocyclic group represented by the above-mentioned halogen (vii), lower alkyl (i), lower alkanol ( ⁇ ), aryl (V) And synonymous with heterocyclic group (vi).
  • substituent (c) in the substituted aryl shown here in addition to the groups mentioned in the definition of the substituent (ix) in the above-mentioned substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl [the lower alkyl is And the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the group (ix) in the definition of the substituent in the substituted lower alkyl]. Further, the substituent in the substituted lower alkyl, the substituted lower alkoxy and the lower alkanol shown herein has the same meaning as the substituent (a) in the substituted lower alkoxy and the like, and the substituent in the substituted heterocyclic group is the same as the substituted aryl. Has the same meaning as the substituent (G) in
  • substitution position is not particularly limited.
  • the halogen, the lower alkyl moiety of the lower alkyl and the lower alkoxy, the lower alkanol, and the aryl represented by the heterocyclic group represented by the halogen (vii), has the same meaning as lower alkyl (i), lower alkanol (iv;), aryl (V) and heterocyclic group (vi).
  • the substituents in the substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy and substituted lower alcohol shown here are the same as those defined in the definition of the substituent such as the substituted lower alkyl.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) or compound (IA) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, etc. .
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) or compound (IA) include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, and the like.
  • Organic salts such as benzenesulfonate, benzoate, citrate, fumarate, gluconate, lactate, maleate, malate, oxalate, methanesulfonate, tartrate, etc.
  • pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, zinc salt and the like.
  • pharmacologically acceptable ammonium salts include salts of ammonium, tetramethylammonium, and the like.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salts of organic amines include morpholine and pyriamide.
  • Such addition salts mentioned et al are of the emissions, as the pharmacologically acceptable amino acid addition salts, glycine, phenylene Ruaranin, lysine, Asuparagin acid addition salts glutamic and the like.
  • a method for producing compound (I) and compound (IA) will be described.
  • the defined groups change under the reaction conditions or are not suitable for carrying out the method, methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as protection and deprotection of functional groups, are used. Protection [e.g., Protective Group's 'in' organic ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis (third edition), written by TWGreene, John 'Wiley' and John Wiley & Sons Inc. (1999)]
  • the production can be easily carried out by applying the means.
  • the order of reaction steps such as introduction of a substituent can be changed as necessary.
  • Compound (I) can be produced, for example, by the following steps.
  • R 1 is carboxy
  • R 3 is R 3a , wherein R 3a is a substituted or unsubstituted aryl which is the same as the aryl (V),
  • R 3a is a substituted or unsubstituted aryl which is the same as the aryl (V)
  • the substituent in the substituted aryl has the same meaning as the substituent (X) in the substituted aryl).]
  • Z is a substituted or unsubstituted monohalogenated aryl (the monohalogenated aryl)
  • the halogen part of the reel means each atom of chlorine, bromine or iodine
  • the aryl part of the monohalogenated aryl has the same meaning as the aryl (V)
  • the substitution in the substituted monohalogenated aryl The group has the same meaning as the substituent (X) in the above substituted aryl (excluding halogen)) or a substituted or unsubstituted trifluoromethanesulfonyloxyaryl (an aryl of the trifluoromethanesulfonyloxyaryl)
  • the substituent is the same as the aryl (V), and the substituent in the substituted trifluoromethanesulfonyloxyaryl is the same as the substituent (X) in the substituted aryl (excluding the halogen);
  • R 8 is a substituted or unsubstitute
  • Step 1 Compound (a) is a compound (a-1) Reaction with 1-2 equivalents of the compound (a-2) [Fittinger reaction (Pfitzger reaction); Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 18, p. 1209 (1953) etc.].
  • the compound (a-1) is treated with an aqueous solution of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or a solvent such as ethanol or methanol containing ammonia water or the like in an amount of 1 to 2 equivalents of the compound (a-2).
  • a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a solvent such as ethanol or methanol containing ammonia water or the like
  • the compound (a) can be obtained by acidifying the reaction mixture with a mineral acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as acetic acid.
  • the compound (a-1) as a raw material can be obtained by the method described in Advanced @ heterocyclic * Chemie (Adv. Het. Chem.), Vol. 18, p. 1 (1975) or the like, or according to the method.
  • Compound (a-2) is commercially available when Z is a monohalide aryl, or as a commercially available product or in the journal “Ob. Organic. Chem.”, Vol. 27, p. 70 (1962) And the like, or according to them.
  • Step 2 Compound (I-a) is obtained by subjecting compound (a) obtained in Step 1 to a corresponding boronic acid reagent (compound (a-3)) in a Suzuki Ichinomiyaura reaction [Suzuki Ichinomiyaura reaction: Chemical Co., Ltd.] Review (Chem. Rev.), Vol. 95, p. 2457 (1995), etc.].
  • compound (a) may be prepared by adding 1 to 2 equivalents of compound (a-3) in an inert solvent, in the presence of a palladium catalyst, and 1 to 5 equivalents of base, at 25 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the compound (Ia) is obtained by reacting at a temperature of 5 minutes to 24 hours.
  • the palladium catalyst include bis (tri-o-tolylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium and the like.
  • the base examples include pyridine, triethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide and the like.
  • the inert solvent for example, methanol, ethanol, octamethylform, N, M-dimethylformamide (DMF), dioxane and the like can be mentioned.
  • the raw material compound (a-3) can be used as a commercial product or as an organometallic
  • Step 3 Compound (b) is a compound having the carboxyl group of compound (a) obtained in Step 1 After conversion to an ester such as methyl ester, ethyl ester or hydroxybenzotriazole ester by a well-known method in the field of synthetic organic chemistry [see Synthesis, p. 929 (1985)], a reduction reaction is performed. See Hoken Experimental Chemistry, 4th Edition, 15 (Oxidation and Reduction II), Maruzen, 158, 179 (1977).
  • compound (a) is dissolved in an inert solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, DMF, dioxane or the like in the presence of 1 to 5 equivalents of a base, to 2 equivalents of N, N-dimethyl.
  • a base such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, DMF, dioxane or the like
  • the corresponding N, N-dimethylacyloxymethane imidium chloride can be obtained by reacting chloromethane imidinyl chloride at a temperature between -20 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 24 hours.
  • the body is obtained.
  • the base used here include pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide and the like.
  • N, N-dimethylacyloxymethaneiminium chloride is dissolved in a solvent in the presence of 1 to 5 equivalents of a base.
  • a solvent used here include dichloromethane and DMF
  • examples of the base include pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, and the like.
  • Compound (a) can be prepared by reacting compound (a) in the presence of an acid catalyst such as sulfuric acid, in a solvent free or in an inert solvent, for example, in a solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, DMF, dioxane, or the like.
  • an acid catalyst such as sulfuric acid
  • a solvent free or in an inert solvent for example, in a solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, DMF, dioxane, or the like.
  • the corresponding ester such as methyl ester or ethyl ester
  • the compound (a) is reacted with thionyl chloride in the presence or absence of a base, in a solvent or in an inert solvent such as benzene or toluene, and then reacted with a corresponding alcohol such as methanol or ethanol.
  • the corresponding ester such as methyl ester or ethyl ester can be obtained.
  • the base used herein includes, for example, pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, carbonated sodium, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide and the like.
  • the above-obtained hydroxybenzotriazole ester or ester is converted into a protic polar solvent or an aprotic solvent, for example, in the presence of 2 to 5 equivalents of a reducing agent, at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • Compound (b) is obtained by treating at a temperature for 5 minutes to 24 hours.
  • Examples of the protonic polar solvent include methanol, ethanol, and isopropyl alcohol
  • examples of the aprotic solvent include tetrahydrofuran (THF) and getyl ether.
  • Examples of reducing agents include sodium borohydride, lithium aluminum hydride (LAH). When LAH is used, it is preferable to use an aprotic solvent.
  • the raw material N, N-dimethylchloromethaneiminium dichloride should be prepared from oxalyl chloride and DMF according to the method described in, for example, Synthesis, p. 929 (1985) or a method similar thereto. Can be.
  • Step 4 In the same manner as in the method described in step 2, compound (b) can be obtained from compound (b) and compound (a-3) obtained in step 3.
  • Step 5 Converting the hydroxymethyl group of the compound obtained in Step 4 (trib) into a co-methyl group [Experimental Chemistry Lecture, 4th Edition 19 (Organic Synthesis I Hydrocarbons ⁇ halides), Maruzen, p. 444
  • the compound (I-b) is reacted in 5-10 equivalents of thionyl chloride at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of thionyl chloride for 5 minutes to 24 hours to convert to the corresponding methyl compound. Then, this chloromethyl compound is treated with 2 to 5 equivalents of sodium borohydride in an inert solvent at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent to be used for 5 minutes to 24 hours. The compound (lc) is obtained.
  • inert solvent examples include dioxane.
  • Production Method 3 Among compounds (I), a compound (Rk) wherein R 3 is hydroxy or halogen can be obtained by the method described in WO 97/00074 or a method analogous thereto.
  • Production method 4 In compound (I), R 1 is methoxycarbonyl, carboxy or hydroxymethyl Wherein R 3 is a substituted or unsubstituted piperazine-11-yl (d d), compound (d e) or compound (d f) can be produced according to the following reaction steps.
  • step 6 R 1 turtles Bok alkoxycarbonyl out of the compound obtained in process 3 (Bok k), R 3 Is converted to a trifluoromethanesulfonyloxy group according to the method described in WO 97/00074 or a method analogous thereto.
  • the compound (d) can be obtained by reacting the obtained trifluoromethanesulfonate with the compound (d).
  • a compound (I-ka) may be prepared in an inert solvent in the presence of 1 to 3 equivalents of a base, 1 to 3 equivalents of, for example, trifluoromethanesulfonic anhydride, and a solvent having a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used. By reacting at a temperature for 5 minutes to 24 hours, it can be converted to trifluoromethanesulfonate.
  • a base used include pyridine, triethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, and the like.
  • the inert solvent examples include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, DMF, dioxane, and acetonitrile.
  • the trifluoromethanesulfonate compound is dissolved in an inert solvent in the presence of 1 to 3 equivalents of a base and 1 to 3 equivalents of the compound (d) at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used. The reaction is carried out for a period of minutes to 24 hours to obtain the compound (tri-d).
  • the base used here includes, for example, pyridine, triethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, and the like.
  • Step 7 Hydrolyzing the compound ( ⁇ d) [Experimental Chemistry Lecture, 4th edition 22 (Organic synthesis IV acid diamino acid 'peptide), see Maruzen, p. 7 (1992)] to give the compound ( ⁇ d) e) can be obtained.
  • Step 9 The method described in JP-A-10-231289, JP-A-8-3144, W095 / 10505, etc.
  • the compound (tri-h) is obtained by converting the hepoxyl group of the compound (tri-g) obtained according to them into a chloro-propyl group and treating the acid chloride with aqueous ammonia. (See JP-A-10-231289, etc.).
  • a compound (lg) is prepared by adding 1 to 10 equivalents of a chlorinating agent to an inert solvent such as benzene or toluene in the presence or absence of a base and the boiling point of the solvent or chlorinating agent used at 0 ° C. By reacting at a temperature between 5 minutes and 24 hours, it can be converted to acid chloride.
  • a base include pyridine, triethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide and the like.
  • the chlorinating agent include thionyl chloride, phosphoryl chloride, oxalyl chloride and the like.
  • the acid chloride is treated with 1 to 5 equivalents of aqueous ammonia in an inert solvent at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent to be used for 5 minutes to 24 hours to obtain a compound (I-h).
  • the inert solvent include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, dimethyl ether, THF, toluene, DMF, dimethyl sulfoxide and the like.
  • Step 10 The compound (tri-i) can be obtained by treating the compound (tri-h) with, for example, a chlorinating agent or the like [Journal of Ob'American ', Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Vol.
  • compound (I-h) for example, by treating compound (I-h) in 1 to 10 equivalents of a chlorinating agent at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the chlorinating agent to be used for 5 minutes to 24 hours, compound (tri i) Is obtained.
  • a chlorinating agent include thionyl chloride, phosphoryl chloride, oxalyl chloride and the like.
  • Step 11 1 The compound (Ij) can be obtained by treating the labamoyl group of the compound (I-h) with, for example, hypochlorite or hypobromite [Hofmann rearrangement (Hofmann rearrangement) Dislocation); Laboratory Chemistry, 4th Edition, 20 (Organic Synthesis II Alcohol'amine), Maruzen, p. 304 (1991)].
  • hypochlorite or hypobromite Hofmann rearrangement (Hofmann rearrangement) Dislocation); Laboratory Chemistry, 4th Edition, 20 (Organic Synthesis II Alcohol'amine), Maruzen, p. 304 (1991)].
  • compound (lh) is mixed with 1 to 5 equivalents of hypochlorite or hypobromite in a protic polar solvent at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent to be used for 5 minutes to 24 hours.
  • a compound (group j) is obtained.
  • protic polar solvent examples include water, ethanol, methanol and the like.
  • Production Method 6 Among the compounds (I), the compound wherein R 1 is methoxycarbonyl, hydroxymethyl or methyl is prepared by the method described in Step 3 and Step 5 of Production Method 2, respectively, or according to them. It can also be produced from the starting compound (I-g) used in Production Method 5.
  • Production Method 7 Compound (I) can be produced, for example, by the following method, in addition to the methods described in Production Methods 1 to 6 above.
  • compounds in which R 2 and R 3 together with the two carbon atoms at the roots together form a substituted or unsubstituted fused ring are, for example, bioorganic and medicinal chemicals.
  • the compound (IA) can be produced in the same manner as in the above compound (I).
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are subjected to separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatographies, etc. It can be isolated and purified. Further, the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • Some of the compounds (I) or (IA) may have stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers, and all possible isomers including these and isomers of the isomers Mixtures in any ratio can be used for the PDE 1 OA inhibitors of the present invention.
  • compound (I) or (IA) when compound (I) or (IA) is obtained in the form of a salt, the compound may be purified as it is, and when compound (I) or (IA) is obtained in a free form, compound (I) or (IA) may be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and then isolated or purified by adding an acid or a base.
  • Compound (I) or (IA) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also used in the present invention. Can be used for PDE 10 inhibitors.
  • Specific examples of the compound (IA) obtained by the present invention are shown in Tables 1 to 3. However, the compound of the present invention is not limited to these. Table 1 Conversion
  • Test Example 1 PDE 1 OA inhibitory activity ([3 H] cAMP degradation inhibiting test) PGR was performed using each DNA having the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1 and SEQ ID NO: 2 as a primer and human kidney GDNA as type II to prepare a plasmid containing the amplified fragment.
  • the plasmid was cut with restriction enzymes E ⁇ I and ⁇ ⁇ 1 to obtain a 0.7 kb Eil- ⁇ I fragment.
  • the ⁇ inH I-j ⁇ nl cut surface prepared by using the obtained
  • the linker was subcloned into the BamHI-NotI site of pVL1393 (PharMingen, San Diego, CA, USA) to obtain a plasmid for producing a baculovirus.
  • the plasmid includes methionine, FLAG tag and PDE1OA [GenBank, ACCESSION NP_006652: Gene, 234, 109 pages (1999), Journal of Biological Chemistry (J. Biol). Chem.), Vol. 274, p.
  • PDE1OA protein deficiency virus
  • Sf9 cells Asahi Technoglass, Tokyo
  • PDE1OA expression window prepared according to this manual The supernatant containing the virus (co-transfection sup) was infected to Sf9 cells and cultured at 27 ° C for 4 days. The cells were collected, washed with phosphate buffered saline (PBS), and extracted [20 ol / L Tris-acetate (pH 7.5), 2 fractions ol / L] MgGI 2 ,
  • the PDE activity was measured according to the method described in Methods Enzymol., Vol. 159, p. 457 (1988).
  • a hydrobromide (8 ug) was infused into the medial forebrain bundle over 3 minutes to destroy the unilateral nigrostriatal nerve.
  • desipramine hydrochloride 25 mg / kg was intraperitoneally administered 30 minutes before the operation.
  • a rat with a dopamine agonist, apomorphine 0.1 mg / kg was subcutaneously administered to rats and the rats with rotational behavior were successfully destroyed.
  • the rats were orally administered 100 mg / kg of L-DOPA and 25 mg / kg of L-DOPA, respectively, to the rats to induce hyperkinesia.
  • the number of rotations was measured for 60 minutes immediately after administration, and based on the results of the number of rotations, the number of cases in each group was 8 so that there was no statistically significant difference in the average number of rotations between groups Rats were assigned to groups A and B as described.
  • L-DOP A 3 Omg / kg and benserazide 7.5 mg Z kg were orally administered.
  • the rotation number was measured every 5 minutes for 60 minutes.
  • the total number of revolutions for 60 minutes was 1298 ⁇ 193.
  • the number of rotations was 48 ⁇ 20.
  • a statistical comparison of the total number of rotations between the vehicle-administered group and the test compound-administered group using the student's t test revealed that this difference was significant at a risk rate of less than 0.1%. From the above results, it was revealed that administration of compound (I) suppressed hyperkinesia in 6-OHDA-treated rats.
  • C Test example 3 Cell proliferation inhibitory activity In vitro cell proliferation assay ⁇ 3- (4,5-dimethylthiazole- 2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide [3- (4,5-dimethythythiazolI-2-yI) -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT)]-colorimetric Using Atsushi [Leukemia, Vol. 7, p. 1637, (1993)], the inhibitory effect of compound 12 on the cell proliferation of MDA-MB-231 (human breast cancer cells; manufactured by American Type Culture Co., Ltd.) was investigated. investigated.
  • MDA-B-231 (2.5 x 10 4 cells / m and 270 iL) was seeded on a 48-well plate and cultured for 1 hour.
  • Leibovitz's L-15 (Gibco) containing 10% fetal serum (Hyclone), 0.05 units / mL penicillin (Gibco) and 0.05 jUg / mL streptomycin (Gibco) was used as a medium.
  • Compound 1230 / L dissolved in the same medium containing 0.1% dimethyl sulfoxide (DMS0; Wako Pure Chemical Industries) was added to each medium. Was added.
  • the cell proliferation inhibition rate (3 ⁇ 4) was determined by setting the fluorescence intensity (OD 5go — 630 ) of the group to which compound 12 (medium containing compound 12 and 0.1% DMS0) was added to 0D (sample), and the group to which no compound was added (0.1%). % Of the medium containing only DMS0 ) (0D 59M3Q )
  • compound (I) or (IA) or a pharmacologically acceptable salt thereof has a PDE 1 OA inhibitory effect, and various diseases derived from PDE 1 OA function enhancement [eg, Parkinson's] Disease, tremor, dyskinesia (L-DOPA-induced dyskinesia; tardive dyskinesia, myoclonus, tics, turret syndrome), Huntington's disease, dystonia, anxiety disorder (panic attack and panic disorder, phobia, obsessive-compulsive disorder) , Post-traumatic stress disorder, acute stress disorder, general anxiety disorder, physical or substance anxiety), mood disorder (depression, dysthymia disorder, bipolar disorder, mood circulation disorder) , Cognitive impairment (aphasia, apraxia, agnosia, delirium, dementia, amnesia), emotional disorders associated with drug abuse and discontinuation, schizophrenia and related disorders (short term Degenerative disorders, schizophrenia-like disorders, schizoaffective disorders, delus
  • the pharmaceutical preparations are intended for use in animals or humans.
  • the pharmaceutical preparations according to the present invention may be compounds (I) or (IA) as active ingredients or pharmacology thereof.
  • the pharmaceutical preparations can contain a pharmaceutically acceptable salt alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment.
  • the pharmaceutical preparations contain one or more pharmaceutically acceptable active ingredients. It is mixed with a further carrier and prepared by any of the methods well-known in the art of pharmacy, preferably using the most effective route for treatment, orally or For example, parenteral administration, such as intravenous administration, etc. Examples of the administration form include tablets, capsules, injections, etc.
  • Examples of the pharmaceutical carrier used include, for example, Examples include toose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, starch, magnesium stearate, sorbitan fatty acid ester, glyceric acid ester, polyvinyl alcohol, distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, polyethylene glycol, and ethanol. Further, the pharmaceutical preparation according to the present invention may contain various other excipients, lubricants, binders, disintegrants, isotonic agents, emulsifiers, etc. Compound (I) or compound When (IA) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used for the above purpose, it is usually administered systemically or locally, orally or parenterally. Is done.
  • the dosage and frequency of administration will vary depending on the form of administration, the age and weight of the patient, the nature or severity of the condition to be treated, etc., but is usually ⁇ 900 mg, preferably 1-200 mg per adult per day. It is preferable to administer in 3 to 4 divided doses. However, these dosages and the number of administrations vary depending on the various conditions described above.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples and reference examples. However, the scope of the present invention is not limited to these examples. In the proton nuclear magnetic resonance spectrum (H- ⁇ R) used in the reference examples and the examples, the notation of signal multiplicity is usually used, but br is a signal that is apparently wider. Indicates that there is.
  • Reference Example 1 2- (4-bromophenyl) 1-fluoro-3-methylquinoline-4-carboxylic acid (Compound A)
  • Example 12 6-Fluoro-4-hydroxymethyl-13-methyl-2- (2′-morpholinomethylbiphenyl-14-yl) quinoline dihydrochloride (Compound 12) Reference Examples 10 and To the free base of compound 12 obtained in the same manner, 338 ⁇ _ (1.35 mmol) of 4 mol / L hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added, and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ethanol. As a result, 91 mg (0.176 mmol) of the title compound (compound 12) was obtained as pale brown crystals (yield: 65%).
  • Example 14 6-Fluoro-2- ⁇ 2 '— [(2-hydroxyethyl) amino] methylbiphenyl-1-yl ⁇ —4-hydroxymethyl-13-methylquinoline Dihydrochloride (Compound 14)
  • Compound 14 was obtained by subjecting the free base of compound 14 obtained in the same manner as in Reference Example 10 to the same operation as in Example 12. Yield: 37% (recrystallized from ethanol; white powder)
  • Example 15 6-Fluoro-3-methyl-1-([1,1 ′ : 2 ', 1''-terphenyl] -4-yl) quinoline-1.4-methyl ribonate (compound 15)
  • Compound 420 mg (0.97 mmol) of compound C obtained in Reference Example 1 was ice-cooled and chlorided. The mixture was added slowly to thionyl 6 and stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, thionyl chloride was distilled off, 50 mL of toluene was added, and the solvent was distilled off again.
  • Example 16 4-acetyl-16-fluoro-3- Methyl-1-([1,1 ': 2'.1''-terphenyl] -4-1yl) quinoline (compound 16)
  • Compound 136 mg (compound 16) obtained in Example 15 under an argon stream 0.304 g) was dissolved in 10 mL of THF, cooled to ⁇ 78 ° C., and 0.89 mL (0.91 mmol) of a 1.03 mol / L methyllithium solution in getyl ether was slowly added.
  • Example 17 6-Fluoro-3-methyl-2-([1, 1 ': 2 ',' —terphenyl] —4-yl) quinoline-4 liponitrotriene (compound 17)
  • phosphoryl chloride 300 mg (0.65 country ol) of the compound O obtained in Reference Example 13 Addition Then, the mixture was heated under reflux for 2 hours. After completion of the reaction, phosphoryl chloride was distilled off, 50 niL of toluene was added, and the solvent was distilled off again.
  • Example 1 8 3, 4-dimethyl-one 6- Furuoro 2- ([1, 1 ': 2 ', 1''-terphenyl] -4-yl) quinoline (compound 18) 250 mg (0.60 traiol) of compound 1 obtained in Example 1 was added to 10 mL of ice-cooled thionyl chloride by adding ⁇ The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, thionyl chloride was distilled off, 50 mL of toluene was added, and the solvent was distilled off again.
  • Example 21 2- (4-bromophenyl) -1-6-fluoro-4-hydroxymethyl-3-methylquinoline (compound 21)
  • a mixture of 5 tnL of DN1F and 9 nl of dichloromethane was added at -20 ° C under an argon stream. Then, a solution of 1.92 mL (20.73 ol) of oxalyl chloride in 6 mL of dichloromethane was added to the dropping funnel. Used and added slowly.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Formulation Compound 1 2 20 mg lactose 143.4 mg potato starch 30 mg hydroxypropylcellulose 6 mg magnesium stearate 0.6 mg 200 mg
  • Formulation Example 2 Capsules Prepare capsules of the following composition by the usual method ⁇ Formulation Compound 1 20 mg Avicel 99.5 mg Magnesium stearate 0.5 mg
  • Formulation Example 3 Injection Injection having the following composition is prepared by the usual method, Formulation Compound 19 2 mg Purified soybean oil 200 mg Purified egg yolk lecithin 24 mg Glycerin for injection 50 mg Distilled water for injection 1.72 mL
  • various diseases having PDE 1 OA inhibitory activity and resulting from hyperactivity of PDE 10 A eg, Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, etc.
  • Disease eg, dyskinesia, sexual dysfunction, diabetes, ischemic heart disease, hypertension, inflammatory disease, gastrointestinal disease, allergic disease, osteoporosis, pain, malignant tumor, etc.
  • quinoline derivatives useful for Z or prevention
  • a PDE 1 OA inhibitor containing a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided.
  • PDE 1 OA features A quinoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof useful for treatment and Z or prevention of various diseases caused by hypertension is provided.

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Description

明 細 書 ホスホジエステラーゼ阻害剤 技術分野 本発明は、 ホスホジエステラーゼ 1 OA (PDE 1 0 A) 阻害作用を示し、 PDE 1 OAの機能亢進に由来する各種疾患 （例えば、 パーキンソン病、 ハンチン トン病、 アルツハイマー病等の神経疾患、 ジスキネジァ、 性機能不全、 糖尿病、 虚 血性心疾患、 高血圧、 炎症性疾患、 消化器疾患、 アレルギー性疾患、 骨粗鬆症、 痛 み、 悪性腫瘍等） に対する治療および Zまたは予防に有用なキノリン誘導体または その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する P D E 1 0 A阻害剤に関す る。 背景技術 環状ヌクレオチドは、 例えば G蛋白質共役型受容体 （GPCR) からの刺激等、 多くの細胞外刺激に対する細胞応答を仲介することが知られている。 ホスホジエス テラーゼ （PDE) は、 例えば 3'， 5'—環状アデノシンモノホスフェート
(c AMP) 、 3'， 5'—環状グアノシンモノホスフェート （cGMP) 等の環状 ヌクレオチドを加水分解することで、 細胞内のこれら環状ヌクレオチドの濃度調節 に重要な役割を果たしている [ファーマコロジィ ■アンド■セラピュウテイツクス
(Pharmac. Ther. ) , 51卷， 13頁 (1991年) ] 。 脊椎動物の組織から、 環状ヌクレオチドを加水分解する多くの P D Εが見出され ており [卜レンズ 'イン 'ファーマコロジカル 'サイエンス （Trend. Pharmacol. Sci.) ， 11巻， 150頁 （1990年） 、 フイジォロジカル ' レビュー （Physiol. Rev. ) 75巻， 725頁 （1995年）、 アーカイブス 'ォブ■バイオケミストリー 'アンド 'バイ ォフィジックス （Arch. Biochem. Biophys. ) ， 322卷， 1頁 （1995年） 、 キドニ ィ 'インタ一ナショナル （Kidney International) ， 55巻， 29頁 （1999年） ] 、 こ れらは現在までに生化学的特性、 酵素学的特性、 対応する c DNAのクローン化に よるアミノ酸配列の相同性、 阻害剤への感受性等により、 1 1種類のファミリー (PDE 1〜PDE 1 1 ) に分類されている。
P D Eのサブタイプのひとつである P D E 1 OAは、 例えば線条体、 精巣、 腎臓 甲状腺、 下垂体腺、 視床、 小脳、 心臓、 肺、 胎盤等の多くの組織、 臓器、 大動脈平 滑筋細胞、 大動脈内皮細胞等の細胞、 肺小細胞癌、 乳癌、 大腸癌等の癌細胞等に、 その mRN Aの発現が認められていることから、 これらの細胞、 組織、 臓器等に関 わる疾患に関与している可能性が指摘されている [ジャーナル■ォブ■バイオロジ カル'ケミストリー （ Biol. Chem. ) ， 274巻， 18438頁 （1999年） 、 ジーン
(Gene) ， 234卷， 109頁 (1999年) 、 W0 01/29199、 特開 2001- 161379号公報] 。 また、 線条体における P DE 1 0 Aの mRN Aの強い発現やその酵素活性の存在 から、 この酵素が、 例えばパーキンソン病、 ハンチントン病等の発症や病態の進展, L -ド一パ ( L - D O P A； L-3, 4-d i hydroxypheny I a I an i ne) の長期投与にょリ惹 起されるジスキネジァ等に関与している可能性が考えられる。 例えば、 ハンチン卜 ン病のモデルマウスの線条体において、 P DE 1 0 Aの mRN A発現が正常マウス と異なること力《報告されている （W0 01/24781) 。 さらに、 P DE 1 0 Aは c GMPから GMPへの加水分解を触媒し、 この加水分 解酵素が海綿体に存在することから、 P DE 1 OA阻害剤は、 例えば男性の勃起障 害、 女性の性機能不全等を改善する可能性が考えられる （特開 2000-23682号公報） c 以上より、 PDE 1 OAに選択性を有する阻害剤 （PDE 1 OA阻害剤） は、
PDE 1 OA機能亢進に由来する各種疾患 （例えば、 パーキンソン病、 ハンチント ン病、 アルツハイマー病等の神経疾患、 ジスキネジァ、 性機能不全、 糖尿病、 虚血 性心疾患、 高血圧、 炎症性疾患、 消化器疾患、 アレルギー性疾患、 骨粗鬆症、 痛み、 悪性腫瘍等） に対する治療および または予防に有用であり、 副作用を軽減した治 療薬としての可能性が期待される。 一方、 一般式 (C)
Figure imgf000005_0001
(式中、 Raは力ルポキシ等を表し、 Rbおよび R°は同一または異なって、 メチル、 ェチ ル、 水素原子、 フッ素原子等を表し、 Rdおよび Reは水素原子を表すかまたは Rdと Reが 一緒になつて硫黄原子を表す） で表されるキノリンカルボン酸誘導体が、 癌化学療 法剤 （特開平 2-233661号公報） 、 免疫抑制剤 （W0 92/00739) として有用であるこ とが知られている。 また、 一般式 (D)
Figure imgf000005_0002
(式中、 はカルボキシ等を表し、 Xaおよび Xbは同一または異なって、 水素原子、 低 級アルキル等を表し、 qは 1〜4の整数を表す） で表される四環系キノリンカルボ ン酸誘導体 （特開平 10- 231289号公報） が知られており、 溶血班形成細胞での抗体 産生を抑制する作用およびアジュバン卜関節炎に対する予防効果を有すること （W0 93/22286) が報告されている。 さらに、 一般式 (E)
Figure imgf000006_0001
(式中、 Raiはフッ素原子等を表し、 Rbiはメチル等を表し、 、 Rdiおよび Reiは同一ま たは異なって、 ハロゲン、 水素原子等を表し、 Rfiはカルポキシもしくはその無機塩 を表す） で表される 4—キノリンカルボン酸誘導体が知られている。 この 4—キノ リンカルボン酸誘導体は、 例えばジヒドロォロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤 [W0 01/24785、 ファーマシューティカルリサーチ （Pharm. Res.) ' 15卷， 286頁 （1998 年） 、 バイオケミカル'ファーマコロジー （Biochem. Pharmacol. ) ， 40卷， 709頁
(1990年） 、 同， 56巻， 1053頁 （1998年） ] 、 カリウムチャンネルオープナー （特 開平 8- 3144号公報） 、 免疫抑制剤 [特開平 1-313428号公報、 バイオオーガニック■ アンド 'メデイシナル 'ケミストリ一 . レターズ （Bioorg. Med. Chem. Lett. ) ， 5卷， 1549頁 (1995年) 、 W0 91/19498、 W0 97/42953] 、 抗腫瘍剤 （米国特許
4680299号公報、 特開平 2-121923号公報、 特開昭 60- 42367号公報） 、 抗炎症剤 [ジ ヤーナル 'ォブ' リューマトロジー （丄 Rheumatol.) ， 18巻， 855頁 （1991年） ] , 抗ウィルス剤 [アンティヴィラル' リサーチ （Antiviral. Res.) ， 20巻， 71頁
(1993年） 、 W0 01/24785] 、 皮膚、 粘膜上皮疾患治療剤 (特開平 2- 72163号公報) 等として報告されている。 発明の開示 本発明の目的は、 PDE 1 OA阻害作用を示し、 PDE 1 0 Aの機能亢進に由来 する各種疾患 （例えば、 パーキンソン病、 ハンチントン病、 アルツハイマー病等の 神経疾患、 ジスキネジァ、 性機能不全、 糖尿病、 虚血性心疾患、 高血圧、 炎症性疾 患、 消化器疾患、 アレルギー性疾患、 骨粗鬆症、 痛み、 悪性腫瘍等） に対する治療 および Zまたは予防に有用なキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する PDE 1 OA阻害剤を提供することにある。 また別の目的 は、 P D E 1 O Aの機能亢進に由来する各種疾患に対する治療および Zまたは予防 に有用なキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある, 本発明は、 以下の（1)〜(33)に関する。
(1 ) 一般式（I )
Figure imgf000007_0001
{式中、 nは 1〜4の整数を表し、 R1は置換もしくは非置換の低級アルキル、
- C (=Y) R9 (式中、 Yは酸素原子または硫黄原子を表し、 R9は水素原子、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換 もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 ァミノ、 モノ低級ァ ルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す） 、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 シァ ノ、 ァミノ、 モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、 R2は水 素原子、 ァミノ、 ニトロ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換の低級アルコキシ、 -S (0) mR12 (式中、 R12は置換もしくは非置換の低級アルキルま たは置換もしくは非置換のァリールを表し、 mは 0 ~ 2の整数を表す） 、 モノ低級 アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、 R3は水素原子、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアル キル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す 力、、 または R2と R3がそれぞれの根元の 2つの炭素原子と一緒になって置換もしくは 非置換の縮合環を形成し、 R4は水素原子、 ハロゲン、 シァノ、 ァミノ、 ニトロ、 置 換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換も しくは非置換の低級アルコキシ、 -S (0) maR12a (式中、 R12aおよび maはそれぞれ前記 R12 および mと同義である） 、 - C ^Y1) !^ (式中、 Y1および R9aはそれぞれ前記 Yおよび と 同義である） 、 モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、 が 2以上の整数であるとき、 それぞれの R4は同一でも異なっていてもよい] で表され るキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするホスホジェ ステラ一ゼ 1 0 A (PDE 1 0A) 阻害剤。
(2) R1が置換もしくは非置換の低級アルキル、 - G(=Y)R9 (式中、 Yおよび R9はそれ ぞれ前記と同義である） 、 シァノまたはァミノであり、 R2が置換もしくは非置換の 低級アルキルである上記（1)記載の P D E 1 0 A阻害剤。
(3) R1がメチル、 ヒドロキシメチル、 ァセチル、 力ルポキシ、 メトキシカルボ二 ル、 シァノまたはァミノである上記（1)記載の PDE 1 OA阻害剤。
(4) R3が置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基で ある上記（1)〜（3)のいずれかに記載の P D E 1 OA阻害剤。
(5) R3が置換もしくは非置換のビフエニリルまたは置換もしくは非置換のピペラ ジニルである上記（1)〜（3)のいずれかに記載の P D E 1 OA阻害剤。
(6) R3が置換もしくは非置換のビフエ二ルー 4ーィルまたは置換もしくは非置換 のピペラジン— 1ーィルである上記（1)〜（3)のいずれかに記載の PDE 1 OA阻害 剤。
(7) R3が一般式 (A) '
Figure imgf000008_0001
[式中、 R5、 R6および R7は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン、 置換もしくは 非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァリール、 置換も しくは非置換の低級アル力ノィルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す] あ るいは 4位に置換基として置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは 非置換のァリールを有するピぺラジン一 1—ィルである上記（1)〜（3)のいずれかに 記載の P DE 1 OA阻害剤。 (8) nが 1であり、 R4がハロゲンである上記（1)〜（7)のいずれかに記載の
P D E 1 O A阻害剤。
(9) 一般式（IA)
Figure imgf000009_0001
( IA )
[式中、 nおよび R4はそれぞれ前記と同義であり、 R1Aは低級アルキル、 ヒドロキシ低 級アルキル、 -C (=Y) R9A (式中、 Yは前記と同義であり、 RSAは水素原子、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ァミノ、 モノ低級アルキルァミノまたはジ低級アルキルァミ ノを表す) 、 シァノ、 ァミノ、 モノ低級アルキルァミノまたはジ低級アルキルァミ ノを表し、 R2Aはアミノ、 ニトロ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしく は非置換の低級アルコキシ、 -S (0) mR12 (式中、 R12および mはそれぞれ前記と同義であ る） 、 モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、 R3Aは置換もし くは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のァリールを表すか、 または と R3Aがそれぞれの根元の 2つの炭素原子と一緒になつて、 置換もしくは非置換のベン ゼン環と縮合したシクロアルカンを形成するが、 ただし、 R1Aがヒドロキシメチルま たは- G (=0) R9B (式中、 R9Bは水素原子、 ェチルォキシ、 n—プロピルアミノまたはジ ェチルァミノを表す） であるとき、 R3Aは 4—シクロへキシルフェニルではなく、 R1A がヒドロキシメチルまたは - C (=0) R9G (式中、 R9Cはメトキシ、 ァミノ、 モノ低級アル キルァミノまたはジ低級アルキルァミノを表す） であリ、 かつ R2Aがカルボキシェチ ルまたはメトキシカルボニルェチルであるとき、 R3Aは 4— ( 2—フルオロフェニ ル） フエニルまたはビフエ二ル一 4—ィルではなく、 R1Aがヒドロキシメチルまた は - C (二 0) R9D (式中、 R9Dはァミノまたは低級アルコキシを表す） であり、 かつ R2Aがメ チルであるとき、 R3Aはビフエ二ルー 4ーィルではない] で表されるキノリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
(10) R3Aが置換もしくは非置換のビフエニリルまたは置換もしくは非置換のピぺ ラジン一 1ーィルである上記 (9)記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩。
(1 1 ) R3Aが置換もしくは非置換のビフエ二リルあるいは 4位に置換基として置換 もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリールを有するピぺ ラジンー1—ィルである上記 (9)記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩。
(12) R3Aが 4位に置換基として置換もしくは非置換のァリールを有するピペラジ ンー 1ーィルである上記 (9)記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩。
(13) R1Aが低級アルキル、 ヒドロキシ低級アルキル、 -G (=0) R9E (式中、 R9Aは低級 アルキルまたは低級アルコキシを表す） またはシァノであり、 R2Aが置換もしくは非 置換の低級アルキルである上記 (9)〜（12)のいずれかに記載のキノリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
(14) R1Aがメチル、 ヒドロキシメチル、 ァセチル、 メトキシカルポニルまたはシ ァノである上記 (9)〜（13)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
(15) nが 1であり、 R4がハロゲンである上記（9)〜（14)のいずれかに記載のキノ リン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(16) 上記 (9)〜（15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する P D E 1 0 A阻害剤。
(17) 上記 (9)〜（15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する P D E 1 0 Aの機能亢進に由来する疾患の 治療および/または予防剤。
(18) 上記 (9) ~ (15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有するジスキネジァの治療おょぴ または予防剤 t (19) 上記 (9)〜（15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(20) P D E 1 0 A阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分として含有するジスキネジァの治療および Zまたは予防剤。
(21 ) 上記 (9)〜（15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(22) P D E 1 O A阻害剤の製造のための上記（1)〜（8)のいずれかに記載のキノ リン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(23) P D E 1 O A阻害剤の製造のための上記（9)〜（15)のいずれかに記載のキ ノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(24) P D E 1 0 Aの機能亢進に由来する疾患の治療および Zまたは予防剤の製 造のための上記（1) ~ (8)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩の使用。
(25) P D E 1 0 Aの機能亢進に由来する疾患の治療および Zまたは予防剤の製 造のための上記 (9)〜（15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の使用。
(26) ジスキネジァの治療および または予防剤の製造のための上記 (9)〜（15) のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(27) 抗腫瘍剤の製造のための上記 (9) （15)のいずれかに記載のキノリン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(28) 上記（1)〜（8)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩の有効量を投与することを特徴とする P D E 1 O Aの機能亢進に由来す る疾患の治療方法。
(29) 上記 (9)〜（15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩の有効量を投与することを特徴とする P D E 1 0 Aの機能亢進に由来 する疾患の治療方法。
(30) 上記 (9)〜（15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩の有効量を投与することを特徴とするジスキネジァの治療方法。
(31) 上記 (9)〜（15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
(32) ジスキネジァの治療および または予防剤の製造のための P D E 1 0 A阻 害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(33) P D E 1 0 A阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩 の有効量を投与することを特徴とするジスキネジァの治療方法。 一般式（I )および（IA)の各基の定義において、
(i )低級アルキル、 低級アルコキシ、 モノ低級アルキルァミノおよびジ低級アルキ ルァミノの低級アルキル部分としては、 例えば直鎖または分枝状の炭素数 1〜10の アルキル、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブ チル、 sec—ブチル、 tert—プチル、 ペンチル、 ィソペンチル、 ネオペンチル、 へ キシル、 ヘプチル、 ォクチル、 イソォクチル、 ノニル、 デシル等があげられる。 な お、 ジ低級アルキルァミノにおける 2つの低級アルキル部分は、 同一でも異なって いてもよい。
(i i )シクロアルキルとしては、 例えば炭素数 3〜8のシクロアルキル、 具体的にはシ クロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シク口へプチル, シクロォクチル等があげられる。
(i i i )ヒドロキシ低級アルキルのアルキレン部分は、 上記低級アルキル（ί )から水素 原子を 1つ除いたものと同義である。
(i v)低級アルカノィルとしては、 例えば直鎖または分枝状の炭素数 〜 7のアルカノ ィル、 具体的にはホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 バレリ レ、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ヘプタノィル等があげられ る。
(V)ァリールとしては、 例えば炭素数 6〜14のァリール、 具体的にはフエニル、 ナフ チル、 アントリル等があげられる。
(v i )複素環基としては、 脂環式複素環基および芳香族複素環基があげられる。 芳香族複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の環 が縮合した二環または三環性で窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる少 なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、 具体的にはピリジ ル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ベンゾイミダゾリル、 2—ォキソ ベンゾイミダゾリル、 ベンゾ卜リアゾリル、 ベンゾフリル、 ベンゾチェニル、 プリ ニル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾジォキソリル、 インダゾリ ル、 インドリリレ、 イソインドリル、 プリニル、 キノリル、 イソキノリル、 フタラジ ニル、 ナフチルリジニル、 キノキサリニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 キナゾリニル, シンノリニル、 卜リアゾリル、 テトラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソ ォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 チェニル、 フリル等があげられる。 脂環式複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少な <とも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基、 3~8員の環 が縮合した二環または三環性で窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる少 なくとも 1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、 具体的にはピロリ ジニル、 2 , 5—ジォキソピロリジニル、 チアゾリジニル、 ォキサゾリジニル、 ピ ベリジ/レ、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 ホモピペラジニル、 ホモピペリジル、 ホモ ピペリジノ、 モルホリニル、 モルホリノ、 チオモルホリニル、 チオモルホリノ、 ピ ラニル、 テトラヒドロピリジル、 テトラヒドロビラニル、 テトラヒドロフラニル、 ジヒドロベンゾフラニル、 テトラヒドロキノリル、 テトラヒドロイソキノリル、 ォ クタヒド、口キノリル、 インドリニル等があげられる。
(v H)ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。 (v i i i )それぞれの根元の 2つの炭素原子と一緒になつて形成される縮合環としては, 例えばベンゼン環と縮合したシクロアルカン等があげられる。 ベンゼン環と縮合したシクロアル力ンのシクロアル力ン部分としては、 例えば炭 素数 5〜8のシクロアルカン、 具体的にはシクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロ ヘプタン、 シクロオクタン等があげられ、 ベンゼン環と縮合したシクロアルカンと しては、 具体的にはインダン、 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロナフタレン、 6， 7 , 8 , 9—テトラヒドロー 5 H—べンゾシクロヘプテン、 5， 6， 7， 8 , 9 , 1 0 —へキサヒドロべンゾシクロォクテン等があげられる。
( ）置換低級アルキル、 置換低級アルコチシ、 置換シクロアルキルおよび置換低級 アルカノィルにおける置換基としては、 同一または異なつて例えば置換数 1〜3の、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 力ルポキシ、 シァノ、 シクロアルキル、 置換もしくは非置 換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置 換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 — NR1QR" (式中、 R1Dおよび R"は同 一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もし くは非置換のァリールを表す） 等があげられる。 また、 置換位置は特に限定されな い。 ここで示した、 ハロゲン、 シクロアルキル、 低級アルキルおよび低級アルコキシ の低級アルキル部分、 低級アルカノィル、 ァリールならびに複素環基は、 それぞれ 前記ハロゲン（v i i)、 シクロアルキル（i i )、 低級アルキル（i)、 低級アルカノィル
( i v) , ァリール (V)および複素環基 (v i )と同義である。 また、 ここで示した置換低級アルコキシ、 置換低級アルキルおよび置換低級アル カノィルにおける置換基 (a)としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜3のヒ ドロキシ、 ハロゲン等があげられ、 置換ァリールおよび置換複素環基における置換 基 (b)としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜3のヒドロキシ、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 ァリール等があげられる。 こ こで示した、 ハロゲン、 低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、 低級アルカノィルならびにァリールは、 それぞれ前記ハロゲン（v i i)、 低級アルキ ル ）、 低級アルカノィル（i v)およびァリール (v)と同義である。
(X)置換ァリールにおける置換基としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜3 の、 カルボキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置 換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置 換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基等があげられる。 ま た、 置換位置は特に限定されない。 ここで示したハロゲン、 低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分, 低級アルカノィル、 ァリールならびに複素環基は、 それぞれ前記ハロゲン (v i i )、 低級アルキル（i)、 低級アルカノィル（ί ν)、 ァリール (V)およぴ複素環基 (v i )と同義 である。 また、 ここで示した置換ァリールにおける置換基 (c)としては、 前記置換 低級アルキルにおける置換基（ i X)の定義であげた基に加え、 置換もしくは非置換の 低級アルキル [該低級アルキルは前記低級アルキル（i )と同義であり、 該置換低級 アルキルにおける置換基は、 前記置換低級アルキルにおける置換基の定義であげた 基（i x)と同義である] 等があげられる。 さらに、 ここで示した置換低級アルキル、 置換低級アルコキシおよび低級アルカノィルにおける置換基は、 前記置換低級アル コキシ等における置換基 (a)と同義であり、 置換複素環基における置換基は、 前記 置換ァリールにおける置換基 (G)と同義である。
(x i )置換複素環基、 置換ピペラジニル、 置換ピぺラジン一 1—ィル、 それぞれの根 元の 2つの炭素原子と一緒になつて形成される置換縮合環、 それぞれの根元の 2つの 炭素原子と一緒になつて形成される置換のベンゼン環と縮合したシクロアルカン、 置換ビフ: L二リルおよび置換ビフヱニル一 4—ィルにおける置換基としては、 同一 または異なって例えば置換数 1〜3の、 力ルポキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 置換も しくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしく は非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置 換の複素環基等があげられる。 また、 置換位置は特に限定されない。 ここで示したハロゲン、 低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、 低級アルカノィル、 ァリールならぴに複素環基は、 それぞれ前記ハロゲン（v i i )、 低級アルキル（i)、 低級アルカノィル（i v；)、 ァリール (V)および複素環基 (v i )と同義 である。 また、 ここで示した置換低級アルキル、 置換低級アルコキシおよび置換低級アル カノィルにおける置換基は、 前記置換低級アルキル等の置換基の定義であげた基
( i x)と同義であり、 置換ァリールおよび置換複素環基における置換基は、 前記置換 複素環基における置換基 (b)と同義である。 以下、 式（I)または式（IA)で表される化合物をそれぞれ化合物（I )または化合物
(IA)という。 他の式番号の化合物についても同様である。 化合物（I)または化合物（IA)の薬理学的に許容される塩は、 薬理学的に許容され る酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩等を包 含する。 化合物（I)または化合物（I A)の薬理学的に許容される酸付加塩としては、 例えば 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 ベンゼ ンスルホン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 フマル酸塩、 グルコン酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸塩、 シユウ酸塩、 メタンスルホン酸塩、 酒石酸塩等の有機 酸塩等があげられ、 薬理学的に許容される金属塩としては、 ナトリウム塩、 力リウ ム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩, アルミニウム塩、 亜鉛塩等があげられ、 薬理学的に許容されるアンモニゥム塩とし ては、 アンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥム等の塩があげられ、 薬理学的に許 容される有機アミン付加塩としては、 モルホリン、 ピぺリジン等の付加塩があげら れ、 薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、 グリシン、 フエ二ルァラニン, リジン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の付加塩があげられる。 次に化合物（I)および化合物（IA)の製造法について説明する。 なお、 以下に示した製造法において、 定義した基が反応条件下変化するか、 また は方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用される方法、 例えば官能 基の保護、 脱保護等 [例えば、 プロテクティブ■グループス 'イン 'オーガニッ ク ■シンセシス第三版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition) , グリーン （T.W.Greene) 著， ジョン 'ワイリー 'アンド■サンズ■ィ ンコーポレイテツド （John Wiley & Sons Inc.) (1999年） ] の手段に付すことに より容易に製造を実施することができる。 また、 必要に応じて置換基導入等の反応 工程の順序を変えることもできる。 化合物（ I )は、 例えば以下の工程によリ製造することができる。
化合物（I)のうち、 R1がカルポキシであり、 R3が R3a [式中、 R3aは置換基として置換 もしくは非置換のァリール （該ァリールは前記ァリール (V)と同義であり、 該置換 ァリールにおける置換基は前記置換ァリールにおける置換基 (G)と同義である） を 有する置換もしくは非置換のァリ一ル （該ァリールは前記ァリ一ル (V)と同義であ リ、 該置換ァリールにおける置換基は前記置換ァリールにおける置換基 (X)と同義 である） を表す] である化合物（卜 a)は、 次の反応工程に従い製造することができ る。
Figure imgf000017_0001
(a-1) (a-2) (a)
R8-B(OH)2
工程 2
(a - 3)
Figure imgf000017_0002
[式中、 Zは置換もしくは非置換のモノハロゲン化ァリール （該モノハロゲン化ァ リールのハロゲン部分は塩素、 臭素またはヨウ素の各原子を意味し、 該モノハロゲ ン化ァリ一ルのァリール部分は前記ァリ一ル（V)と同義であり、 該置換モノハロゲ ン化ァリールにおける置換基は前記置換ァリールにおける置換基 (X)と同義 （ただ しハロゲンを除く） である） または置換もしくは非置換のトリフルォロメタンスル ホニルォキシァリール （該トリフルォロメタンスルホニルォキシァリールのァリー ル部分は前記ァリール (V)と同義であり、 該置換卜リフルォロメタンスルホニルォ キシァリールにおける置換基は前記置換ァリールにおける置換基 (X)と同義 （ただ しハロゲンを除く） である） を表し、 R8は置換もしくは非置換のァリール （該ァリ ールは前記ァリール (V)と同義であり、 該置換ァリールにおける置換基は前記置換 ァリールにおける置換基 (G)と同義である） を表し、 n、 R2、 R3aおよび R4はそれぞれ 前記と同義である] 工程 1： 化合物 (a)は、 化合物 (a- 1 )を 1〜2当量の化合物 (a- 2)と縮合させる [フィッチン ガー反応 （Pf i tz i nger反応） ；ジャーナル■ォブ■オーガニック■ケミストリー (J. Org. Chem. ) ， 18卷， 1209頁 （1953年） 等参照] ことにより得ることができ る。 例えば、 化合物（a- 1 )を水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の塩基の水溶液ま たはアンモニア水等を含有する例えばエタノール、 メタノール等の溶媒中、 1〜2当 量の化合物 (a-2)と、 25°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 24時間反応 させる。 この反応混合物を、 例えば塩酸等の鉱酸、 または例えば酢酸等の有機酸で 酸性にすることにより、 化合物 (a)を得ることができる。 なお、 原料である化合物（a- 1 )は、 アドバンスド■ヘテロサイクリック *ケミー (Adv. Het. Chem. ) ， 18卷， 1頁 （1975年） 等に記載の方法またはそれらに準じて 得ることができ、 化合物 （a-2) は、 Zがモノハロゲン化ァリールの場合は、 市販品 としてまたはジャーナル 'ォブ 'オーガニック .ケミストリー （J. Org. Chem) , 27卷， 70頁 （1962年） 等に記載の方法もしくはそれらに準じて得ることができ、 Ζ がトリフルォロメタンスルホニルォキシァリールの場合は、 市販品としてまたは特 開昭 57— 161075号公報等に記載の方法もしくはそれらに準じて得ることができる。 工程 2： 化合物（I - a)は、 工程 1で得られる化合物（a)を、 対応するボロン酸試薬 （化合物 (a-3) ) と鈴木一宮浦反応に付す [鈴木一宮浦反応：ケミカル■ レビュー (Chem. Rev. ) ， 95巻， 2457頁 （1995年） 等参照] ことにより得ることができる。 例えば、 化合物 (a)を、 不活性溶媒中、 パラジウム触媒、 および 1〜5当量の塩基 の存在下、 1〜2当量の化合物 (a- 3)と、 25°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5 分間〜 24時間反応させることにより化合物（ I - a)が得られる。 パラジウム触媒としては、 例えばビス （トリー o—トリルホスフィン） パラジゥ ム（I I )ジクロリド、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム（I I )ジクロリド、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム等があげられる。 塩基としては、 例えばピリジン、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸ナ卜リ ゥム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム等があげられる。 不活性溶媒としては、 例えばメタノール、 ェタノール、 ク口口ホルム、 N， M-ジメ チルホルムァミド (DMF)、 ジォキサン等があげられる。 原料である化合物（a- 3)は、 市販品としてまたはオルガノメタリックス
(Organometa l l i cs) ， 2卷， 1316頁 （1983年） 等に記載の方法もしくはそれらに準 じて得ることができる。 製造法 2 化合物（I )のうち、 R1がヒドロキシメチルまたはメチルであり、 R3が R3a (式中、 R3a は前記と同義である） である化合物（卜 b)または化合物（卜 G)は、 それぞれ次の反応 工程に従い製造することができる。
Figure imgf000020_0001
R8-B(OH)2
工程 4
(a - 3)
Figure imgf000020_0002
(式中、 Z、 n、 R2、 R3a、 R4および R8は、 それぞれ前記と同義である） 工程 3： 化合物 (b)は、 工程 1で得られる化合物 (a)のカルボキシル基を有機合成化学の分 野でよく知られた方法 [シンセシス （Synthes i s) ， 929頁 （1985年） 等参照] で例 えばメチルエステル、 ェチルエステル、 ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等 のエステルに変換した後、 還元反応 ほ斤実験化学講座 第 4版 15 (酸化と還元 I I ) ， 丸善， 158頁， 179頁 （1977年） 等参照] に付すことにより得ることができる。 例えば、 化合物（a)を不活性溶媒、 例えばジクロロメタン、 1，2 -ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 DMF、 ジォキサン等の溶媒中で 1〜5当量の塩基存在下、 〜 2当量の N, N -ジメチルクロロメタンィミニゥムクロリ ドと- 20°Cから用いる溶媒の沸点の間の 温度で、 5分間〜 24時間反応させることにより、 対応する N， N -ジメチルァシロキシ メタンイミニゥムクロリ ド体が得られる。 ここで用いられる塩基としては、 例えば ピリジン、 卜リエチルァミン、 N-メチルモルホリン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウ 厶、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム等があげられる。 得られる N， N-ジメ チルァシロキシメタンイミニゥムクロリ ド体を、 溶媒中、 1〜5当量の塩基存在下、 1 ~2当量のヒドロキシベンゾトリアゾール■ 1水和物と - 20°Cから用いる溶媒の沸点 の間の温度で、 5分間〜 24時間反応させることにより、 対応するヒドロキシベンゾ 卜リアゾ一ルエステル体が得られる。 ここで用いられる溶媒としては、 例えばジク ロロメタン、 DMF等があげられ、 塩基としては、 例えばピリジン、 トリェチルアミ ン、 N-メチルモルホリン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム等があげられる。 また、 化合物 (a)を例えば硫酸等の酸触媒存在下、 無溶媒または不活性溶媒、 例 えばジクロロメタン、 1 , 2 -ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 DMF、 ジォキサン等の 溶媒中、 メタノールまたはエタノール等の対応するアルコールで処理することによ リ、 それぞれ対応するメチルエステルまたはェチルエステル等のエステル体が得ら れる。 さらに、 化合物 (a)を例えば塩基の存在下または非存在下、 無溶媒または不活性 溶媒、 例えばベンゼン、 トルエン等の溶媒中、 塩化チォニルと作用させた後、 メタ ノールまたはエタノール等の対応するアルコールで処理することによつても、 それ ぞれ対応するメチルエステルまたはェチルエステル等のエステル体が得られる。 ここで用いられる塩基としては、 例えばピリジン、 トリェチルァミン、 N -メチル モルホリン、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナ卜リ ゥム等があげられる。 次に、 上記で得られるヒドロキシベンゾトリアゾールエステル体またはエステル 体を、 プロトン性極性溶媒または非プロトン性溶媒中、 例えば 2~5当量の還元剤存 在下、 0°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 24時間処理することにより 化合物 (b)が得られる。 プロ卜ン性極性溶媒としては、 例えばメタノール、 ェタノ一ル、 ィソプロピルァ ルコール等があげられ、 非プロトン性溶媒としてはテトラヒドロフラン （THF) 、 ジェチルエーテル等があげられる。 , 還元剤としては、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 水素化リチウムアルミニウム (LAH) 等があげられ、 LAHを用いる場合は、 非プロトン性溶媒を用いるのが好まし い。 なお、 原料の N, N -ジメチルクロロメタンイミニゥムクロリドは、 ォキサリルク ロリドと DMFより例えばシンセシス （Synthes i s) ， 929頁 （1985年） 等に記載の方 法またはそれらに準じて調製することができる。 工程 4 : 工程 2に記載の方法と同様にして、 工程 3で得られる化合物 (b)と化合物 (a - 3)よ リ、 化合物（卜 b)を得ることができる。 工程 5： 工程 4で得られる化合物（卜 b)のヒドロキシメチル基をク口ロメチル基に変換し [実験化学講座第 4版 19 (有機合成 I 炭化水素■ハロゲン化物） ， 丸善， 444頁
(1992年） 参照] 、 次いで還元反応 実験化学講座第 4版 15 (酸化と還元 I I ) ， 丸善， 181頁 （1977年） 参照] に付すことにより、 化合物（卜 G)を得ることができる, 例えば、 化合物（I- b)を 5〜10当量の塩化チォニル中、 0°Cから塩化チォニルの沸 点の間の温度で、 5分間〜 24時間反応させることで対応するクロ口メチル体に変換 し、 続いてこのクロロメチル体を不活性溶媒中、 2〜5当量の水素化ホウ素ナトリウ ム等で、 0°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 24時間処理することによ リ化合物（l-c)が得られる。 不活性溶媒としては、 例えばジォキサン等があげられる。 製造法 3 化合物（I )のうち、 R3がヒドロキシまたはハロゲンである化合物（卜 k)は、 W0 97/00074に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。 製造法 4 化合物（I )のうち、 R1がメトキシカルポニル、 カルボキシまたはヒドロキシメチル であり、 R3が置換もしくは非置換のピぺラジン一 1ーィルである化合物（卜 d)、 化合 物（卜 e)または化合物（卜 f)は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000023_0001
( l-f) ( l-e)
[式中、 n、 R2および R4は、 それぞれ前記と同義であり、 R3bは置換もしくは非置換の ピぺラジン一 1—ィル （該置換ピぺラジン一 1ーィルにおける置換基は、 前記置換 ピぺラジン一 1ーィルにおける置換基 (x i )と同義である） を表す] 工程 6： 製造法 3で得られる化合物（卜 k)のうち R1がメ 卜キシカルボニルであり、 R3がヒド ロキシである化合物（卜 ka)のヒドロキシル基を、 W0 97/00074に記載の方法または それに準じてトリフルォロメタンスルホニルォキシ基に変換する。 得られるトリフ ルォロメタンスルホネー卜を化合物 (d)と反応させることにより、 化合物（卜 d)を得 ることができる。 例えば、 化合物（I- ka)を不活性溶媒中、 1〜3当量の塩基存在下、 1〜3当量の例え ばトリフルォロメタンスルホン酸無水物と、 0°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度 で、 5分間〜 24時間反応させることにより、 トリフルォロメタンスルホネー卜体へ 変換できる。 ここで、 用いられる塩基としては、 例えばピリジン、 トリェチルアミ ン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム等が あげられ、 不活性溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 DMF、 ジォキサン、 ァセトニ卜リル等があげられる。 続いて該トリ フルォロメタンスルホネート体を不活性溶媒中、 1〜3当量の塩基存在下、 1 ~3当量 の化合物 (d)と、 0°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 24時間反応させ ることにより、 化合物（卜 d)が得られる。 ここで用いられる塩基としては、 例えば ピリジン、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウ ム、 水酸化ナトリウム等があげられ、 不活性溶媒としては、 例えばジクロロメタン, 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 DMF、 ジォキサン、 ァセトニトリル等があげ られる。 なお、 原料である化合物（d)は、 市販品 （アルドリッチ等） として得ることがで きる。 工程 7： 化合物（卜 d)を加水分解反応 [実験化学講座第 4版 22 (有機合成 I V酸■ァミノ 酸'ペプチド） , 丸善， 7頁 （1992年） 参照] に付すことにより、 化合物（卜 e)を得 ることができる。 例えば、 化合物（卜 d)を 1〜1000当量の水を含む溶媒中、 1〜10当量の塩基存在下、 0°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 24時間処理することにより、 化合 物（ト e)が得られる。 不活性溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （THF) 、 トルエン等があげられる。 塩基としては、 例えばピリジン、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸水素ナ卜リゥム、 水酸化ナ卜リゥム等があげられる。 工程 8： 化合物（卜 d)を還元反応 実験化学講座 第 4版 15 (酸化と還元 I I ) , 丸善，
158頁〜 179頁 （1 977年） 参照] に付すことにより、 化合物（卜 f)を得ることができ る。 例えば、 化合物（I- d)を不活性溶媒中、 1 3当量の例えば LAH等の還元剤の存在下, 0°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 24時間処理することにより、 化合 物（ト f)を得ることができる。 不活性溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 THF、 トルエン等があげられる。 製造法 5 化合物（I )のうち、 R1が力ルバモイル、 シァノまたはァミノである化合物（卜 h)、 化合物（卜 i )または化合物（卜 j)は、 それぞれ次の反応工程に従い製造することがで きる。
Figure imgf000025_0001
( l -j) ( l - i )
(式中、 n、 R2 R3および R4は、 それぞれ前記と同義である） 工程 9： 特開平 10- 231289号公報、 特開平 8- 3144号公報、 W0 95/10505等に記載の方法また はそれらに準じて得られる化合物（卜 g)の力ルポキシル基をクロロ力ルポニル基に 変換し、 この酸塩化物をアンモニア水で処理することにより、 化合物（卜 h)を得る ことができる （特開平 10 - 231289号公報等参照） 。 例えば、 化合物（l-g)を例えばベンゼン、 トルエン等の不活性溶媒中、 塩基の存 在下または非存在下、 1〜10当量の塩素化剤と、 0°Cから用いる溶媒または塩素化剤 の沸点の間の温度で、 5分間〜 24時間反応させることにより、 酸クロリドに変換す ることができる。 用いられる塩基としては、 例えばピリジン、 卜リエチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム等があげ られる。 塩素化剤としては、 例えば塩化チォニル、 塩化ホスホリル、 塩化ォキサリ ル等があげられる。 次いで、 この酸クロリドを不活性溶媒中、 1〜5当量のアンモニア水で、 0°Cから 用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 24時間処理することにより、 化合物（I - h) が得られる。 不活性溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 1 , 2-ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 ジェチルエーテル、 THF、 トルエン、 DMF、 ジメチルスルホキシド等 があげられる。 工程 1 0： 化合物（卜 h)を例えば塩素化剤等で処理することにより、 化合物（卜 i )を得ること ができる [ジャーナル 'ォブ 'ァメリカン 'ケミカル■ソサエティ一 (J. Am. Chem. Soc. ) ， 70卷， 3315頁 (1948年) 参照] 。 例えば、 化合物（I- h)を 1 ~10当量の塩素化剤中、 0°Cから用いる塩素化剤の沸点 の間の温度で、 5分間〜 24時間処理することにより、 化合物（卜 i )が得られる。 塩素化剤としては、 例えば塩化チォニル、 塩化ホスホリル、 塩化ォキサリル等が あげられる。 工程 1 1： 化合物（I - h)の力ルバモイル基を例えば次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩等で処 理することにより、 化合物（卜 j)を得ることができる [ホフマン転位 （Hofmann転 位） ；実験化学講座第 4版 20 (有機合成 I I アルコール'ァミン） ， 丸善， 304頁 (1991年） 参照] 。 例えば、 化合物（l-h)をプロトン性極性溶媒中、 1〜5当量の次亜塩素酸塩または 次亜臭素酸塩等と、 0°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 24時間処理す ることにより、 化合物（卜 j)が得られる。 プロトン性極性溶媒としては、 例えば水、 エタノール、 メタノール等があげられ る。 製造法 6 化合物（I)のうち、 R1がメ卜キシカルボニルもしくはヒドロキシメチルまたはメチ ルである化合物は、 それぞれ製造法 2の工程 3および工程 5に記載の方法またはそ れらに準じて、 製造法 5で用いた原料化合物（ I - g)から製造することもできる。 製造法 7 化合物（I)は上記製造法 1〜6に記載の方法以外にも、 例えば以下に示す方法に より製造することができる。 例えば、 化合物（I )のうち、 R1が置換もしくは非置換の低級アルキル、 - C (=Y) R9 (式中、 Yおよび R9はそれぞれ前記と同義である） 、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 モノ低 級アルキルァミノまたはジ低級アルキルァミノである化合物は、 例えば特開平 8 - 3144号公報、 95/10505等に記載の方法もしくはそれらに準じた方法または有機 化学の分野でよく知られている手法により製造することができる。 また、 化合物（I )のうち、 R2と R3がそれぞれの根元の 2つの炭素原子と一緒になつ て置換もしくは非置換の縮合環を形成する化合物は、 例えばバイオオーガニック - アンド■メディシナル■ケミス卜リー ' レターズ (B i oorg. Med. Chem. Lett. ) ， 8巻， 307頁 （1998年） 、 特開平 6-306079号公報等に記載の方法もしくはそれらに準 じた方法または有機化学の分野でよく知られている手法により製造することができ る。 化合物 （I ) 、 中間体および原料化合物における各官能基の変換および置換基に 含まれる官能基の変換は、 上記工程以外にも公知の他の方法 [例えば、 コンプリへ ンシブ 'オーガニック ■ トランスフォーメーションズ第二版 （Comprehensive Organic Transformations, second edition) 、 ラロック (R. C. Larock) 著、 ジ ヨン 'ヮイリ一 'アンド 'サンズ■インコーポレイテツド （John Wi ley & Sons Inc.) (1999年） 等に記載の方法] 等によっても行うことができる。 さらに、 上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、 所望の位置に所 望の官能基を有する化合物 （I) を得ることができる。 なお、 化合物（ I A)に関しても上記化合物（ I )と同様に製造することができる。 上記各製造法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用される分 離精製法、 例えば、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフ ィ一等に付して単離精製することができる。 また、 中間体においては特に精製する ことなく次の反応に供することも可能である。 化合物（I)または（IA)の中には、 幾何異性体、 光学異性体等の立体異性体が存在 し得るものもあるが、 これらを含め可能な全ての異性体およぴ該異性体のいかなる 比率における混合物も本発明の PDE 1 OA阻害剤に使用することができる。 化合物（I)または（IA)の塩を取得したいとき、 化合物（I)または（IA)が塩の形で得 られるときはそのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られるときは、 化合物 (I)または（IA)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、 酸または塩基を加えて単離、 精 製すればよい。 また、 化合物（I)または（IA)およびそれらの薬理学的に許容される塩は、 水また は各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、 これらの付加物も本発明の P DE 1 0阻害剤に使用することができる。 本発明によつて得られる化合物（IA)の具体例を第 1表〜第 3表に示す。 ただし、 本発明の化合物はこれらに限定されることはない。 第 1表
Figure imgf000029_0001
化
Figure imgf000029_0002
第 1表つづき 化合物番号
Figure imgf000030_0001
21 Br 第 2表
Figure imgf000031_0001
化合物番号 R
θ
15
OCH3
O
16
CH3
17 •~C≡N
18
第 3表
Figure imgf000031_0002
化合物番号 R ο
19
OCH3
20 本発明の P D E阻害剤には上記第 1表〜第 3表にあげた化合物が使用されるが、 それらの他に本発明で使用される化合物の具体例を第 4表に示す。 ただし、 本発明 に使用される化合物はこれらに限定されることはない。
第 4表
Figure imgf000032_0001
化合物番号
Figure imgf000032_0002
o
G V OH
H3co 第 4表つづき 化合物番号 R1 RJ
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
Figure imgf000033_0004
第 4表つづき
化合物番号 R
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
次に、 代表的な化合物（I)の薬理作用について実験例により具体的に説明する, 試験例 1 ： PDE 1 OA活性阻害作用 （[3H]cAMP分解阻害試験） 配列番号 1および配列番号 2に記載された塩基配列を有するそれぞれの DNAをプ ライマ一として、 ヒト腎臓 GDNAを錶型として PGRを行い、 増幅された断片を含有す るプラスミドを作製した。 該プラスミドを制限酵素 E^Iおよび^ §1で切断し、 0.7kbの E il—^ I断片を取得した。 一方、 GenBank, ACCESSION W04835の ESTクローン （コスモ 'バイオ， 東京） を制限 酵素^ Πΐおよび で切断し、 1.5kbの Kpn l— Pstl断片を取得した。 得られた、 0.7kbの Ei l-Xba I断片と 1.5kbの Kpn I -Pst I断片を、
pB I uescr iptE KS (-) (STRATAGENE, La Jo 11 a， CA, USA)の Kpn I— Xba Iサイ卜にサ ブクローニングし、 P D E 1 OAの触媒領域を完全に含む cDNA断片を有するブラ スミドを構築した。 続いて、 該プラスミドを制限酵素 ilおよび ! Iで切断し、 2.2kbの il— I断片を取得した。 得られた、 2.2 の|^1—]^1断片と、 配列番号 3および配列番号 4に記載さ れた塩基配列を有する合成 DNAによリ作製した §§inH I- j^nl切断面を有するリンカ 一を、 pVL1393 (PharMingen, San Diego, CA, USA)の BamH I -Not Iサイ卜にサブク口 一二ングし、 バキュロウィルス作製用プラスミドを得た。 該プラスミドには、 メチ ォニン、 FLAGタグおよび P DE 1 OA [GenBank, ACCESSION NP_006652：ジーン (Gene) ， 234卷， 109頁 （1999年）、 ジャーナル 'ォブ.バイオロジカル.ケミス トリー （J. Biol. Chem. ) ， 274巻， 18438頁 （1999年）] の 64番目〜 779番目のアミ ノ酸配列を有するぺプチドが、 この順に結合したぺプチドをコードする DNAを含有 している。 なお、 上記遺伝子組み換え操作は、 モレキュラー 'クローニング第 2版 コール ド 'スプリング 'ハーバー 'ラボラトリー . プレス ニューヨーク （Molecular Cloning, 2nd edition, Gold Spring Harbor Laboratory Press, New York) (1989年）に記載の方法に準じて行った。
P D E 1 OAの発現は、 昆虫細胞を用い、 バキュロウィルス発現ベクターシステ 厶マニュアル (Pha r M i ngen)に従って行った。 昆虫細胞としては Sf 9細胞（旭テクノグ ラス， 東京）を用いた。 本マニュアルに従って作製された P DE 1 OA発現用ウイ ルスを含む上清（co- transfection sup)を Sf9細胞に感染させ、 27°Cで 4日間培養し た。 細胞を回収し、 リン酸緩衝液 (PBS； phosphate- buffered sal ine)で洗浄後、 抽 出液 [20隨 ol/L トリスアセテート（Tr is- acetate) (pH7.5) 、 2 画 ol/L MgGI2、
1 議 ol/L ジチオスレィトール、 1 mmol/L エチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA)、 0.25 mol/L スクロース （sucrose) 、 250 unit/mL ァプロチニン、 40 g/mL フッ 化フエ二ルメチルスルホニル、 1 g/mL ぺプスタチン A]に懸濁した。 超音波破砕 機 (T0NIY model UR- 200R， T0IWY，東京）を用い、 氷中にて最高出力で 5秒間 x5回の条件 により細胞を破壊した。 可溶性画分を 1000ひ rpm、 4°C、 30分間の遠心により取得し. 得られた可溶性画分を P D E活性測定に用いた。
P D E活性は、 メソッズ■イン■ェンザィモロジィ （Methods Enzymol. ) ， 159 巻， 457頁 （1988年）に記載の方法に従って測定した。
[3H]GAMPを基 Sとして、 300 〃しの 50 mmol/L Ν,Ν-ビス（2-ヒドロキシェチル) -2 - アミノエタンスルホン酸 (Ν, N-b i s (2-hydroxyethy I ) - 2 - am i noethanesu Ifonic acid) (pH7.2)、 1 謹 ol/L MgCI2、 0.1 mmol/L エチレングリコールビス （;S-ァミノ ェチルエーテル） - Ν，Ν，Ν'，Ν'-テ卜ラ酢酸 (ethylene glycol-bis (y8- am i noethy I ether) -N, N, N', N'-tetraacet i c acid； EGTA) を含む反応液中で酵素反応 を行った。 基質濃度は、 0.2 itnol/Lとした。 酵素希釈液 95 しに、 試験化合物 5/iL
(DMS0溶液） および基質溶液 200 juLを添加し、 30°Cで 20分間インキュベートした後, HCIを添加して反応を停止した。 反応生成物 （5，-AMP) を 5' -ヌクレオチダーゼによ つてアデノシンに変換し、 DEAE-Sephadex A - 25カラム（Amersham Pharmacia
Biotech, Uppsala, Sweden)で未反応物と分離した。 溶出液をシンチレーションバイ アルに移し、 ウルチマゴールド（Packard Instrument, Meriden， CT， USA)を 6mL加え、 液体シンチレ一シヨンカウンター（Beckman LS6500, Beckman, 東京）を用いて放射 活性を 2分間測定した。 非触媒的水解量は酵素希釈液を添加しない場合の [3H]cAMP分 解量とした。 可溶性画分による分解量は全分解量から非触媒的水解量を差し引くこ とにより求めた。 試験化合物の [3H]cAMP分解阻害活性を、 [3H]GAMP分解阻害率 (%)お よび [3H]GAMP分解を 50%阻害する濃度（IG5。）として第 5表に示す。 第 5表
Figure imgf000037_0001
NT=未実施 試験例 2 : 6-ヒドロキシドパミン （6— OH DA) 処置ラットにおけるハイパーキ ネジァに対する作用試験 齧歯類は、 6— OH D Aにより片側黒質一線条体を破壊すると破壊側の線条体内 ドパミン受容体の感受性が亢進し、 これにし一ドーパ （L— DO PA) 等のドパミ ン作用増強物質の投与を行うと破壊側とは逆側に回転行動を起こす。 この動物モデ ルは、 長い間パーキンソン病の優れた実験モデルとして位置づけられており、 パ一 キンソン病治療薬の探索研究に用いられている [ニューロロジ一■ アンド 'ニュー 口バイオロジー （Neurol, Neurobiol.) ， 33卷， 1頁 （1987年） ] 。 また、
6—OH DA処置ラッ卜への L— DOP Aの反復投与は、 パーキンソン病治療薬 L 一 DO P Aの長期投与によって引き起こされる副作用であるジスキネジァの類似の モデルであると考えられている [ェクスペリメンタル■ニューロロジ一 （Exp. Neurol.) ， 151巻， 334頁 (1998年) ] 。 本試験では、 6週齢の雄性ラット （系統名 Grj:CD(SD) IGS) を、 曰本チヤ一ルス リバ一より購入し、 6日間の馴化飼育の後に使用した。 ラットをペントパルビター ルナトリウムにて麻酔 （40 mg/kg、 腹腔内投与） 後、 0.05%ァスコ レビン酸を含有 する生理食塩水 2 /Lに 6-ヒドロキシドパミン臭化水素酸塩 （6— OHD A hydrobromide) 8 ugを溶解した調製液を内側前脳束に 3分間かけて注入すること により、 片側黒質一線条体神経を破壊した。 なお、 ノルアドレナリンニューロンを 保護する目的で、 手術 30分前にデシプラミン塩酸塩 25 mg/kg を腹腔内投与した。
6— OHDAを注入して 7日後、 ラッ卜にドパミン作動薬であるアポモルフイン 0.1 mg/kgを皮下投与し、 回転行動が認められた個体を破壊が成功したパーキンソ ン病モデルラットとして、 以下の試験に使用した。 アポモルフイン投与後 14日間休薬させた後、 ラッ卜に L一 DO P Aおよびべンセ ラジドをそれぞれ 1 00mg/k g、 25m g/k gの投与量で経口投与してハイ パーキネジァを惹起させた。 この際、 投与直後から 60分間の回転数を測定し、 その 回転数の結果をもとに、 群間における回転数の平均値に統計的有意差が無いよう、 一群の例数が 8になるようにラットを A群および B群に割り付けた。 回転数の測定に は、 自動回転行動測定装置を用い、 180度回転した場合を 1カウントと判定した。 結果、 A群における 60分間の平均回転数は 1389 ± 196であり、 B群では 1396士 212で あった。 群を割り付けた 7日後に、 同様に 60分間の回転数の測定を行った。 A群にはべヒ クル（0. 5%メチルセルロース水溶液）を腹腔内投与し、 B群には試験化合物を
5 OmgZk gの投与量で腹腔内に投与した。 その直後に、 Aおよび B群に
L-DOP A 3 Om g/k gおよびベンセラジド 7. 5 m g Z k gを経口投与し. 5分間毎に 60分間の回転数を測定した。 べヒクル投与群 （A群） においては、 60分間の総回転数は 1298 ± 193回転であつ た。 一方、 化合物 1 2を投与した群 （B群） では 48 ± 20回転であった。 べヒクル投 与群と試験化合物投与群の総回転数を、 student's t testによって統計学的に比較 検討した 果、 この差は危険率 0.1%未満で有意な差であった。 以上の結果から、 化合物（I)を投与することにより、 6— OHDA処置ラットにお けるハイパーキネジァが抑制されることが明らかとなった。 すなわち、 化合物（I) を含め P DE 1 OA阻害剤はジスキネジァを軽減させることができると考えられる c 試験例 3 ：細胞増殖抑制作用 生体外細胞増殖ァッセィ 〖3- (4， 5-ジメチルチアゾール -2-ィル) -2， 5-ジフエニル テトラゾリゥム プロミド [3- (4, 5-d i methy I th i azo I -2-y I ) -2, 5- diphenyltetrazol ium bromide (MTT) ] -系比色アツセィ [Leukemia, 7卷、 1637頁、 (1993年）] } を用いて、 MDA- MB-231 (ヒ卜乳癌細胞；アメリカン タイプ カルチヤ 一コレクション社製） を対象に化合物 12の細胞増殖抑制作用を検討した。
MDA- B-231 (2.5 x 104個/ mし 270 i L)を 48ゥエルプレートに播種し、 ー晚培養し た。 なお、 培養に際しては 10%ゥシ胎仔血清（ハイクローン社製）、 0.05 units/mL ペニシリン （ギブコ社製） および 0.05 jUg/mLストレプトマイシン （ギブコ社製） を含む Leibovitz's L- 15 (ギブコ社製）を培地として使用した。 0.1% ジメチルスルホ キシド (DMS0; 和光純薬工業製）を含む同培地に溶解した化合物 12 30 / Lを各ゥェ ルに添加した。 3日間培養した後、 30 /Lの T (同仁化学研究所製、 PBSにて 5 mg/ml_の濃度に調整）を各ゥエルに添加した。 4時間培養した後、 900 iLの DMS0を添 加して細胞を溶解した。 細胞の溶解液各 200 1_を 96ゥエルプレートに移し、 蛍光強 度 0D 。_63。を Automated mi crop late reader EL340 (バイオテックインスツルメンッ 社製）により測定した。 細胞増殖の阻害率 (¾)は、 化合物 12 (化合物 12および 0.1% DMS0を含む培地） を添加した群の蛍光強度 (OD5go— 630)を 0D(sample)、 化合物を添加し ない群 （0.1% DMS0を含む培地のみを添加した群） の蛍光強度 （0D59M3Q)を
OD (control). 0.1% DMS0を含む同培地の蛍光強度（0D59M3())を OD(blank)として、 下 記の式から算出した。
OD (sample) ― O D (blank)
p且害率 （0/0) = 100 - ― 一 X 100
OD (control)― OD (blank) 化合物 12は IVIDA- - 231の増殖に対して、 10 mo I /Lで 39%の抑制作用を示した。 本試験の結果から、 化合物（I)もしくは（IA)またはそれらの薬理学的に許容され る塩は、 ヒ卜乳癌の治療薬として有効であることが示唆された。 以上のことから化合物（I)もしくは（IA)またはそれらの薬理学的に許容される塩 は、 PDE 1 OA阻害作用を有しており、 PDE 1 OA機能亢進に由来する各種疾 患 [例えばパーキンソン病、 振戦、 ジスキネジァ （ L一 DO P A誘発ジスキネジァ. 遅発性ジスキネジァ、 ミオクローヌス、 チック、 トウレツ卜症候群） 、 ハンチン卜 ン病、 ジストニア、 不安障害 （パニック発作およびパニック障害、 恐怖症、 強迫性 障害、 心的外傷後ストレス障害、 急性ス卜レス障害、 全般性不安障害、 身体障害ま たは物質による不安） 、 気分障害 （うつ病、 気分変調性障害、 双極性障害、 気分循 環性障害） 、 認知障害 （失語症、 失行、 失認、 譫妄、 痴呆、 健忘） 、 薬物の濫用や その使用中止に伴う情動的障害、 精神分裂病およびその関連障害 （短期精神病性障 害、 分裂病様障害、 分裂感情障害、 妄想障害） 、 脳血管疾患 （一過性脳虚血性発作 (TIA)、 虚血性発作、 頭蓋内出血、 クモ膜下出血） 、 頭部外傷 、 性機能不全 （勃起 機能不全） 、 糖尿病、 虚血性心疾患 （狭心症、 急性冠症候群、 陳旧性心筋梗塞） 、 腎疾患 （急性腎不全、 慢性腎不全、 糸球体腎炎） 、 末梢脈管疾患 （末梢動脈閉塞、 閉塞性血栓性血管炎、 レイノ一病とレイノ一現象、 肢端チアノーゼ、 先 （肢） 端紅 痛症） 、 高血圧、 尿失禁 （一過性尿失禁、 恒常性尿失禁） 、 自己免疫疾患 （慢性関 節リウマチ、 全身性エリテマトーデス、 変形性関節症、 多発性硬化症、 乾癬） 、 肺 疾患 （慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 肺気腫、 喘息） 、 アレルギー性疾患 （か ゆみ、 接触皮膚炎、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎〉 消化器疾患、 骨粗鬆症、 避妊、 痛み （急性術後疼痛、 癌性疼痛、 神経障害性疼痛、 心因性疼痛症候群） 、 悪性腫瘍等] に有用であると考えられる。 化合物（I )もしくは（IA)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、 そのまま単 独で投与することも可能であるが、 通常各種の医薬製剤として提供するのが望まし い。 また、 それら医薬製剤は、 動物または人に使用されるものである。 本発明に係わる医薬製剤は、 活性成分として化合物（I )もしくは（IA)またはそれ らの薬理学的に許容される塩を単独で、 あるいは任意の他の治療のための有効成分 との混合物として含有することができる。 また、 それら医薬製剤は、 活性成分を薬 理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、 製剤学の技術分野 においてよく知られている任意の方法により製造される。 投与経路としては、 治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、 経口 または、 例えば静脈内等の非経口をあげることができる。 投与形態としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 注射剤等があげられる。 使用される製剤用担体としては、 例えばラクトース、 マンニトール、 グルコース, ヒドロキシプロピルセルロース、 デンプン、 ステアリン酸マグネシウム、 ソルビタ ン脂肪酸エステル、 グリセリン酸エステル、 ポリビニルアルコール、 注射用蒸留水, 生理食塩水、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 エタノール等があ げられる。 また、 本発明に係わる医薬製剤は、 その他の各種の賦形剤、 滑沢剤、 結 合剤、 崩壊剤、 等張化剤、 乳化剤等を含有していてもよい。 化合物（I )もしくは化合物（IA)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、 上記 の目的で用いる場合、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与 される。 その投与量および投与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 治療すべき 症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、 通常、 成人 1人、 1日当り 〜 900mg, 好ましくは 1〜200mgを、 3〜4回に分けて投与するのが好ましい。 しかしながら、 こ れら投与量および投与回数に関しては、 前述の種々の条件等により変動する。 発明を実施するための最良の形態 以下に、 本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明する。 ただし、 本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。 参考例および実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スぺクトル H-刚 R)におい て、 シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、 brとは見か け上巾広いシグナルであることを表す。 参考例 1 : 2— (4—ブロモフエニル） 一6—フルオロー 3—メチルキノリンー4 —カルボン酸 （化合物 A)
5—フルォロイサチン 2.33 g(14.08 mmol)および 4—ブロモプロピオフエノン
2.00 g(9.39 瞧 ol)をエタノール 24 mLに溶解し、 6 mo I/L水酸化カリウム水溶液
24 mLを加え、 終夜加熱還流した。 反応終了後、 水 150 mLおよびジェチルエーテル 39 mLを加え、 分液した。 得られた水層を氷冷下で攪袢し、 酢酸を液性が酸性にな るまでゆつくりと加えた。 析出した結晶を濾取し、 水 20 mLで洗浄することにより 標題化合物 （化合物 A) 3.27 gを白色結晶として得た （収率 97%) 。
1H NMR (δ ppm, D S0-d6) : 8.14 (dd， J = 5.7, 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J二 8.4 Hz, 2H)， 7.78-7.68 (m, 1H), 7.58 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (dd， J = 2.7， 9.9 Hz, 1H), 3.4 (brs, 1H), 2.39 (s, 3H)
Mass (m/z) ： 359 (M—— 1)， 361 (M— +1)
IR (KBr) : 1620' 1595， 1504, 1392, 1244, 1194， 1012, 991， 831 cm—1 融点： > 300 °C 参考例 2 ： 6—フルオロー 3—メチル一2— ( [1， 1 ' : 2' ， 1 ' ' 一テルフ ェニル） 一4一ィル） キノリン一 4一力ルポン酸 （化合物 C) 参考例 1で得られた化合物 A 100 mg (0.28謹 ol)、 2—ビフエニルホウ酸 66 mg (0.34 mmol)およびビス（トリー o—トリルホスフィン）パラジウム（I I)ジクロリド 22 mg(0.03 mmol)をエタノール 4 mLに溶解し、 トリェチルァミン 0.12 mL (0.83 tnmol)を加え、 90 °Cで約 2時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 得られ た残渣に 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 50 mL、 ジェチルェ一テルを加えて洗浄し た。 水層を爐過した後、 濾液を氷冷下で攪拌し、 酢酸を液性が中性になるまでゆつ くりと滴下した。 析出した結晶を濾取し、 DMF—水混合溶媒で再結晶することによ リ、 標題化合物（ィ匕合物 C) 70 mgを白色粉末として得た (収率 58%)。
，H 剛 R (δ ppni, DMS0-d6) ： 8.13 (dd, J = 5.7, 9.2 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 3.0， 9.2 Hz, 1H)， 7.51-7.45 (m, 8H)， 7.29-7.17 (m, 7H)， 2.36 (s， 3H)
Mass (m/z) ： 434 (M+1)
I (KBr) ： 3100, 2500， 1718, 1626, 1504， 1475, 1284， 1238， 1192, 1007， 989， 829， 750， 702 cm—' 融点： > 300 °C 参考例 2 と同様にして、 対応するホウ酸試薬を用いて以下参考例 3〜8を実施し、 化合物 D〜 Fおよび H〜Jを得た。 参考例 3 ： 6—フゾレオ口一 2— （2' —メトキシビフエ二ルー 4—ィル） 一3—メ チルキノリン一 4一力ルボン酸 （化合物 D) 収率： 70% (辭酸ェチルで再結晶； 白色粉末）
1H 圖 R (6 ppm, DMS0-d6) ： 8.14 (dd, J = 5.4, 9.2 Hz, 1H), 7.76-7.60 (m, 5H)， 7.49 (dd, J二 2.4， 9.7 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (t， J = 8.1 Hz, 1H)， 3.82 (s， 3H)， 2.48 (s， 3H) Mass (m/z) ： 388 (M+1)
I (KBr) ： 1626, 1599, 1506， 1489, 1234， 1190， 1028， 746, 737 cm"1 融点： 293-295 °C 参考例 4 : 6—フルオロー 2— (5' —フルオロー 2' —メ 卜キシビフエ二ルー 4 一ィル） ー3—メチルキノリン一 4—カルボン酸 （化合物 E) 収率： 42% (酢酸ェチルで再結晶： 白色粉末）
'W N R (6 ppm, D S0-d6) ： 8.14 (dd, J = 5.4, 9.2 Hz, 1H)， 7.73—7.66 (m, 5H), 7.50 (dd, J = 2.7， 9.7 Hz, 1H), 7.25 (dt， J 二 2.7， 9.2 Hz, 1H)， 7.22-7.17 (m, 2H)， 3.80 (s， 3H), 2.47 (s， 3H)
Mass (m/z) ： 406 (M+1)
IR (KBr) : 1707， 1626, 1495, 1392, 1252, 1236, 1190, 1041, 721 cm—1 融点： > 300 。C 参考例 5 ： 2— （2， ， 4' —ジメトキシビフエ二ルー 4—ィル） 一 6—フルォロ 一 3—メチルキノリン一 4一力ルボン酸 （化合物 F) 収率： 69% (酢酸ェチルで再結晶； 白色粉末）
'H NMR (δ ppm, DMS0-d6) ： 8.13 (dd, J = 5.4， 9.2 Hz, 1H)， 7.72 (dt, J = 2.7， 9.2 Hz, 1H)， 7.65-7.57 (m, 4H), 7.48 (dd, J = 2.7, 9.7 Hz, 1H), 7.32 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d， J 二 2.7 Hz， 1H), 6.65 (dd, J = 2.7， 8.4 Hz, 1H)， 3.83 (s， 3H), 3.82 (s， 3H), 2.38 (s， 3H)
Mass (m/z) ： 418 (M+1)
IR (KBr) ： 2931, 2839， 1709, 1701, 1608, 1579， 1498， 1302， 1282, 1246， 1236, 1205， 1030, 821 cm—1 融点： > 300 °C 参考例 6 ： 6—フルオロー 3—メチル一2— (2' ーメチルビフエニル— 4ーィ ル） キノリン一 4—カルボン酸 （化合物 H) 収率： 65¾ (エタノール一水混合溶媒で再結晶；茶色粒状晶）
1H 刚 R (δ ppm, DMS0-d6) ： 8.14 (dd, J = 5.7, 9.2 Hz, 1H)， 7.74-7.67 (m, 1H) 7.68 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.52-7.41 (m, 2H)， 7.32-7.26 (m, 3H)， 2.46 (s， 3H), 2.31 (s, 3H)
Mass (m/z) ： 372 (M+1)
IR (KBr) : 2990， 1714, 1709, 1504, 1485， 1387, 1236， 1192， 858， 825, 752, 716 cm"1 融点： 260 °C (分解） 参考例 7 ： 2- (2' 一エトキシビフエニル一 4—ィル） 一 6—フルオロー 3—メ チルキノリン一 4—カルボン酸 （化合物 I ) 収率： 23% (エタノール一水混合溶媒で再結晶； 白色粉末）
1H 剛 R (δ ppm, D S0-d6) ： 8.13 (dd, J = 5.4, 9.2 Hz, 1H)， 7.75-7.61 (m, 5H) , 7.48 (dd, J = 2· 4， 9.7 Hz, 1H)， 7.42-7.30 (m, 2H), 7.15-7.00 (m, 2H)， 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H)， 1.31 (t， J = 7.0 Hz, 3H)
Mass (m/z) ： 402 (M+1)
IR (KBr) ： 1626， 1487， 1394， 1236, 1043, 754 cm"1 融点： 225-227 。C 参考例 8 ： 6—フルオロー 2— （2' —ホルミルビフエ二ルー 4—ィル） 一 3—メ チルキノリン一 4一力ルボン酸 （化合物 J) 収率： 90% (エタノール一水混合溶媒で再結晶； 白色粉末）
1H刚 R (δ ppm, DMS0-d6) ： 9.99 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 5.7, 9,2 Hz, 1H) , 7.97 (dd， J = 1.1, 9.2 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H)， 7.74 (d， J 二 8· 4 Hz, 2H)， 7.58 (d， J = 8· 4 Hz, 2H)， 7.68-7.55 (m， 4H)， 2.44 (s， 3H)
Mass (m/z) ： 386 (M+1)
IR (KBr) ： 1703, 1693, 1238, 1196, 1097， 991， 858， 769, 756, 719 cm"1 融点： > 300 °C 参考例 9 ： 6—フルオロー 2— (2' —ヒドロキシメチルビフエ二ルー 4—ィル） 一 3—メチルキノリン一 4一力ルボン酸 （化合物 ） 参考例 8で得られた化合物 J 300 mg (0.78 mmol)をメタノール 20 mLに溶解し、 この溶液へ水 0.5 mLに溶解した水素化ホウ素ナトリウム 12 mg (0.31 mmol)を室温 下で、 ゆつくりと滴下した。 反応混合物を 60 °Cで 2時間加熱還流後、 室温まで冷却 し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 2 mLを加え、 1時間攪拌した。 溶媒を留去した後, 水 50 mLを加え、 さらに 2 mol/Lの塩酸を液性が中性になるまで加えた。 析出した結 晶を濾取し標題化合物（化合物 K) 174 mgを白色粉末として得た (収率 58%)。
Ή 刚 R (6 ppm, D S0-d6) ： 8.15 (dd， J = 5.7, 9.4 Hz, 1H), 7.77-7.68 (m， 1H), 7.68 (d， J = 8.1 Hz, 2H)， 7.63-7.52 (m; 2H)， 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H)，
7.45-7.31 (m, 3H)， 5.21 (brs， 1H), 4.48 (s， 2H), 2.48 (s， 3H)
Mass (m/z) ： 388 (M+1)
IR (KBr) ： 1620, 1504， 1356, 1296, 1248, 1196, 831 cm"1 融点： 258-260 °C 参考例 1 0 ： 6—フルオロー 3—メチル一2— [2， ― (4一フエ二ルビペラジン — 1一ィル） メチルビフ Iニル— 4—ィル] キノリン一 4—カルボン酸 （化合物 し） 参考例 8で得られた化合物 J 400 mg (1.03 國 ol)をジクロロメタン 7 mLに溶解し、 フエ二ルビペラジン 0.24 mL(1.57 mmol), トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 308 mg(1.45 圆 ol)および酢酸 0.5 mLを加え、 室温で終夜攪拌した。 反応終了後、 反応混合物に水 100 mLを加え、 クロ口ホルム 200 mLで抽出した。 有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をエタノール、 DMF—水混合溶媒 で再結晶することにより、 標題化合物 (化合物 L) 447 mgを白色粉末として得た（収 率 81%)。
'Η 剛 R (δ ppm, DMS0-d6) ： 8.13 (dd， J = 5.7, 9.2 Hz, 1H)， 7.68 (d, J二 8.1 Hz, 2H)， 7.74-7.58 (m， 2H) ' 7.57 (d， J = 8.1 Hz, 2H)， 7.49 (dd, J = 2.7, 10.0 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m， 3H)， 7.18 (t， J = 7.3 Hz, 2H)， 6.89 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 6.75 (t， J = 7.3 Hz, 1H)， 3.59 (s， 2H)， 3.10 (t， J = 4.3 Hz, 4H)， 2.52 (t, J = 4.3 Hz, 4H) , 2.44 (s， 3H)
Mass (m/z) ： 532 (M+1)
IR (KBr) ： 1599， 1498， 1396, 1338, 1234， 1184, 837, 768 cm"1 融点： 189-190 。C 参考例 1 0と同様にして、 対応するァミンを用いて以下参考例 1 1〜 1 2を実施 し、 化合物 M〜Nを得た。 参考例 1 1 ： 6—フルォ口一 3—メチル一2— (2， 一モルホリノメチルビフエ二 ルー 4—ィル） キノリン一 4一力ルボン酸 （化合物 M) 収率： 80% (エタノール一水混合溶媒で再結晶； うす黄色粉末）
1H 關 R ((5 ppm, DMS0-d6) : 8.14 (dd, J二 5· 9， 9.4 Hz, 1Η), 7.75-7.69 (m， 1H)， 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 7.56 (d， J = 8.1 Hz, 2H) , 7.56-7.48 (m， 2H)， 7.43-7.32 (m, 3H)， 3.55 (t, J = 4.3 Hz, 4H)， 3.50 (s， 2H)， 2.49 (s， 3H)， 2.34 (t， J = 4.3 Hz, 4H)
Mass (m/z) ： 457 (M+1)
IR (KBr) ： 1626， 1604， 1601, 1495, 1385, 1333， 1230, 1186, 1134, 987, 829, 750 cm—1 融点： 163-165 °C 参考例 1 2 ： 6—フルオロー 3—メチルー 2— [2， 一 （フエニルァミノ） メチル ビフエ二ルー 4一ィル] キノリン一 4—カルポン酸 （化合物 N) 収率： 64% (エタノール一水混合溶媒で再結晶； 白色粉末）
NMR (άρρπι, DMS0-d6) : 8.15 (dd， J = 5· 4， 9.2 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m， 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 7.57 (d， J = 8.1 Hz, 2H)， 7.54-7.48 (m， 2H)， 7.40-7.36 (m, 3H)， 7.00 (t, J = 8.4 Hz, 2H)， 6.48 (t, J = 8· 4 Hz, 2H)， 6.46 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 4.21 (s， 2H), 2.45 (s， 3H)
Mass (m/z) ： 463 ( +1)
I (KBr) ： 1716, 1624, 1616, 1602, 1558, 1508, 1238, 1191, 750 cm—1 融点： 222-224 °C 参考例 1 3 : 6—フルオロー 3—メチルー 2— ( [1 , 1 ' : 2' ， 1 —テル フエニル] 一 4一ィル） キノリン _4—カルボキサミド （化合物 O) 参考例 2で得られた化合物 C 615 mg(1.42 mmol)を、 氷冷した塩化チォニル 6 mL にゆっくりと加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応終了後、 塩化チォニルを留去し、 トルエン 50 mLを加え、 再び溶媒を留去した。 得られた残渣に THF 20 mLを加え、 氷 冷下でアンモニア水 5 mLをゆつくりと加え、 室温で 30 分間攪拌した。 反応終了後， 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム zメタノ
Figure imgf000048_0001
で精製した後、 エタノール一水混合 溶媒で再結晶することにより、 標題化合物 （化合物 Ο) 270 mg(0.625 國 ol) を淡 茶褐色結晶として得た (収率 44%)。
1H NMR (δ ppm, CDCl3) : 8.11 (dd, J = 5.3, 9.2 Hz, 1H), 7.55-7.41 (m, 7H), 7.39 (d， J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d， J二 8.3 Hz， 2H) , 7.26-7.24 (m, 4H), 6.15 (brs, 1H), 5.90 (brs, 1H)， 2.44 (s, 3H) Mass (m/z) ： 433 (M+1)
IR (KBr) ： 1684， 1668， 1626， 1497, 1398, 1234, 831, 748 cm-1 融点： 243-246 °C 参考例 1 4 : 4一アミノー 6—フルオロー 3—メチル一2— ( [1， 1 ' : 2' ， 1 ' ' 一テルフエニル] —4一ィル） キノリン （化合物 P) 氷冷した 17%水酸化カリウム水溶液 1.6 mLに、 臭素 0.046 mL (0.90mmo I )および参 考例 1 3で得られる化合物◦ 300 mg(0.69 mmol)を順次加えた。 溶液が均一化した 後に、 70 °Cで 1時間攪袢した。 反応終了後、 氷冷下で、 酢酸を加え液性を酸性に調 整し、 引き続き 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液で液性を中性に調整し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水、 水、 各 100 mLで洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をエタノール一水混合溶媒で再結晶するこ とで、 標題化合物 （化合物 P) 117 mg(0.29 mmol) を白色結晶として得た 01又率 42%)。
1H關 R (δ ppm, CDC 13) : 8.03 (dd， J = 5.4, 9.2 Hz, 1H)， 7.49-7.32 (m, 5H)， 7.38 (d, J二 8.4 Hz， 2H), 7.27-7.19 (m, 6H)， 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.62 (brs, 2H), 2.17 (s， 3H)
Mass (m/z) ： 405 (M+1)
IR (KBr) : 1641， 1633， 1502, 1377, 1203， 1009， 850， 833， 748 cm"1 融点： 227-229 。C 参考例 2と同様にして、 後述する実施例 2 1で得られる化合物 Bとそれぞれ対応 するホウ酸試薬を用いて以下実施例"!〜 9を実施し、 化合物 1 ~9を得た。 実施例 1 ： 6—フルオロー 4—ヒドロキシメチル一 3—メチル一2— ( [ 1，
1 ' ： 2' , ' —テルフエニル] —4一ィル） キノリン （化合物 1 ) 収率： 48% (エタノール一水混合溶媒で再結晶； 白色結晶）
Ή NMR (δ ρριη, D S0-d6) ： 8.04 (dd， J = 5.7, 9.2 Hz, 1H)， 7.96 (dd， J = 2· 7， 11.1 Hz, 1H)， 7.61 (dt, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H)， 7.51 (d， J = 3.0 Hz, 2H), 7.51-7.40 (m， 2H)， 7.40 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.25 (d, J = 3.0 Hz, 2H)，
7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.32-7.17 (m, 3H), 5.35 (t， J = 5.7 Hz, 1H)，
4.94 (d， J = 5.7 Hz, 2H)， 2.42 (s， 3H)
Mass (m/z) ： 420 (M+1)
IR (KBr) : 3156， 1626， 1500, 1473， 1354， 1190， 1004, 831， 748， 702 cnf1 融点： 121-123 °C 実施例 2 : 6—フルオロー 4—ヒドロキシメチル一 2— ( 2， ーメ トキシビフエ二 ルー 4一ィル） 一3—メチルキノリン （化合物 2) 収率： 42% (エタノール一水混合溶媒で再結晶； 白色粉末）
Ή 剛 R (δ ppm, D S0-d6) ： 8.04 (dd， J = 5.9, 9.4 Hz, 1H)， 7.99 (dd， J 二 3· 0， 11.3 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 5H)， 7.41-7.35 (m， 2H), 7.17-7.05 (m， 2H), 5.38 (t， J = 5.4 Hz, 1H), 4.98 (d， J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H)， 2.92 (s， 3H)
Mass (m/z) ： 374 (M+1)
IR (KBr) ： 1502， 1495, 1238， 1190, 1005， 829， 750 cm一1 融点： 178-179 °C 実施例 3 ： 2— (2' —エトキシビフエニル一 4一ィル） 一 6—フルオロー 4—ヒ ドロキシメチルー 3—メチルキノリン (化合物 3) 収率： 45% (エタノールで再結晶： 白色粉末）
1H NMR (δ ppm, DMS0-d6) ： 8.05 (dd, J = 5.9， 9.4 Hz, 1H)， 7.99 (dd， J = 2.7, 11.1 Hz, 1H), 7.66 (d， J = 8.1 Hz, 2H)， 7.67-7.57 (m， 1H)， 7.58 (d， J二 8.1 Hz, 2H), 7.42—7.32 (m, 2H)， 7.15—7.03 (m, 2H)， 5.39 (t, J二 5.4 Hz，
1H)， 4.97 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.09 (q， J = 7· 0 Hz, 2H), 2.44 (s， 3H)，
I.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
Mass (m/z) ： 388
IR (KBr) : 1502， 1487, 1435， 1236, 1192， 1045, 1005， 750 cm-1 融点： 140-143 °C 実施例 4 ： 2— (3' —エトキシビフエニル一 4一ィル） 一6—フルオロー 4—ヒ ドロキシメチル一 3—メチルキノリン (化合物 4) 収率： 51% (エタノールで再結晶； 白色粉末）
1H 刚 R (δ ppm, DMS0-dB) ： 8.05 (dd, J = 5.9， 9.2 Hz, 1H)， 7.99 (dd, J = 2· 7，
II.3 Hz, 1H)， 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (t， J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H)， 6.95 (dd, J = 1.6， 8.4 Hz, 1H)， 5.39 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.4 Hz, 2H)， 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H)，
2.50 (s， 3H), 1.37 (t, J = 7· 0 Hz, 3H)
Mass (m/z) ： 388 (M+1)
IR (KBr) : 1604， 1581， 1504， 1485， 1300， 1209, 1190, 1053, 850， 843, 781 cm"1 融点： 199-200。C 実施例 5 ： 2- (4， 一エトキシビフエニル一 4一ィル） 一6—フルオロー 4—ヒ ドロキシメチル一 3—メチルキノリン (化合物 5) 収率： 70% (エタノールで再結晶； 白色粉末）
1H 國 R (δ ppm, DMS0 - d6) ： 8.05 (dd, J = 5.9, 7.2 Hz, 1H)， 7.99 (dd, J = 3.0, 11.1 Hz, 1H)， 7.75 (d， J = 8· 1 Hz, 2H)， 7.71-7.65 (m, 1H)， 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 7.60 (d， J = 8.1 Hz, 2H)， 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 5.38 (t， J = 5.4 Hz, 1H), 4.97 (d， J = 5.4 Hz, 2H)， 4.09 (q， J = 7.0 Hz, 2H)， 2.51 (s， 3H)， 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
Mass (m/z) ： 388 (M+1)
IR (KBr) ： 1604, 1498， 1481, 1354， 1248, 1201， 1047, 829 cm"1 融点： 211-212 °C 実施例 6 ： 6—フルオロー 2— (2' —フルォロビフエニル一 4一ィル） 一4—ヒ ドロキシメチルー 3—メチルキノリン （化合物 6) 収率： 90% (エタノ一ルで再結晶；淡茶色粉末）
1H NMR (δ ppm， DMS0-d6) ： 8.05 (dd, J二 5.9， 9.2 Hz, 1H)， 7.99 (dd， J = 3.0， 11.3 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 4H), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 4H)，
5.40 (t， J = 5.4 Hz, 1H)， 4.98 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.52 (s， 3H)
Mass (m/z) ： 362 (M+1)
IR (KBr) : 1485, 1238， 1194， 1007， 827, 748 cm"1 融点： 202-204 °C 実施例 7 ： 6—フルオロー 2_ (5' 一フルオロー 2' —メトキシビフエニル一 4 一ィル） 一 4ーヒドロキシメチル—3—メチルキノリン （化合物 7) 収率： 72% (エタノ一ルで再結晶；淡茶色粉末）
1H NMR (δ ppm, D S0-d6) ： 8.04 (dd, J = 5.7, 9.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.1 11.1 Hz, 1H)， 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H)， 7.63-7.58 (m， 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.28-7.13 (m, 3H)， 5.37 (t， J = 5.4 Hz， 1H)， 4.98 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.52 (s， 3H)
Mass (m/z) ： 392 (M+1) IR (KBr) ： 1495, 1255， 1236， 1178, 1043， 1036， 1005, 843， 829 cm"1 融点： 202-203 °C 実施例 8 ： 2- (2' , 4' ージメ トキシビフエ二ルー 4—ィル） 一6—フルォロ 一 4ーヒドロキシメチルー 3—メチルキノリン （化合物 8) 収率： 55% (エタノールで再結晶； 白色粉末） 刚 R δ ppm, DMS0-d6) ： 8.05 (dd, J = 5.7， 8.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.7， 11.3 Hz, 1H), 7.66-7.50 (m， 5H), 7.31 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 6.65 (dd, J = 2.4， 8.4 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 5· 4 Hz, 1H)， 4.97 (d， J = 5.4 Hz, 2H)， 3.83 (s， 3H), 3.81 (s， 3H)， 2.52 (s, 3H)
Mass (m/z) ： 404 (If)
IR (KBr) ： 1608, 1497， 1238， 1209， 1162, 1053， 1030， 1005, 833 cm"1 融点： 205-207 °C 実施例 9 ： 6—フルオロー 2— （2' —ホルミルビフエ二ルー 4—ィル） 一4—ヒ ドロキシメチルー 3—メチルキノリン （化合物 9) 収率： 95% (エタノールで再結晶：淡茶色粉末）
Ή 關 R (δ ppm, D S0-d6) ： 10.00 (s， 1H), 8.10-7.95 (m, 3H)， 7.81 (dd, J =
6.2, 7.3 Hz, 1H)， 7.66-7.63 (m, 3H)， 7.65 (m, 4H), 5.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H)， 5.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H)， 2.54 (s， 3H)
Mass (m/z) ： 372 (M+1)
IR (KBr) ： 1693, 1597， 1504, 1446, 1236， 1194， 1005, 829， 750 cm"1 融点： 192-194 。C 参考例 1 0と同様にして、 実施例 9で得られる化合物 9とそれぞれ対応するアミ ン試薬を用いて操作を実施し、 化合物 1 0, 1 1， 1 3および化合物 1 2、 1 4の 遊離塩基を得た。 実施伊 J 1 0 ： 6—フルオロー 4—ヒドロキシメチルー 3—メチル一2— [2' - (メチルァミノ） メチルビフエ二ルー 4一ィル] キノリン （化合物 1 0) 収率： 11% (エタノールで再結晶；淡茶色粉末）
Ή NMR (δ ppm, DMS0 - d6) ： 8.07 (dd， J = 5.9, 9.1 Hz, 1H)， 7.99 (dd, J = 2. 11.3 Hz, 1H), 7.63 (d， J = 8· 4 Hz, 2H)， 7.54 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.69— 7.53 (m, 2H), 7.44-7.31 (m, 3H), 5.41 (t， J = 4.6 Hz， 1H)， 4.98 (d， J 二 4.6 Hz, 2H)， 3.71 (s， 2H)， 2.51 (s， 3H)， 2.29 (s， 3H)
Mass (m/z) ： 387 1)
IR (KBr) : 1610, 1336， 1250, 1199, 1024， 1005 cm"1 融点： 193-195 °C 実施例 1 1 ： 6—フルォロ一 4—ヒドロキシメチル一 3—メチル一2— [2， - (4—フエ二ルビペラジン一 1—ィル） メチルビフエニル一 4一ィル] キノリン (化合物 1 1 ) 収率： 52% (エタノールで再結晶； 白色粉末）
1H NMR (δ ppm, DMSO - d6) ： 8.06 (dd, J = 5.9， 9.2 Hz, 1H)， 7.99 (dd, J = 2. 10.8 Hz, 1H)， 7.67-7.56 (m, 5H), 7.44-7.30 (m， 3H), 7.19 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (t， J = 8.4 Hz, 1H)， 6.89 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 6.75 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 5.38 (d， J = 5.4 Hz, 1H)， 4.98 (d， J 二 5.4 Hz， 2H)， 3.52 (s， 2H)， 3.09 (t， J = 4· 3 Hz, 4H)， 2.49 (s， 3H)， 2.47 (t， J = 4.3 Hz, 4H)
Mass (m/z) ： 518 (M+1)
IR (KBr) ： 1599, 1504, 1497, 1452, 1352, 1228, 1189, 1007, 831, 764 cm"1 融点： 154-156 °C 実施例 1 2 ： 6—フルオロー 4—ヒドロキシメチル一 3—メチルー 2— (2' ーモ ルホリノメチルビフエニル一 4—ィル） キノリン■ 2塩酸塩 （化合物 1 2) 参考例 1 0と同様にして得られた化合物 1 2の遊離塩基に対し、 338 μΙ_(1.35 mmol) の 4 mol/L塩酸，酢酸ェチル溶液を加え、 溶媒を留去した後、 残渣をェタノ —ルで再結晶することで、 標題化合物 （化合物 1 2) 91 mg(0.176 mmol)を淡茶褐 色結晶として得た (収率 65%)。
1 NMR (遊離塩基として） （S ppm, D S0-d6) : 8.08 (dd， J = 5.9, 9.2 Hz, 1H)， 8.00 (dd, J = 2· 6， 11.1 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 6H), 7.40—7.33 (m, 3H)， 5.39 (t， J = 4.6 Hz, 1H), 4.98 (d， J二 4.6 Hz, 2H)， 3.54 (t, J = 4.3 Hz, 4H)， 3.45 (s， 2H)， 2.52 (s， 3H), 2.30 (t, J = 4.3 Hz, 4H)
Mass (m/z) ： 443 (M+)
IR (KBr) ： 1614, 1261, 1250, 1124, 1024， 1018， 1007, 858， 849， 767 cm—1 融点： 190-192 °C 実施例 1 3 ： 6—フルオロー 4—ヒドロキシメチル一 3—メチル一2— [2， - (フエニルァミノ） メチルビフエニル一 4一ィル] キノリン （化合物 1 3) 収率： 37% (エタノールで再結晶； 白色粉末）
1H NMR (δρρηι, DMS0 - d6) ： 8.06 (dd, J = 5· 9， 9.2 Hz, 1H)， 7.99 (dd, J = 2.4， 11.3 Hz, 1H)， 7.63 (d， J = 8.6 Hz, 2H)， 7.60-7.51 (m， 2H)， 7.57 (d， J = 8.6 Hz, 2H) , 7.40-7.34 (m, 3H)， 7.00 (t， J = 7.6 Hz, 2H)， 6.51-6.48 (m, 1H) 6.48 (t， J = 8.6 Hz, 2H), 6.15 (t, J二 4.1 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.98 (t， J = 4.6 Hz, 2H), 4.21 (d， J = 4· 1 Hz, 2H), 2.51 (s， 3H)
Mass (m/z) ： 449 (M+1)
IR (KBr) ： 1601, 1508， 1504， 1477, 1361, 1275， 1196， 1014， 1005, 837， 746 cm一1 融点： 201-202 °C 実施例 1 4 ： 6—フルオロー 2— {2' — [ (2—ヒドロキシェチル） ァミノ] メ チルビフエニル一 4—ィル } —4ーヒドロキシメチル一 3—メチルキノリン ' 2塩 酸塩 （化合物 1 4) 参考例 1 0と同様にして得られた化合物 1 4の遊離塩基に対し、 実施例 1 2と同 様の操作を施すことにより化合物 1 4を得た。 収率： 37% (エタノ一ルで再結晶； 白色粉末）
1H 國 R (遊離塩基として） ppm， D S0-d6) : 8.07 (dd， J = 5.9, 9.1 Hz, 1H), 7.99 (dd， J = 2.7, 11.3 Hz, 1H), 7.67-7.50 (m, 2H), 7.58 (m， 4H) , 7.42-7.29 (m， 3H)， 4.99 (s, 2H)， 3.70 (s， 2H)， 3.42 (t, J = 5.9 Hz, 2H)， 2.54 (t， J = 5.9 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H)
Mass (m/z) ： 417 (M+1)
IR (KBr) : 2340, 1608， 1578， 1508， 1458， 1336, 1252， 1203 cm—1 融点： 203-205 °C 実施例 1 5 ： 6—フルオロー 3 _メチル一2— ( [ 1 , 1 ' ： 2' , 1 ' ' —テル フエニル] —4—ィル） キノリン一 4一力ルボン酸メチル （化合物 1 5) 参考例 1で得られた化合物 C 420 mg(0.97 mmol)を氷冷した塩化チォニル 6 しに ゆっくりと加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応終了後、 塩化チォニルを留去し、 卜 ルェン 50 mLを加え、 再び溶媒を留去した。 得られた残渣に THF 20 nlを加え、 氷冷 下でメタノール 5 mLをゆつくりと加え、 室温で 30 分間攪拌した。 反応終了後、 溶 媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢 酸ェチル =10/1) で精製した後、 メタノール一水混合溶媒で再結晶すること (ヒょ リ、 標題化合物 （化合物 1 5) 136 mg(0.304 圆 ol)を淡茶褐色結晶として得た (収 率 31%)。 'Η隱 (δ ppm, D S0-d6) : 8.15 (dd, J = 5.4， 9.2 Hz, 1H)， 7.72 (dd， J = 2· 7 9.2 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 7H), 7.29-7.16 (m, 7H)， 4.06 (s, 3H)， 2.33 (s， 3H)
Mass (m/z) ： 448 (M+1)
IR (KBr) ： 1734， 1699, 1653， 1558, 1540， 1522, 1508， 1473, 1458， 1223, 750 cm-1 融点： 164-165 °C 実施例 1 6 : 4—ァセチル一 6—フルオロー 3—メチル一2— ( [1， 1 ' ： 2' . 1 ' ' 一テルフエニル] —4一ィル） キノリン （化合物 1 6) アルゴン気流下、 実施例 1 5で得られた化合物 1 5 136 mg(0.304 國 ol)を THF 10 mLに溶解し、 - 78°Cに冷却した後、 1.03 mol/Lメチルリチウムのジェチルェ一テ ル溶液 0.89 mL(0.91 画 ol)をゆつくりと加えた。 反応終了後、 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液 2 mLを加え、 室温まで昇温した後、 水 100mLを加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 溶媒を留去し、 得られた残渣をエタノールで再結晶することにより、 標題化合 物 （化合物 1 6) 85 mg(0.198 mmol)を淡茶褐色結晶として得た（収率 65%)。
1H團 R (δ ppm, DMS0 - d6) ： 8.13 (dd, J = 5.7， 9.2 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 3.0, 9.2 Hz, 1H)， 7.49 (d， J = 7· 7 Hz, 2H)， 7.51-7.38 (m， 5H)， 7.25 (d， J = 7· 7 Hz, 2H), 7.29-7.16 (m, 5H)， 2.69 (s， 3H)， 2.27 (s, 3H)
Mass (m/z) ： 432 (M+1)
IR (KBr) ： 1708, 1234, 1200， 1007, 831， 779， 766， 748 cm"1 融点： 75-77 °C 実施例 1 7 : 6—フルオロー 3—メチルー 2— （ [1， 1 ' ： 2' , ' —テル フエニル] —4—ィル） キノリンー4一力ルポ二トリ Jレ （化合物 1 7) 塩化ホスホリル 10 mLに、 参考例 1 3で得られる化合物 O 300mg(0.65 國 ol)を加 え、 2時間加熱還流した。 反応終了後、 塩化ホスホリルを留去し、 トルエン 50 niLを 加え、 再び溶媒を留去した。 得られた残渣に水 100 mLを加え、 さらに飽和炭酸水素 ナ卜リウム水溶液を液性が中性になるまで加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機層から溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン Z酢酸ェチル =5/Ί) で精製した後に、 エタノール—水混合溶媒で再結晶す ることにより、 標題化合物 （化合物 1 7) 95 mg(0.23 mmol)を淡茶褐色結晶として 得た （収率 35%)。
^ NMR (6 ppm, DMS0-d6) ： 8.25 (dd， J = 5.3' 9.2 Hz, 1H), 7.82 (dt, J 二 3· 0, 8.9 Hz, 1H)， 7.75 (dd， J = 2.6， 8.9 Hz, 1H), 7.54 (d， J = 8.3 Hz, 2H)， 7.55-7.47 (m， 4H)， 7.29-7.24 (m, 3H), 7.23 (d， J = 8.3 Hz, 2H)， 7.20-7.19 (m， 2H), 2.63 (s, 3H)
Mass (m/z) ： 415 (M+1)
IR (KBr) : 2230, 1238, 1194, 989， 835， 766 cm一1 融点、： 153-155 °C 実施例 1 8 : 3， 4—ジメチル一 6—フルオロー 2— ( [1 , 1 ' ： 2' , 1 ' ' —テルフエニル] —4—ィル） キノリン （化合物 1 8) 実施例 1で得られた化合物 1 250 mg(0.60 traiol)を氷冷した塩化チォニル 10 mL に {φつくりと加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応終了後、 塩化チォニルを留去し、 ト レエン 50 mLを加え、 再び溶媒を留去した。 得られた残渣に DMF 5 mLを加え、 室 温下で水素化ホウ素ナトリウム 30 mg (0.72 画 ol)をゆつくりと加え、 30分間攪 拌した。 反応終了後、 2 mol/L塩酸を液性が酸性になるまでゆつくりと加え、 さら に水 100 mLを加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水、 水、 各 100 mLで洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカ ゲ レカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル
Figure imgf000058_0001
で精製した後に、 エタノール一水混合溶媒で再結晶することにより、 標題化合物 （化合物 1 8) 152 mg (0.38 画 ol) を白色結晶として得た (収率 63%)。 'Η 園 R (δ ppm, DMS0 - d6) ： 8.09 (dd， J = 5.6， 9.2 Hz, 1H)， 7.61 (dd， J = 2.6， 10.5 Hz, 1H), 7.38 (d， J = 8.2 Hz, 2H)， 7.51-7.37 (m, 4H)， 7.26 (d， J = 8· 2 Hz, 2H) , 7.28-7.20 (m, 6H), 2.62 (s， 3H)， 2.35 (s; 3H)
Mass (m/z) ： 404 (M+1)
IR (KBr) ： 1498, 1473, 1234, 1188， 1005, 746 cm"1 融点： 194-195 °C 実施例 1 9 ： 6—フルオロー 2— [4一 （2—メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1 —ィル] —3—メチルキノリン一 4一力ルボン酸メチル （化合物 1 9)
W0 97/00074に記載の方法で合成した化合物 G 330 mg(1.40 圆 ol)およびピリジ ン 125 juL(1.54 瞧 ol)を氷冷したジクロロメタン 10 mLに加え、 さらにトリフルォ ロメタンスルホン酸無水物 264 し（1.54 mmol)をゆつくりと加えた。 反応混合物を 室温まで昇温し、 1時間攪桦した。 反応終了後、 反応液に水 100 mLを加えた後、 ジ クロロメタン 200 mLで抽出した。 有機層を飽和食塩水、 水、 各 100 mLで洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣にァセトニトリル 45 mL を加え、 2—メ 卜キシフエ二ルビペラジン 296 mg(1.54 mmol)およぴトリエチルァ ミン 390 mL(2.80 mmol)を順次加え、 2時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を留去 し、 ジクロロメタン 100 mL、 水 100 mLを加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層 を飽和食塩水、 水、 各 100 mLで洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 10/1) で精製した後、 エタノール一水混合溶媒で再結晶することにより、 標題 化合物 (化合物 19) 206 mg(0.50 mmol) を白色結晶として得た（36%収率）。
1H NM (δ ppm, CDCI3) : 7.86 (dd， J = 5.4, 9.2 Hz, 1H), 7.35 (dt， J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J二 2.7, 10.0 Hz, 2H)， 7.06-6.89 (m， 4H)， 4.06 (s， 3H)， 3.90 (s， 3H)， 3.48 (t， J = 4.3 Hz, 4H)， 3.28 (t， J = 4.3 Hz, 4H)， 2.44 (s, 3H)
Mass (m/z) ： 410 (M+1) IR (KBr) ： 2831, 2821， 1736, 1593， 1566， 1504， 1454, 1435, 1412, 1369, 1261 1155， 1142， 1036, 1022， 1011, 752 cm"1 融点： 128-129 。C 実施例 20 ： 6—フルオロー 4ーヒドロキシメチルー 2— [4- (2—メ トキシフ ェニル） ピぺラジン一 1一ィル] 一 3—メチルキノリン （化合物 20)
LAH 122 mg(3.21 mmol)を氷冷した THF 20 mLに加え、 実施例 1 9で得られる化合 物 1 9 580 mg(1.40 國 ol)をゆつくりと加え、 室温まで昇温し、 1時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を氷冷し、 水 122 μし、 15%水酸化ナトリウム水溶液 122 /Lお よび水 366 / Lを順次加えた後、 室温まで昇温し、 30分間攪拌した。 析出した結晶 を濾別し、 濾液に水 100 mLを加え、 ジクロロメタン 200 mLで抽出した。 有機層を飽 和食塩水、 水、 各 100 mLで洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 10/1) で精製した後、 エタノール一水混合溶媒で再結晶することにより、 標題化 合物 （化合物 20) 126 mg (0.33 mmol) を白色結晶として得た（収率 24%)。
Ή 國 R (δ ppm, CDGI3) ： 7.86 (dd， J = 5.3, 9.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.6, 10.8 Hz, 1H), 7.33 (dt， J = 2.6， 9.2 Hz, 2H)， 7.05—6.89 (m， 4H), 5.07 (d， J = 5· 4 Hz, 2H)， 3.90 (s， 3H)， 3.45 (t, J = 4.0 Hz, 4H)， 3.28 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 2.55 (s， 3H)
Mass (m/z) ： 382 (M+1)
IR (KBr) ： 1500， 1408， 1240， 1223， 1028， 1016, 833， 754 cm1 融点： 190-191 。C 実施例 21 ： 2- (4一ブロモフエ二ル） 一 6—フルオロー 4—ヒドロキシメチル —3—メチルキノリン （化合物 21 ) アルゴン気流下、 DN1F 5 tnLとジクロロメタン 9 nlの混合液を- 20 °Cに冷却し、 ォ キサリルクロリ ド 1.92 mL (20.73 閥 ol)のジクロロメタン 6 mL溶液を、 滴下漏斗を 用いてゆつくりと加えた。 20分後、 反応混合物に参考例 1で得られる化合物 A 3.39 g (9.42 mmol)を DMF 5 mLに溶解した溶液および N—メチルモルホリン 2.07 mL(18.84 圃 ol)を、 それぞれ順次滴下漏斗にてゆっくりと加えた。 反応混合物を - 20 °Cで 20分間攪拌後、 ヒドロキシベンゾトリアゾール■ 1水和物 2.54g
(18.81(110101)ぉょぴ 一メチルモルホリン2.07 mL(18.84 mmol)を加え、 室温まで昇 温し、 2時間攪拌した。 析出した結晶を採取し、 水 20 mLで洗浄後、 イソプロピルァ ルコール 200 mLに懸濁させた。 懸濁液を 50 °Cまで加温した後に、 水素化ホウ素ナ トリウム 1.24 g(33.04 mmol)を水 2 mLに溶解した溶液を、 ゆつくりと滴下した。
50 °Cで 1時間攪拌後、 室温まで攪拌放冷し、 析出した結晶を濾取することによリ標 題化合物 （化合物 2 1 ) 1.52 g(4.39 mmol)を白色結晶として得た （収率 47%) 。
1H 圖 R (δ ppm, D S0-d6) ： 8.03 (dd， J = 5.7， 9.2 Hz, 1H)， 7.97 (dd， J = 2.1 11.1 Hz, 1H)， 7.71 (d, J = 9.2 Hz， 2H)， 7.62 (dt, J = 2.7， 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d， J = 9.2 Hz, 2H)， 5.38 (t， J = 5.4 Hz, 1H)， 4.95 (d， J 二 5, 4 Hz, 2H), 2.44 (s， 3H)
Mass (m/z) ： 347 ( ++2)， 345 (M+)
IR (KBr) ： 1626, 1489， 1361, 1238, 1193, 1003, 831 cm"1 融点： 222-224 。C 製剤例 1 ：錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物 1 2 20 mg ラク I ス 143.4 mg 馬鈴薯デンプン 30 mg ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg 200 mg 製剤例 2 ：カプセル剤 常法により、 次の組成からなるカプセル剤を調製する < 処方 化合物 1 20 mg アビセル 99.5 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg
120 mg 製剤例 3 ：注射剤 常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する, 処方 化合物 1 9 2 mg 精製ダイズ油 200 mg 精製卵黄レシチン 24 mg 注射用グリセリン 50 mg 注射用蒸留水 1.72mL
2. OOmL 産業上の利用可能性 本発明により、 PDE 1 OA阻害作用を有し、 PDE 1 0 Aの機能亢進に由来す る各種疾患 （例えば、 パーキンソン病、 ハンチントン病、 アルツハイマー病等の神 経疾患、 ジスキネジァ、 性機能不全、 糖尿病、 虚血性心疾患、 高血圧、 炎症性疾患, 消化器疾患、 アレルギー性疾患、 骨粗鬆症、 痛み、 悪性腫瘍等） に対する治療およ び Zまたは予防に有用なキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効 成分として含有する PDE 1 OA阻害剤が提供される。 また、 PDE 1 OAの機能 亢進に由来する各種疾患に対する治療および Zまたは予防に有用なキノリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩が提供される。
「配列表フリーテキス卜」
配列番号 1—人工配列の説明：合成 DNA
配列番号 2—人工配列の説明：合成 DMA
配列番号 3—人工配列の説明：合成 DNA
配列番号 4一人工配列の説明：合成 DMA

Claims

1. 一般式（I )
Figure imgf000064_0001
口主月
{式中、 ηは 1 〜 4の整数を表し、 R1は置換もしくは非置換の低級アルキノレ、 -C (=Y) R9 (式中、 Yは酸素原子または硫黄原子を表し、 R9は水素原子、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もし車くは非置換の低級アルコキシ、 置換 もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の囲複素環基、 ァミノ、 モノ低級ァ ルキルァミノまたはジ低級アルキルァミノを表す) 、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 シァ ノ、 ァミノ、 モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、 R2は水 素原子、 ァミノ、 トロ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換の低級アルコキシ、 - S (0) mR12 (式中、 R12は置換もしくは非置換の低級アルキルま たは置換もしくは非置換のァリールを表し、 mは 0〜 2の整数を表す） 、 モノ低級 アルキルァミノまたはジ低級アルキルァミノを表し、 R3は水素原子、ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアル キル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す か、 または R2と R3がそれぞれの根元の 2つの炭素原子と一緒になって置換もしくは 非置換の縮合環を形成し、 R4は水素原子、 ハロゲン、 シァノ、 ァミノ、 二 卜口、 置 換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキレ、 置換も しくは非置換の低級アルコキシ、 -S (0) maR12a (式中、 R12aおよび maはそれぞれ前記 R12 および mと同義である） 、 - C (=Y1) R9a (式中、 Y1および R9aはそれぞれ前記 Yおよび R9と 同義である) 、 モノ低級アルキルァミノまたはジ低級アルキルァミノを表し、 nが 2以上の整数であるとき、 それぞれの R4は同一でも異なっていてもよい] で表され るキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする スホジェ ステラーゼ 1 0 A ( P D E I O A ) 阻害剤。
2. R1が置換もしくは非置換の低級アルキル、 - C (=Y) R9 (式中、 Yおよび R9はそれぞ れ前記と同義である） 、 シァノまたはァミノであり、 R2が置換もしくは非置換の低 級アルキルである請求の範囲 1記載の P D E 1 0 A阻害剤。
3. R1がメチル、 ヒドロキシメチル、 ァセチル、 カルボキシ、 メ トキシカルポニル, シァノまたはァミノである請求の範囲 1記載の P D E 1 0 A阻害剤。
4. R3が置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基であ る請求の範囲 1 ~ 3のいずれかに記載の P D E 1 0 A阻害剤。
5. R3が置換もしくは非置換のビフエニリルまたは置換もしくは非置換のピペラジ ニルである請求の範囲 1〜3のいずれかに記載の P D E 1 O A阻害剤。
6. R3が置換もしくは非置換のビフ： r二ル一 4ーィルまたは置換もしくは非置換の ピぺラジン一 1—ィルである請求の範囲 1〜 3のいずれかに記載の P D E 1 O A阻
R3が一般式 (A)
Figure imgf000065_0001
[式中、 R5、 R6および は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン、 置換もしくは 非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァリール、 置換も しくは非置換の低級アル力ノィルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す] あ るいは 4位に置換基として置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは 非置換のァリールを有するピぺラジン一 1—ィルである請求の範囲 1 ~ 3のいずれ かに記載の P D E 1 0 A阻害剤。
8. nが 1であり、 R4がハロゲンである請求の範囲 1〜 7のいずれかに記載の
P D E 1 O A阻害剤。
9. 一般式（I A)
Figure imgf000066_0001
[式中、 nおよび R4はそれぞれ前記と同義であり、 R1Aは低級アルキル、 ヒドロキシ低 級アルキル、 - G (=Y) R9A (式中、 Yは前記と同義であり、 R9Aは水素原子、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ァミノ、 モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミ ノを表す） 、 シァノ、 ァミノ、 モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミ ノを表し、 R2Aはァミノ、 ニトロ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしく は非置換の低級アルコキシ、 - S (0) mR12 (式中、 R12および mはそれぞれ前記と同義であ る） 、 モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、 R3Aは置換もし くは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のァリールを表すか、 または R2Aと R3Aがそれぞれの根元の 2つの炭素原子と一緒になつて、 置換もしくは非置換のベン ゼン環と縮合したシクロアルカンを形成するが、 ただし、 R1Aがヒドロキシメチルま たは- G (=0) R9B (式中、 R9Bは水素原子、 ェチルォキシ、 n—プロピルアミノまたはジ ェチルァミノを表す） であるとき、 R3Aは 4—シクロへキシルフェニルではなく、 R1A がヒドロキシメチルまたは - G (=0) R9G (式中、 R9Gはメトキシ、 ァミノ、 モノ低級アル キルァミノまたはジ低級アルキルァミノを表す) であり、 かつ R2Aがカルポキシェチ ルまたはメトキシカルポニルェチルであるとき、 R3Aは 4一 （2—フルオロフェニ ル） フエニルまたはビフエ二ルー 4ーィルではなく、 R1Aがヒドロキシメチルまた は - C (=0) RgD (式中、 R9Dはアミノまたは低級アルコキシを表す） であり、 かつ R2Aがメ チルであるとき、 R3Aはビフエニル一 4—ィルではない] で表されるキノリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
10. R3Aが置換もしくは非置換のビフヱニリルまたは置換もしくは非置換のピペラ ジン一 1ーィルである請求の範囲 9記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩。
11. R3Aが置換もしくは非置換のビフエ二リルあるいは 4位に置換基として置換も しくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルを有するピペラ ジン一 1ーィルである請求の範囲 9記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩。
12. R3Aが 4位に置換基として置換もしくは非置換のァリールを有するピぺラジン 一 1—ィルである請求の範囲 9記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容さ
13. R1Aが低級アルキル、 ヒドロキシ低級アルキル、 - C (二 0) R9E (式中、 RgEは低級ァ ルキルまたは低級アルコキシを表す） またはシァノであり、 R2Aが置換もしくは非置 換の低級アルキルである請求の範囲 9〜 1 2のいずれかに記載のキノリン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩。
14. R'Aがメチル、 ヒドロキシメチル、 ァセチル、 メトキシカルボニルまたはシァ ノである請求の範囲 9〜 1 3のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
15. nが 1であり、 R4がハロゲンである請求の範囲 9〜 1 4のいずれかに記載のキ ノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
16. 請求の範囲 9 ~ 1 5のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する P D E 1 0 A阻害剤。
17. 請求の範囲 9〜 1 5のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する P D E 1 O Aの機能亢進に由来する疾患 の治療およびノまたは予防剤。
18. 請求の範囲 9 ~ 1 5のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジァの治療および Zまたは予防 剤。
19. 請求の範囲 9〜 1 5のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
20. PDE 1 OA阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有するジスキネジァの治療および Zまたは予防剤。
21. 請求の範囲 9〜 1 5のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
22. PDE 1 0 A阻害剤の製造のための請求の範囲 1〜 8のいずれかに記載のキ ノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
23. PDE 1 0 A阻害剤の製造のための請求の範囲 9〜 1 5のいずれかに記載の キノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
24. PDE 1 0 Aの機能亢進に由来する疾患の治療および Zまたは予防剤の製造 のための請求の範囲 1〜 8のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の使用。
25. PDE 1 OAの機能亢進に由来する疾患の治療および Zまたは予防剤の製造 のための請求の範囲 9~1 5のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩の使用。
26. ジスキネジァの治療および/または予防剤の製造のための請求の範囲 9〜 1 5のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
27. 抗腫瘍剤の製造のための請求の範囲 9〜 1 5のいずれかに記載のキノリン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
28. 請求の範囲 1〜 8のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩の有効量を投与することを特徴とする PDE 1 OAの機能亢進に由来 する疾患の治療方法。
29. 請求の範囲 9〜 1 5のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする PDE 1 OAの機能亢進に由 来する疾患の治療方法。
30. 言青求の範囲 9〜 1 5のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするジスキネジァの治療方法。
31. 請求の範囲 9〜 1 5のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
32. ジスキネジァの治療およびノまたは予防剤の製造のための P D E "I O A阻害 作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
33. P D E 1 0 A阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の 有効量を投与することを特徴とするジスキネジァの治療方法。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012112946A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
WO2014142322A1 (ja) 2013-03-15 2014-09-18 第一三共株式会社 ベンゾチオフェン誘導体
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005323794B2 (en) * 2005-01-07 2012-07-19 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline compounds and their use as PDE10 inhibitors
AU2009262241B2 (en) 2008-06-25 2014-05-22 Forum Pharmaceuticals Inc. 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds
CA2729220A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Di-substituted phenyl compounds
RS54529B1 (sr) 2009-05-07 2016-06-30 Forum Pharmaceuticals Inc. Fenoksimetil heterociklična jedinjenja
CN114793434A (zh) 2019-10-18 2022-07-26 加利福尼亚大学董事会 作为用于治疗病原性血管病症的药剂的3-苯基磺酰基-喹啉衍生物
CN115745889B (zh) * 2022-12-07 2025-03-14 中国人民解放军空军军医大学 一类含有2-芳基-4-取代喹啉结构的化合物及其制备方法与应用
CN116082231B (zh) * 2023-01-16 2025-07-01 精华制药集团南通有限公司 3-氨基喹啉衍生物的快速制备方法和应用

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0133244A2 (en) * 1983-07-22 1985-02-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
EP0362578A1 (en) * 1988-09-14 1990-04-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of cancer in mammals by concurrent administration of 4-quinoline carboxylic acid derivatives and interleukin-2
WO1995032948A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Smithkline Beecham Farmaceutici S.P.A. Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
EP0755685A1 (en) * 1994-04-15 1997-01-29 Meiji Seika Kaisha Ltd. Medicinal composition for treating tardive dyskinesia and utilization thereof
WO1997019926A1 (en) * 1995-11-24 1997-06-05 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use as neurokinin 3 (nk-3)- and neurokinin 2 (nk-2) receptor antagonists.
WO1997019927A1 (en) * 1995-11-24 1997-06-05 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline derivatives as nk3 antagonists
US5780634A (en) * 1992-05-08 1998-07-14 The Green Cross Corporation Process for producing 2-(carboxyphenyl)-4-quinolinecarboxylic acid compounds
WO2000031037A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-3 and nk-2 receptor antagonists
WO2001032170A1 (en) * 1999-09-13 2001-05-10 Swope David M Composition and method for decreasing neurologic symptomatology
WO2002036568A1 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
WO2002038547A1 (en) * 2000-11-13 2002-05-16 Glaxosmithkline Spa Quinoline derivatives as nk-3 and nk-2 antagonists
WO2002044165A1 (en) * 2000-11-28 2002-06-06 Glaxosmithkline Spa Quinoline derivatives as nk-3 antagonists
US20030018047A1 (en) * 2001-04-20 2003-01-23 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4680299A (en) * 1984-04-30 1987-07-14 E.I. Du Pont De Nemours And Company 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0133244A2 (en) * 1983-07-22 1985-02-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
EP0362578A1 (en) * 1988-09-14 1990-04-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of cancer in mammals by concurrent administration of 4-quinoline carboxylic acid derivatives and interleukin-2
US5780634A (en) * 1992-05-08 1998-07-14 The Green Cross Corporation Process for producing 2-(carboxyphenyl)-4-quinolinecarboxylic acid compounds
EP0755685A1 (en) * 1994-04-15 1997-01-29 Meiji Seika Kaisha Ltd. Medicinal composition for treating tardive dyskinesia and utilization thereof
WO1995032948A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Smithkline Beecham Farmaceutici S.P.A. Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
WO1997019926A1 (en) * 1995-11-24 1997-06-05 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use as neurokinin 3 (nk-3)- and neurokinin 2 (nk-2) receptor antagonists.
WO1997019927A1 (en) * 1995-11-24 1997-06-05 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline derivatives as nk3 antagonists
WO2000031037A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-3 and nk-2 receptor antagonists
WO2001032170A1 (en) * 1999-09-13 2001-05-10 Swope David M Composition and method for decreasing neurologic symptomatology
WO2002036568A1 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
WO2002038547A1 (en) * 2000-11-13 2002-05-16 Glaxosmithkline Spa Quinoline derivatives as nk-3 and nk-2 antagonists
WO2002044165A1 (en) * 2000-11-28 2002-06-06 Glaxosmithkline Spa Quinoline derivatives as nk-3 antagonists
US20030018047A1 (en) * 2001-04-20 2003-01-23 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BALA MARIAN ET AL.: "Synthesis and preliminary pharmacological screening of 4-methylamino-2-phenylquinoline-3-carboxamides", POLISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND PHARMACY, vol. 38, no. 1, 1986, pages 115 - 124, XP002973943 *
BECIC FAHIR ET AL.: "Preliminary definition of analgesic effect of newly synthesized derivatives of pyrazoline and quinolinecarboxylic acids", PERIODICUM BIOLOGORUM, vol. 103, no. 4, 2001, pages 321 - 325, XP002973379 *
CHEM SHIH FOUNG ET AL.: "Structure-activity relationship of quinoline carboxylic acids. A new class of inhibitors of dihydroorotate dehydrogenase", BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, vol. 40, no. 4, 1990, pages 709 - 714, XP000900094 *
CHUJO IWAO ET AL.: "Synthetic study on novel immunosuppressant KF20444", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 9, no. 12, 2001, pages 3273 - 3286, XP002973380 *
FUJISHIGE K. ET AL.: "Cloning and characterization of novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A)", J. BIOL. CHEM., vol. 274, no. 26, 1999, pages 18438 - 18445, XP000983162 *
MORREALE ANTONIO ET AL.: "Arylpiperazines with serotonin-3-antagonist activity: a comparative molecular field analysis", J. MED. CHEM., vol. 41, no. 12, 1998, pages 2029 - 2039, XP002973381 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012112946A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
US8772316B2 (en) 2011-02-18 2014-07-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE10A)
US9670181B2 (en) 2011-02-18 2017-06-06 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
WO2014142322A1 (ja) 2013-03-15 2014-09-18 第一三共株式会社 ベンゾチオフェン誘導体
US9464076B2 (en) 2013-03-15 2016-10-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Benzothiophene derivative
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
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