WO2002062792A9

WO2002062792A9 - Inhibiteur de jnk

Info

Publication number: WO2002062792A9
Application number: PCT/JP2002/000828
Authority: WO
Inventors: Shigenori Ohkawa; Kenichi Naruo; Seiji Miwatashi; Hiroyuki Kimura; Tomohiro Kawamoto
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-02-02
Filing date: 2002-02-01
Publication date: 2002-12-12
Anticipated expiration: 2003-08-02
Also published as: EP1364949A4; WO2002062792A1; EP1364949A1; US7199124B2; CA2437248A1; US20040063946A1

Description

JNK阻害剤

技術分野

本発明は、優れた c一 J un N末端キナーゼ（N— Te rmi nal ki nase、以下 JNKと略言 3する）阻害作用を有する化合物などに関する。詳細には、 JNK阻害作用に基づくサイトカイン産生阻害作用などによるサイトカイン媒介疾患予防 ·治療作用を有する置換ァゾール系化合物に関する。

背景技術

J NKは、外界からの刺激を核内に伝達する情報伝達系に介在する mi t o g en Act ivated P r o t a i nキナーゼ（MAP K) の一員である o JNKは、 AP— 1の転写調節因子である c— J unの N末端をリン酸化することにより、その転写活性を増大させることが知られている（S. Gupta, T. Bar rett， A. J. Whitmarsh, J. Cavanagh, H. K. Sluss, B. Derijard, and R. J. Davis，ェンボジャーナル（EMBO J. )，15,2760- 2770(1996)、A. Minden, and M. K arin，ノ、 'ィオケミカエツトノィオフイジ力ァクタ (Biochemica et Biophys ica Acta), 1333, F85(1997))₀ つまり、 J NKの阻害剤は AP— 1に依存した炎症および免疫性の因子の発現を抑制すると考えられ、慢性関節リゥマチなどの炎症性疾患や神経変性疾患の治療薬となる可能性がある（J. L, Swantek, M. H. Cobb, and T. D. Geppert, モレキュラーセルバイオロジー (Mol. Cell. M ol.) 1997, 17, 6274、 A. C. Maroney, M. A.. Glicksman, A. N. Basma, K. M. Walton, E. Knight Jr， C. A. Murphy, B. A. Bartlett, J. P. Fi皿， T. Angel es, Y. Matsuda, N. T. Neff， and C. A. Dionne, ジャーナルォブニューロサイエンス（J. Neurosci.), 1998, 18， 104)。

また、虚血/再灌流時の心筋細胞のアポトーシスに c— J u nが関与していることが示唆されており、 J N Kが心筋梗塞や心不全などの循環器疾患治療薬になる可能性が示唆されている（T.- L. Yue, X.-L. Ma, X. Wang, A. M. Romanic, G Liu, C. Louden, J.-L. Gu, S. Kumar, G. Poste, R. R. Ruffolo Jr， and G. Z. Feuerstein, Circ. Res., 82， 166(1998))。かかる J NKの阻害作用を有するとして、ォキシインド一ル誘導体が WOO 0 /64872に、ゥラシル誘導体が WO 00/75118にそれぞれ記載されている。

一方、ピリジルーァゾ一ル系化合物およびピリミジニル一ァゾ一ル系化合物としては以下に示す化合物が知られている。

イミダゾ一ル系化合物としては、特表平 7— 50317号公報 (W093/1 4081) に、サイトカイン阻害作用を有する化合物が記載されている。ォキサゾ一ル誘導体としては、特表平 9— 505055号公報 (WO 95/1306 7) にサイト力イン阻害作用を有する化合物が記載されている。ピロ一ル誘導体としては、特表平 11— 510511号公報 (WO 97/05878) にサイトカイン阻害作用およびグルカゴン拮抗作用を有する化合物が記載されている。 . また、チアゾール系化合物としては、以下の化合物などが知られている。

1)鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、トロンボキサン A ₂ (TXA₂)合成酵素阻害、血小板凝集抑制作用を有する、式

〔式中、 R¹はシクロアルキル基、環状アミノ基、置換基として低級アルキル、フエニル、ァセチルあるいは低級アルコキシカルボ二ルァセチルを 1または 2個有していてもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル、カルボキシルあるいは低級アルコキシカルボニルを有していてもよいアルキル基または置換基として力ルボキシル、 2—カルボキシェテニルあるいは 2—カルボキシ— 1一プロぺニルを有していてもよいフエニル基を、 R ²は置換基として低級アルキルを有してい . てもよいピリジル基を、 R ³は置換基として低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンまたはメチレンジォキシを有していてもよいフエ二ル基を示す。〕で表される 1， 3—チアゾール誘導体またはその塩（特開昭 60-58 981号公報)。 2)鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、 TXA₂合成酵素阻害、血小板凝集抑制作用を有する、式

〔式中、 R¹は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、ァリール基、ァラルキル基、シクロアルキル基、炭素を結合手とする異項環基またはアミノ基を、 R ²はアルキル基で置換されていてもよいピリジル基を、 R ³は置換基を有していてもよいフエ二ル基を示す。〕で表される 1, 3—チアゾ一ル誘導体またはその塩（特開昭 61— 10580号公報)。

3)鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、 TXA₂合成酵素阻害；血小板凝集抑制作用を有する、式

〔式中、 R¹は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、ァリール基、ァラルキル基、シクロアルキル基、炭素を結合手とする異項環基またはアミノ基を、 R ²はアルキル基で置換されていてもよいピリジル基を、 R ³は置換基を有していてもよいァリール基を示す。〕で表される 1, 3_チアゾ一ル誘導体またはその塩（USP 4,612,321)。

4) 胃酸分泌阻害作用を有する、式

〔式中、 R¹は置換されていてもよいフエニル、 R²はアルキルまたは（C H₂)nAr、 nは 0〜2、 Arは置換されていてもよいフエニル、 R³は水素または C — ₄アルキル、 R⁴は水素、 C^— ₄アルキルなど、 R⁵は水素または C^— ₄ アルキル、 R⁶は水素、 — ₄アルキルなどを示す。〕で表されるィ匕合物またはその塩（特表平 7— 503023号公報、 WO 93/15071)。

5)抗炎症剤、抗アレルギー剤である式

〔式中、 R¹はピリジルなど、 R²はフエニルなど、 R³及び R⁴は水素またはメチル、 R ⁵はメチルなど、 R⁶は水素、メチルなどを示す。〕で表される化合物またはその塩（DE— A— 3601411)。

6)抗炎症、解熱、鎮痛、抗アレルギ一作用を有する、式

〔式中、 R¹はハロゲンで置換された低級アルキル、 R²はピリジルなど、 R³はフエニルなどを示す。〕で表される化合物またはその塩（特開平 5— 70446 号公報)。

7) TNF—ひの選択的産生阻害作用及び/または I FN—ァの産生阻害作用を有する、式

〔式中、 Rは低級アルキル基；低級ハロアルキル基；低級ヒドロキシアルキル基；低級アルコキシ低級アルキル基；ァラルキルォキシ低級アルキル基などであり、 R！は低級アルキル基などで置換されていてもよいシクロアルキル基であり、 R ₂は置換基されていてもよいァリール基などを示す。〕で表されるチアゾ一ルイ匕合物またはその医薬上許容しうる塩（特開平 1 1— 4 9 7 6 2号公報)。

8 ) アデノシン A ₃受容体拮抗作用、 p 3 8 MA Pキナーゼ阻害作用、 T N F— ひ産生阻害作用を有する化合物として、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 R¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 . R ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ³は水素原子；置換基を有していてもよぃピリジル基または置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、は酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Yは結合手、酸素原子、酸ィ匕されていてもよい硫黄原子または式 N R⁴ (式中、 R⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシル基を示す）で表される基を、及ぴ Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物またはその塩（WO O 0 / 6 4 8 9 4 )。

(A) [式中、

は、一 F、 -CI, _Br、一〇H、一 SH、一 NH₂または一 CH₃であり

R₂は、 — F、 _C1、一 Br、一 OH、一 SH、一 NH₂または一 CH₃であり、

R₃は、 — H、 — F、 — Cl、 — Br、一 OH、 — S H、 — NH₂、一 CH₃、一 OCH₃または一 CH₂CH₃であり、

R₄は、一 C ₃— 7シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シク口ペンチル、シクロへキシルなど）で置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec—ブチルおよび t e r t—プチルなど）であり（具体的には、プロピル、シクロプロピルメチルなどが挙げられる）、

R₅は、 —( アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、' ブチル、 s e c一ブチルおよび t e r t—ブチルなど) または一 C₃_₇シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルなど）であり（具体的 {こは、ェチル、シクロプロピル、シクロへキシルなどが挙げられる）、該— — 4アルキルはフエニルで置換されていてもよく、

Dは、結合手または 1〜 3個の炭素原子を有するアルキル鎖であり、

Eは、一 NH—または— NH₂ +—であり、

HE TCyは、少なくとも 1個の N原子を含み、 1〜 2個の追加の N原子および 0〜1個の 0または S原子を含んでいてもよく、一（^_₄アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 s e c—ブチルおよび t e r t—プチルなど）または一 C (0) — 0— CH₂フエニルで置換されていてもよい 4〜10員非芳香族複素環基（例えば、ピロリジニルおよびピペリジニル基などが挙げられ、特に好ましくは、 4—ピペリジニル基である）である（具体的にほ、 4—ピペリジニル基、 N—メチルー 4ーピペリジニル基、 N—べンジルォキシカルボ二ルー 4—ピペリジニル基が挙げられる）] で示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩（WO 01/91749)。上記の文献は、いずれも、本明細書中に参考として援用される。

上記の通り、 J N Kは c— J u nのリン酸化によって種々の生理作用を示すが、 c一 Junの過剰な活性化に基づく種々の疾患（例えば、慢性関節リウマチや心虚血、脳虚血など）の予防薬および治療薬として、作用効果、持続性、安全性などの点でより満足のいく J NK阻害剤の開発が切望されている。

発明の開示

本発明の目的は、 c一 Junの過剰な活性ィ匕に基づく種々の疾患（例えば、慢性関節リウマチゃ心虚血、脳虚血など）の予防薬および治療薬として、作用効果、持続性、安全性などの点でより満足のいく JNK阻害剤の提供である。

本発明者らは、種々検討した結果、ァゾ一ル骨格の特定の位置が、置換基を有する含窒素芳香族基で置換されていることに化学構造上の特異性を有するァゾ一ル化合物（但し、上記の文献 (WO01/91749) に記載の化合物は除く）

(以下、ィ匕合物 (I) と略記する場合がある）は、その特異的な化学構造に基づいて予想外にも優れた J N K阻害作用などを有し、かつこれを含有する剤が安定性などの医薬品としての性質においても優れており、医薬として'十分満足できるものであることを初めて見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下の〔1：]〜〔41〕に関する。 . ' 〔1〕置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾ一ル化合物 (I) ( 但し、一般式：

(A)

[式中、

は、一 F、 — Cl、 -Br, _OH、一SH、一 NH₂または一 CH₃であり R₂は、一 F、 -CI, -Br, -OH, — S H、一 NH₂または一 CH₃であり

R₃は、 _H、 — F、 -CI, -Br, -OH, 一 S H、 —NH₂、 — CH₃、一 OCH₃または一 CH₂CH₃であり、

R ₄は、 _ C ₃ _ ₇シクロアルキルで置換されていてもよい— C — ₄アルキルであり

R₅は、 — Ci— ₄アルキルまたは一 C₃— ₇シクロアルキルであり、該 ^(^— 4アルキルはフェニルで置換されていてもよく、

Eは、一 NH—または—NH₂ +—であり、

HETCyは、少なくとも 1個の N原子を含み、 1〜 2個の追加の N原子および 0〜1個の 0または S原子を含んでいてもよく、一アルキルまたば一 C ( 0) _0_CH₂フエニルで置換されていてもよい 4〜Γ0貫非芳香族複素環基' である] で示される化合物を除く）もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する c— Jun N末端キナーゼ阻害剤。

〔2〕含窒素芳香族基が 4—ピリジル基または 4—ピリミジニル基である上記〔 1〕記載の剤。. .■ . ' .

〔3〕ァゾ一ル化合物 (I) が、 N—才キシド化されていてもよい式 '

(1，）

〔式中、 Ν¹は置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、

X¹は①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子、 ②酸素原子、 ③ 硫黄原子または④置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、

X²は①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子、 ②酸素原子、 ③ 硫黄原子または④置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、

X ³は①炭素原子または②窒素原子を示し、

(1) X¹が酸素原子または硫黄原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもょ、炭素原子でかつ X ³は炭素原子で、 N ¹は窒素原子を、

(2) X¹が置換基または水素原子を有する窒素原子でかつ X³が炭素原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 N¹は窒素原子を

(3) X¹および X ³が窒素原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 N¹は窒素原子を、

(4) X¹が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X²が酸素原子または硫黄原子の場合、 X³は炭素原子で、 N¹は窒素原子を、

- (5) X¹が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X³が炭素原子の場合、 N¹または X²のどちらか一方は窒素原子、 '他方は置換基またほ水素原子を有する窒素原子を、

(6) X¹および X²が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が炭素原子の場合、 N¹は置換基または水素原子を有する窒素原子を、 - ( 7 ) X ¹および X²が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が窒素原子の場合、： N¹は窒素原子を示し、 '

A環はさらに置換基を有していてもよく、

B環は芳香環を、

Yは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を

Zは結合手、 -NR⁴- (R⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

Wは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

R ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ³は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔1〕記載の剤。〔4〕ィ匕合物 ( Ι ') が、 Ν—才キシド化されていてもよい式

〔式中、 X^aは①酸素原子、 ②硫黄原子または③置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、

A^a環はさらに置換基を有していてもよく、

Y ^aは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、

• Z ^aは結合手、一 N R^{4 a}— （R'^{4 a}は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 ·

W^aは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、

R ^{l a}は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基まだ.はァシル基を、

R ^{2 a}は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 a}は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。

〔5〕化合物 ( I ⁵) が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 x^a'は①酸素原子または②硫黄原子を、 Y^a'は炭素原子または窒素原子を、

Z^a'は結合手、 -NR^4a' (R^4a'は水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す)、酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を、

W^a'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、

R^la'は水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R^2a'は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R^3a'は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。

〔6〕化合物 (1') が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、

Z^a"は結合手、 -NR^4a" - (R^4a "は水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す)、酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を、 W^a"は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

は水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはアシノレ基を、 R^2a"は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^3a"は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、

R^6a"は、水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤〔7〕化合物 (I⁵) が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、

Z^a"'は結合手、一 NR^4a"'― (R ^a'"は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を '"は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

R^la"'は水素原子、非芳香族複素環基を含まない置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよぃァミノ基またはァシル基を、

2^a'"は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R^3a"'は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、

R^5a '"は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤

〔8〕化合物 .（1，）が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 A^b環はさらに置換基を有していてもよく、

Y ^bは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、

Z^bは結合手、一 NR^4b— (R^4bは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

W^bは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

R^lbは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R ^{2 b}は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R^3bは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい

R ^5bは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基をヽ . ' ' .

R^6bは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはアシル基を示し、 '

R^lbと R^6bは互いに結合して環を形成してもよい。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。 ·.

〔9〕化合物 (1，) が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 A。環はさらに置換基を有していてもよく、

X。は①酸素原子、 ②硫黄原子または③置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、

Y^cは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、

Z^cは結合手、 -NR⁴⁰- (R⁴。は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

W。は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

R ^{2 c}は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R^3eは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい

R⁶°は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。

〔10〕化合物 (1，) が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 A^d環はさらに置換基を有していてもよく、

Y ^dは①置換基または水素原子を有していてもよヽ炭素原子または②窒素原子を、

Z^dは結合手、 -NR^4d- (H^4dは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

W^dは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

Ridは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R^2dは置換基を有していてもよい芳香族基を、

R^3dは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。 CI 1〕化合物 (Ι') が、 Ν—ォキシド化されていてもよい式

、3. ,W、 ,，⁴

、

N 八、丫 r₂ハ N

( ，）〔式中、 N¹は置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、

X ³は①炭素原子または②窒素原子を示し、'

(1) X¹が酸素原子または硫黄原子の場合、 X ²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X³は炭素原子で、 N¹は窒素原子を、' ：

( 2 ) X ¹が置換基または水素原子を有する窒素原子でかつ X³が炭素原子の場-合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、' N¹は窒素原子を、

(3) X¹および X³が窒素原子の場合、 X ²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 N¹は窒素原子を、

(4) X¹が置換基またほ氷素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X²が酸素原子または硫黄原子の場合、 X ³は炭素原子で、 N¹は窒素原子を、

( 5 ) X ¹が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が炭素原子の場合、 N¹または X²のどちらか一方は窒素原子、他方は置換基または水素原子を有する窒素原子を、

(6) X¹および X²が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が炭素原子の場合、 N ¹は置換基または水素原子を有する窒素原子を、 (7) X¹および X²が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が窒素原子の場合、 N ¹は窒素原子を示し、

A環はさらに置換基を有していてもよく、

B環は芳香環を、

R ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ³は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい

R ⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。

〔1 2〕ィ匕合物（1 ") が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 A^e環はさらに置換基を有していてもよく、

X ^eは①酸素原子、 ②硫黄原子または③置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子、

Y ^eは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、

W^eは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、

R ^{l e}は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R ^{2 e}は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 e}は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい R^4eは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である上記〔11〕記載の剤。

〔13〕ィ匕合物 (1")が、 N—ォキシド化されていてもよい式

(Ie，)

〔式中、 X^e'は①酸素原子または②硫黄原子、 . Y^e'は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子あるいは窒素原子を

W ^e 'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

R^le'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 - R ^{2 e}'は置換基を有していてもよい芳香族基を、 ' R ^{3 e}'は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、

R^4e'は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である上記〔 11〕記載の剤。

〔14〕化合物 CI")が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、

W^e"は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

R^le"は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいァミノ基またはァシル基を、

R^2e"は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R^3e"は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、

R^4e"は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、

R^5e"は水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔11〕.記載の剤

〔15〕化合物（1，，）が、 N—ォキシド化されていてもよい式

(I e，，，）

〔式中、

W^e"'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

l^e'"は水素原子、非芳香族複素環基を含まない置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよぃァミノ基またはァシル基を、

R^2e"'は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R^3e"'は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、

R^4e'"は水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を、 R^5e"'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔11〕記載の剤

〔16〕ィ匕合物 (1") が、 N—才キシド化されていてもよい式

〔式中、 A^f環はさらに置換基を有していてもよく、

Y ^fは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、

W^fは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 . . ' R^lfは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素璟基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R^2fは置換基を有していてもよい芳香族基を、ノ . .

R ^{3 f}は置換基を有していてもよ、炭化水素基または置換基を有していてもよい

R^4fは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である上記〔11〕記載の剤。

〔17〕ィ匕合物 (1") が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 A^g環はさらに置換基を有していてもよく、

Y^gは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、

R^lgは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素璟基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R ^{2 g}は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 g}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい

R^4gは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である上記〔11〕記載の剤。

〔18〕化合物 (1") が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 A^h璟はざらに置換基を有していてもよく、 '

Y ^hは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 ,.

R ^{1 h}は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、 .置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 '

R^2hは置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 h}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい

R^4hは水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す。〕で表される化合物である上記〔11〕記載の剤。

〔19〕化物 (I⁵) が、 N—才キシド化されていてもよい式

〔式中、 X¹は酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を、

Z¹は結合手、 -NR⁴¹- (R⁴ⁱは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

W¹は結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素基を、 R¹¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R²ⁱは、置換基を有していてもよいピリジル基または置換基を有しでいてもよい芳香族炭化水素基を、 ' .

R ³¹は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。

〔20〕ィ匕合物 (1') が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 W^jは結合手、置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、

R^1J 'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R ^{2 j}は水素原子または置換基を、 R ^{3 j}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。

〔21〕ィ匕合物 (1') が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 R^lktt水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、，置換基を有していてもよい複素環基、置換基,を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 .

R ^{2 k}は水素原子または置換基を、：： .

R^3kは置換基を有していてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。 .

〔22〕化合物 (I⁵) が、 N—ォキシド化されていてもよい式.. .

〔式中、 R は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^{2 L}は水素原子または置換基を、 R^3Lは水素原子または置換基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。

〔23〕 c-Ju n関連疾患の予防 ·治療剤である上記〔 1〕記載の剤。〔24〕 c-Jun N末端キチ一ゼ関連疾患の予防 ·治療剤である上記〔

1〕記載の剤。

〔25〕急性滕炎、慢性滕炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチン卜ン病、脳卒中における虚血■再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化またはアポト一シス関連疾患の予防 ·治療剤である上記〔1〕記載の剤。

〔26〕 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 C環は置換基を有していてもよい 4一ピリミジニル基を、 '

R^lmは水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R^2mは置換基を有していてもよい芳香族基を示す。〕で表される化合物またはその塩。

〔27〕化合物 (Im) が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 Zⁿは結合手、 -NR⁴ⁿ- (R⁴ⁿは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

Wⁿは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

R_^lnは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R²ⁿは置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 n}は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される上記〔26〕記載の化合物。

〔28〕 Wⁿおよび Zⁿがともに結合手である上記〔27〕記載の化合物。〔29〕化合物（Im) が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 W^fは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 .

R^lfは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R^2fは置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 f}は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい

Ι1^4ΐは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される上記〔26〕記載の化合物。

〔30〕ィ匕合物 (If) が、 N—才キシド化されていてもよい式

〔式中、 R^lgは水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R^2gは置換基を有していてもよい芳香族基を、

R^3Sは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい

R^4sは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される上記〔29〕記載の化合物。

〔31〕化合物（I f，）が、 N—ォキシド化されていてもよい式 .

(Ih，）

〔式中、 R^lhは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素璟基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R ^{2 h}は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R^3hは置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 .

R^4hは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される上記'〔29〕記載の化合物。

〔32〕式

〔式中、 C環は、置換基を有していてもよい 4—ピリミジニル基を、

Halはハロゲンを、

R^2mは置換基を有していてもよい芳香族基を示す〕で表される化合物またはその塩と、式 R^lmCSNH₂ 〔式中、： R^ln¾水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいァミノ基またはァシル基を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、 '

N—ォキシド化されていてもよい式：

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法

〔33〕上記〔 26〕に記載の化合物のプロドラヅグ。

〔34〕上記〔26〕に記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してな

〔35〕哺乳動物に対して、置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾ一ル化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラヅグを有効量投与することを特徴とする c—Jun N末端キナーゼ阻害方法。

〔36〕哺乳動物に対して、置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾ一ル化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラヅグを有効量投与することを特徴とする急性滕炎、慢性脬炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化またはアポトーシス関連疾患の予防 ·治療方法。

〔3 7〕 c - J u n N末端キナ一ゼ阻害剤を製造するための置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾ一ル化合物 ( I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。

〔3 8〕急性滕炎、慢性滕炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレ一ブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化またはアポトーシス関連疾患の予防 ·治療剤を製造するための置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾ一ル化合物 ( I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。 ' ' ■ .

〔3 9〕置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾ一ルイヒ合物 ( I ) もしくはその塩またはそのプロドラヅグと、 ①非ステロイド性抗炎症薬、 ②疾患修飾性抗リウマチ薬、 ③抗サイトカイン薬、 ④免疫調節薬、 ⑤ステロイド薬、 ⑥ p 3 8 MAPキナ一ゼ阻害薬および⑦ T N F—ひ産生阻害薬から選ばれる 1種ま · たは 2種以上の薬物とを組み合わせてなる医薬。

〔4 0〕急性脬炎、慢性塍炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレ一ブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 '再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老ィ匕またはアポト一シス関連疾患の予防 ·治療剤である上記〔3 9〕の医薬。〔4 1〕哺乳動物に対して、置換基を有する含窒素芳香族基で置換された有効量のァゾ一ル化合物 ( I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグと、 ①非ステロイド性抗炎症薬、 ②疾患修飾性抗リウマチ薬、 ③抗サイトカイン薬、 ④免疫調節薬、 ⑤ステロイド薬、 ⑥ p 3 8 MAPキナーゼ阻害薬および⑦ T N F—ひ産生阻害薬から選ばれる 1種または 2種以上の有効量の薬物とを併用して投与することを特徴とする急性滕炎、慢性脬炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、'急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、.心肥大、異常免疫応答、発熱：、細胞老ィ匕またはアポ'ト一シス関連疾患の予防 ·治療方法。

本発明において、「A環」、：「A^a環」、「A^b環」、「A^C環」、「A^d環」、「A^e環」、「A^f璟」、「A^g環」および「A^h環」がさらに有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、 — ₃アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ等）、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい C i _ ₆アルキル、ハロゲン化されていてもよい

C ₂— ₆ァルケニル、カルボキシ C ₂ _ ₆アルケニル (例、 2一カルボキシェテニル、 2—カルボキシ一 2—メチルェテニル等)、ハロゲン化されていてもよい C ₂— ₆ アルキニル、ハロゲン化されていてもよい c ₃_₈シクロアルキル、 c ₆_ _{1 4}ァリ一ル（例、フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフェニリル、 4—ビフエ二リル、 2—アントリル等)、ハロゲン化されていてもよい — 8アルコキシ、 ₆アルコキシ—カルボ二ルー — 6アルコキシ（例、ェトキシカルボニルメチルォキシ等)、ヒドロキシ、 C ₆_ _{1 4}ァリールォキシ (例、フエニルォキシ、 1一ナフチルォキシ、 2一ナフチルォキシ等)、 C ₇一 _{1 6}ァラルキルォキシ (例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ等）、メルカプト、ノ、ロゲン化されていてもよい C i— ₆アルキルチオ、 C ₆一 _{1 4}ァリールチオ (例、フエ二ルチオ、 1—ナフチルチオ、 2—ナフチルチオ等)、 C ₇— _{1 6}ァラルキルチオ（例えば、ベンジルチオ、フエネチルチオ等)、ァミノ、モノ—（ ₆アルキルアミノ（例、メチルァミノ、ェチルァミノ等)、モノ一 C ₆_ _{1 4}ァリールァミノ（例、フエニルァミノ、 1一ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等)、ジ一 — 6アルキルアミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ェチルメチルァミノ等）、 C ₃— ₈シクロアルキルアミノ (例、シクロペンチルァミノ、シクロへキシルアミノ等)、ジ— c ₆ _ _{i 4}ァリ一ルァミノ（例、ジフエニルァミノ等)、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ— C i-eアルキル（例、カルボキシメチル、カルボキシェチル等)、（ ₆アルキル—カルボニル（例、ァセチル、プロピオニル、ビバロイル等)、 C ₃ _₈シクロアルキル—カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シク口ペンチルカルボニル、シクロへキシルカルポニル等）、 — ₆アルコキシ一カルボニル（例、メ十キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル等)、 < ₆_ _{1 4}ァリール—カルボニル (例、ベンゾィル、 1—ナフトイル、 2—ナフトイル等)、 C ₇_ _{1 6}ァラルキル一カルボニル (例、フエ二ルァセチル、 3—フェニルプロピオニル等）、 C ₆_ _{1 4}ァリールォキシ一力ルボニル（例、フエノキシカルボニル等)、 ₆ァラルキルォキシ—カルボュル（例、ベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボニル等)、 5又は 6員複素環一カルボニル（例、ニコチノィル、イソニコチノィル、テノィル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピぺラジン一 1 一ィルカルボニル、ピロリジン— 1—ィルカルボニル等)、力ルバモイル、チォカルバモイル、モノ— C^ -eアルキル一力ルバモイル (例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等)、ジ— アルキル一力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイル等）、モノー又はジ一 C ₆— _{1 4}ァリール—力ルバモイル (例、フエ二ルカルバモイル、 1—ナフチル力ルバモイル、 2—ナフチルカルバモイル等)、モノー又はジー 5又は 6員複素環力ルバモイル (例、 2—ピリジルカルバモイル、 3—ピリジルカルバモイル、 4—ピリジルカルバモイル、 2一チェ二ルカルバモイル、 3一チェ二ルカルバモィル等）、 C !— ₆アルキルスルホ二ノレ (例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等)、 — 6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、ェチルスルフィ二ル等)、 C ₆— _{1 4}ァリ一ルスルホニル（例、フエニルスルホニル、 1一ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニル等)、 C ₆_ _{1 4}ァリ一ルスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、 1—ナフチルスルフィニル、 2一ナフチルスルフィニル等 )、ホルミルアミノ、 C i— _eアルキル一カルボニルァミノ（例、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、ビバロイルァミノ等）、 C ₃— ₈シクロアルキル一カルボニルァミノ（例、シクロペンチルカルボニルァミノ、シクロへキシルカルボニルアミノ等)、 c ₆_ _{1 4}ァリ一ルーカルボニルァミノ（例、ベンゾィルァミノ、ナフトイルァミノ等)、アルコキシ—カルボニルァミノ（例、メトキシカルボニルァミノ、エトキシカルボニルァミノ、プロポキシカルボニルァミノ、ブトキシカルボニルァミノ等）、 C^-eアルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルアミノ、ェチルスルホニルァミノ等),、 C ₆_ _{1 4}ァリ一ルスルホニルァミノ（例、フエニルスルホニルァミノ、 2—ナフチルスルホニルァミノ、 1一ナフチルスルホニルァミノ等)、（ ₆アルキル一カルボニルォキシ (例、ァセトキシ、プロピオ二ルォキシ等)、 C ₆— _{1 4}ァリール—カルボニルォキシ（例、ベンゾィルォキシ、ナフチルカルボニルォキシ等)、 — 6アルコキシ一カルボニルォキシ (例、メトキシカルボ二ルォキシ、'エトキシカルボニルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシ等）、モノ一 C アルキル一力ルバモイルォキシ ( 例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ等)、ジ— アルキル一力ルバモイルォキシ (例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシ等)、モノ—またはジー C ₆_ _{1 4}ァリ一ルー力ルバモイルォキシ（例、フエ二ルカルバモイルォキシ、ナフチルカルバモイルォキシ等）、ニコチノィルォキシ、イソニコチノィルォキシ、置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、 5ないし 1 0員芳香族複素環基（例、 2—チェニル、 3—チェ二ル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2一キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—ィソキノリル、 5—ィソキノリル、 1ーィンドリル、 2—ィンドリル、 3—インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [ b ] チェニルヽ 3— ベンゾ [ b ] チェニル、 2—べンゾ [ b ] フラニル、 3 _ベンゾ [ b ] フラニル等)、スルホ、スルファモイル、スルフイナモイル、スルフエナモイルまたはこれらの置換基が 2個以上（例、 2〜3個）が結合した基などが挙げられる。前記「ハロゲン化されていてもよい C i -eアルキル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ョゥ素等）を有していてもよい — 6アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec -プチル、 tert-プチル、ペンチル、へキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—プロモェチル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル、ペン夕フルォロェチル、プロピル、 3 , 3 , 3—トリフルォロプロピル、ィソプロピル、ブチル、 4 , 4 , 4一トリフルォロブチル、ィソプチル、 sec-ブチル、 tert-プチル、ペンチル、ィソペンチル、ネオペンチル、 5， 5 , 5—トリフルォロペンチル、へキシル、 6， 6 , 6—トリフルォ口へキシル等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい〇_έ _ ₆アルケニル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C ₂— ₆アルケニル（例、ビニル、プロぺニル、ィソプロぺニル、 2—プテン— 1—ィル、 4—ペンテン一 1—ィル、 5—へキセン — 1—ィル等）等が挙げられる。具体例としては、ビニル、プロぺニル、 3 , 3 ， 3—トリフルォロプロぺニル、 2ーブテン— 1一ィル、 4 , 4， 4—トリフルオロー 2—ブテン一 1—ィル、 4—ペンテン一 1一ィル、 5—へキセン一； I—ィル等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい C ₂_₆アルキニル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C ₂_₆アルキニル（例、 2—ブチン— 1一ィル、 4—ペンチン一 1—ィル、 5—へキシン一 1ーィル等) 等が挙げられる。具体例としては、プロパルギル、 2—ブチン— 1—ィル、 4 , 4， 4一トリフルオロー 2—ブチン一 1—ィル、 4一ペンチン— 1一ィル、 5 , 5， 5—トリフルオロー 4 _ペンチン— 1一ィル、 5—へキシン一 1—ィル等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい C ₃_₈シクロアルキル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい〇₃_₈シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、 4， 4 - ジクロロシクロへキシル、 2 , 2 , 3 , 3ーテトラフルォロシクロペンチル、 4 一クロロシクロへキシル等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい ( ト ₈アルコキシ」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等) 等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ、 . 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ、プロ.ポキシ、イソプロポキシ、プトキシ、 4 , 4 , 4—トリフルォロブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等が挙げられる。 ' ·

前記「ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ」としては、例えば 1 ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フヅ素.、塩素、臭素

、ヨウ素等）を有していてもよい C i— eアルキルチオ (例、メチルチオ、エデルチォ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert - プチルチオ等) 等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチォ、プチルチオ、 4， 4， 4一トリフルォロブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ等が挙げられる。

前記「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ」の「5ないし 7員飽和環状ァミノ」としては、例えば、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 4個のへテ口原子を含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ等が挙げられ、具体例としては、ピロリジン一 1—ィル、ピペリジノ、ピぺラジン _ 1 _ィル、モルホリノ、チオモルホリノ、へキサヒドロアゼピン— 1—ィル等が挙げられる。

前記「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ」の「置換基 j としては、例えばアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 sec-プチル、 tert -プチル、ペンチル、へキシル等）、〇₆ _ _{1 4}ァリール（例、フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエニリル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アントリル等)、〇 ₆アルキル —カルボニル（例、ァセチル、プロピオニル、ビバロイル等)、 5ないし 1 0員芳香族複素璟基（例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3 f ソキノリル、 4 f ソキノリル、 5 f ソキノリル、 1—インドリル、 2—インドリル、 3ーィンドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [ b ] チェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェニル、 2—ベンゾ' [ b ] フラニル、 3—ベンゾ [ b ] フラニル等)、ォキソ等が挙げられる。該「5ないし 7員飽和環状アミノ j は、これらの置換基で 1ないし 3個置換されていることが好ましい。 - 本発明において、「置換 ¾を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状又は環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ァリ一ルヽァラルキル等) 等が挙げられる。このうち、炭素数 1ないし 1 6個の鎖状又は環状炭化水素基等が好ましい。

「アルキル」としては、例えばアルキル (例えば、メチル、ェチル、プ口ピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等) 等が好ましい。

「ァルケニル」としては、例えば C ₂— ₆アルケニル (例えば、ビニル、ァリル、イソプロぺニル、 1—ブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 1—メチル一 2—プロぺニル、 2—メチル— 1—プロぺニル等 ) 等が好ましい。

「アルキニル」としては、例えば C ₂— ₆アルキニル（例えば、ェチニル、プロパルギル、 1—プチニル、 2—プチニル、 3—プチニル、 1—へキシニル等）等が好ましい。

「シクロアルキル」としては、例えば C₃— ₈シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等）等が好ましい。

「ァリール」としては、例えば C₆— ₁₄ァリ一ル（例えば、フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、.4ービフエ二リル、 2—アントリル等）等が好ましい。

「ァラルキル」としては、例えば C₇_₁₆ァラルキル.（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフエニルメチル、 1—ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2, 2 —ジフエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4一フエニルブチル、 5—フエ二ルペンチル等）等が好ましい。 '

「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えばオキ^ ソ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、 C^— ₃アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ等)、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよいアルキル、ハロゲン化されていてもよい C₂_₆アルケニル、カルボキシ C₂— ₆アルケニル (例、 2—カルボキシェテニル、 2一カルボキシ一 2ーメチルェテニル等)、ハロゲン化されていてもよい C₂_₆アルキニル、ハロゲン化されていてもよい C ₃— ₈シクロアルキル、 C₆— ₁₄ァリ一ル (例、フェニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2一アントリル等)、ハロゲン化されていてもよい〇卜₈アルコキシ、 ( ぃ ₆アルコキシ—カルボニル— C アルコキシ (例、ェトキシカルポニルメチルォキシ等)、ヒドロキシ、 C₆— ₁₄ァリールォキシ (例、フエニルォキシ、 1—ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ等)、〇₇_₁₆ァラルキルォキシ (例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ等)、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ、 C₆— ₁₄ァリ一ルチオ (例、フエ二ルチオ、 1一ナフチルチオ、 2—ナフチルチオ等)、 C ₇— _{1 6}ァラルキルチオ（例えば、ベンジルチオ、フエネチルチオ等)、ァミノ、モノ一アルキルアミノ（例、メチルァミノ、ェチルァミノ等)、モノー C ₆_ _{1 4}ァリ一ルァミノ（例、フエニルァミノ、 1一ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等)、ジ一アルキルアミノ (例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ェチルメチルァミノ等)、 C ₃_ ₈シクロアルキルアミノ（例、シクロペンチルァミノ、シクロへキシルァミノ等)、ジ一 C ₆— _{1 4}ァリ一ルァミノ（例、ジフエニルァミノ等)、ホルミル、カルボキシ、力ルポキシーアルキル（例、カルボキシメチル、カルボキシェチル等)、 C ₁ 一 ₆アルキル—カルボニル (例、ァセチル、プロピオニル、ビバロイル等）、 C ₃一 ₈シクロアルキル一カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロへキシルカルボニル等）、アルコキシ一カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 tert- ブトキシカルボニル等）、 C ₆_ _{1 4}ァリ一ルーカルボニル（例、ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2一ナフトイル等)、 C ₇— _{1 6}ァラルキル—カルボニル (例、フエ二ルァセチル、 3—フエニルプロピオニル等）、 C ₆」_{1 4}ァリールォキシ一カルボ二ル (例、フエノキシカルボニル等)、 C ₇ _ _{1 6}ァラルキルォキシ一力ルポニル (例、ベンジルォキシカルポニル、フエネチルォキシカルボニル等）、 5又は 6員複素環一カルボニル (例、ニコチノィル、イソニコチノィル、テノィル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピぺラジン一 1—ィルカルボニル、ピロリジン一 1—ィルカルボニル等）、力ルバモイル、チォカルバモィル、モノ一 C卜 ₆アルキル一力ルパモイル (例、メチルカルバモイル、ェチル力ルバモイル等)、ジーアルキル一力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイル等)、モノー又はジ一 C ₆ - 1 4ァリール—力ルバモイル (例、フエ二ルカルバモイル、 1—ナフチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモイル等)、モノ一又はジ— 5又は 6員複素環カルバモイル (例、 2—ピリジルカルバモイル、 3—ピリジルカルバモイル、 4—ピリジルカルバモイル、 2—チェ二ルカルバモイル、 3—チェ二ルカルパモイル等 )、 Cぃ₆アルキルスルホニル (例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）、 C — ₆アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル等）、 C ₆_ _{1 4}ァリ一ルスルホニル（例、フエニルスルホニル、 1一ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニル等)、 C ₆_ _{1 4}ァリ一ルスルフィニル（例、フエニルスルフィニル、 1—ナフチルスルフィニル、 2—ナフチルスルフィニル等）、ホルミルァミノ、アルキル一カルボニルァミノ（例、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、ビバロイルァミノ等)、 C ₃_₈シクロアルキル一カルボニルアミノ（例、シクロペンチルカルボニルァミノ、シクロへキシルカルボニルァミノ等 )、 C ₆一 _{1 4}ァリ一ルーカルボニルァミノ（例、ベンゾィルァミノ、ナフトイルァミノ等)、 C i-eアルコキシ一カルボニルァミノ（例、メトキシカルボニルァミノ、エトキシカルボニルァミノ、プロポキシカルボニルァミノ、ブトキシカルボ二ルァミノ等)、 C i— eアルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ等）、 ₆_ _{1 4}ァリ一ルスルホニルァミノ（例、フエニルスルホニルァミノ、 2—ナフチルスルホニルァミノ、 1一ナフチルスルホニルァミノ等)、 C i _₆アルキル—カルボニルォキシ (例、ァセトキシ、プロピオニルォキシ等)、 C ₆— _{1 4}ァリ一ルーカルボニルォキシ (例、ベンゾィルォキシ、ナフチルカルボニルォキシ等)、 C i -eアルコキシ—カルボニルォキシ ' (例、メトキシカルボニルォキシ、ェ小キシカルボニルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、ブ卜キシカルボニルォキシ等）、モノ一 C i— eアルキル力ルバモイルォキシ (例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ等）、ジー C レ ₆アルキル一力ルバモイルォキシ（例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシ等)、モノ—またはジー C ₆— _{1 4}ァリール一力ルバモイルォキシ（例、フェニルカルバモイルォキシ、ナフチルカルバモイルォキシ等）、ニコチノィルォキシ、イソニコチノィルォキシ、置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、 5ないし 1 0員芳香族複素環基（例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2一キノリル、 3—キノリル、 4 —キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3—イソキノリル、 4一イソキノリル、 5—イソキノリル、 1一インドリル、 2 f ンドリル、 3—インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [ b ] チェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェニル、 2—ベンゾ [ b ] フラニル、 3—べンゾ [b ] フラニル等）、スルホ、スルファモイル、スルフイナモイル、スルフヱナモイルまたはこれらの置換基が 2個以上（例、 2〜3個）が結合した基などが挙げられる。

該「炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。

前記「ハロゲン化されていてもよいアルキル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フヅ素、塩素、臭素、 .ョゥ素等）を有していてもよい C i- eアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec-プチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2·—プロモェチル • 、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチリレ、ペン夕フルォロェチル、プロピル、 3， 3 , 3—トリフルォロプロピル、ィソプロピル、ブチル、 4 , 4 , 4 _トリフルォロブチル、イソプチル、 sec-プチル、 tert-ブチル、ペンチル、ィゾペンチル、ネオペンチル、 5 , 5 , 5 _トリフルォロペンチル、へキシル、 6 , 6 , 6—ト

' リフルォ口へキシル等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい C ₂_₆アルケニル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C ₂— ₆アルケニル（例、ビル、プロぺニル、ィソプロぺニル、 2—プテン一 1—ィル、 4—ペンテン一 1—ィル、 5—へキセン一 1—ィル等）等が挙げられる。具体例としては、ビニル、プロぺニル、 3， 3 , 3—トリフルォロプロぺニル、 2—ブテン一 1一ィル、 4 , 4 , 4—トリフルォロ一 2—プテン一 1一ィル、 4—ペンテン一 1一ィル、 5—へキセン一 1ーィル等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい C ₂— ₆アルキニル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C ₂— ₆アルキニル（例、 2—ブチン一 1—ィル、 4—ペンチン一 1—ィル、 5—へキシン一 1ーィル等）等が挙げられる。具体例としては、プロパルギル、 2—ブチン一 1一ィル、 4 , 4 , 4一トリフルオロー 2—プチン— 1一ィル、 4一ペンチン一 1一^ fル、 5， 5， 5—トリフルオロー 4一ペンチン— 1—ィル、 5—へキシン一 1—ィル等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい C ₃_₈シクロアルキル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C ₃_₈シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチノレ、シクロォクチル、 4， 4― ジクロロシクロへキシル、 2， 2， 3 , 3—テトラフルォロシクロペンチル、 . 4 一クロロシクロへキシル等が挙げられる。

• 前言己「ハロゲン化されていてもよいアルコキシ」としては、例えば' 1:ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい — 8アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）等が挙げられる。具ィ本例としては、例えばメトキシ、ジフルォロメ'トキシ、トリフルォロメトキシ、ェ卜キシ、 2， 2， 2—卜リフルォロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 4， 4 , 4—トリフルォロブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい C i— ₆アルキルチオ」としては、例えば 1 ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい〇 ₆アルキルチオ (例、メチルチオ、ェチルチォ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert- プチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチォ、プチルチオ、 4 , 4， 4—トリフルォロブチルチオ、ペンチルチオ、へキジルチオ等が挙げられる。

前記「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」の「5ないし 7員飽和環状ァミノ」としては、例えば、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノが挙げられ、具体例としては、ピロリジン一 1一^ Tル、ピペリジノ、ピぺラジン一 1—ィル、モルホリノ、チオモルホリノ、へキサヒドロアゼピン— 1—ィル等が挙げられる。

該「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」の「置換基」としては、例えば ( ₆アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-プチル、 tert-プチル、ペンチル、へキシル等）、 C ₆— _{1 4}ァリール（例、フエニル、 1—ナフチル、 2 _ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アントリル等)、 C^— ₆アルキル一カルボニル（例、ァセチル、プピオニル、ビバロイル等)、 5ないし 1 0員芳香族複素環基（例、 2—チェニル、 3—チェ二ル、. 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1—イソキノリル、 3—イソキノリル、 4一イソキノリル、' 5— ィソキノリル、 1—インドリル、 2—インドリノレ、 3 _インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [ b ] チェニル、 3—べンゾ [ b ] チェニル、 2—ベンゾ [ b ] フラニル、 3—ベンゾ [ b ] フラニル等)、ォキソ等が 1ないし 3個挙げられる。

本発明において、「置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基」の'「2価の炭化水素基」とは、前記の「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」の「炭化水素基」から誘導される 2価の基を示し、例えばアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルカンから誘導される 2価の基、シクロアルケンから誘導される 2価の基、芳香族炭化水素環から誘導される 2価の基などが挙げられる。

「アルキレン」としては、例えばアルキレン基 (例えばメチレン、ェチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプ夕メチレン、ォクタメチレン等、好ましくは C ^eアルキレン等) 等が挙げられる。

「ァルケ二レン」としては、例えば C ₂— _{1 6}ァルケ二レン基（例えばビニレン、プロぺニレン、 1—プテニレン、 2—ブテニレン、 1 一ペンテ二レン、 2—ペンテニレン、 3—ペンテ二レン等）等が挙げられる。

「アルキニレン」としては、例えば C ₂— i ₆アルキニレン基（ェチ二レン、プロピニレン、 1—ブチニレン、 2—ブチニレン、 1—ペンチ二レン、 2—ペンチ二レン、 3—ペンチ二レン等) が挙げられる。

「シクロアルカン」としては、例えばシクロプロパン、シクロブ夕ン、シクロペン夕ン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどの C ₃— ₇シクロアルカン等が挙げられる。

「シクロアルケン」としては、例えばシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロへキセン、シク.口ヘプテン、シクロォクテンなどの C ₃_₈シクロアルケンなどが挙げられる。 ' . · ： .

「芳香族炭化水素環」としては、ベンゼン環、ナフタレン璟などの炭素数 6ないし 1 4員の炭化水素環などが挙げられる。 ■ ·

「シクロアルカン」、「シクロアルケン」または「芳香族炭化水素環」から誘導される 2価の基としては、「シクロアルカン」、「シクロアルケン」または「芳香族炭化水素環」の 1個の炭素原子から 2個の水素原子を、または異なる 2個の炭素原子からそれぞれ 1個の水素原子を取り除いた 2価の基などを意味する。具体的には、例えば、

などが用いられ、好ましくは、

などが、より好ましくは

などが繁用される。 . ，

「2価の炭化水素基」の「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。

「2価の炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に 1ないし 4 個、好ましくは 1ないし 3個'有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。

置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基としては、ォキソ基で置換されていてもよい C i - アルキレン基などが好ましく。特にォキソ基で置換されていてもよい C 丄 ₆アルキレンなどが好ましい。

本発明において、「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1 又は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員（単環、 2環又は 3 環式）複素環、好ましくは（i) 5ないし 1 4員（好ましくは 5ないし 1 0員）芳香族複素環、 (ii) 5ないし 1 0員非芳香族複素環又は（iii) 7ないし 1 0員複素架橋環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価の基等が挙げられる。上記「5ないし 1 4員（好ましくは 5ないし 1 0員）の芳香族複素環」としては、例えば、チォフェン、ベンゾ [ b ] チォフェン、ベンゾ [ b ] フラン、ベンズイミダゾ一ル、ベンズォキサゾ一ル、ベンゾチアゾ一ル、ベンズイソチアゾ一ル、ナフト [ 2， 3 - b ] チォフェン、フラン、ピロ一ル、イミダゾ一ル、ビラゾ一ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインド一ル、 1 H—インダゾール、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フ夕ラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、力ルバゾ一ル、 ?—カルボリン、フエナントリジン、ァクリジン、フエナジン、チァゾ'一ル、イソチアゾ一ル、フエノチアジン、イソォキサ V—ル、フラザン、フエノキサジン等の芳香族複素璟、又はこれらの環（好ましくは単環）が 1ないし複数個（好ましくは 1又は 2個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環等が挙げられる。

上記「5ないし 1 0員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジォキサゾ一ル、ォキサジァゾリン、チアジアゾリン、卜リァゾリン、チアジアゾ一ル、ジチアゾ一ル等が挙げられる。 ■ 上記「7ないし 1 0員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、 'τ—Ύ ザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプ夕ン等が挙げられる。：該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、好ましくは、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員（好ましくは 5ないし 1 0員）の（単環又は 2環式）複素環基である。具体的には、例えば 2—チェニル、 3—チェニル、 2—フリル、 3—フリル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2一キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5一イソキノリル、ビラジニル、 2—ピリミジニル、 4—ピリミジニル、 3—ピロリル、 2—イミダゾリル、 3 _ピリダジニル、 3 —イソチアゾリル、 3一イソォキサゾリル、 1—インドリル、 2—インドリル、 3ーィンドリル、 2一べンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [ b ] チェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェニル、 2—ベンゾ [ b ] フラニル、 3—べンゾ [ b ] フラニル等の芳香族複素環基、例えば 1一ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル、 2—イミダゾリニル、 4—イミダゾリニル、 2—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジニル、 4—ビラゾリジニル、ピペリジノ、 2—ピペリジル、 3—ピペリジル、 4ーピペリジル、 1—ピペラジニル、 2—ピペラジニル、モルホリノ、チォモルホリノ等の非芳香族複素環基等である。

このうち、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5又は 6員の複素環基等が更に好ましい。具体的には、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2—フリル、 3—フリル、ピラジニル、 2—ピリミジニル、 3—ピロリル、 3—ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1一ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル、 2—イミダゾリニル、. 4ーィミダゾリニル、 2 ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジニル、 4—ビラゾリジニル、ピペリジノ、 2 ピベリジル、 3—ピペリジル、 4—ピベリジル、 1—ピペラジニル、 2—ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ等が挙げられる。

「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。

「複素環基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に 1ないし 5個、 .好ま ' しくは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。

本発明において、「ァシル基」としては、例えば式.：—（C = 0 )— R ⁷、 —（C = 0 )— O R ⁷、一（C = 0 )— N R ⁷ R ⁸、一（C = S )— N H R ⁷ 又は一 S〇₂— R ⁹ (式'中、 R ⁷は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基、！？^は水素原子又はァルキル基、 R ⁹は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。 ) で表されるァシル基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、前記と同様のものが用いられる。

「（^— 6アルキル基」としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等が挙げられる。

本発明において、「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、（1 ) 置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基及び（2 ) 置換基を有していてもよい環状アミノ基が挙げられる。

上記 ( 1 ) の「置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、ァシル基、置換基を有していてもよいアルキリデン基等が挙げられる。これら「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよい複素環基」および「ァシル基」としては、それそれ前記と同様のものが挙げられる。

「置換基を有していてもよいアルキリデン基」の「アルキリデン基」としては

、例えばアルキリデン（例えば、メチリデン、ヱチリデン、プロピリデン等）等が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキリデン基」.の「置換基」としては、前記'「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。該「アルキリデン基」は、これらの置換基で 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個置換され得る。：■

上記「置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基」の「置換基」が 2個の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。

上記（2 ) の「置換基を有していてもよい環状アミノ基」の「環状アミノ基」としては、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員非芳香族環状アミノ基が挙げられ、具体例としては、ピロリジン一 1ーィル、ピペリジノ、ピぺラジン一 1—ィル、モルホリノ、チオモルホリノ、へキサヒドロアゼピン一 1—ィル、イミダゾリジン一 1—ィル、 2， 3—ジヒドロー 1 H—イミダゾ一ルー 1一ィル、テトラヒドロー 1 ( 2 H) —ピリミジニル、 3， 6—ジヒドロ一 1 ( 2 H) —ピリミジニル、 3 , 4—ジヒドロ一 1 ( 2 H) —ピリミジニル等が挙げられる。「置換基を有していてもよい環状アミノ基」の「置換基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」の「置換基」として詳述した「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」の「置換基」と同様のもの等が挙げられ、該「環状アミノ基」は、これれらの置換基で 1ないし 3個置換されていることが好ましい。

. 1個のォキソを有する 5ないし 7員非芳香族環状アミノ基の具体例としては、 2—ォキソイミダゾ、リジン一 1一ィル、 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H— イミダゾ一ル一1一ィル、 2—ォキソテトラヒドロ一 1 (2H) —ピリミジニル、 2—ォキソ一 3， 6—ジヒドロー 1 (2H) —ピリミジニル、 2—ォキソ一3 , 4—ジヒドロ一 1 (2H) —ピリミジニル、 2—ォキソピロリジン一 1ーィル、 2—ォキソピペリジノ、 2ーォキソピペラジン一 1—ィル、 3—ォキソピペラジン一1—ィル、 2—ォキソ一 2 , 3, 4, 5, 6, 7_へキサヒドロアゼピン一 1— ィル等が挙げられる。 ·' ' '

本発明において、「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」どしては、例えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等が挙げられる。 · 該「芳香族炭化水素基」 .としては、例えば炭素数 6'ないし 14個の単環式又は縮合多環式（2又は 3環式）芳香族炭化水素基等が挙げられる。その具体例として、例えばフエ二ル、. 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アントリル等の〇₆—₁₄ァリール等、好ましくは C₆_₁₀ァリール等（例えばフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等、好ましくはフエニル等）が挙げられる。

該「芳香族複素環基」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員（好ましくは 5ないし 10員）芳香族複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基等が挙げられる。

該「5ないし 14員（好ましくは 5ないし 10員）の芳香族複素環」としては、例えば、チォフェン、ベンゾ [b] チォフェン、ベンゾ [b] フラン、ベンズイミダゾール、ベンズォキサゾ一ル、ベンゾチアゾ一ル、ベンズイソチアゾ一ル、ナフト [2, 3— b]チォフェン、フラン、ピロ一ル、イミダゾ一ル、ピラゾール、ピリジン、ビラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインド

—ル、 1 H—インダゾ、一ル、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾ一ル、 ?—カルボリン、フエナントリジン、ァクリジン、フエナジン、チアゾ一ル、イソチアゾ一ル、フエノチアジン、イソォキサゾ一ル、フラザン、フエノキサジン等の芳香族複素環、又はこれらの環（好ましくは単環）が 1ないし複数個（好ましくは 1又は 2個). の芳香璟（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環等が挙げられる。

該「芳香族複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を、好ましくは 1ないし 4個含む 5ないし 1 4員（好ましくは 5ないし 1 0員）の（単環又は 2環式）.芳香族複素環基等、具体的には、例えば 2—チェニル、 3—チェニル、 2 —フリル、 3 —フリル、 2 -ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—キノリル、 3 —キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1 Tソキノリル、 3 ^ イソキノリル、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル、ピラジニル、 2—ピリミジニル、 4—ピリミジニル、 3ーピ口リル、 2— ^ f ミダゾリル、 3 —ピリダジニル、 3—ィソチアゾリノレ、 '3—ィソォ^サゾリル、 1—イドリル、 2—インドリル、 3 —インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ペンゾ [ b ] チェニル、 3 —ベンゾ [ b ] チェニル、 2—ベンゾ [ b ] フラニル、 3—べンゾ [ b ] フラニル等の芳香族複素環基が挙げられる。 .

「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個挙げられる。置換基の個数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。

本発明において、「置換基を有していてもよい窒素原子」の「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、ァシル基などが挙げられる。

該「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよい複素環基」および「ァシル基」としては、それそれ前記と同様のものが用いられる。本発明において、「置換基を有していてもよい炭素原子」の「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素璟基、置換基を有していてもよいアミノ基、ァシル基、ハロゲン原子（例、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、（ ₃アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、ェチレンジォキシ等)、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい ( ぃ ₈アルコキシ、 C i— ₆アルコキシ一カルボニル— アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルォキシ等)、ヒドロキシ、 c ₆— _{1 4}ァリールォキシ（例、フエ二ルォキシ、 1 一ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ等)、（ ₇_ _{1 6}ァラルキルォキシ（例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ等)、メルカプト、ハロゲン化されていてもよい C ₆アルキルチオ、 C ₆— _{1 4}ァリールチオ（例、フエ二ルチオ、 1 —ナフチルチオ、 2—ナフチルチオ等)、 C ₇— _{1 6}ァラルキルチオ（例えば、ベンジルチオ、フエネチルチオ等)、カルボキシ、 C i- eアルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）、 d— ₆アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル等)、 C ₆_ _{1 4}ァリ一ルスルホニル（例、フェニルスルホニル、 1—ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニル等）、 C ₆

- 1 4ァリ—ルスルフィニル (例、フエニルスルフィニル、 1—ナフチルスルフィニル、 2—ナフチルスルフィニル等)、アルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ等）、 C ₆— _{1 4}ァリ一ルスルホニルァミノ (例、フエニルスルホニルァミノ、 2 一ナフチルスルホニルァミノ、 1 —ナフチルスルホニルァミノ等)、 C！— ₆アルキル一力ルボニルォキシ (例、ァセトキシ、プロピオニルォキシ等)、 C _e— i ₄ァリ一ル一カルボニルォキシ (例、ベンゾィルォキシ、ナフチルカルポニルォキシ等)、 C アルコキシ一カルボニルォキシ (例、メトキシカルボニルォキシ、エトキシカルボニルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシ等）、モノ一 C i— ₆アルキル一力ルバモイルォキシ (例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ等)、ジ— 0 ₆アルキル一力ルバモイルォキシ (例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシ等)、 C ₆_ _{1 4}ァリ一ルー力ルバモイルォキシ ( 例、フエ二ルカルバモイルォキシ、ナフチルカルバモイルォキシ等)、ニコチノィルォキシ、スルホ、スルファモイル、スルフイナモイル、スルフエナモイルまたはこれらの置換基が 2個以上（例、 2〜3個）が結合した基などが挙げられる ο

上記「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」、「置換基を有していてもよい複素環基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」、「ァシル基」、「ハロゲン化されていてもよい — 8アルコキシ」および「ハロゲン化されていてもよい 0^— 67 ルキルチオ」としては、それぞれ前記と同様のものが用いられる。

本発明において、「置換基を有していてもよいピリジル基」の「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基丄の「置換基」と同様のものが挙げられる。

該「ピリジル基」は、上記置換基を、置換可能な位置に 1ないし 5個、好まし' くは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。また、該「ピリジル基」の環内窒素原子は、 N—ォキシド化されていてよい。

本発明において、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数 6ないし 1 4個の単環式又は縮合多環式 ( 2又は 3環式）芳香族炭化水素基等が挙げられる。その具体例して、例えばフェニル、 1—ナフチル、 2 _ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3 —ビフエ二リル、 4 —ビフエ二リル、 2 —アントリル等の C ₆— _{1 4}ァリール等、好ましくは C ₆_ _{1 0} ァリ一ル等 (例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等、好ましくはフエニル等) が挙げられる。

「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。該「芳香族炭化水素基」は、これらの置換基によって 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個置換され得る。置換基の個数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。

本発明において、「置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素基」の「2 価の鎖状炭化水素基」としては、例えば ( _{1 5}アルキレン基（例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、ォクタメチレン等、好ましくは (^_₆アルキレン等)、 c ₂_₁₆ アルケニレン基（例えばビニレン、プロぺニレン、 1一ブテニレン、 2—ブテニレン、 1一ペンテ二レン、 2—ペンテ二レン、 3—ペンテ二レン等）、 C ₂_ _{1 6}ァルキニレン基（ェチ二レン、プロピニレン、 1—ブチニレン、 .2—プチ二レン、 1一ペンチ二レン、 2—ペンチ二レン、 3—ペンチ二レン等）等が挙げられ、好ましくは C i- アルキレン基、特に好ましくは〇ト₆アルキレン基等である。

「2価の鎖状炭化水素基」の「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。該「2価の鎖状炭化水素基」は、これらの置換基によって 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個置換され得る。置換基の個数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なつていてもよい。，

本発明において、「置換基を有していてもよい環状炭ィ匕水素基」の「環状炭化水素基」として,は、.シクロアルキル基、，芳香族炭化水素基等が挙げられる。

「シクロアルキル」としては、例えば C ₃— ₈シクロルキル（例えば、 .シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等）等が好ま,しい,。 . .

「芳香族炭化水素基」としては、炭素数 6ないし 1 '4個の単環式又は縮合多環式（2又は 3環式）芳香族炭ィ匕水素基等が挙げられる。その具体例として、例えばフエニル、 1一ナフチル、 2 _ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アントリル等の ( ₆ _ _{1 4}ァリール等、好ましくは C ₆

― _{1 0}ァリール等（例えばフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等、好ましくはフエニル等）が挙げられる。

「環状炭化水素基」の「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。該「環状炭化水素基」は、これらの置換基によって 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個置換され得る。置換基の個数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい本発明において、「酸化されていてもよい硫黄原子」とは、 S、 S O、 S〇₂を示す。化合物 ( I ) において、「ァゾ一ル化合物」の基本骨格として、例えば、 1

/ /ノ /ノ

などが挙げられ、なかでも

/ノ /ノ /ノ

などが好ましく、特に

/ノ

が好適である。

ァゾ一ル骨格に「置換基を有する含窒素芳香族基」が置換する位置は、特に限定されないが、例えば、

のように→で示された位置が好ましい。

Β璟で示される「芳香環」は、 Ν X ¹、 Χ X³と炭素原子で構成され、具体的にはァゾ一ル骨格を形成する。このようなァゾール骨格としては、前記した「ァゾ―ル化合物」の基本骨格と同様のものが用いられる。

「置 ί奐基を有する含窒素芳香族基」の「含窒素芳香族基」としては、例えば 1 個の窒素原子と、炭素原子、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、好ましくは 1ないし 4個の原子を含む 5ないし 1 4員 '(好ましくは 5ないし 1 0員）の（単環又は 2環式）含窒素芳香族複素環基などが挙げられる。具体的には、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3— イソキノリル、 4一イソキノリル、 5—イソキノリル、ビラジニル、 2—ピリミジニル、 4一ピリミジニル、 3—ピロリル、 2—イミダゾリル、 3'―ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1一インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル等が挙げられ、なかでも 4 -ピリジル基または 4 ピリミジニル基などが好ましい。これらの含窒素芳香族基の窒素原子は、 Ν—ォキシド化されていてもよい。

「含窒素芳香族基」の「置換基」としては、例えば、式一 Z— W— R ³ [式中、 Ζは結合手、 —N R ⁴— (式中、 R ⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を、 Wは置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基または結合手を、 ³は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す] で表される基の他、前記 A環の置換基として例示したハロゲン原子、 Ci-sアルキレンジォキシ、ニトロ、シァノ、ヒドロキシ、メルカプト、ァミノ、ホルミル、カルボキシ、 C₆— ₁₄ァリールォキシ一カルボニル、 C₇— ₁₆ァラルキルォキシ一カルボニル、力ルバモイル、チォカルバモイル、モノー Cい ₆アルキル—力ルバモイル、ジー Ci-eアルキル—力ルバモイル、モノ—又はジ一 C₆— ₁₄ァリール— 力ルバモイル、モノー又はジ— 5又は 6員複素環力ルバモイル、 Ci— ₆アルキルスルホニル、 d— 6アルキルスルフィニル、 C₆— ₁₄ァリ一ルスルホニル、 C₆—丄 ₄ァリ一ルスルフィニル、ホルミルァミノ、 Ci-eアルコキシ一カルボニルァミノ

、 Ci— eアルキルスルホニルァミノ、 C₆— ₁₄ァリ一ルスルホニルァミノ、アルコキシ—カルボニルォキシ、モノ— — 6アルキル一力ルバモイルォキシ、ジ一 Ci-eアルキル一力ルバモイルォキシ、モノまたはジ一 C₆— ₁₄ァリール一力ルバモイルォキシ、ニコチノィルォキシ、置換基を有していてもよい 5ないし 7 員飽和環状ァミノ、スルホ、スルファモイル、.スルフイナモイル、スルフエナモィルまたはこれらの置換基が 2個以上（例、 2〜 3個）が結合した基等が挙げられ、特に式— Z—W—R³で表される基が好ましい。 '

特に、式— Z— W— R³で表される置換基は、含窒素芳香族基（特に、 4—ピリジル基または 4一ピリミジニル基）の窒素原子の隣りに置換している場合が好ましい。 '

上記「含窒素芳香族基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。

ァゾ一ル化合物 (I) は、「置換基を有する含窒素芳香族基」の他に、さらに「置換基」を有していてもよく、「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」、「置換基を有していてもよい複素環基」、「ァシル基丄「置換基を有していてもよいァミノ基」の他、前記 A環の置換基として例示したハロゲン原子、アルキレンジォキシ、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい（^_₈アルコキシ、 ( ₆アルコキシ—カルボ二ルー（ ₆アルコキシ、ヒドロキシ、 c₆— ₁₄ァリ一ルォキシ、 c₇— ₁₆ァラルキルォキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよい Ci— _eアルキルチオ、 c₆— ₁₄ァリ一ルチオ、 c₇— ₁₆ァラルキルチオ、ホルミル

、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、モノ— C卜 ₆アルキル一カルバモイル、ジ一Ci-eアルキル—力ルバモイル、モノー又はジ— C₆_₁₄ァリール一力ルバモイル、モノ—又はジ 5又は 6員複素環力ルバモイル、アルキルーカルボニルォキシ、 C₆— ₁₄ァリール一カルボニルォキシ、（ ₆アルコキシ一カルボニルォキシ、モノ— d— 6アルキル一力ルバモイルォキシ、ジー（^ー₆ アルキル一力ルノ、'モイルォキシ、モノまたはジー C₆— ₁₄ァリ一ル一力ルノ、'モイルォキシ、ニコチノィルォキシ、置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、スルホ等、スルファモイル、スルフイナモイル、スルフエナモイルまたはこれらの置換基が 2個以上（例、 2〜3個）が結合した基が挙げられる ₀ 置換基の数は 1ないし' 3個、好ましくは 1ないし 2個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。

化合物 ( I ) (但し、上記の文献（W〇 0 1 9 1749 ) に記載の化合物は除く）としては、具体的には、例えば以下の化合物（I')、（I")、（l a) 〜 (I L) などが用いられる。各式中の各記号は前記と同意義を示す.。

ィ匕合物（1，）の具体例として、ィ匕合物 (I a) [ (I a')、'（I a，，）および (l a"⁵) を含む]、 (l b), (I c)、（I d)ヽ（I i)、（I j)、（I k) および（I L) および（I，，）が挙げられる。

化合物（1 ") の好ましい化合物としては、化合物 (I e) [ (I e 、 (I e ，，）および（I e'，，）を含む]、 (I f) [ ( I f ⁵) を含む]、 (I g) [ (I g' ) を含む]、 (I h) [ (I h⁵) を含む] が挙げられる。

化合物 ( I) としては、特に化合物（I j)、 (I k), (I L) が好ましい。〔1〕化合物（1，）

N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 N¹は置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、

X ³は①炭素原子または②窒素原子を示し、

( 1 ) X ¹が酸素原子または硫黄原子の場合、 X ²は置換基または氷素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X³は炭素原子で、 N¹は窒素原子を、一'

( 2 ) X ¹が置換基または水素原子を有する窒素原子でかつ X'³が炭素原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 N¹は窒素原子を

(3) X¹および X³が窒素原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有.していてもよい炭素原子で、 N¹は窒素原子を、 '

(5) X¹が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が炭素原子の場合、 N¹または X²のどちらか一方は窒素原子、他方は置換基または水素原子を有する窒素原子を、

(6) X¹および X²が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が炭素原子の場合、 N ¹は置換基または水素原子を有する窒素原子を、

(7) X ¹および X²が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が窒素原子の場合、 N¹は窒素原子を示し、

A環はさらに置換基を有していてもよく、 B環は芳香環を、

Zは結合手、 -NR⁴- (H⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す)、酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を、

R ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ³は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物（但し、上記の文献 (WOO 1/9174 9) に記載の化合物は除く）。

〔2〕ィ匕合物（la)

N—ォキシド化されていてもよい式

A^a環はさらに置換基を有していてもよく、

Y ^aは①置換基または水素原子を有していてもょレヽ炭素原子または②窒素原子を、

Z^aは結合手、一 NR^4a— （R^4aは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

R^laは水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R^2aは置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^{3 a}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物（但し、上記の文献（WO01/9174 9) に記載の化合物は除く）。

〔3〕化合物 (1')

N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 X^a'は①酸素原子または②硫黄原子を、

Y^a 'は炭素原子または窒素原子を、

Z^a，は結合手、一 NR^4a，一（R^4a 'は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を、 W^a'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 . R^la'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素璟、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R^2a'は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 a}'は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物。

〔4〕化合物（1，）

N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、

Z^a "は結合手、 -NR^4a" - (R^4a "は水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 "は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、.

R^la "は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R^2a"は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^3a"は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、

R^5a"は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素璟基を示す。〕で表される化合物。

〔5〕化合物 (I³)

N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、

Z^a"'は結合手、 -NR^4a"' - ^{4 a}" 'は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を

W^a'"は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

R^la"'は水素原子、非芳香族複素璟基を含まない置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよぃァミノ基またはァシル基を、 R ^{2 a}"'は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 a}"'は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、

R ^{5 a}"'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物。

上記「非芳香族複素環基を含まない置換基を有していてもよい炭化水素基」は、置換基が「非芳香族複素環基」を含まないことを除いて、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同義である。

上記「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」とし ' ては、前述の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」として挙げられた 5ないし 1 4員の芳香族環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価の基等が挙げられる。

上記「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」の「置換基」としては、'前記「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。上記「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」の具体例としては、例えば、チォフェン、ペンゾ [b] チォフェン、ベンゾ、 [b] フラン、ベンズイミダゾ —ル、ベンズォキサゾール、ベンゾチアゾ一ル、ベンズイソチアゾール、ナフト [ 2， 3— b] チォフェン、フラン、ピロール、イミダゾ一ル、ピラゾ一ル、ピリジン、ビラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインド一ル、 1 H—ィンダゾ一ル、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、力ルバゾ一ル、 ?一カルボリン、フエナントリジン、ァクリジン、フエナジン、チアゾール、イソチアゾ一ル、フエノチアジン、イソォキサゾール、フラザン、フエノキサジン等が挙げられる。

〔6〕化合物（l b )

N—才キシド化されていてもよい式

〔式中、 A^b璟はさらに置換基を有していてもよく、

Y^bは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、

Z^bは結合手、一 NR^4b— （R^4bは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

R^lbは水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素璟基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R^2bは置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^3bは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい

R ^5bは水素原子、置換を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、

R^6bは水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を示し、'

R^lbと R^6bは互いに結合して環を形成してもよい。〕で表される化合物。

式中、 R^lbと R^6bが互いに結合して形成する環としては、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 9員（好ましくは、 5または 6員）'の環などが用いられる。具体的には、例えば

〔式中、 pは 1ないし 5の整数を示す〕で表される環などが用いられる。 pとしては 1または 2が好ましい。

〔7〕化合物（I c)

N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 A^c環はさらに置換基を有していてもよく、 '

X。は①酸素原子、 ②硫黄原子または③置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 ,

Y cは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 ' .

Z。は結合手、 -NR^4c- (R⁴。は水素原子または置換基を有していてもよい. 炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

W。は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、

R ²。は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ³。は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい

R⁶。は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を示す。〕で表される化合物。〔8〕化合物 (Id)

N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 A^d環はさらに置換基を有していてもよく、

Y^dは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、

Z^dは結合手、 — NR^4d— (R^4dは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

R^ldは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはアシノレ基を、

R^2dは置換基を有していてもよい芳香族基を、 . . '' · R^3dは置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物。

〔9〕化合物（1，，）

N—才キシド化されていてもよい式

〔式中、 N¹は置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 X¹は①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子、 ②酸素原子、 ③ 硫黄原子または④置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、

X ³は①炭素原子または②窒素原子を示し、

(1) X¹が酸素原芋または硫黄原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X³は炭素原子で、 N¹は窒素原子を、

( 2 ) X ¹が置換基または水素原子を有する窒素原子でかつ X ³が炭素原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 N¹は窒素原子を

(3) X¹および X³が窒素原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 N¹は窒素原子を、

(4) X¹が置換基またば水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X²が酸素原子または硫黄原子の場合、. X³'は炭素原子で、 N¹は窒素原子を、.

( 5 ) X ¹が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X³が炭素原子の場合、' N¹または X²のどちらか一方は窒素原子、他方は置換基または水素原子を有する窒素原子を、 · - ■

(7) X¹および X²が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が窒素原子の場合、 N¹は窒素原子を示し、

A環はさらに置換基を有していてもよく、

B環は芳香環を、

R ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R³は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい R⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物（但し、上記の文献（WOO 1/91749) に記載の化合物は除く）

〔10〕ィ匕合物（I e)

N—ォキシド化されていてもよい式

(Ie)

〔式中、 A^e環はさらに置換基を有していてもよく、

X ^eは①酸素原子、 ②硫黄原子または③置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子、 .

Y^eは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、

W^eは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、 . ·. R^leは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R^2eは置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 e}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもょ、

R^4eは水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す。〕で表される化合物（但し、上記の文献（WOO 1/91749) に記載の化合物は除く )。

〔11〕ィ匕合物（I e，）

N—ォキシド化されていてもよい式

(Ie，）

〔式中、 X^e'は①酸素原子または②硫黄原子、

Y^e'は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子あるいは窒素原子を 'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

R^le'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、' R^2e'は置換基を有していてもよい芳香族基を、 .

R ^3e'は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、

R^4e'は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物。

〔12〕化合物 (I Θ ") ' '

N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、

W^e"は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、

R^le"は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R^2e"は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 e}"は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、

R ^{4 e} "は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、

R^5e"は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物。

〔13〕ィ匕合物（I e，"）

N—ォキシド化されていてもよい式

(Ie，，，）

〔式中、

R^le'"は水素原子、非芳香族複素環基を含まない置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよぃァミノ基またはァシル基を、

R^2e'"は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R^4e"'は水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を、

R^5e"'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物。

上記「非芳香族複素環基を含まない置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」は、置換基が「非芳香族複素環基」を含まないことを除いて、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基 J と同義である。

上記「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」としては、前述の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」として挙げられた 5ないし 1 4員の芳香族環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価の基等が挙げられる。

上記「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」の「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。

上記「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」の具体例としては、例えば、チォフェン、ベンゾ [b] チォフェン、ベンゾ' [b] フラン、ベンズイミダゾ —ル、ベンズォキサゾ一ル、ベンゾチアゾ一ル、ベンズイソチアゾ一ル、ナフト

[ 2 , 3— b] チォフェン、フラン、ピロ一ル、イミダゾ一ル、ピラゾ一ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、 1 H—ィンダゾール、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、力ルバゾ一ル、 ?一カルボリン、フエナントリジン、ァクリジン、フエナジン、チアゾル、イソチアゾ一ル、フヱノチアジン、イソォキサゾ一ル、フラザン、フエノキサジン等が挙げられる。

〔1 4〕ィ匕合物 ( I f )

N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 A^f環はさらに置換基を有していてもよく、

Y ^fは①置換基または水素原子を有していてもよヽ炭素原子または②窒素原子を、

W^fは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、

R ^{2 f}は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^3ΐは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいは水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す。〕で表される化合物。

C15〕ィ匕合物 ( I g)

N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 A^g環はさらに置換基を有していてもよく、

R^lgは水素原子、置基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R ^{2 g}は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい

R^4gは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物。

〔16〕化合物（111) N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 A^h環はさらに置換基を有していてもよく、

Y^hは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、

R^lhは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R^2hは置換基を有していてもよい芳香族基を、 · ■ '

R^3hは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい

R ^4htt水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物。

〔17〕化合物（1 :1)

N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、は酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を、

Ziは結合手、一 NR⁴ⁱ— (R⁴ⁱは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Wiは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素基を、

R¹¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R ²¹は置換基を有していてもよいピリジル基または置換基を有していてもよい芳香族炭ィヒ水素基を、

R^3Iは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物。

式（I i) 中、 R¹¹としては、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよぃァリール基及び置換基を有していてもよいアルキル基等が好ましい。

該「置換基を有していてもよいアミノ基」として更に好ましくは、式：一（C. = 0)— R.⁷、一（C = 0)— OR⁷ヽ一（C = 0) - NR⁷R⁸、 -(G-S)-NHR

⁷ 又は一 SO₂—R⁹ (式中、各記号は前記と同意義を示す yで表ざれるァシルを

1又は 2個有していてもよいアミノ基である。特に好ましくは、式：—（C = 0) -R⁷ 又は一（C = 0)— NR⁷R⁸ (式中、各記号は前記と同意義を示す）で表されるァシルを 1又ほ 2個有していてもよいアミノ基である。

該「置換基を有していてもよいァリール基」として好ましくは、例えば Ci— e アルキルチオ、 C₆_₁₄ァリ一ルチオ、 C !__βアルキルスルフィニル、 C₆— ₁₄ァリールスルフィニル、 C — ₆アルキルスルホニル、 ( ₆-₁₄ァリールスルホニル及びカルボキシ等から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい. C ₆ - i ₄ァリ

—ル基（好ましくはフエニル等）等である。

該「置換基を有していてもよいアルキル基」として好ましくは、例えばハロゲン原子、 C卜 ₆アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ及び C卜₆アルコキシ一力ルポニル等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいァルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル

、 sec-プチル、 tert-プチルなど）が好ましく、特にメチル、ェチルなどのアルキル基が好ましい。

なかでも、 R¹¹としては、（i) ( 卜 ₆アルキル基（例、メチル、ェチル、プ口ピル、プチルなどの C ₄アルキル基など)、 (ii) C ₆アルキルチオ（例、メチルチオなど)、 C^— ₆アルキルスルホニル（例、メチルスルホニルなど）およびハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子など）から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆_₁₄ァリール基（例、フエニル基など）または（iii)式一（C =0)-R⁷¹ 〔式中、 R⁷ⁱは① ( ₆アルキル基（例、メチルなどの C^— ₃アルキル基など)、 ② C₆_₁₄ァリール基（例、フエニル基など）または③炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないじ 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基など）を示す〕で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよぃァミノ基などが好ましい。 R⁷ⁱとしては、置換基を有していてもよいフ ..ェニル基または置換基を有していてもよいピリジル基が好適である。 '

' 式（I i) 中、 : R²ⁱとしては、'（1)置換基を有していてもよい C₆一 ₁₄ァリ一 - ル基または（2) 置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素環基が好ましく、なかでも（1) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子など)、一 ,₆アルキル（例、メチル、ェチルなど）もしぐは _₆アルコキシ（例、メトキシなど）で置換されていてもよい C₆— ₁₄ァリ一ル基 (例、フエニル基、ナフチル基など)、 (2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素環基（例、ピリジル基、チェニル基などの炭素原子以外に窒 • 素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5 ないし 6員の芳香族複素環基など）などが好ましく、特に置換基を有していてもよいフエニル基、置換基を有していてもよぃピリジル基などが好適である。

式（I i) 中、 R³ⁱとしては、置換基を有していてもよい C₆— ₁₄ァリール基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基が好ましく、なかでも 1 または 2個の C ₆アルキル (例、メチル、ェチルなど) または ( ぃ ₆アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）で置換されていてもよい C₆— ₁₄ァリ一ル基ぁるいは 1~5個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、'臭素原子、ヨウ素原子など)、アルキル（例、メチル、ェチルなど）で置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基などが好ましく、特に 1もしくは 2個のアルキルまたはアルコキシで置換されていてもよいフエニル基（例、 3—メトキシフエニル、 2—メチルフエニル、 2, 4—ジメチルフエニルなど）あるいは 1〜 3個のハロゲン原子、アルキルで置換されていてもよい C₃— ₆シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシルなど）などが好適である。

式（I i) 中、 X¹として好ましくは、酸化されていてもよい硫黄原子である。更に好ましくは硫黄原子（S) である。

式（I i) 中、 Z¹としては、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、式 -NR⁴¹- (式中、. R⁴ⁱは前記と同意義を示す）で表される基などが好ましく、なかでも酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、式— NR⁴ⁱ^— （R⁴ⁱ 'は水素原子またはアルキル基）で表される基などが好ましく、さらには酸素原子、 S、 S0₂、 NH、 N (CH₃) などが好ましぐ特に 0または NHが好適で. ある。 ·

式（I i) 中、としては、結合手、または、 — 3アルキル（例、メチルなど)、ォキソなどの置換基を有していてもよい低級アルキレン基（例、メチレン

、エチレン、トリメチレンなどの — 6アルキレン基、特に Ci— gアルキレン基など）が好ましく、なかでも結合手、または、ォキソを有していてもよい — 6 アルキレン基 (例、メチレン、エチレン、トリメチレンなどのアルキレン基、特にメチレンなど）が好適である。

より具体的には、 W¹としては、結合手、一 CH₂—、一 (CH₂) ₂—、一 (C

H₂) ₃—、一 CO—、一 CH₂C〇一、 ― (CH₂) ₂CO—、 -CH (CH₃) —などが用いられ、特に、結合手、一 CH₂—、一CO—、一 CH₂CO—などが好適である。

化合物 (I i) 中の窒素原子は N—才キシド化されていてもよい。例えば式

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される環の 5位に置換している 4一ピリジル基の構成原子としての窒素原子は N—ォキシド化されていてもよく、化合物（I i) としては、例えば式

(

〔式中、 nはひ又は 1を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩等が好ましい。

化合物 (I i) としては、例えば、次の（A) 〜（E) に示す化合物などが好ましく用いられる。 · ' '

. (A) R"が置換基を有していてもよいアミノ碁、' R²ⁱが置換基を有レていてもよい C₆— ₁₄ァリール基、 R³ⁱが置換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリー-ル基、または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、 X¹が硫黄原子、 Z¹ が酸素原子又は式一 NR⁴ⁱ— (式中、 R⁴ⁱは前記と同意義を示す).で表される基又は（及び）が置換基を有していてもよい低級アルキレン基または結合手である化合物 (I i)₀

(B) R^uが（i) — 6アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、ブチルなどの C丄— ₄ァノレキル基など)、

(ii) C ^6アルキルチオ (例、メチルチオなど)、アルキルスルホニル ( 例、メチルスルホニルなど）およびハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子など）から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆_₁₄ァリ一ル基（例、フエ二ル基など）または

(iii) 式一（C = 0)— R⁵ⁱ'〔式中、 R⁵ⁱ'は① — ₆アルキル基（例、メチルなどのアルキル基など)、 ② C₆_₁₄ァリール基（例、フエニル基など）または③炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素瑋基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個の 5 ヘテロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基など）を示す〕で表されるァシルを 1 又は 2個有していてもよいアミノ基；

R²ⁱが 1または 2個のハロゲン原子（例、フヅ素原子、塩素原子など)、アルキル（例、メチルなど）またはアルコキシ（例、メトキシなど）で置換されていてもよい C₆— ₁₄ァリ一ル基（特に、フエニル基）；

10 R³ⁱがハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子など)、（^_₆アルキル（例、メチル、ェチルなど）もしくは ( ト ₆アルコキシ（例、メトキシなど）で置換されていてもよい C ₆— ₁₄ァリール基（例、フエニル基、ナフチル基など)、炭素原

' ' . 子以外に窒素原子、硫黉原子及ぴ酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテ Γί原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素環基（例、ピリジル基、チェ二

15 ル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテ口原子を含む 5ないし 6員の芳香族複素環基など）または C; ₃ _'₈シクロアルキル基；

X¹が硫黄原子；

Z¹が酸素原子、酸ィ匕されていてもよい硫黄原子または式 NR⁴ⁱ (R⁴ⁱは水 20 素原子またはアルキル基）で表される基（特に、酸素原子、 S、 S0₂、 N H、 N (CH₃) など）；

がォキソまたは C i _ ₆アルキノレ (例、メチルなどの（^_₃アルキルなど）を有していてもよい Ci-eアルキレン基（特に、 Ci— ₃アルキレン基）または結合手である化合物（I i)。

25 (C) R"が式—（C = 0)— R⁵ⁱ" 〔式中、 R⁵ⁱ "は① C₆一 ₁₄ァリール基（例、フエニル基など）または②炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基 (例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基など）を示す〕で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基；

R²ⁱが 1または 2個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子など)、 _1→ アルキル（例、メチルなど）または ₆アルコキシ（例、メトキシなど）で置換されていてもよい C_{6 14}ァリール基（特に、フエニル基），'

11³¹が〇₆— ₁₄ァリール基（例、フエニル基など)、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素環基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の芳香族複素環基など）または C_{3 8}シクロアルキル基（例、シクロプロピル基、.シクロペンチル基、シクロへキシル基など）；

X¹が硫黄原子；

2¹が0、 NHまたは S； ' ' ■

W¹が結合手またはォキソを有していてもよい — 6アルキレン基（特に、ォキソを有していてもよいメチレン、エチレンなどの Ci_₃アルキレン基）である化合物（I i)。 ' '

(D) WOO 0 64894の実施例 1~79で製造される化合物。.

(E) WOO 0/64894で製造される以下の実施例化合物。

[4- (3,5-ジメチルフエニル) -5- (2-フエニルメチルォキシ- 4-ピリジル） -1,3-チァゾ一ル- 2-ィル]ァミン（実施例化合物 1)、

N- [4- [2-ベンゾィルァミノ- 4- (4-メトキシフヱニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル ] -2-ピリジル]ベンズァミド（実施例化合物 2 )、

N- [4- (4-メトキシフヱニル） -5- [2- [ (3-ピリジルカルボニルァミノ） ]-4-ピリジル] -1,3-チアゾール -2-ィル] ニコチンアミド（実施例化合物 3)、

N- [4- [2-ァミノ- 4- (4-メトキシフエニル） -1,3 -チアゾール -5 -ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド（実施例化合物 4)、

N- [4- [2-ァミノ- 4- (3,5-ジメチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2 -ピリジル] ベンズアミド (実施例化合物 5)、 N- [4- [2-ァミノ- 4- (3, 5-ジメチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンジルァミン（実施例化合物 6 )、

N- [4- [2-ァミノ- 4- (3, 5-ジメチルフエニル） - 1，3 -チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド塩酸塩（実施例ィ匕合物 7 )、

N- [4- [2-ァミノ- 4- (3, 5-ジメチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2 -ピリジル] ベンジルァミン二塩酸塩（実施例化合物 8 )。

( F ) N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3, 5-ジメチルフエニル） -1,3- チアゾ一ル -2-ィル] ァセトアミド（実施例化合物 9 )、

N- [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3, 5-ジメチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル- 2-ィル] ァセトアミド（実施例化合物 1 0 )、

N- [4- [4- (4-メトキシフエ二ル） -2-メチル -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド例化合物 1 3 )、

N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾル -5-ィル ] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド（実施例化合物 1 4 )、 - N- [4- [2-ェチル -4- . (3-メ'チルフヱニル） -1,3-チアゾール -5 ィル] -2-ピリジル] フェニルァセトアミド（実施例化合物 1 5— 2 )、

• N - [4- [4- (3-メチルラヱニル） -2-プロピル- 1,3-チアゾ一ル -5-.ィル] - 2- 'ピリジル] フェニルァセトアミド（実施例化合物 1 5— 3 )、

N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ'一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] フェニルァセトアミド（実施例化合物 1 5— 4 )、

N- [4- [4- (3 -メチルフヱニル) -2- (4-メチルチオフヱニル） - 1，3-チアゾール -5-ィル〕 -2-ピリジル] フエニルァセトアミド（実施例化合物 1 5 - 6 )、

N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフヱニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド（実施例化合物 1 6— 1 )、

N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - 3- フェニルプロピオンアミド（実施例ィ匕合物 1 6— 2 )ヽ

N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -i，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -3- (4-メトキシフエ二ル）プロピオンアミド（実施例化合物 1 6— 3 )、 N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフヱニル） -1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -4 - フエニルプチルアミド（実施例化合物 16-5),

N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1，3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド（実施例化合物 16— 7)、

N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] - 3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物 16-8),

N- [4- [2-プチル -4- (3-メチルフエニル） -1， 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズァミド（実施例化合物 16— 9)、

N- [4- [2-プチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -3 - フェニルプロピオンアミド（実施例化合物 16— 10)、

N- [4- [2- (4-フルオロフヱニル） -4- (3-メチルフヱニル） -1,3-チアゾール -5-ィル ] -2-ピリジル] ベンズアミド（実施例化合物 16- 1 1)、

N- [4- [2- (4-フルオロフヱ二ル） - 4- (3-メチルフヱニル） ' -1,3-チアゾ一ル -5-ィル ] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミド（実施例化合物 16— 12)、

N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1， 3-チアゾ一ル -5-ィル ] -2-ピリジル] ベンズアミド（実施例化合物 16— 15)、

N- [4- [4- (3-メチルフエ二ル). -2- (4-メチルチオフエニル） - 3-チアゾ—ル- 5-ィル ] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミド（実施例化合物 16— 16)、

N -べンジル -N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン（実施例化合物 19— 2)、

N- [4- [2 -ェチル -4 - (3-メチルフエニル） - 1,3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピリジル] -N-

(2 -フエニルェチル）ァミン（実施例化合物 19— 3 )、

N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフヱニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] -N- (3-フエニルプロピル）ァミン（実施例化合物 19— 4)、

N -ベンジル- N- [4- [4 - (3-メチルフエニル) -2 -プロピル- 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2- ピリジル] ァミン（実施例化合物 19— 5)、

N- [4- [4- (3 -メチルフエニル) - 2-プロピル- 1， 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエニルェチル）ァミン（実施例化合物 19-6), N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3-フエニルプロピル）ァミン（実施例化合物 19— 7)、

N -ペンジル -N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル]ァミン（実施例化合物 19— 8)、

N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -N- (2-フヱニルェチル）ァミン（実施例化合物 19— 9)、

N- [4- [2 -ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピリジル]

(3-フェニルプロピル）ァミン（実施例化合物 19— 10)、

N -べンジル -N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） - 1，3-チアゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] ァミン（実施例化合物：！ 9— 17)、

N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル ] -2-ピリジル] - N- (2-フェニルェチル）ァミン（実施例化合物 19— 18)、

N- [4- [4- (3-メチルフェニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） -1，3-チアゾ一ル- 5-ィル ] - 2-ピリジル] - N- (3 -フェニルプロピル）ァミン（実施例化合物 19— 19)、 N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ペンズアミド（実施例化合物 20)、 ' '

N - [4- [4-. (3，メチルフエニル) -2- (4-メチルスルホニルフエ.ニル） -1,3-チアゾ一ル-. 5-ィル] -2-ピリジル] フェニルァセトテミド（実施例化合物 2 1— 1)、 ' N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物 21— 2)、

N-ベンジル- N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1,3- チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン（実施例化合物 21— 5)、

N- [4- [4- (3-メチルフエニル) -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3-フェニルプロピル）ァミン（実施例化合物 21— 6)、 N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1,3-チアゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] -N- (2-フエニルェチル) ァミン（実施例化合物 25- 1), N- (4-フルォロベンジル） -N- [4- [4- (3-メチルフエニル) -2- (4-メチルスルホニルフエニル） - 1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン (実施例化合物 25-2) 〔18〕ィ匕合物 (I j)

N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 W^jは、結合手、置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

R^uは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 .. R^2jは水素原子または置換基を、

R ^{3 J}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物。

R^2jで示される置換華としては、前記した「置換されていてもよい芳香族基」の「置換基」と同様のものが用いられる。

R^ljとしては、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基及び置換基を有していてもよい複素環基等が好ましい。

該「置換基を有していてもよいアミノ基」として更に好ましくは、式：一（C =0) - R⁷、一（C = 0) -〇R⁷、一（C = 0) - NR⁷R⁸ヽ -(C = S)-NHR ⁷ 又は— S0₂— R⁹ (式中、各記号は前記と同意義を示す）で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基である。特に好ましくは、式：一（C = 0) -R⁷ (式中、各記号は前記と同意義を示す）で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基である。

該「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ及び — 6アルコキシ一カルボニル等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ₆アルキル基 (例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-プチルなど）等が好ましく、特にメチル、ェチル、プロピルなどの C^ ₃アルキル基が好ましい。

該「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えばアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、ブチルなどの C！ _₄アルキル等) などの置換基を有していてもよい 5ないし 1 0員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、イミダゾリル、ビラゾリジル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリル、チオモルホリル、ジォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾ 'リル、ジチアゾリル等、好ましくはピペリジニル（例、 4―ピぺリジニル等）などの 5ないし 6員非芳香族含窒素複素環基が好ましい。なかでも、 R^{l j}としては、（i ) アミノ基、 (ii) 式一（C = 0 )— R ^{7 j} 〔式中、 R ^{7 j}はハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 1 4員の複素環基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基等）を示す〕で表されるァシルを 1又は.2個有するアミノ基、 (iii) C i— eアルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、プロピルなどの — 3アルキノレ基)、 (iv) (^ _₆アルキル (好ましくは、メチル、ェチル、プロピルなどの C i ₃アルキル）などで置換されていてもよい 5ないし 1 0員非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジニル（例、 4ーピペリジニル等）などの 5ないし 6員非芳香族含窒素複素環基）などが好ましい。

R^2jとしては、ハロゲン原子（例、塩素原子、フヅ素原子等)、 d— 6アルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、プロピルなどのアルキル基)、 C i ₆ァルコキシ（例、メトキシ等）などが好ましく、特にハロゲン原子（例、塩素原子、フヅ素原子等)、 d ₆アルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなどの C ₃アルキル基）が好ましい。

'としては、（i ) C i ₆アルキル基、（ii) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子など)、 C — ₆アルキル (例、メチル、ェチルなど)、 C^-eアルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）で置換されていてもよい c₃—₈シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロへキシルなど）、 (iii)ハロゲン原子（例、塩素原子、フヅ素原子など)、アルキル（例、メチル、ェチルなど)、 C!_ ₆アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）で置換されていてもよい (：₆_₁₄ァリ一ル基（例、フヱニル基など)、 (iv)ハロゲン原子（例、塩素原子、フヅ素原子など)、 Cい ₆アルキル（例、メチル、ェチルなど）、 C卜 ₆アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5 ないし 6員の複素環基（例、チェニル基など）などが好ましく、なかでも（i) Ci ₆アルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、プロピルなどの Ci ₃アルキ. ル基）、 (ii) C₃_₈シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロへキシルなど)、 (iii) C₆— ₁₄アリ^ "ル基（例、フヱニル基など)、（iv)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 6員の複素環基'（例、チェニル基など).などが好ましい。

■ W^jとしては、結合手またはォキソで置換されていてもよいアルキレンが好ましく、なかでも結合手、一 (CH₂) n— （n= 1.〜3の整数を,示す)、 ― ( CH₂) nCO- (n=0〜3の整数を示す）などが好ましく、特に結合手、一 CO—、一 CH₂CO—、 -CH (CH₃) 一などが好適である。

特に、表 1および表 2に示す参考例化合物 32〜 45および 62— 74が好適である。

〔19〕ィ匕合物（Ik)

N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 R^lkは水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^{2 k}は水素原子または置換基を、

R ^3kは置換基を有していてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物。 ·

R^2kで示される置換基としては、前記した「置換されていてもよい芳香.族基丄の「置換基」と同様のものが用いられる。 , · .

R^lkとしては、置換基を有していてもよいアミノ基及ぴ置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基等が好ましい。

該「置換基を有していてもよいアミノ基」として更に好ましくは、式：一（C = 0)-R — (C = 0)— OR⁷、一（C = 0)— NR⁷R⁸、 -(C = S)-NHR 7 又は— S0₂— R⁹ (式中、各記号は前記と同意義を示す）で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基である。特に好ましくは、式：一（C = 0) — R⁷ (式中、各記号は前記と同意義を示す）で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基である。 - 該「置換基を有していてもよいアルキル基」として好ましくは、例えばハロゲン原子、 C ₆アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ及び Cい ₆アルコキシ—力ルボニル等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいァルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec -プチル、 tert-ブチルなど）が好ましく、特にメチル、ェチル、プロピルなどの — 3アルキル基が好ましい。

なかでも、 R^lkとしては、（i) アミノ基、 (ii) 式一（C = 0)— R^7k 〔式中、 R^7kはハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基など）を示す〕で表されるァシルを 1又は 2個有するァミノ基または（iii) Ci ₆アルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、プロピルなどの C ₃アルキル基）などが好ましい。

R^2kとしては、'ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素など)、 C_x — ₆アルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、プロピルなどの C^ ₃アルキル基 )、（^_₆アルコキシ（例、メトキシなど）などが好ましく、特にハロゲン原子（好ましくは、フヅ素原子、塩素原子） Ci-eアルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、プロピルなどのアルキル基）が好ましい。

R^3kとしては、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子など)、 Ci-eアルキル（例、メチル、ェチルなど)、 Ci-eアルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど )で置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基（例、シクロペンチル、 'シク口へキシルなど）または〇₆」₁₄ァリール基（例、フエニル基など）などが好ましく、無置換の C _{3 8}シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロへキシルなど）などが好ましい。

特に、表 1および表 2に示す参考例化合物 32— 1、 32— 2、 33、 42、 43、 62〜69— 3、 74が好適である。

〔20〕化合物 (IL)

N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、； ^{l x}iま水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^{2 L}は水素原子または置換基を、 11 は水素原子または置換基を示す。〕 'で表される化合物。

R ^{2 L}で示される置換基としては、前記した「置換されていてもよい芳香族基」の「置換基」と同様のものが用いられる。 ' ：

R ^{3 L}で示される置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが用いられる。 · ■ ' '

R^1Lとしては、置換基を有していてもよいアルキル基等が好ましく、例えばハロゲン原子、 C ₆アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ及び C — ₆アルコキシ一カルボニル等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい - ₆アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec-プチル、 tert-ブチルなど) が好ましく、特にメチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなどの — ₃アルキル基が好ましい。

R^2Lとしては、ハロゲン原子（例、塩素原子、フヅ素原子など)、 C — ₆アルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、プロピルなどの C^— ₃アルキル基)、 C ! _ ₆ アルコキシ（例、メトキシなど）などが好ましく、特にハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子など)、 C i - eアルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、プロピルなどの C i— ₃アルキル基）が好ましい。

R^3Lとしては、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子など)、（^ _ ₆アルキル (例、メチル、ェチルなど)、 ( ₆アルコキシ (例、メトキシ、エトキシなど ) で置換されていてもよい C₆_₁₄ァリール基（例、フエニル基など）などが好ましく、特に、無置換の C₆— ₁₄ァリール基（例、フエニル基など）などが好ましい ο

特に、表 1および表 2に示す参考例化合物 35、 37— 1、 37— 2、 37— 3、 37— 4、 37— 5、 40- 1, 40— 2、 68— 1 ~ 68— 10が好適でめる。

〔21〕化合物 (Im)

N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 C環は置換基を有していてもよい 4一ピリミジニル基を、

R^lmは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 '

R ^2mは置換基を有しでいてもよい芳香族基を示す。〕で表されるィ匕合物。 · 〔22〕化合物（In)

N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 Zⁿは結合手、 -NR⁴ⁿ- (R⁴ⁿは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を、

Wⁿは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、

R^lnは水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはアシノレ基を、

： R ^{2 n}は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 n}は水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物。

上記化合物（I f )ヽ（I g )、 ( I h ) のうち、 Yが窒素原子である化合物 ( I f ' ( I g，）、 ( I h ⁵ ) は新規な化合物である。

化合物 ( I ) の塩としては、例えば金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリゥム塩等のアル力リ土類金属塩；ァルミ二ゥム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としでは、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 2 , 6—ルチジン、ェタノ一ルァミン、ジエタノールァミン、トリエ夕ノールァミン、シグロへキシルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N， N，一ジベンジルエチレンジァミン等との塩等が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩などが挙げられる。有機酸との塩の好適な例と' しては、例えばギ酸、酢酸、.. トリフルォロ酢酸、フタル酸、. フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩などが挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル二チン等との塩などが挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸等との塩などが挙げられる。

このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アル力リ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、ノリウム塩等）等の無機塩、アンモニゥム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、又は酢酸、フ夕ル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。

以下に、本発明の化合物 (I) またはその塩の製造法を説明する。

化合物（I) とは（I，）、（1，，）、 (la) [ (Ia')、 (la⁵⁵)および（I a，，，）を含む]、（lb)ヽ (I c)ヽ (Id), (Ie)、 (If) [ (If) を含む] 、（Ig) [ (Ig，）を含む]、 (Ih) [ (Ih⁵) を含む]、（I i)、（I j)、 ( Ik)、（IL)、（Im)、 (In) を含む化合物を示す（但し、上記の文献（WO 01/91749) に記載の化合物は除く：)。

本発明の化合物 (I) は、例えば、 B環がイミダゾ一ル環である化合物は W〇 98/56788 WO 99/1130、 WO 99/1131、 WO 99/61 437、 WOO 0/26209、 WOO 0/63204などに記載の方法またはそれに準じた方法等により得られる。また、 B環がォキサゾ一ル環である化合物は WO 00/63204など、また B環がチアゾ一ル環である化合物は特開昭 6 0-58981号公報、特開昭 61— 10580号公報、特開平 5— 70446' 号公報、特表平 7— 503023号公報、 DE-A- 3601411、 WO 93 /15071、 WO00ノ64894などに記載の方法またはそれに準じた方法等により得られる。さらに、 B環がピラゾール環である化合物は WO 98ノ 52 940、 WO 00/310 β 3、 WO 99/39116などに言 3載の方法を、また B環がイソォキサゾ一ル環である化合物は特開 2000-86657号公報、 B環がピロ一ル環である化合物は WO 97/5877、 WO 99/43680に記載の方法またはそれに準じた方法等により得られる。

また、本発明の新規化合物 (Im) ( (In), (If，）、（I g，）、（Ih，）、さらに以下の化合物（Io)、 (Ip) を含む）またはその塩の製造法を以下に説明する。

化合物 (Im) は、上記化合物（I) の合成に用いられる方法またはそれに準じた方法などにより得られるほか、下記の反応式 1、 2および 3で示される方法又はそれに準じた方法等により得られる。ここで、化合物 (Im) の製造法を手短に記載する。

化合物 (Im) またはその塩は、

式

〔式中、 C環は置換基を有していてもよい 4—ピリミジニル基を、

Halはハロゲンを、

R^2mは置換基を有していてもよい芳香族基を示す〕で表される化合物またはその塩と、式 R^lmCSNH₂ 〔式中、 R^lmは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいァミノ基またはァシル基を示す〕〔化合物 R^lmCSNH₂について、本明細書中以下、ィヒ合物 (VI I) を参照のこと〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする方法にょゥて製造することができる（詳細には、以下の反応式 1、 2、 3および 4を参照のこと）。 '

反応式 1、 2、· 3および 4中の化合物の各記号は、前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、'例えばィ匕合物 ( I ) の塩と同様のもの等が挙げられる。また、化合物（11)、 (111)、 (IV)ヽ. (X)、 (X 1)、 (XV)ヽ (XVI)、'（XVIII)及び (XIX)は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法又はこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

反応式 1

Bu：プチル

L¹， L²：脱離基

Hal ：ハロゲン以下、 ΙΛ L²および L³ (反応式 2) は、脱離基を示す。 ΙΛ L²およびで示される「脱離基」としては、例え

アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ等）、 (2)ジー（卜 ₆アルキルアミノ (例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等)、（3)N— C₆— ₁₀ァリール一 N— — 6アルキルアミノ '(例、 N—フエ二ルー N—メチルァミノ等)、（4)C₆— ₁₀ァリール及び（又は）（^_₆アルキルで置換されていてもよい 3ないし 7員環状アミノ（例、ピロリジノ、モルホリノ、メチルアジリジン一 1—ィル等)、 (5)N— Ci— ₆アルキル一 N— Ci— eアルコキシアミノ（N—メトキシ一 N—メチルァミノ等）等、 (6)ヒドロキシ、 (7)ハロゲン原子 (例、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、（8)ハロゲン化されていてもよい C^— ₅ アルキルスルホニルォキシ (例、メタンスルホニルォキシ、ェ夕ンスルホニルォキシ、トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ等）、（9)置換基を有していてもよい C₆— ₁₀ァリ一ルスルホニルォキシ、（10)ハロゲン化されていてもよい — 5アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、ェ夕ンスルホニル、トリフルォロメ夕ンスルホニル等)、（11)置換基を有していてもよい c₆_₁₀ァリ一ルスルホニル等が挙げられる。

「置換基を有していてもよい C 6^ 0ァリ一ルスルホニルォキシ」としては、例えば C^eアルキル、 Ci-eアルコキシ及びニトロから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C₆_₁₀ァリ一ルスルホニルォキシ（例、フエニルスルホニルォキシ、ナフチルスルホニルォキシ等) 等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルォキシ、 m—二トロベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ等が挙げられる。

「置換基を有していてもよい C₆-₁₀ァリ一ルスルホニル」としては、例えば C

！一 ₆アルキル、 C丄— ₆アルコキシ及び二ト口から選ばれる置換基を 1ないし 3個- 有していてもよい C₆_₁₀ァリールスルホニル (例、フエニルスルホニル、ナフチルスルホニル等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニル、 m—二トロベンゼンスルホニル、 ρ—トルエンスルホニル等が挙げられる。

ィ匕合物（ III)はィ匕合物（ 11 )を二炭酸ジ一 t—プチルにより保護して得られる。二炭酸ジ-" t-プチルの使用量は、化合物 (II) 1モルに対し、約 0. 8ないし約 5モル、好ましくは約 1ないし約 1. 5モルである。 . . 一

,本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、エステル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。 .

反応温度は、通常約 0ないし約 100 °C、好ましくは約 0ないし約 60 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 48時間、好ましくは約 1時間ないし約 2 4時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。

化合物 (V) は、化合物 (III) を塩基で処理した後、ィ匕合物 (IV) を縮合することによって得られる。

塩基の使用量は、化合物 (III) 1モルに対し、約 0. 8ないし約 5モル、好ましくは約 2ないし約 2 . 5モルである。

該「塩基」としては、例えば n _プチルリチウム等のアルキルリチウム類ゃナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド類が用いられる。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類

、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常約一 7 8ないし約 6 0 °C、好ましくは約一 7 8ないし約 2 0

°Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 0 . 5時間ないし約 3時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。 .

化合物 (VI) は、化合物 (V) をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行う。該「ハロゲン類」としては、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。

該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅（11)、塩化銅（Π) 等のハロゲンィ匕銅が挙げられる。ノ

従って、ィ匕合物 (VI) 中、 Halは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンを示す。ハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化合物 (V) 1モルに対し、約 1ないし約 5モル、好ましくは約 1ないし約 2モルである。

塩基の使用量は、化合物 (V) 1モルに対し、約 1ないし約 1 0モル、好ましくは約 1ないし約 3モルである。

該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸ィ匕リチゥム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、シク口へキシルジメチルァミン、 4一ジメチルアミノピリジン、 N，N—ジメチルァ二リン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族ァミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、約ー2 0なぃし約1 5 0 °€!、好ましくは約 0ないし約 1 0 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 1 0分ないし約 5時間である。 . '

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段に.より容易に精製することができる。 . 化合物 (VIII ) は、化合物 (VI) と化合物 (VII ) とを縮合することにより得られる。本反応は、所望により塩基の存在下にて行う。 ·

化合物 (VII) は、市販されてい.る場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法又はこれに準じた方法、更には以下の反応式 4で示される方法等により得られる。

化合物 (VII ) の使用量は、化合物 (VI) 1モルに対し、 .約 0 . 5ないし約 3 モル、好ましくは約 0 . 8ないし約 2モルである。

塩基の使用量は、化合物 (VI) 1モルに対し、約 1ないし約 3 0モル、好ましくは約 1ないし約 1 0モルである。

該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 Ν , Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン等の第 3級アミン類等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコ一ル類、二トリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、約一 5ないし約 2 0 0 °C、好ましくは約 5ないし約 1 5 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5ないし約 3 0時間である。

ィ匕合物 (IX) は、化合物 (VIII) を酸又は塩基を用いて脱保護することにより得られる。

酸及び塩基の使用量は、化合物 (VIII) 1モルに対し、それぞれ約 0 . 1ないし約 5 0モル、好ましくは約 1ないし約 2 0モルである。

該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、三塩化ホウ素

、三臭化ホウ素等のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフイド類との併用、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸類等が用いられる。該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリゥム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等の塩基性塩類、ナ卜リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類、トリェチルァミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が用いられる。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、ェ

—テル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭ィ匕水素類、スルホキシド類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応時間は、通常約 1 0分ないし約 5 0時間、好ましくは約 3 0分ないし約 1 2時間である。反応温度は、通常約 0ないし約 2 0 0 °C、好ましくは約 2 0ないし約 1 2 0 °Cである。

化合物 (Io) は、化合物 ( IX) と化合物 (X) とを所望により塩基の存在下縮合することによって得られる。

化合物 (XVIII)の使用量は、化合物 (XVII ) 1モルに対し、約 0 . .8ないし約

5モル、好ましくは約 1ないし約 3モルである。

塩基の使用量は、化合物 (XVII) 1モルに対し、約 0 . 1ないし約 5モル、好ましくは約 0 . 8ないし約 2 . 5モルである。

該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリゥム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム等の金属水酸化物類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプ口ピルァミン、トリプチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4一ジメチルァミノピリジン、 Ν , Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。..

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類又はこれら二種以上の混合物等が用. いられる。

反応温度は、通常約一 7 8ないし約 1 0 0 °C、好ましぐは約— 7 8ないし約 7 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 0 . 5ないし約 2 0時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。.この後、所望により、アルキル化、 +ァシル化等を行うことにより R ⁴が、水素原子以外の化合物を合成することもできる。

反 J心式 2 1 ) 塩基

3

^{N CH}3 2) R^ZC0L¹(IV) ハ v 、R

(XI) (XII)

：ハロゲン

脱離基

(ip) 化合物（XII ) は、化合物 (XI) を塩基で処理した後、化合物 (IV) を縮合することによって得られる。，

塩基の使用量は、化合物 (XI) 1モルに対し、約 0 . 8ないじ約 3モル、好ま . しくは約 1ないし約 1 . 2モルである。

該「塩基」としては、例えばナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド類が用いられる。

、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常約— 7 8ないし約 6 0 °C、好ましくは約— 7 8ないし約 2 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 0 . 5ないし約 3時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマト

-等の分離手段により容易に精製することができる。化合物 (XIII ) は、化合物 (XII) をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行

-う。

該「ハロゲン類」としては、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。

該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅（11)、塩化銅（II) 等のハロゲンィ匕銅が挙げられる。

従って、化合物 (XIII) 中、 Hal は、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンを示すノヽロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化物 (XIII ) 1モルに対し、約 1ないし約 5モル、好ましくは約 1ないし約 2モルである。

塩基の使用量は、化合物 (XII ) 1モルに対し、約 1ないし約 1 0モル、好ましくは約 1ないし約 3モルである。

該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチゥム、水酸化バリウム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、…炭酸セシゥム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリゥム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、. N , Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν— メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行す.る限り特に限定されないが、例えば、ェ一テル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族ァミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、約一 2 0ないし約 1 5 0 °C、好ましくは約 0ないし約 1 0 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 1 0分ないし約 5時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。化合物 (XIV) は、化合物 (XIII) と化合物 (VII) とを縮合することにより得られる。本反応は、所望により塩基の存在下にて行う。

化合物 (VII) の使用量は、化合物（XIII ) 1モルに対し、約 0 . 5ないし約 3モル、好ましくは約 0 . 8ないし約 2モルである。

塩基の使用量は、化合物 (XIII) 1モルに対し、約 1ないし約 3 0モル、好ましくは約 1ないし約 1 0モルである。

該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリゥム、酢酸ナトリゥム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリプチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 Ν , Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、.例えば、ハ.ロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコ一ル類、二トリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、約一 5ないし約 2 0 0 °C、好ましくは約 5ないし約 1 5 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5時間ないし約 3 0時間である。

化合物 (Ip) は、化合物 (XIV) と化合物 (XV)を縮合することにより得られる ο

本反応は所望により塩基の存在下で行う。 ' 化合物 (XV)の使用量は、化合物 (XIV) 1モルに対し、約 1ないし約 1 0 0モル、好ましくは約 1ないし約 3 0モルである。

該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリプチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 Ν , Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリゥムメトキシド、ナトリゥムェトキシド、力リゥム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、スルホキシド類、ァルコ一ル類、二トリル類、ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる反応温度は、約一 5ないし約 2 0 0 °C；、好ましくは約 5ないし約 1 2 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5時間ないし約 3 0時間である。 . ..

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。 „.

反/心式 v5 · ' .

,1 、 0 RiCSNH (VII)

zW

、3 i _R3 、_r 、

IT 丫 Ύ

Hal

(XXII) 化合物 (XXI) は、化合物 (XX) を塩基で処理した後、化合物 (IV) を縮合することによって得られる。

塩基の使用量は、化合物 (XX) 1モルに対し、約 0 . 8ないし約 3モル、好ましくは約 1ないし約 1 . 2モルである。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ェ一テル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常約一 7 8ないし約 6 0 °C、好ましくは約一 7 8ないし約 2 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 0 . 5ないし約 3時間である。 '

化合物（XXII) は、化合物 (XXI) をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行。

該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅（11)、.塩化銅（II) 等のハロゲン化銅が挙げられる。

従って、化合物 (XXII) 中、 Hal は、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンを示すハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化合物 (XXI) 1モルに対し、約 1ないし約 5モル、好ましくは約 1ないし約 2モルである。

塩基の使用量は、化合物 (XXI) 1モルに対し、約 1ないし約 1 0モル、好ましくは約 1ないし約 3モルである

該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチゥム、水酸化バリウム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 N ，N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N— メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族ァミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、約— 2 0ないし約 1 5 0 °C、好ましくは約 0ないし約 1 0 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 2 4時間、.好ましくは約 1 0分ないし約 5時間である。 . '

生成物は反応液のまま、.あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる：が、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。

化合物 (Iq) は、化合物 (XXII) と化合物（VII) とを縮合することにより得られる。本反応は、所望により塩基の存在下にて行う。. ノ . 化合物 (VII) の使用量は、化合物（XXII) 1モルに対し；約 0 . 5ないし約 3モル、好ましくは約 0 . 8ないし約 2モルである。

塩基の使用量は、化合物 (XXII) 1モルに対し、約 1ないし約 3 0モル、好ましくは約 1ないし約 1 0モルである。

該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 Ν , Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルピペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコ一ル類、二トリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、約ー5なぃし約2 0 0 °〇、好ましくは約 5ないし約 1 5 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5時間ないし約 3 0時間である。

反応式 4

(XVI) (XVII)

H₂S or

R¹-CN (EtO)₂PSSH

(XVIII)

R'-C0NH₂ R¹CSNH₂

Lawesson試薬

〔R ^{1 Q}は置換塞を有していてもよいアミノ基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

ィ匕合物 (XVII) は、ィ匕合物 (XVI) と式 R^lt5 Hで表されるアミン類（例えば、 1 一プロピルァミン、 1ーブチルァミン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、 4ーメチルビペラジン、 4一フエ二ルビペリジン等、好ましくは、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、 4—メチルビペラジン等）とを縮合することにより得られる。

ィ匕合物 (XVII) 中、 R⁹は、芳香族炭化水素基またはアルコキシを示す。該「芳香族炭化水素基」としては、置換基を有していても良いフェニル基等が挙げられる。該「アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ィソプロボキシ、ブトキシ等の（^—₆アルコキシ等が挙げられる。

該「ァミン類」の使用量は、化合物 (XVI) 1モルに対し、約 1 . 0ないし約 3 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 1 0モルである。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコ一ル類、二トリル類、ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、約一 5ないし約 2 0 0。好ましくは約 5ないし約 1 2 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5ないし約 3 0時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマ卜グラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。

化合物 (VII) は、化合物（XVII) を酸又は塩基を用いて加水分解することにより得られる。

酸及び塩基の使用量は、化合物 (XVII) 1モルに対し、それそれ約 0 . 1ないし約 5 0モル、好ましくは約 1ないし約 2 0モルである。 . . . ' 該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、 ≡塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフイド類との併用、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸類等が用いられる。該「塩基」としては、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化バリゥム等の金属水酸化物類、'炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類、トリェチルァミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が用いられる。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、ェ —テル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

化合物 (VII) は、ィ匕合物 (XVIII) を塩基の存在下、硫化水素で処理することによっても得られる。

硫ィ匕水素の使用量は、化合物 (XVII I ) 1モルに対し、約 1ないし約 3 0モルである。

塩基の使用量は、化合物 (XVIII) 1モルに対し、約 1 . 0ないし約 3 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 1 0モルである。

該「塩基」としては、例えばピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 Ν, Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルピぺリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、芳香族ァミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

本反応は、常圧又は加圧下で行われる。反応温度は、通常約— 2 0ないし約 8 0 °C；、好ましくは約一 1 0ないし約 3 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5時間ないし約 3 0時間である。

また、化合物 (VII) は、化合物（XVI II) を酸の存在下、ジチォリン酸- 0 , 0 -ジェチルで処理することによつても得られる。

ジチォリン酸- 0 , 0-ジェチルの使用量は、化合物 (XVIII) 1モルに対し、約 0 . 9ないし約 2モルである。

酸の使用量は、化合物 (XVIII ) 1モルに対し、約 3 . 0ないし約 3 0モル、好ましくは約 3 . 0ないし約 1 0モルである。

該「酸」としては、例えば塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素、塩酸、臭化水素酸などの鉱酸等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、アミド類、エーテル類、エステル類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、通常約 0ないし約 8 0 °C、好ましくは約 0ないし約 3 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5時間ないし約 3 0時間である。

ィ匕合物 (VII) は、化合物 (XIX) を五硫化リン又は口一ソン（Lawesson) 試薬で処理することによっても'得られる。 . - ■ '

五硫化リン又は口一ソン試薬の使用量は、化合物 (XIX) 1モルに対して、約 0 . 5ないし約 1◦モル、好ましくは約 0 . 5ないし約 3モルである。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応時間は、通常 1 0分ないし約 5 0時間、好ましくは約 3 0分ないし約 1 2 時間である。反応温度は、通常約 0ないし約 1 5 0 °C、好ましくは約 2 0ないし約 1 2 0 °Cである。

生成物（VI I) は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。

化合物 ( I m) がァシルァミノ体である場合は、対応するアミン体を自体公知のァシル化反応に付して目的物を得ることもできる。

例えば、化合物 ( I m) 中、 R ¹が置換基を有していてもよいァシルァミノである化合物は、対応する 2—チアゾ一ルァミンとァシル化剤とを、所望により塩基又は酸の存在下、反応させることにより得られる。

ァシル化剤の使用量は、対応する 2—チアゾ一ルァミン 1モルに対し、約 1ないし約 5モル、好ましくは約 1ないし約 2モルである。

該「ァシル化剤」としては、例えば、目的物のァシル基に対応するカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、エステル等）等が挙げられる。

塩基又は酸の使用量は、対応する 2—チアゾ一ルァミン 1モルに対し、約 0 . 8ないし約 5モル、好ましくは約 1ないし約 2モルである。 , 該「塩基」としては、例えばトリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルアミノビリジン等が挙げられる。

該「酸」としては、例えばメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。

本反は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 . 該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、芳香族ァミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる ο

反応温度は約— 2 0ないし約 1 5 0 °C、好ましくは約 0ないし約 1 0 0 °Cである。反応時間は通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 1 0分ないし約 5時間である。

化合物 ( I m) が N—才キシド体である場合には対応するピリミジン体を有機過酸で処理することにより得られる。有機過酸の使用量は、対応するピリミジン体 1モルに対し、約 0 . 8ないし約 1 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 3 . 0モルである。

該「有機過酸」としては、例えば過酢酸、過トリフルォロ酢酸、メタクロ口過安息香酸等が挙げられる。

本反応は、無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、有機酸類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、アルコール類、二トリル類、ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、約ー2 0 °Cないし約 1 3 0 °C；、好ましくは約 0 °Cないし約 1 0 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5時間ないし約 1 2時間である。

また、 N—ォキシド体は、対応するピリミジン体を過酸化水素又はアルキルヒ ·' ドロペルォキシドで、所望により塩基、酸又は金属酸ィ匕物の存在下で処理することによっても得られる。

過酸化水素又はアルキルヒドロペルォキシドの使用量は、対応するピリミジン体 1モルに対し、約 0 . 8ないし約 1 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 3 . 0モルである。

該「アルキルヒドロペルォキシド」としては、例えば tert-ブチルヒドロペルォキシド、クメンヒドロペルォキシド等が挙げられる。

塩基、酸又は金属酸ィ匕物の使用量は、対応するピリミジン体 1モルに対し約 0 . 1ないし約 3 0モル、好ましくは約 0 . 8ないし約 5モルである。

該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。

該「酸」としては、例えば塩酸、硫酸、過塩素酸等の鉱酸類、三フヅ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタン等のルイス酸類、ギ酸、酢酸等の有機酸類等が挙げられる。

該「金属酸化物」としては、例えば酸化バナジウム（例、 V ₂ 0₅等)、四酸ィ匕オスミウム（Os0₄)、酸化タングステン（例、 W0₃等)、酸化モリブデン（例、 Mo0₃等)、二酸化セレン（Se0₂)、酸化クロム（例、 Cr0₃等）等が挙げられる。

反応温度は、約一 20°Cないし約 130°C；、好ましくは約 0°Cないし約 100 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 72時間、好ましくは約 0. 5時間ないし約 12時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。

化合物 (Im) が S—ォキシド体である場合には対応するスルフィド体を過酸化物で処理することにより得られる。 '

過酸化物の使用量は、対応するスルフィド体 1モルに対し、約 Q..8ないし約 10モル、好ましくは約 1. 0ないし約 3. 0モルである。

該「過酸化物」としては、例えば過酢酸、過トリフルォロ酢酸、メタクロ口過安息香酸、過硫酸カリウム、メタ過ヨウ素酸等が挙げられる。

反応温度は、約一 20°Cないし約 130°C、好ましくは約 0°Cないし約 100 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 72時間、好ましくは約 0. 5時間ないし約 12時間である。また、 s—ォキシド体は、対応するスルフィド体を過酸化水素又はアルキルヒドロペルォキシドで、所望により塩基、酸および/又は金属酸化物の存在下、処理することによつても得られる。

過酸ィ匕水素又はアルキルヒドロペルォキシドの使用量は、対応するスルフィド体 1モルに対し、約 0 . 8ないし約 1 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 3 .

0モルである。

該「アルキルヒドロペルォキシド j としては、例えば tert-ブチルヒドロペルォキシド、クメンヒドロペルォキシド等が挙げられる。

該「塩基、酸又は金属酸化物」の使用量は、対応するスルフィド体 1モルに対し約 0 . 1ないし約 3 0モル、好ましくは約 0 . 8ないし約 5モルである。

該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。

該「酸」としては、例えば塩酸、硫酸、過塩素酸等の鉱酸類、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタン等のルイス酸類、ギ酸、酢酸等の有機酸類等が挙げられる。 .

該「金属酸化物」としては、例えば酸化バナジウム（例、 V ₂ 0₅等)、四酸化オスミウム（O s 0₄)、酸化タングステン（例、 W0₃等)、酸化モ.リブデン（例、 M o 0₃等）、二酸化セレン（S e 0₂ )、酸化クロム（例、 C r 0₃等）等が挙げられる。

反応温度は、約一 2 0 °Cないし約 1 3 0 ° 好ましくは約 0 °Cないし約 1 0 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5ないし約 1 2時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。

前記各反応において、原料化合物が置換基としてァミノ、カルボキシ、ヒドロキシを有する場合、これらの基にぺプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

ァミノの保護基としては、例えばホルミル又はそれぞれ置換基を有していてもよい C i— ₆アルキル—カルボニル（例えば、ァセチル、プロピオニル等)、フエ二ルカルボニル、 C i— ₆アルコキシ一カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フエニルォキシカルボニル、 C ₇一 _{1 0}ァラルキルォキシ一カルボニル（例えば、ベンジルォキシカルボニル等）、トリチル、フ夕ロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、 C i— ₆アルキル—カルボニル（例えば、ァセチル、プロピォニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は 1ないし 3個である' カルボキシの保護基としては、例えばそれそれ置換基を有していてもよい C _ ₆アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、.プチル、 tert - ブチル等)、フエニル、 'トリチル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ホルミル、 _ ₆アルキル一カルボニル (例えば、ァセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ、 d— ₆アルキル (例えば、メチル、ェチル、 tert -ブチル等）、 C ₆ - _{ί 0}ァリール（例えば、フエニル、ナフチル等）等が用いられ、置換基の数は 1 ないし 3個である。

ヒドロキシの保護基としては、例えばそれそれ置換基を有していてもよい ―

₆アルキル (例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 tert- ブチル等)、フエニル、 C^- uァラルキル (例えば、ベンジル等)、ホルミル、 C 丄 _₆アルキル—カルボニル (例えば、ァセチル、プロピオニル等）、フエ二ルォキシカルボニル、 C ₇— ^ァラルキルォキシ一力ルポニル (例えば、ベンジルォキシカルボニル等)、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロフラニル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、 C^— ₆アルキル（例えば、メチル、ェチル、 tert-ブチル等)、 C ₇一ァラルキル（例えば、ベンジル等)、 C ₆— _{1 0}ァリ一ル（例えば、フエニル、ナフチル等)、ニトロ等が用いられ、置換基の数は 1ないし 4個である。

また、保護基の除去方法としては、自体公知又はそれに準じる方法が用いられ、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォカルバミン酸ナトリウム、テトラプチルアンモニゥムフルオリド、酢酸パラジゥム等で処理する方法又は還元反応が用いられる。

いずれの場合にも、更に所望により、公知の脱保護反応、ァシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物 ( I ) を合成することができる。これらの反応は、例えば、新実験化学講座 1 4、 1 5卷、 1 9 7 7年（丸善出版）等に記載の方法が採用される。

前記「アルコール類」.としては、例えば、メタノール、ェ夕ノール、プロパノ —ル、イソプロパノール、 tert-プ、夕ノール等が挙げられる。 . - 前記「ェ一テル類」としては、例えば、ジェチルェ一テル、ジイソプロピルェ —テル、ジフエ二レ.エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等が挙げられる。..

前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、四塩化炭素等が挙げられる。

前記「脂肪族炭化水素類」としては、例えば、へキサン、ペンタン、シクロへキサン等が挙げられる。

前記「芳香族炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン等が挙げられる。

前記「芳香族ァミン類」としては、例えば、ピリジン、ルチジン、キノリン等が挙げられる。

前記「アミド類」としては、例えば、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν , Ν— ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。前記「ケトン類」としては、例えば、アセトン、メチルェチルケトン等が挙げられる。

前記「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。

前記「二トリル類」としては、例えば、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等が挙げられる。

前記「有機酸類」としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸等が挙げられる。

前記「エステル類」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸アミル、プロピオン酸メチル等が挙げられる。

上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合にば、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる本発明の化合物 (I) は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィ一等により反応溶液から単離、精製することができる。

本発明の化合物 (I) が、コンフィギユレ一ショナルアイソマ一（立体配置異性体)、ジァステレオマ一、コンフォーマ一（配座異性体）等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれそれを単離することができる。また、本発明の化合物 (I) がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段により S体及び R体に分離することができる。 . ' . 本発明の化合物（I) に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。

また、本発明の化合物 (I) は、水和物又は非水和物であってもよい。

本発明の化合物 (I) は同位元素（例、 ³H、 ¹⁴C、 ³⁵S等）等で標識されていてもよい。

本発明の化合物 (I) のプロドラヅグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物 (I) に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物 (I) に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物 (I) に変ィ匕する化合物をいう。化合物 (I)のプロドラヅグとしては、化合物 (I) のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物 (例、化合物 (I) のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボニル化、 (5—メチル一2—ォキソ一 1， 3一ジォキソレン一 4一ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチルィ匕、ビバロイルォキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物等）；化合物 ( I ) の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸ィ匕された化合物（例、化合物 ( I ) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイフレ化、スクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボ二ル化された化合物等）；化合物 ( I ) のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、ィ匕合物 ( I ) のカルボキシル基がェチルエステル化、フエ二ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステルイ匕、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチル _ 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレンー 4一^ rル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は .. 自体公知の方法によって化合物（I ) から製造することができる。

,また、ィ匕合物 ( I ) のプロドラヅグは、広川書店 1.9 9 0年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような生理的条件で化合物.（I ) に変化するもので ¾つてもよい。 . 本発明の化合物.（I ) ,またはそのプロドラヅグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、優れた c一 J u n N末端キナーゼ（J N K) 阻害作用を有し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品、例えば J N KP且害剤として有用である。

本発明の化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラヅト、ハムス夕一、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒヅジ、サル、ヒト等）に対して、優れた J N K阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れるため、《7 ^ 1 閧連疾患ゃ(3— «1 11 11関連疾患、例えば急性滕炎、慢性膝炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 '再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化、アポト一シス関連疾患などの予防■治療剤として用いることができる。

さらに、本発明の化合物の中でも、 JNK阻害作用の他に、 P38MAPキナ —ゼ阻害作用または（および）炎症性サイトカイン阻害作用〔例えば、 TNF— ひ阻害作用（例、 TNF—ひ産生阻害作用、 TNF— 作用阻害作用など)、ィン夕一ロイキンー1 (IL一 1)阻害作用、イン夕一ロイキン一 6 (I L- 6) 阻害作用など〕などを併有している化合物が好ましい。

このように、 JNK阻害作用の他に、 p38MAPキナーゼ阻害作用または（および）炎症性サイトカイン阻害作用〔例えば、 TNF—ひ阻害作用など〕を併有している本発明の化合物は、毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品、例えば JNK阻害剤、 p38MAPキナーゼ阻害剤、炎症性サイトカイン産生阻害剤、 TNF—ひ阻害剤（例、 TNF—ひ産生阻害剤、 TNF—ひ作用 β且害剤など)、 11^ー1阻害剤、 IL— 6 β且害剤などとして有用である。

本発明で用いられるィ匕合物 (I) の ρ38ΜΑΡキナーゼ阻害桀または（および） T N F—ひ阻害薬は、優れた ρ 38 MAPキナ一ゼ阻害作用、 . T N F— α阻害作用（TNF—ひ産生阻害作用、 TNF—ひ作用阻害作用）、イン夕一 ΰィキン一 1 (IL— 1)阻害作用、インターロイキン一 6 ズ IL— 6) 阻害作用、ホ- スホジエステラーゼ IV (PDE IV) 阻害作用等を有し、また毒 f生が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品、 p 38MAPキナーゼ阻害剤、 TN F— 産生阻害剤、 IL—1P旦害剤、 IL— 6阻害剤、 PDE IV阻害剤等として有用である。

本発明で用いられる化合物 (I) の p38 MAPキナーゼ阻害薬または（および） TNF— α阻害薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラヅト、ハムス夕一、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒヅジ、サル、ヒト等）に対して、優れた ρ 38ΜΑ Ρキナーゼ阻害作用、 TNF—ひ阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れるため、 ρ38 MAPキナ一ゼ関連疾患や TNF—ひ産生関連疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD)、アレルギー疾患（例、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、アトピー性皮膚炎、炎症、炎症性眼疾患、アジ '病（Addison's disease), 自己免疫性溶血性貧血、全身性エリスマト一デス、クローン病（Crohn's disease), 乾せん、リウマチ、中枢神経障害（例えば、脳出血及び脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等)、神経変性疾患（例えば、アルヅハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS)、エイズ脳症)、髄膜炎、糖尿病、関節炎（例、慢性関節リウマチ、変形性関節症、リゥマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎)、骨粗鬆症、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシヅクショック症候群)、炎症性腸疾患（例、クロ一ン病、潰瘍性大腸炎)、炎症性肺疾患（例、慢性肺炎、珪肺、肺サルコィドーシス、肺結核)、あるいは悪液質（例、感染による悪液質、癌性悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）による悪液質）、動脈硬化症、クロィヅフェルト一ヤコブ病、ウィルス感染（例、サイトメガロウィルス、ィンフルェンザウィルス、ヘルぺスウィルス等のウィルス感染)、狭心症、心筋梗塞'、うつ血性心不全、慢性心不全、急性心筋梗塞、'心筋梗塞予後、高血圧、急性心不全、肝炎、腎不全、腎炎、悪性腫瘍、移植に伴う免疫拒絶、透析低血圧、汎発性血管内凝固症候群等、特に慢性関節リウマチ、変形性関節症等の予防'治療剤と'して用いることができる。 · また、本発明で用いられる化合物（I) の p38MAPキナ一ゼ阻害薬または (および） TNF—ひ阻害薬は、 PDE IV阻害作用を有し、炎症に起因する疾患、例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患 (C0PD)、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、糖尿病、移植片対宿主疾患、多発性硬化症、敗血症、乾癬、骨粗鬆症、うつ病、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳血管痴呆症、アルツハイマー型痴呆症、肥満、心不全等の予防 ·治療剤として用いることができる。

従って、 JNK阻害作用の他に、 p38MAPキナーゼ阻害作用または（およぴ）炎症性サイトカイン阻害作用〔例えば、 TNF— α:阻害作用など〕を併有している本発明の化合物を含有してなる本発明の医薬組成物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラヅト、ハムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒヅジ、サル、ヒト等）に対して、優れた JNK阻害作用、 p38MAPキナーゼ阻害作用、炎症性サイト力イン阻害作用、 TNF—ひ阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れるため、例えば炎症性疾患（例えば急性腺炎、慢性勝炎、肝炎、喘息、成人呼吸困難症候群、髄膜炎、関節炎（例、痛風性関節炎、滑膜炎など )、脊椎炎（例、リウマチ様脊椎炎など)、炎症性骨疾患、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例、慢性肺炎、珪肺、肺サルコィドーシス、肺結核など)、気管支炎など)、自己免疫性疾患（例えば腎炎、アジソン病（Addison's disease), 慢性関節リウマチ、全身性エリテマト一デス、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレープス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、ァトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬など)、破壊性骨疾患（例えば、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫など)、増殖性疾患（例えば、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫など)、消耗 [性]疾患、神経変性疾患（例えば、アルヅハイマー病、パ一キンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、クロィヅフェルト:一ヤコブ病、外傷性神経変性疾患、脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患など)、中枢神経障害（例えば、脳出血及び脳梗塞等の脳血管障害、脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症など)、心臓病 (例えば、心筋虚血症、虚血性心疾患、心筋梗塞、狭心症、うつ血性心不全、慢性心不全、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性心不全、心肥大など)、高血圧、腎虚血、透析低血圧、血管新生関連疾患（例えば、固形腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫など)、血管増殖、動脈硬化症、汎発性血管内凝固症候群、異常免疫応答、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群など)、肺梗塞、移植片対宿主反応、発熱、感染症 (例えばウィルス感染 (例、サイトメガロウィルス、インフルエンザゥィルス、ヘルぺスウィルス等のウィルス感染等)、細菌感染症など)、悪液質（例、感染による悪液質、癌性悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）による悪液質等)、皮膚炎、放射線皮膚炎、骨吸収、細胞老化、アポト一シス関連疾患などの予防 ·治療剤として用いることができる。

また、本発明の新規化合物 ( I m) 〔 ( I n), ( I f ' )ヽ（I g，）、（I h，）、 ( I o )、 ( I p) を含む〕は、上記の p 3 8 MA Pキナーゼ阻害作用、炎症性サイトカイン阻害作用または（および） J N KP且害作用を有し、上記の関連疾患の予防 ·治療剤として用いることができる。

本発明の化合物を含有してなる本発明製剤は、毒性が低く、かつ、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明の化合物をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フイルムコ一ティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤として、経口的又は非経口的 (例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。本発明の化合物の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約 0 . 0 1ないし約 1 0 0重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、 p 3 8 MA Pキナーゼ関連疾患予防 ·治療剤として、例えば関節炎の患者（体重約 6. 0： k g) に対し、 1日当たり、有効成分〔本発明の化合物〕 'として約 0 . 0 1ないし約 3 Omg/kg体重、好ましくは約 0 . 1ないし約 2 Omg/kg体重を、更に好ましくは約 1ないし約 2 Omg/kg体重を 1日 1ないし数回に分けて経口投与すればよい。

本発明の製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。

賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、 D—マンニ十一ル、デンプン、コ一ンス夕一チ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリ力等が挙げられる。

結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、 Lーヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリ一ブ油等が挙げられる。

溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プ άピレングリコール、 D—マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロ一ル、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。 .

懸濁化剤としては、例えばステアリルトリェ夕ノ一ルァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルァミノプロピオン酸、レシチン、塩ィ匕ベンザルコニゥム、 '塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルビ πリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ェチルヒドロキシセル口 —ス、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。 - 等張化剤としては、例えばブドゥ糖、 D—ソルビト一ル、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マンニ卜—ル等が挙げられる。

緩衝剤としては、例えば.リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。 . —

無痛化剤としては、例えばべンジルアルコール等が挙げられる。

防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノ一ル、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。

抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、ひ一トコフエロール等が挙げられる。

着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素、水不溶性レーキ色素、天然色素（例、 /3—力ロチン、クロロフィル、ベンガラ等）等が挙げられる。

甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム

、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。

さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物以外の薬物と併用して使用することができる。

本発明の化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、以下のものが挙げられる。

(1)非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs)

① Class i cal NSAIDs

アルコフエナク、ァセクロフエナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フエノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフエナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、ァセトァミノフェン、フエナセチン、ェテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メブェナム酸、フルフエナム酸、ジクロフヱナヅクナトリウム、ロキソプロフェンナトリゥム、フエ二ルプ夕ゾン、インドメ夕シン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ォキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロク夕フェニン、ピロキシカム、ェピリゾル、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガべキサ一ト、メシル酸力モス夕ヅト、ゥリナス夕チン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンビラゾン、ベンズプロマロン、ァロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アト口ピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルフアイノール、ォキシモルフォンまたはその塩など。

②シクロォキシゲナーゼ抑制薬（COX— 1選択的阻害薬、 COX— 2選択的阻害薬など）

サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、口フエコキシブ、アスピリンなど)、 M K- 663、バルデコキシブ、 SC- 57666、チラコキシプ、 S- 2474、ジクロフエナック、インドメ夕シン、ロキソプロフェンなど。

③ C 0 XP且害と 5—リポキシゲナーゼ阻害を併せ持つ薬物 ML- 3000、 p54(C0X阻害 & 5-リポキシゲナ一ゼ阻害)など。

④ Nit ric oxide遊離型 NSAIDs

(2)疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs)

①金製剤

Auranof inなど。

②ぺニシラミン

D—ぺニシラミン

③スルフアサラジン

④抗マラリア薬

クロ口キンなど。

⑤ピリミジン合成阻害薬

レフルノマイドなど。 ■ .

⑥プログラフ ·

(3)抗サイトカイン薬

(I) タンパク質製剤

(i) TNF阻害薬

エタナ―セプト、インフリキシマブ、 D2E7、 CDP-571、 PASSTNF -ひ、可溶性 TN F-ひ受容体、 TNF-ひ結合蛋白、抗 TNF -ひ抗体など。 '

(ii) イン夕一ロイキンー1阻害薬

アナキンラ（イン夕一ロイキン- 1受容体括抗薬)、.可溶性イン夕一ロイキン - 1 受容体など。

(iii) イン夕一ロイキン一 6阻害薬

MRA (抗インタ一ロイキン- 6受容体抗体)、抗イン夕一ロイキン- 6抗体など。

(iv) イン夕一ロイキン一 10薬

インターロイキン- 10など。

(V) イン夕一ロイキン一 12阻害薬

抗イン夕一ロイキン- 12抗体など。

(vi ) イン夕一フエロン— αおよび一 y阻害、および TNF— α阻害を併せ持つ薬物（ポリクロ一ナル抗体）

AGT- 1

(II) 非タンパク質製剤

(i) MAPキナ一ゼ阻害薬

PD- 98059など。

(ii) 遺伝子調節薬

SP-100030, M-f , NF- cB₅ IKK-1, IKK-2, AP - 1などシグナル伝達に関係する分子の阻害薬など。 ,

(iii) サイトカイン産生抑制薬

T-614、 SR-31747, ソナチモドなど。

(iv) TNF—ひ変換酵素阻害薬

(V) イン夕一ロイキン- 1 ?変換酵素阻害薬

腿 3480/VX-740など。 ' ' .

(vi) イン夕一ロイキン一 6拮抗薬

SANT-7など。

(vii) インターロイキン一 8 P且害薬

. IL- 8拮抗薬、 CXCR1 & CXCR2拮抗薬など。

(viii) ケモカイン拮抗薬

MCP- 1拮抗薬など。

(ix) イン夕一ロイキン一 2受容体拮抗薬

デニロイキン、ディフチトヅクスなど。

(x) The rapeut i c vac c ine s

TNF-ひワクチンなど。

(xi) 遺伝子治療薬

イン夕一ロイキン- 4, ィン夕一ロイキン- 10, 可溶性ィン夕一ロイキン- 1 受容体，可溶性 TNF-ひ受容体など抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。

(xii) アンチセンス化合物 ISIS-104838など。

(4) 免疫調節薬（免疫抑制薬）

(i) T細胞分化調節薬

6， 7—ジメトキシ一 4— (3, 4—ジメトキシフエニル） _2— （ 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィルメチル）キノリン一 3—カルボン酸ェチルエステル (特開平 7 _ 1 18266号公報）

(ii) その他

メトトレキサート、シクロホスフアミド、 MX- 68、ァチプリモドディハイドロクロライド、 BMS-188667、 CKD- 461、リメクソロン、シクロスポリン、夕クロリムス、グスペリムス、ァザチォプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー朿 ij激因子、イン夕一ロイキン、イン夕一フェロンなど。

(5) ステロイド薬

デキサメサゾン、へキセストロール、メチマゾール、ベ夕メサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンァセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンァセトニド、プレドニゾ'ロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルォロメトロン、プロピオン酸べクロメタゾン、エストリオ一ルなど ο

(6) p38MAPキナーゼ阻害薬または TNF—ひ産生阻害薬

WO 98/57966, WO 98/56377, WO 98/25619, W

098/07425, WO 98/06715, US 5739143, WO 97/

35855、 WO 97/33883、 WO 97/32583、 WO 97/250

48、 WO 97/25046、 WO 96/10143、 WO 96/21654, WO 95/07922、 WO 2000/09525、 WO 99/17776、 W 099/01131、 WO 98/28292、 WO 97/25047、 WO 97 /25045、 US 5658903, WO 96/21452、 WO 99/189 42、 US 5756499, US 5864036、 US 6046208, US 5 716955、 US 5811549_N US 5670527, US 5969184 、 WO 2000/31072、 WO 2000/31063、 WO 2000/20 402、 WO 2000Z 18738、 WO 2000/17175, WO 2000 /12497、 WO 2000/12074, WO 2000/07991、 WO 2 000/07980、 WO 2000/02561、 US 6096711, WO 9 9/64400、 WO 99/61440、 WO 99/59959, WO 99/5 8523、 W099/58502, WO 99/57101、 W099/321 1 1、 WO 99/32110、 WO 99/26657, WO 99/20624、 W 099/18942, WO 99/15164, WO 99/00357, WO 98 ,52940、 WO 98/52937、 WO 98/52558, WO 98/06 715、 WO 97/22256, WO 96/21452、 WO 2000/433 66、 W02000/42003、 WO 2000/42002、 WO 2000/ 41698、 W〇 2000/41505、 WO 2000/40243、 WO 20 00/34303、 WO 2000/25791、 Wひ 2000, 17204、 W O 2000/10563, US6080546, WO 99/61426、 WO 9 9/32463、 WO 99/32121、 WO 99ノ 1.7776、 W〇98/2 8292、 WO 98/27098, WO 98/25619, WO 98/2086 8、 WO 97/35855、 WO 97/32583、 WO 97/25048、 W O 97/25047、 WO 97/25046、 WO 97/25045、 U S 56 58903、 WO 96/40143、 WO 96/21654、 Wひ 2000/5 5153、 WO 2000Z 55120、 WO 2000/26209、 US 604 6208、 US 5756499、 US 5864036、特開 2000— 8665 7、 WO 99/59960, WO 99/2 1859、 WO 99/03837, W 099/01449, WO 99/01136、 WO 99/01130, ひ S 59 05089、 WO 98/ 57966、 WO 98/ 52941、 Wひ 98/478 99、 WO 98/07425, WO 97/33883、 WO 2000/4221 3、 WO 99/58128、 WO 2000/04025, WO 2000/402

35、 WO 2000/31 106, WO 97/46228、 W02000/59

904、 WO 2000/42003、 WO 2000/42002、 WO 2000

/41698、 WO 2000Z 10563、 W〇 99/61426、 WO 99/

32463、 US 6002008, WO 98/43960, WO 98/2709 8、 WO 97/35856、 WO 97/35855、 WO 96/22985、特開昭 61— 145167号公報に記載されている化合物。

(7) その他

(i) T細胞阻害薬

IR-501 ( T細胞受容体ぺプチド）など。

(ii) イノシン一リン酸脱水素酵素（IMPDH) β且害薬

マイコフヱノレ一トモフエチル、 VX-497など。

(iii)接着分子阻害薬

ISIS- 2302、セレクチン阻害薬、 ELAM-1, VCAM- 1、 ICAM- 1など。

(iv) サリドマイド

(v) カテブシン阻害薬

(vi) マトリックスメ夕ロプロテア一ゼ（MMPs)阻害薬

BB - 3644、 CGS-27023A, Bay-12-9566, KB-R7785, L- 758354、 P0L-641など。

(vii) グルコース一 6—リン酸脱水素酵素阻害薬 . CBF-BS2など。

(viii) Hydroortate脱水素酵素（D HOD H)阻害薬 —— .

(ix) ホスホジエステラーゼ IV (PDE IV) P且害薬

CG- 1088など。 .

(x) ホスホリパ一ゼ A₂阻害薬

(xi) iNOS阻害薬

N0X-200など。

(xii) Microtuble刺激薬

パクリ夕キセルなど。

(xiii) Microtuble阻害薬

リュ一マコンなど。

(xiv) MHCクラス II拮抗薬

ZD - 2315など。

(xv) Prostacyclin作働薬

イロプロストなど。 (xvi) CD 4拮抗薬

4162W94, ケリキシマブなど。

(xvii) CD 23拮抗薬

(xviii) LTB4受容体拮抗薬

CGS-25019Cなど。

(xix) 5—リポキシゲナーゼ阻害薬

ジリュ一トンなど。

(XX) コリンエステラーゼ阻害薬

ガラン夕ミンなど。

(xxi) チロシンキナーゼ阻害藥

YT - 146など。

(xxii) カレプシン B阻害薬 ■ xni) Adenosine deaminase阻害薬 '■■ ' ·

ペントス夕チンなど。 .

(xxiv)骨形成刺激薬

(2R, 4S) - (-) — N— [4- (ジエトキシホスホリルメチル）フヱニル] —1， 2， 4， 5—テトラヒドロ一 4—メチル一 7，. 8—メチレンジォキシ ― 5—ォキソー 3—べンゾチェピン一 2—カルボキサミドまたはその塩（特開平 8-231659) など。

(XXV) ジぺプチジルぺプチダーゼ阻害薬

TMC-2Aなど。

(xxvi) TRK—530、 TOK-8801

(xxvii) コラーゲン作働薬

AI-200など。

(xxviii) C a p s a i c i nクリーム

(xxix) ヒアルロン酸誘導体

シンビスク（hylan G-F 20)、オルソビスクなど。

(XXX) 硫酸グルコサミン (xxxi) アミプリローゼ。

上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌藥、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳 ·去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、杭てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、血管拡張薬、血管収縮薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿 '尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、ヱンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエー夕一作用抑制抗体、抗炎症性メデイエ一夕一作用抑制薬、抗炎症性メデイエ一夕一作用抑制抗体などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。

( 1 )抗菌薬

①サルファ剤 ' '

スルファメチゾ一ル、スルフイソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾ一ル、サラゾスルフアビリジン、スルフアジアジン銀など。 ■

②キノリン系抗菌薬 ■

ナリジクス酸、ピぺミド酸三水和物、エノキサシン、'ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど。

③抗結核薬

イソ二アジド、エタンプトール（塩酸エタンプトール）、パラアミノサリチル酸（パラァミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、ェチォナミド、プロチォナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど。

④抗好酸菌薬

ジァフエニルスルホン、リファンピシリンなど。

⑤抗ウィルス薬

イドクスゥリジン、ァシクロビル、ビ夕ラビン、ガンシクロビルなど。 ⑥抗 H I V薬

ジドブジン、ジダノシン、ザルシ夕ビン、硫酸ィンジナビルエタノ一ル付加物、リトナビルなど。

⑦抗スピロへ一夕薬

⑧抗生物質

塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピぺラシリン、ゲン夕マイシン、ジべカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トプラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、ォキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピぺラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セフアマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムへキセチル、セフロキシムァキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフ夕ジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチノレ、セフピロム、セファゾプラン、セフエピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメ夕ゾル、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラ夕モキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォ夕キシム、セフオペラゾン、セフチゾキシム、.モキサラク夕ム、チェナマイシン、スルファゼシン、ァズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル ·ォブ ·アンチバイオティヅクス（J. Antibiotics), 38, 877- 885 ( 1985 )〕ヽァゾ一ル系化合物〔2— [( 1 R₅ 2R) - 2 - (2， 4—ジブルオロフェニル) —2—ヒド口キシ— 1—メチルー 3— （1H— 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1—ィル）プロビル] —4— [4- (2, 2, 3， 3—テトラフルォロプロポキシ) フエニル] -3- (2H, 4H) -1, 2， 4—トリァゾロン、フルコナゾ一ル、イトラコナゾール等〕など。

( 2 ) 抗真菌薬

①ポリェチレン系抗生物質 (例、アムホテリシン B、ナイス夕チン、トリコマィシンなど） ②グリセオフルビン、ピロ一ルニトリンなど

③シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシンなど）

④イミダゾ一ル誘導体（例、ェコナゾ一ル、クロトリマゾ一ル、硝酸ミコナゾ一ル、ビホナゾ一ル、クロコナゾ一ルなど）

⑤トリアゾ一ル誘導体（例、フルコナゾ一ル、イトラコナゾ一ルなど）

⑥チォ力ルバミン酸誘導体（例、トリナフトールなど）など。

( 3 ) 虫薬

メトロニダゾ一ル、チニダゾール、クェン酸ジェチルカルバマジン、塩酸キニ —ネ、硫酸キニーネなど。

( 4 )鎮咳 ·去たん薬

塩酸エフェドリン、塩酸ノス力ピン、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディ . ン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノス力ピン、ァロクラマイド、クロルフエジァノール、' ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブ夕モール、テレプ夕リン、ォキシぺテバノール、.塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸ォキシコドン、リン酸ジモルフアン、ヒベンズ酸チぺピジン、クェン酸ぺ：ントキシベリン、塩酸クロフエダノール、ンゾナテート、グァイフェネシン、. 塩酸ブロムへキシン、塩酸アンプロキソール、ァセチルシスティン、塩酸ェチルシスティン、カルボシスティンなど。

( 5 )鎮静薬

塩酸クロルプロマジン、硫酸アト口ピン、フエノバルビ夕一ル、バルビ夕一ル、ァモバルビ夕ール、ペン卜バルビ夕一ル、チォペンタールナトリウム、チアミラ一ルナトリウム、ニトラゼパム、エス夕ゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリァゾラム、フルニトラゼパム、ブロムヮレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど。

( 6 ) 麻酔薬

( 6 - 1 ) 局所麻酔薬

塩酸コカイン、塩酸プロ力イン、リドカイン、塩酸ジブ力イン、塩酸テトラ力イン、塩酸メピバ力イン、塩酸ブピバ力イン、塩酸ォキシブプロ力イン、ァミノ安息香酸ェチレ、ォキセサゼイン) など。

( 6 - 2 ) 全身麻酔薬

①吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロ夕ン、亜酸化窒素、インフルラン、ェンフルランなど)、

②静脈麻酔薬（例、塩酸ケ夕ミン、ドロペリドール、チォペン夕一ルナトリウム、チアミラ一ルナトリウム、ペントバルビタールなど）など。

( 7 ) 抗潰瘍薬

塩酸ヒスチジン、ランソプラゾ一ル、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ゥロガストリン、ォキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾ一ル、スクラルフアート、スルピリド、セトラキサ一ト、. ゲファルナ一卜、アルジォキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。

( 8 ) 不整脈治療薬 . ： " ' -

①ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロ力インアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フエニトインなど)、 ■ ' ■ ■ • ②^遮断薬（例、プロプラノロ一ル、アルプレノロ一ル、塩酸ブフヱトロ一ル、' オクスプレノロ一ル、ァテノロール、ァセブトロール、メトプロロール、ビソプロロ一ル、ビンドロール、カルテオロール、塩酸ァロチノロールなど)、

③カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロンなど)、

④カルシウムチェンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼムなど）など。

( 9 ) 降圧利尿薬

へキサメトニゥムプロミド、塩酸クロ二ジン、ヒドロクロ口チアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメ夕ニド、メフルシド、ァゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミ口リド、ァセ夕ゾラミド、 D—マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン、ペントリ二ゥム、メカミルァミン、ェカラジン、クロ二ジン、ジルチアゼム、二フエジピンなど。

( 1 0 ) 抗凝血薬 . へパリンナトリウム、クェン酸ナトリウム、活性化プロテイン c、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビン III、ダルテパリンナトリウム、ヮルフアリンカリゥム、アルガトロバン、ガべキサ一ト、クェン酸ナトリウム、ォザグレルナトリゥム、ィコサペン夕酸ェチル、ベラプロストナトリウム、アルプロス夕ジル、塩酸チクロビジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ゥロキナ一ゼ、ストレプトキナ一ゼなど。

( 1 1 ) 精神安定薬

ジァゼパム、ロラゼパム、ォキサゼパム、クロルジァゼポキシド、メダゼパム、ォキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、ェチゾラム、フルジァゼパム、ヒドロキシジンなど。

( 1 2 ) 抗精神病薬

塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフエナジン、ェナント酸フルフエナジン、マレイン酸プ口クロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハ口ペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど。 '

( 1 3 ) 抗腫瘍薬 . . ·

6酸素原子（N—クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサ一ト、ァクチノマイシン D、マイトマイシン C、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノス夕チン、シトシンァラビノシド、フルォロウラシル、テトラヒドロフリル一 5—フルォロウラシル、ピシバニ一ル、レンチナン、レバミゾール、べス夕チン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸へプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロホスファミド、メルファラン、ズスルファン、チォテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、ァザチォプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、ェナント酸テストステロン、メピチォスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュ一プロレリン、酢酸ブセレリンなど。

(14)抗高脂血症薬

クロフイブラート、 2—クロロー 3— [4 - (2—メチル一 2—フエニルプロポキシ）フエニル] プロピオン酸ェチル〔ケミカル ·アンド ·ファーマシューテイカル ·ブレティン（Chem. Pharm. Bull), 38, 2792-2796 (19 90)〕、プラバス夕チン、シンバス夕チン、プロブコール、ベザフィプラート、クリノフイブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウムなど。

(15)筋弛緩薬

プリジノ一ル、ヅボクラリン、パンクロ二ゥム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフエネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフエネシン、クロゾキサゾン、エペリゾ'ン、チザニジンなど。 . '

(16) 抗てんかん薬 ' '

フエニトイン、エトサクシミド、ァセ夕ゾラミド、クロルジァゼポキシド、トリぺ夕ジオン、力ルバマ.ゼピン、フエノバルビ夕一ル、プリミドン、スルチアム、ノレプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジァゼパム、ニトラゼパムなど。 ·

(17) 抗うつ薬 .

イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、ァモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンなど。

(18) 抗アレルギー薬

ジフェンヒドラミン、クロルフエ二ラミン、トリぺレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフエ二ルビラリン、メトキシフエナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、ィブジラスト、ケトチフェン、テルフエナジン、メキ夕ジン、塩酸ァゼラスチン、ェピナスチン、塩酸ォザグレル、ブランルカスト水和物、セラトロダストなど。

( 19) 強心薬

ァー、テレフィロール、アミノフィリン、ェチレフリン、ドパミン、ドブ夕ミン、デノパミン、アミノフィリン、べシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ュビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシド< 、 G—スト口ファンチンなど。

(20) 血管拡張藥

ォキシフエドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、へキソベンジン、バメタン、クロ二ジン、メチルドパ、グアナべンズなど。

(21)血管収縮薬

ドパミン、ドブ夕ミンデノパミンなど。

(22)糖尿病治療薬

トルプ夕ミド、クロルプロパミド、ァセトへキサミド、グリベンクラミド、卜ラザミド、ァカルボ一ス、ェパルレス夕ット、トログリ夕ゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフオルミン、プフォルミン、メトフオルミンなど

(23)麻薬拮抗薬 ·

レバロルフアン、ナロルフイン、ナロキゾンまたはその塩など。 '

(24) (脂溶性）ビタミン薬 ' ——

①ビタミン A類：ビタミン八ぃビタミン A₂およびパルミチン酸レチノール

②ビ夕ミン D類：ビ夕ミン Dい D₂、 D₃、 D₄および D₅

③ビタミン E類：ひ一トコフエ口一ル、 ?—トコフエ口一ル、アートコフエロ一ル、 5—トコフエ口一ル、ニコチン酸 dl—ひ一トコフエロール

④ビタミン K類：ビタミン K₂、 K₃および K₄

⑤葉酸（ビタミン Μ) など。

(25) ビ夕ミン誘導体

ビタミンの各種誘導体、例えば、 5， 6—トランスーコレカルシフエ口一ル、 2 , 5—ヒドロキシコレカルシフエロール、 1一ーヒドロキシコレカルシフエロールなどのビタミン D ₃誘導体、 5， 6—トランス一ェルゴカルシフエロール等のビタミン： D₂誘導体など。

(26) 抗喘息薬塩酸イソプレナリン、硫酸サルブ夕モ一ル、塩酸プロ力テロール、硫酸テルブ夕リン、塩酸トリメトキノール、塩酸ヅロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フエノテロ一ル、塩酸エフェドリン、臭化ィプロトロピウム、臭化ォキシトロピウム、臭ィ匕フルト口ピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レビリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフエナジン、メキ夕ジン、ァゼラスチン、ェピナスチン、塩酸ォザダレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸べクロメタゾンなど。

( 2 7 ) 頻尿'尿失禁治療薬

塩酸フラボキサ一トなど。

( 2 8 ) アトピー性皮膚炎治療薬 . ' ' クロモグリク酸ナトリウムなど。 ·

( 2 9 ) アレルギー性鼻炎治療薬 ■ クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフエ二ラミン、酒石酸ァリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフエナジン、メキ夕ジンなど。 . . · ··

( 3 0 ) 昇圧薬

ドパミン、ドブ夕ミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシド〇、 G—ストロファンチンなど。

( 3 1 ) その他

ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲスト口一ル酢酸、ニセ口ゴリン、プロス夕グランジン類など。

本発明の化合物と併用桀物とを組み合わせることにより、

( 1 ) 本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、

( 2 ) 患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、 ( 3 ) 本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、

( 4 ) 本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、

( 5 ) 本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。

以下、本明細書では、本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせてなる医薬を、「本発明の併用剤」と称する場合がある。

本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、滑膜切除術後、 Prosorba column を用いた治療後、単核細胞治療法を用いた後などに、本発明の併用剤を用いることもできる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。 . ' · 本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、 ( 1 ) 本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（5 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与など）などが挙げられる。

本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、桀理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコ一ティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。

本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。

賦形剤としては例えば乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、 .コーンス夕一チ、結晶セルロース、'軽質無水ケィ酸等が挙げられる。 ' 滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。

結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D—マンニトールべデキストリン、ヒドロキシプロ.ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。

溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリ一プ油等が挙げられる。

溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコ一ル、 D—マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセル口一スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセル口 —ス、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。

等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マンニト一ル等が挙げられる。

緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。

防腐剤としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、 'ブエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。

抗酸ィ匕剤としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 rt—トコフエロール等が挙げられる。 - 着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素、水不溶性レーキ色素、.天然: 色素（例、カロチン、クロロフィル、ベンガラ等）等が挙げられる。

甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二力リウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。

本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。

例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によつて相違するが、通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％、.好ましくは約 0 . 1ないし 5 0重量％、さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程度である。

本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によつて相違するが、通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％、好ましくは約 0 . 1ないし 5 0重量％、さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程度である。

本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約 1ないし 9 9 . 9 9重量％、好ましくは約 1 0 ないし 9 0重量％程度である。

また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。

これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。

例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ヅィーン（Tween) 8 0 (アトラスパウダー社製、米国）、 HC0 60 (日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど)、安定化剤（例、ァスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等)、界面活性剤（例、ポリソルべト 8 0、マク口ゴール等)、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等)、緩衝剤（例、リン酸及. びそのアルカリ金属塩、クェン酸及びそのアルカリ金属塩等)、等張化剤（例、' 塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソ'ルビトール、プドウ糖等）、 , p H調節剤（例、塩酸、水酸ィ匕ナトリウム等)、保存剤（例、パラォキシ安息香酸ェチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等)、溶解剤（例、濃グリセリン、ヌグルミン等)、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいはォリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。

経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、 K形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど)、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど)、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコ —ル 6 0 0 0など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコ一ティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコ一ティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ェチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコ一ル、ヅィーン 8 0、プルロニヅク F 6 8、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート、ヒドロキシメチルセル口一スアセテートスクシネート、オイドラギヅト（ローム社製、ドィヅ，メタァクリル酸 ·アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい ο

例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、力カオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノ一ベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオ一ル類（ダイナマイトノーベル社製，ドィヅ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など). などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ゴム類、セルロース誘導体、ビニル重合体、ァクリル酸重合体などが挙げられる。

• 上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。' 徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔2〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。

本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤など）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。

併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。

以下に、〔1〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔2〕本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔

3〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、ノ^カル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。

〔1〕注射剤およびその調製

本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は/およびサリチル酸塩を含有させてもよい。

該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又はおよびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。

上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。 . . . . . · ■

注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は 0 · 5〜5 0 % (w V')、好ましくは 3〜2 0 % (w/v) 程度である。また安息香酸塩又は Zおよびサリ · チル酸塩の濃度は 0 . 5 ~ 5 0 % (w/v), 好ましくは 3〜2 0 % (w/v) が好ましい。

. · また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、'界面活性剤（例、ポリソルべ一ト 8ひ、マクロゴール等)、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等)、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クェン酸及びそのアルカリ金属塩等)、等張化剤 (例、塩化ナトリウム、塩化カリウム等)、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等)、 p H調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等)、保存剤（例、パラォキシ安息香酸ェチル、安息香酸等)、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等)、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等)、無痛化剤（例、プドウ糖、ベンジルアルコ一ル等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。

注射剤は p H調節剤の添加により p Hを 2〜1 2、好ましくは 2 . 5〜8 . 0に調整するのがよい。注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は/およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。

注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌、高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。

注射用水溶液は、例えば 100°C〜121°Cの条件で 5分〜 30分間、高圧加熱滅菌するのがよい。

さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。

C 2〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製 .

本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質ゃ膨潤性ポリマ一などの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、 1 B 1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。

■ 被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、. 例えば、ェチルセルロース、プチルセルロースなどのセル口一スェ一テル類、セルロースァセテ一ト、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポ.リビ二. ルブチレ一トなどのポリビニルエステル類、ァクリル酸/メタクリル酸共重合体、メチルメタタリレート共重合体、エトキシェチルメ夕クリレ一ト /シンナモェチルメタクリレートノアミノアルキルメ夕クリレート共重合体、ポリァクリル酸、ポリメ夕クリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル)、ポリメタクリレート、ポリメ夕クリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸ァンヒドリド）、グリシジルメ夕クリレ一ト共重合体、とりわけオイドラギヅト RS— 100, RL— 100, RS- 3 OD, RL-3 OD, RL-PO, RS-PO (アクリル酸ェチル ·メ夕クリル酸メチル ·メ夕クリル酸塩化トリメチル ·アンモニゥムェチル共重合体)、ォィドラギヅト NE— 30D (メタクリル酸メチル 'アクリル酸ェチル共重合体）などのオイドラギヅト類（ローム ·ファ一マ社）などのアクリル酸系ポリマ一、硬ィ匕ヒマシ油（例、ラプリ一ヮヅクス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのヮヅクス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。

膨潤性ポリマ一としては、酸性の解離基を有し、 p H依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。

このような酸性の解離基を有し、 p H依存性の膨潤を示すポリマ一としては、例えば力一ボマ一（Carbomer) 9 3 4 P、 9 4 0、 9 4 1、 9 7 4 P、 9 8 0、 1 3 4 2等、ポリカーボフィル（polycarbophil )、カルシウムポリカボ一フィル (calcium polycarbophil ) (前記はいずれも B Fグヅドリヅチ社製)、ハイビスヮコ一 1 0 3、 1 0 4、 1 0 5、 3 0 4 (いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。 ' ' 徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。 ' ' 該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、'アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、 -ヒドロキシメチルプロピルセルロース、カルボキシメチルセル口一スナトリウムなどのヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキノレ基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ: ήルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。

徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約 3 0ないし約 9 0 % ( w/w)、好ましくは約 3 5ないし約 8 0 % (w/w)、さらに好ましくは約 4 0ないし 7 5 % (w/w), 膨潤性ポリマーの含有率は約 3ないし約 3 0 % ( 好ましくは約 3ないし約 1 5 %(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約 5 0 %(w/w)以下、好ましくは約 5〜約 4 0 % (w/w)、さらに好ましくは約 5〜約 3 5 % (w/w) である。ここで上記％ ( ) は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。

徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質ゃ膨潤性ポリマ一などを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。

I . 薬剤を含む核の調製

被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約 1 5 0ないし 2 , 0 0 0 m、さらに好ましくは約 5 0 0ないし約 1 , 4 0 O ^ mである。

核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤、凝集防止剤、潤滑剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。

核の薬物含量は、約 0 . 5ないし約 9 5 % (w/w)、好ましくは約 5 . 0ないじ約 8 0 % (w/w)、さらに好ましぐは.約 3 0ないし約 7 0 % (w/w) である。

核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、.結晶セル口一ス、 .リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。. ' ' 結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコ一ル、ポリビニルピ口リドン、プルロニヅク F 6 8、ァラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（ECG505)、クロスカルメロースナトリゥム（Ac - Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L- HPC) などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシゥムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコ一ルなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。

核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、ェ夕ノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づっ添加して行なう転動造粒法、パンコ一ティング法、流動層コ一ティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約 1 0 0 Π1ないし約 1 , 5 0 O ^ mであるものが好ましい核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。 P方護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコ一ルゃヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、 'マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、.その被覆量は核に対して約 1ないし約 1 5 % (w/w)、好ましくは約 1ないし約 1 0 % (w/w)、さらに好ましくは約 2ないし約 8 % (w/w) である。

防護剤は通常のコ一ティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コ一ティング法、パンコーティング法等により核にスプレ一コ —ティングすることで被覆することができる。

II . 核の被膜剤による被覆

前記 Iで得られた核を、前記水不溶性物質及び p H依存性の膨潤性ポリマ一、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。

核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。

被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマ一又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれそれ前記含有率となるように適宜選ばれる。

被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約 1ないし約 9 0 % (w/w), 好ましくは約 5ないし約 5 0 % (w/w)、さらに好ましくは約 5ないし 3 5 % (w/w) である。

被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水/有機溶媒：重量比）は、 1ないし 1 0 0 %の範囲で変化させることができ、好ましくは 1ないし約 3 0 %である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、 n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、ァセトニトリル、クロ口ホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコ —ルが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石 +酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えても.よい。 - ' 噴霧コ一ティングにより-被覆する場合の操作は通常のコ一ティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコ一ティングすることで実施することができる。この時必要であれば、.タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケィ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クェン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。

被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい速放性製剤は、液状（例、溶液、懸濁液、乳化物など）であっても固形状（例、粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注射剤などの非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。

速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセル PH 101など)、粉糖、グラニユウ糖、マンニトール、軽質無水ケィ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシゥム、 L—システィンなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマン二トールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約 4. 5〜約 9 9. 4% (w/w)、好ましくは約 20〜約 98. 5% (w/w)、さらに好ましくは約 30〜約 97% (w/w) である。

速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約 0. 5〜約 9 5% (w/w), 好ましくは約 1〜約 60% (w/w) の範囲から適宜選択することができる。

' 速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、 '崩壊剤を含有する o このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、 ECG— 505)、クロスカルメロ一スナ卜リウム（例えば、旭化成（株）製、ァクジヅル等)、クロスポビドン（例えば、 BASF社製、コリド -ン CL等)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルス夕一チ（松谷化学（株)、カルボキシメチルスターチナトリウム .( '木村産業製、エキスプロ夕プ)、部分ひ化デンプン（旭化成（株）製、 PCS) などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約 0. 05〜約 30% ( w/w), 好ましくは約 0. 5〜約 15% (w/w)である。

速放性製剤が経口固型製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど）、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシゥム、タルク、軽質無水ケィ酸（例えば、ァエロジル（日本ァエロジル）など)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのァニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸ェステル、ポリォキシェチレンヒマシ油誘導体等の非ィォン系界面活性剤など)、着色剤（例えば、夕一ル系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類など)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。

上言己結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコ一ルおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。 - - 速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などによ行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、.バーチカルグラ二ユレ一タ一、万能練合機:. (細鉄工所製）、. 流動層造粒機 F D— 5 S (パゥレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。

このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔. を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのまま、あるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。

〔3〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製

舌下錠、バヅカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。舌下錠、バヅカル又は口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマ一、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるために、例えば、 3—シクロデキストリン又は/?—シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル一/?ーシクロデキス卜リンなど）などを含有していてもよい。

上記賦形剤としては、乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、結晶セル口ース、軽質無水ケィ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシゥム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムゃコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩ィ匕ナトリウム、グルコース、フルクト一ス、マンニトール、ソルビトール、ラクト一ス、サヅカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが' '" ' 好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、ェチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、. 軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セル口一スなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはゴム（例、トラガカントゴム、アカシアゴム、ガ一ゴムなど)、'.アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリゥムなど）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、力一ボマ一など）など、ポリメ夕クリル酸、ポリビニルアルコール、.ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、ァスゴルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ一ルなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システィン、チォソルビトール、酒石酸、クェン酸、炭酸ナトリウム、ァスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリゥムなどが挙げられ、特に、クェン酸ゃァスコルビン酸が好ましい。舌下錠、バヅカル又は口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマ一、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バヅカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿'湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。

粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマ一（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて（cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、 '酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、 ΪΤ味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリェチレングリコ一ルゃプロピレングリコールなどのグリコ一ル類を含有させたり、. 口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマ一（例、ポリカルボライル、カルボポールなど ) を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドク夕一ブレ一ドなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは 1 0〜1 0 0 0ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムを室温若しくは加温下で乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。

好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物に対して不活性である水溶性若しくは水拡散性キヤリャ —との網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明のィ匕合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。

該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。該マトリヅクス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにォォバコ（psyllium)種子夕ンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性夕ンパク類；アラビアゴム、ガ一ゴム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；力ラゲナン類；デキストラン類；ぺクチン類；ポリビニルピ口リドンなどの合成ポリマ一類；ゼラチン一アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロ一ス、ラクト一ス、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩ィ匕ナトリウムならびにケィ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、 L—ァラニン、 L—ァスパラギン酸、 L—グルタミン酸、 L—ヒドロシキプロリン、 L —イソロイシン、 L一口イシンならびに L—フエ二ルァラニンなどの炭素原子数が 2から： 1 2までのアミノ酸などが含まれる。 ' ·' ' マトリヅクス形成剤は、その Ί種若しくはそれ以上を、'固形化の前に、溶液又' は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤— に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。

防腐剤、抗酸化剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、 p H調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。好適な防腐剤としては、例えば、パラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノ一ル、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。好適な抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸等が挙げられる。好適な界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート 8 0、マクロゴ一ル等が挙げられる。好適な増粘剤としては、例えば、天然ゴム類、セル口ス誘導体等が挙げられる。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス'アンド'エベラールド社の F D & Cブル一 2号ならびに F D & Cレヅド 4 0号などの F D & C染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリ一、甘草、オレンジ、レモン、グレープフル一ヅ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレ一バ一およびその組合せたものが含まれる。適当な p H調整剤には、クェン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適切な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフエ一ム Kならびに夕.ゥマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、ィオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロ力プセル化アポモルフィンが含まれる。

製剤としては、通常約 0 . 1〜約 5 0重量％、好ましくは約 0 . 1〜約 3 0重量％の本発明の化合物または併用薬物を含み、約 1分〜約 6 0分の間、好ましくは約 1分〜約 1 5分の間、より好ましくは約 2分〜約 5分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の 9 0 %以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バヅカルなど）や、口腔内に入れられて 1ないし.6 0秒以内に、好ましくは 1ないし 3 0秒以内に、 'さらに好ましぐは 1ないし 1 0秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。

上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約 1 0〜約 9 9重量％ '好ましくは約 3 0〜約 9 0重量％·である。 ?—シクロデキストリン又は/?ーシクロデキストリン誘導体の製剤全体に対す.る含有量は 0〜約 3 0重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約 0 . 0 1〜約 1 0重量％、好ましくは約 1〜約 5重量 %である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約 0 . 1〜約 9 0重量％、好ましくは、約 1 0〜約 7 0重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約 0 . 1〜約 5 0重量％、好ましくは約 1 0〜約 3 0重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約 0 . 1〜約 3 0重量％、好ましくは約 1 0〜約 2 5重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約 0 . 1〜約 1 0重量％、好ましくは約 1〜約 5重量％である。上記製剤はさらに、上述の着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。

本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、セプシスの患者（成人、体重約 6 0 k g) —人あたり、通常、本発明の化合物および併用薬物として、それそれ 1日約 0.01〜約 1000mg/kg、好ましくは約 0. 01〜約 10 Omg/k g、より好ましくは約 0. 1〜約100111 ]£ 、とりわけ約 0. 1〜約 50 mgZkgを、なかでも約 1. 5〜約 30mgZkgを 1日 1回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。

併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物 1 k g体重あたり約 0.001〜 2000 m.g、好ましくは約 0.01〜5ひ 0mg、さらに好ましくは、約 0.1〜10 Omg程度であり、これを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。 — . ·'

本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時 ' 間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後 1分〜 3日以内、好ましくは 10分〜 1日以内、より好ましくは 15分〜 1時間以内に本発明のィ匕合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、 1分〜 1日以内、好ましくは 10分〜 6時間以内、より好ましくは 15分から 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。

好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約 0 .001〜20 Omg/k gを経口投与し、約 15分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物約 0.005〜 100 mg/k gを 1日量として経口投与する。

本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変ィ匕させてもよい。

以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約 1 0 °Cないし約 3 5 °Cを示す。「 %」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率は mol/mol%を示す。以下の実験例に記載の遺伝子操作法は、モレキュラー 'クローニング（Maniat is ら著、 ColdSpring Harbor Laboratory刊、 1989年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコ一ルに記載されている方法に従った。

その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。

s：シングレヅト . (singlet)

d：ダブレツト（doublet)

1:：トリプレット（triplet)

q : 力ノレテヅト ^quartet)

dd :ダブルダブレヅト（double doublet) ' ddd：ダブルダブルダブレヅト（double double doublet)

dt：ダブノレ卜リプレヅ卜（double triplet)

br：ブロ一ド（broad)

J：カツフ。リング定数 . (coupling constant) ' Hz：ヘルツ（He z)_: ■

CDC1₃：重クロ口ホルム

DMS0-d₆：ジメチルスルホキシド- d₆

'H-NMR：プロトン核磁気共鳴

Me：メチル

本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。

〔配列番号： 1〕

プライマ一 J N K 1— Uの塩基配列を示す。

〔配列番号： 2〕

プライマー J N K 1— Lの塩基配列を示す。

〔配列番号： 3〕

プライマー M K K 7— Uの塩基配列を示す。

〔配列番号： 4〕プライマ一 MK K 7 - Lの塩基配列を示す。

師幡号： 5〕

プライマ一 C AM 7— Uの塩基配列を示す。

〔配列番号： 6〕

プライマ一 C AM 7— Lの塩基配列を示す。

〔配列番号： 7〕

プライマ一 c - J u n— Uの塩基配列を示す。

〔配列番号： 8〕

プライマ一 c - J u n— Lの塩基配列を示す。

実施例

参考例 1

1-ブロモ -3-ェチルベンゼン .

3 -ェチルァニリン.（10.0 g, 82.5 蘭 ol )の 50%硫酸水溶液 (43.6 g)に 0°Cで亜. 硝酸ナトリウム（6.83 g, 99.0 顧 ol)の水溶液 ( 16.5: mL)を 30分かけて滴下した。得られた反応混合物を 0°Cで 45分間かき混ぜた。このジァゾニゥム塩の溶液を、ゆるやかに加熱還流している臭ィ匕銅（I )( 12.4 g, 86.6 顧 ol )の 48%臭化水素酸溶液 (82.5 mL)に少しずつ加えた。加えた後、反応混合物を 30分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷やしてェチルエーテルで抽出した。.抽出液を 1N-水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、ろ過、乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル - 20 ： 1)で精製して表題化合物 6.13 g (収率 40%)を得た。

油状物。

-NM CDC d： 1.23 (3H, t， J= 7.5Hz), 2.63 (2H₃ q, J= 7.5Hz)₃ 7.11 -7.2 0 (2H, m)， 7.28-7.38 (2H, m) .

参考例 2

参考例 1に準じ、 3-ェチルァニリンの代わりに、 3-( 1-メチルェチル）ァニリンを用いて下記の参考例化合物 2を合成した。

参考例化合物 2 ： 1 -ブロモ -3- ( 1-メチルェチル）ベンゼン

油状物。 -赚 (CDC )d： 1.24 (6H, d， J= 7.0Hz)₅ 2.77-2.99 (1H₅ m), 7.03-7.16 (2H , m), 7.27-7.34 (1H, m)₅ 7.37 (1H₃ s).

参考例 3

3-ェチル安息香酸

アルゴン雰囲気下、 1-ブロモ -3-ェチルベンゼン（5.1 g, 28雇 ol)のテトラヒドロフラン溶液 (45 mL)を、マグネシウム片（0.74 g, 31麵 ol)のテトラヒドロフラン混合物 (5.0 mL)に滴下し、そのまま 30分間かき混ぜた。粉砕したドライアイスに反応混合物を加えてそのまま 1 時間かき混ぜた。反応混合物に 1N-塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル = 5 ： 1)で精製して表題化合物 3.87 g (収率 93%)を得た。

油状物。

¾-N R(CDCl₃)5 :1.20 (3H， t₃ J= 7.5Hz)， 2.73 (2H， q， J= 7.5Hz), 7:34-7.5 0 (2H₅ m), 7.92-7.98 (ZE, m).

参考例 4

参考例 3に準じ、 ί-ブロ乇 -3-ェチルベンゼンの代わりに、.1-ブロモ -3- ( メチルェチル）ベンゼンおよび 1-プロモ- 4-フルォロ- 3-メチルベンゼンをそれそれ用いて下記の参考例化合物 4一 1および 4— 2を合成した。

参考例化合物 4— 1 ： 3- (1-メチルェチル)安息香酸

油状物。

-腿 (CDC1₃) ： 1.29 (6H, d, J= 7.0Hz), 2.98-3.06 (1H, m), 7.38-7.54 (2H , m), 7.90-8.02 (2H, m).

参考例化合物 4-2 :4-フルォ口 -3-メチル安息香酸 .

融点 165- 167°C。

参考例 5

3-ェチルベンゾイルクロリド

3-ェチル安息香酸 (9.40 g, 62.6雇 ol)を 0°Cで塩化チォニル (45 mL)にゆつくりカロえ、 N，N -ジメチルホルムアミド（3滴）を滴下した。得られた反応混合物をそのまま 2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、未精製のまま次の反応に用い参考例 6

参考例 5に準じ、 3-ェチル安息香酸の代わりに、 3- ( メチルェチル)安息香酸、 4-フルォロ- 3-メチル安息香酸をそれそれ用いて下記の参考例化合物 6— 1および 6— 2を合成した。

参考例化合物 6— 1 ： 3- ( 1-メチルェチル）ベンゾイルクロリド

未精製のまま次の反応に用いた。

参考例化合物 6— 2 ： 4-フルォ口- 3-メチルベンゾイルクロリド

未精製のまま次の反応に用いた。

参考例 7

N- (4-クロ口べンゾィル）プロピレンィミン ' . プロピレンィミン（12 mL， 0.15 mol )のテトラヒドロフラン（160 mL)溶液を 1N- 水酸化ナトリゥム水溶液に加えた。この混合物に 0°Cで 4-クロ口べンゾ'イルク口リド（25 g, 0. 14 mol )を滴下した。滴下終了後、更に 30分撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物 25 g( 収率 89% )を得た。 . . .

油状物。

¾-NMR(CDCl₃) δ ： 1.39 (3H₅ d, J= 5.5Hz) , 2. 15 ( 1H, d, J= 2.9Hz) , 2.51 -2.6 6 (2H, m)， 7.39-7.47 (2H, m) , 7.93-8.01 (2H， m) .

参考例 8

参考例 7に準じ、 4-クロ口べンゾ'イルクロリドの代わりに、 3-クロ口べンゾィルクロリド、 3-メチルベンゾイルクロリド、 3-ェチルベンゾイルクロリド、 3 -（ 1-メチルェチル）ベンゾィルク口リド、 4-フルォ口- 3-メチルベンゾイルクロリドおよび 3-フルォロベンゾイルク口リドをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物 8 — 1〜8— 6を合成した。

参考例化合物 8— 1 ： N-(3-クロ口べンゾィル）プロピレンィミン

油状物。 -腿 (CDC1₃)0~： 1.40 (3H, d, J= 5.1Hz), 2.17 (1H， d, J= 3.3Hz)₅ 2.53-2.6 8 (2H， m), 7.40 (1H， dd， J= 7.7, 8.1Hz), 7.53 (1H, ddd， J= 1.5, 2.2, 8.1 Hz), 7.90 (1H, dt， J= 7.7, 1.5Hz), 8.00 (1H, dd, J= 1.5, 2.2Hz).

参考例化合物 8— 2 ： N- (3-メチルベンゾィル)プロピレンィミン

油状物。

-腿 (CDC1₃) ： 1.39 (3H, d， J= 5.5Hz)₅ 2.14 (1H₅ d, J= 3.3Hz), 2.41 (3H , s), 2.51-2.66 (2H₃ m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.79-7.87 (2H, m).

参考例化合物 8— 3 ： N-(3-ェチルベンゾィル）プロピレンィミン

油状物。

¾-腿 (CDC1₃) ： 1.27 (3H, t, J= 7.5Hz)₅ 1.40 (3H, d, J= 5.5Hz)₅ 2.14 (1H ， d, J= 2.9Hz)， 2.52-2.61 (2H， m), 2.71 (2H， q, J= 7.5Hz), 7.32-7.41 (2H ， m)， 7.81-7.89 (2H, m).

参考例化合物 8-4 : N-[3- ( メチルェチル)ベンゾィル]プロピレンィミン油状物。

-賺 (CDCl₃)d ： 1.29 (6H， d, J= 7.0Hz), 1.40 (3H， d， J= 5.9Hz)₅ 2.14 (1H , d, J= 3.7Hz), 2.51- 2.64 (2H, m)， 2.87-3.10 (1H₅ m)， 7.33-7,46 (2H, m), 7.84 (1H, dt, J= 7.0, 1.8Hz), 7.91 (1H, s). .

参考例化合物 8— 5 :N-(4-フルォ口- 3-メチルベンゾィル）プロピレンィミン油状物。

¾-賺 (CDC1₃)0~ ： 1.39 (3H， d， J= 5.4Hz)， 2.14 (1H， d₃ J= 3.4Hz), 2.33 (s， 3H), 2.51-2.61 (2H, m), 7.06 (1H, t, J= 8.8Hz), 7.81-7.90 (2H, m).

参考例化合物 8— 6 iN- (3-フルォ口べンゾィル）プロピレンィミン

油状物。

-腿 (CDC1₃) ： 1.40 (3H, d, J= 5.5Hz), 2.16 (1H， d, J= 3.3Hz), 2.52 -2.6 8 (2H, m), 7.25 (1H, ddd, J= 1.1， 2.6, 8.4Hz), 7.43 (1H， ddd, J= 5.5, 7. 7, 8.1Hz), 7.69 (1H, ddd, J= 1.5, 2.6, 8.1Hz), 7.81 (1H, ddd, J= 1.1, 1. 5, 7.7Hz).

参考例 9 2-フルォ口 -4-メチルピリジン

ジャーナルォプメディシナルケミストリ一（Journal of Medicinal Chemist ry), 33卷， 1667— 1675頁， 1990年に記載の方法に準じて合成した。

沸点 82- 86°C (10kPa)。

参考例 10

2-tert-ブトキシカルボニルァミノ -4-メチルピリジン

シンセシス（Synthesis), 877— 882頁， 1996年あるいはジャーナルォブォ一ガニックケミストリ一 (Journal of Organic Chemistry ), 61 卷， 4810— 4811頁， 1996年に記載の方法に従って合成した。

2-(2-フルォ口- 4 -ピリジル） -1- (3-メチルフエニル）ェ夕ノン

アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（44 inL, 0.31 mol)の無水デトラビドロフラン（300 iL)溶液を- 78°Cに冷却し、かき混ぜながら 1.6M n-プチルリチウムへキサン溶液（190 mL, 0.31 mol)を滴下した。滴下終了後 10 分間かき混ぜ、 . 続いて 2-フルォロ- 4-メチルピリジン（34.5 g, 0.31 mol)の無水テトラヒドロフラン（30 mL)溶液を加えた。反応混合物を- 10°Cで 30分間かき混ぜた。反応溶液を- 78°Cに冷却し N- (3-メチルベンゾィル）プロピレンィミン（52 g, 0.30 mol)の無水テトラヒドロフラン（30 Λ)溶液を滴下した。滴下終了後室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物に水 (100 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水洗い、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をイソプロピルェ一テルから再結晶することにより表題化合物 35 g (収率 52%)を得た。

融点 66-67°Co

参考例 12

参考例 11に準じ、 N-(3-メチルベンゾィル）プロピレンィミンの代わりに N-( 3-クロ口べンゾィル）プロピレンイミンを用いて、下記の参考例化合物 12を合成した。

参考例化合物 12 ： 1 -（3-クロロフェニル）-2 - (2-フルォロ- 4-ピリジル）ェ夕ノン融点 84- 86°C。参考例 1 3

2-(2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） - 1- (3-メチルフエニル）ェ夕ノン

2 - tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-メチルピリジン（146 g, 0.700 mol)の無水テトラヒドロフラン（1.30 L)溶液を- 78°Cに冷却し、かき混ぜながら 1.6M n-ブチルリチウムへキサン溶液 (875 mL, 1.40 mol )を滴下した。滴下終了後 0°Cで 30 分間かき混ぜた後、 - 78°Cに冷却した。 N- (3-メチルベンゾィル）プロピレシイミン（123 g, 0.700 mol )の無水テトラヒドロフラン（130 mL)溶液を滴下した。滴下終了後、 - 78°Cで 1時間かき混ぜた後、室温に昇温し、 1時間かき混ぜた。反応混合物に飽和食塩水 ( 1.30 L)を加え、有機層を分離した。水層を酢酸ェチルで抽出し、あわせた有機層を乾燥濃縮した。この粗結晶を酢酸ェチルから再結晶することにより表題化合物 185 g (収率 81%)を得た。

• 融点 144-146 。 ' ' ■· ' · ' ' 参考例 1 4

参考例 1 3に準じ、 N- (3-メチルベンゾィル）プロピレンィミンの代わりに N 3-クロ口べンゾ'ィル）プロレンィミン、 N-[3- ( 1-メチルェチル）ベンゾィ.ル]プロピレンィミン、 N-(4-フルォロ- 3-メチルベンゾィル）プロピレンィミン、 N- (3- フルォ口べンゾィル）プロピレンィミン、 N -（4-クロ口べンゾィル）プロピレンィミンおよび N-( 3-ェチルベンゾィル）プロピレンィミンをそれそれ用いて、下記の参考例化合物 1 4— 1〜： L 4一 6を合成した。

参考例化合物 1 4一 1 ： 2- (2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） -1-(

3 -クロ口フエ二ノレ）エタノン

融点 152- 153°C。

参考例化合物 1 4 - 2 ： 2-(2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） -； K 3 -（1-メチルェチル）フエニル]エタノン

融点 176-177°C。

参考例化合物 1 4 - 3 : 2-(2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル）

4-フルォロ- 3-メチルフエニル）エタノン融点 143- 144°C。

参考例化合物 1 4— 4 : 2-(2-tert-プトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル) -1-（

3-フルオロフ工ニル）エタノン

融点 164-165°C。

参考例化合物 1 4 - 5 : 2- (2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル) - 1-(

4 -クロ口フエニル)エタノン

融点 155-156°C。

参考例化合物 1 - 6 : 2- (2-tert-プトキシカルボニルァミノ -4-ピリジル） -1 -（ 3-ェチルフエニル）エタノン

融点 122- 123°C；。

参考例 1 5

2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） - 1-(3-メチルフエニル）ェ夕ノン

2- (2- tert-プトキシカルボニルァミノ -4-ピリジル) 1- (3-メチルフェニル)'ェ夕ノン（50.0 g, 0. 153 mol )を 2N-塩酸 (260 mL)に加え、混合物を 100°Cで 1時間 ■ かき混ぜた。反応混合物を水酸化ナトリゥム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮した。粗結晶をイソプロピルェ一テルで洗い、表題化合物 29.1 g (収率.84%)を得た。 . ' .

融点 119-120°C。

参考例 1 6

参考例 1 5に準じ、 2- (2- tert -ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） -1-(3- メチルフエニル）エタノンの代わりに 2- (2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル )- (3-クロ口フエ二ノレ）エタノンを用いて、下記の参考例化合物 1 6を合成した。

参考例化合物 1 6 : 2-(2-アミノ- 4-ピリジル )- （3-クロ口フエニル)エタノン融点 173- 175°C。

参考例 1 7

N - [4- [2- (3-メチルフエ二ル）- 2-ォキソェチル ]-2-ピリジル]ベンズァミド 2- (2-ァミノ- 4 -ピリジル） -1-( 3-メチルフエニル）エタノン（24.0 g， 0. 106 mol )のァセトニトリル (500 mL)溶液にベンゾイルクロリド（27.0 mL, 0.233 mol )を 0 °Cで加えた。得られた混合物にトリェチルァミン（35.6 mL, 0.256 mol )を滴下し、室温で 4時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取した。水層を酢酸ェチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。抽出液を乾燥、濃縮した。得られた残渣と固体をテトラヒドロフラン (450 mL)とメタノール（1 10 mL)の溶液に溶かし、 1N-水酸化ナトリウム水溶液 (256 mL)を加えた。反応混合物を 2時間かき混ぜ、濃縮した。残渣を酢酸ェチルで抽出し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル = 2 : 1 ) で精製し、得られた油状物をェチルエーテルで結晶化して、表題化合物 19.5 g( 収率 56% )を得た。

融点 67- 69°C；。

参考例 1 8 "

参考例 1 7に準じ、 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル) -1- (3-メチルフエニル）ェ夕ノンの代わりに 2 -（2 -ァミノ - 4-ピリジル） -1-(3-クロロフェニル）エタノンを用いて、下記の参考例化合物 1 8を合成した。

参考例化合物 1 &： N- [4- [2- (3-クロロフヱ二ル）- 2-ォキソェチル ] -2-ピリジル] ベンズアミド

融点 121- 123°C。

参考例 1 9

2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -1- (3-メチルフエニル）エタノン臭化水素

2-(2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル) - （3-メチルフエニル）ェ夕ノン（185 g， 0.566 mol )の酢酸 (400 mL)溶液に臭素（29.2 mL, 0.566 mol)を加え、混合物を 80°Cで 2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残渣をァセトニトリル-酢酸ェチルで結晶化させて、表題化合物 171 g (収率 78% )を得た。

融点 182- 185°C。

参考例 2 0

参考例 1 9に準じ、 2-(2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル) - 1-(3- メチルフェニル）ェ夕ノンの代わりに 2- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -1-(3-メチルフェニル）ェ夕ノン、 1-(3-クロロフェニル）- 2-(2-フルォロ- 4-ピリジル）エタノン、 2-(2-tert-ブトキシカルボニルァミノ -4-ピリジル） -1- (3-クロロフェニル）ェ夕ノン、 2- (2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） - [3- ( メチルェチル）フエニル]ェ夕ノン、 2-(2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） - 卜（3-フルオロフェニル）エタノン、 2- (2-tert-ブトシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） - （4-クロ口フェニル）ェ夕ノン、 2- (2-tert -ブトキシカルボニルァミノ -4-ピリジル） -卜（3-ェチルフェニル）エタノンおよび 2-(2-tert -ブトキシカルボニルァミノ- 4-ビリジル）- 1-(4-フルォロ- 3-メチルフエニル）ェ夕ノンをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物 2 0— 1〜2 0— 8をそれそれ合成した。

参考例化合物 2 0 - 1 ： 2 -プロモ -2- (2-フルォロ- 4-ピリジル) -1- (3-メチルフエニル)エタンン臭化水素酸塩

未精製のまま次の反応に用いた。' " ' · · '' " 参考例化合物 2 0 - 2 ： 2-ブロモ -1- (3-クロ口フエニル） -2- (2-フルォロ- 4-ピリジル）エタノン臭化水素酸塩

非晶状粉末

- ¾- NMR(DMS0- d₆) 5 ： 7.19 (IH, s)， 7.38 (1H， s), 7.52-7.56 (ίΗ, m)₅ 7.64 ( 1 H， t, J= 8.0Hz), 7.77-7.82 (1H， m)ク 8.05-8.09 ( 1H， m)， 8.16 ( IH, t， J= 1 .8Hz)， 8.32 (IH, d, J= 5.2Hz)， 10.23 ( 1H， br s) .

参考例化合物 2 0— 3 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -卜（3-クロ口フエ二ル)エタノン臭化水素酸塩

融点 199-200°C_o

参考例化合物 2 0 - 4 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -1- [3- -メチルェチル）フエニル]エタノン臭化水素酸塩

非晶状粉末

Ή-腿 (DMSO- d_e) 0" ： 1.24 (6H， d, J= 6.6Hz), 3.00 ( IH, septet, J= 6.6Hz)， 7 .15 ( 1H， s)， 7.17 (IH, s), 7.46 -7.65 (2H， m), 7.88-7.98 (4H， m)， 8.09 ( 1 H, br s) . 参考例化合物 2 0 - 5 : 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -1-(3-フルオロフェニル)ェ夕ノン臭化水素酸塩

融点 206-207°C。 '

参考例化合物 2 0— 6 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -：! - (4-クロ口フエ二ル)エタノン臭化水素酸塩

融点 202- 203°C；。

参考例化合物 2 0— 7 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -1- (3-ェチルフエ二ル)エタノン臭化水素酸塩

融点 46- 47° (。

参考例化合物 2 0 - 8 ： 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-プロモ-; I - (4-フルォロ- 3 - メチルフエニル)ェ夕ノン臭化水素酸塩 ' 融点 225-226°C。

参考例 2 1 —— ·

N- [4- [卜ブロモ -2- (3-メチルフエ二ル）- 2-ォキソェチル ]-2-ピリジル]ベンズァミド臭化水素酸塩

N-[4-[2- (3-メチルフエ二ル）- 2-ォキソェチル ] -2-ピリジル]ベンズアミド（19. 0 g, 57.5 雇 ol )の酢酸 (60 mL)溶液に臭素 (3.0 mL, 57.5 腿 ol )を室温で 1 時間かけて滴下し、反応混合物をそのまま 2時間かき混ぜた。析出した粗結晶をろ過し、酢酸ェチルで洗い、表題化合物 25.4 g (収率 90% )を得た。

融点 203-206°C。

参考例 2 2

参考例 2 1に準じ、 N- [4- [2- (3-メチルフエニル） -2-ォキソェチル ]- 2-ピリジル]ベンズアミドの代わりに N- [4-[2- ( 3-クロロフヱ二ル）- 2-ォキソェチル ]- 2-ピリジル]ベンズアミドを用いて、下記の参考例化合物 2 2を合成した。

参考例化合物 2 2 ： N- [4- [1-ブロモ -2- (3-クロ口フエ二ル）- 2-ォキソェチル ]-2- ピリジル]ベンズアミド臭化水素酸塩

融点 212-213°C。

参考例 2 3 チォブチルアミド

プチロニトリル（10.0 g, 145 mol)を 4N-塩化水素の酢酸ェチル溶液（100 mL)に溶かした。この溶液にジチォリン酸- 0, 0-ジェチル（26.7 Λ, 0.160 mol ) を加え、混合物を室温で 22 時間かき混ぜた。反応混合物に水 (100 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。ろ液を飽和食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル = 1 ： 1 )で精製し、表題化合物 6.68 g (収率 45% )を得た。

油状物

¾-NME(CDCl₃) d： 0.99 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.72-1.93 (2H, m), 2.64 (2H, t， J= 7.6Hz), 7.02 ( 1H, br s) , 7.77 (1H, br s) .

参考例 2 4

参考例 2 3に準じ、プチロニトリルの代わりに、 1-メチルビぺリジン -4-カルボニトリルを用いて、下記の参考例化合物 2 4を合成した。 · · 参考例化合物 2 4 ：メチルビペリジン- 4-カルボチォアミド

融点 216- 220°C。

参考例 2 5

[5- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -4-(3-メチルフエ二ル）- 1，3-チアゾール -2-ィル] ァミン '

2-ブロモ -2- (2-フルォ口- 4-ピリジル） - （3-メチルフエニル）エタノン臭ィ匕水素酸塩〔2-(2-tert-プトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） - 1- (3-メチルフエ二ル）エタノンの代わりに、 2-(2 -フルォ口- 4-ピリジル） - （3-メチルフェニル）ェ夕ノン（8.46 g, 36.9 醒 ol )を用いて参考例 1 9に従って合成した。〕とチォ尿素 (3.03 , 39.8 廳 ol)のァセトニトリル（50 mL)混合物にトリェチルァミン（5.2 m L, 37.3 顏 ol)を加え、 80°Cで 2時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリゥム水溶液を注ぎ、析出した固体をろ取した。得られた固体を水洗いした後、乾燥した。粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物 3.67 g (収率 35 %〉を得プ ο

融点 214-218°C。参考例 2 6

2-ェチル -5- (2-フルォロ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ、一ル 2-プロモ -2- ( 2-フルォロ- 4-ピリジル）-；!-( 3-メチルフエニル）ェ夕ノン臭化水素酸塩（Π g， 29 蓮 ol )とチォプロピオンアミド（2.7 g, 30 腿 ol )の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（30 mL)溶液を室温で 14時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗いし、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—(へキサン-酢酸ェチル = 4 ： 1 )で精製して表題化合物 3.3 g (収率 38 % )を得た。

油状物

-醒 (CDCl₃) d ： 1.64 (3H, t， J= 7.6Hz) , 2.34 (3H, s)， 3.10 (2H, q, J= 7. 6Hz), 6.84-6.86 (1H, m)， 7.05 -7.09 ( 1H， m), 7. 13-7.25 (3H， m)， 7.37 ( 1H， s)， 8. 10 ( 1H, d, J= 5.6H¾) . ' 参考例 2 7 - 参考例 2 6に準じ、 2-プロモ- 2- (2-フルォロ- 4-ピリジル） -卜（3-メチルフエ二ル）エタノン臭化水素酸塩の代わりに、 2-ブロモ -2-(2-フルォロ- 4-ピリジル) - 1- (3-クロ口フエニル)ェ夕ノン臭化水素酸塩を用いて、下記の参考例化合物 2 7を合成した。 ' ： '

参考例例化合物 2 7 ： 2-ェチル -5- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -4-(3-クロ口フエ二ル） -1, 3-チアゾ一ル

融点 102- 103°C：。

参考例 2 8

4- [2-ェチル -4-(3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルアミン + .

2 -（2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -1- (3 -メチルフェニル）エタノン臭化水素酸塩（125 g, 0.323 mol )とチォプロピオンアミド（2 ， 0.314 mol )の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（1200 mL)溶液を室温で 14時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った後、乾燥、濃縮した。粗結晶をへキサン-酢酸ェチル = 1 ： 1で洗って、表題化合物 76.0 g (収率 82% )を得た。

融点 144- 146°C。

参考例 2 9

' 参考例 2 8に準じ、チォプロピオンアミドの代わりに、チォブチルアミドを用いて下記の参考例化合物 2 9を合成した。

参考例化合物 2 9 ： 4- [4-(3-メチルフエ二ル)- 2-プロピル- 1, 3-チアゾール -5 -ィル]- 2-ピリジルァミン

融点 113- U5°C。

参考例 3 0

参考例 2 8に準じ、 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル) -2-プロモ -1-(3-メチルフエニル . )ェ夕ノン臭ィ匕水素酸塩の代わりに、 2- (2-ァミノ- 4 -ピリジル） -2-プロモ- 1- (3 - フルオロフェニル）エタノン臭化水素酸塩、 2-(2-ァミノ- 4 -ピリジル） - 2 -プロモ- 1 - (4-クロロフヱニル）ェ夕ノン臭化水素酸塩、 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） -2 -プロモ- 1- (3-ェチルフエニル）エタノン臭化水素酸塩、 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル) - 2 - ブロモ -1-(4-フルォロ- 3-メチルフエニル）ェ夕ノン臭ィ匕水素酸塩および 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル) - 2-ブロモ -1-[3- -メチルェチル）フエニル〗エタノン臭化水素酸塩をそれそれ用いて下言 3の参考例化合物 3 0— 1〜3 0— 5を合成した。

'参考例化合物 3 0— 1 ： 4- [2-ェチル -4- (3-フルオロフェニル）-1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン

融点 153- 154°C。

参考例化合物 3 0 - 2 ： 4- [4- (4-クロ口フエニル） -2-ェチル -1, 3-チアゾ一ル- 5- ィル] -2-ピリジルァミン

融点 136- 137°C。

参考例化合物 3 0 - 3 ： 4 - [2-ェチル -4-(3-ェチルフエニル) -1，3-チアゾ一ル- 5- ィル] -2-ピリジルァミン

融点 128-129°C。

参考例化合物 3 0 - 4 ： 4 - [2-ェチル -4- (4-フルォロ- 3-メチルフエ二ル）- 1, 3 -チァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン融点 134- 135°C。

参考例化合物 3 0 - 5 ： 4- [2-ェチル -4- [3- (卜メチルェチル）フエニル] -1, 3-チァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン

融点 80-81。C。

参考例 3 1

[5- (2-ベンジルァミノ -4-ピリジル） -4-(3-メチルフ工ニル）-1, 3-チアゾ一ル- 2 -ィル]ァミン

[5- (2-フルォロ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル] ァミン（0.29 g, 1.0 顧 ol)とベンジルァミン（1.2 mL, 11 蘭 ol)の混合物を 150°C で 3時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗いし、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル = 1 ： 1)で精製して表題化合物 0.16 g (収率 41%)を得た。 . . ' ' 融点 178-179°Co

参考例 3 2

参考例 3 1に準じ、ベンジルァミンの代わりに、シクロへキシルァミンおよびシクロペンチルァ.ミンをそれそれ用いて、下記の参考例化合物 3 2— 1および 3 2— 2を合成した。 .

参考例化合物 3 2 - 1 ： [5-(2-シクロへキシルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン

融点 168-169°C。

参考例化合物 3 2 - 2 ： [5-(2-シクロペンチルァミノ- 4 ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミン

融点 169-170°C。

参考例 3 3

N -シクロペンチル- 4-[2-ェチル -4-(3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル -5-ィル]- 2-ピリジルァミン

2-ェチル -5- (2-フルォ口- 4-ピリジル） - 4-(3-メチルフエ二ル）- 1，3-チアゾール (0.48 g, 1.6 蘭 ol )とシクロペンチルァミン（1.6 mL, 16 誦 ol)の混合物を 14時間加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗いし、乾燥、濃縮した。得られた粗結晶を酢酸ェ矛ルから再結晶して表題化合物 0.19 g (収率 33% )を得た ο

融点 117- U8°C；。

参考例 3 4

4- [4- (3-クロロフェニル）-2-ェチル -1， 3-チアゾ一ル- 5-ィ； k]-N-[(lS)-l-7ェニルェチル] -2-ピリジルァミン塩酸塩 ' '

4-(3-クロ口フエニル) -2-ェチル -5-(2-フルォ口- 4-ピリジル） -1， 3-チアゾール (0.35 g, 1.1 mmol) と（S)-l-フエニルェチルァミン（1.4 mL, 11 腿 ol )の混合物を 150°Cで 16時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抻出した。抽出液を水洗いし、乾燥、濃縮した。得られた油状物を 10%塩酸-メ夕ノールで処理して表題化合物 0,27 g( 収率 56%)を得た。 .

融点 165-166°C。

,参考例 3. 5 ,

N-[4-[2-ェチル -4-(3-メチノレフエ二ル）- 1， 3-チアゾ'一ル -5-ィル] -2-ピリジル] フエ二ルァセトアミド

4-[2-ェチル -4- (3-メチルフェニル）-1, 3-チアゾ一ル -5-ィル]- 2-ピリジルァミン（0.80 g, 2.7 震 ol)のテトラヒドロフラン（8 mL)溶液に、フエ二ルァセチルクロリド（0.47 mL, 3.0 顧 ol )を加え、得られた混合物にトリェチルァミン（0.41 m L, 3.0 蘭 ol)を加えた。反応混合物を室温で 2時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル = 20 ： 1〜 4 ： 1)で精製し、イソプロピルエーテルから結晶化することにより表題化合物 0.75 g (収率 67%)を得た。

融点 107-108°C。

参考例 3 6

参考例 3 5に準じ、フェニルァセチルク口リドの代わりに、プロピオニルク口リドを用いて、下記の参考例化合物 36を合成した。

参考例化合物 36 ： N-[4-[2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5- ィル]- 2-ピリジル]プロピオンァミド

融点 103-104°C！。

参考例 37

参考例 35に準じ、 4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエ二ル)- 1,3-チアゾ一ル- 5-ィル]- 2-ピリジルアミンの代わりに、 4-[4- (3-メチルフェニル）-2-プロピル- 1,3- チアゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミン、 4- [4-(4-クロ口フエニル） -2-ェチル -1, 3 -チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、 4 - [2-ェチル - 4-(3-フルオロフヱニル )-1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミン、 4-[2-ェチル - 4- (3-ェチルフエ二ル) -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミンおよび 4- [2-ェチル - 4- [3-(1-メチルェチル）フエ二ル]- 1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミンをそれそれ用いて、下記の参考例化合物 37—1〜37— 5を合成した。 ' · ·.

参考例化合物 37 - 1 ： N- [4- [2-プロピル- 4- (3-メチルフエ二ル）- 1,3-チアゾ'一ル -5-ィル] - 2 -ピリジル]フエニルァセトアミド

融点 109-U1°C！。

参考例化合物 3ヶ— 2 ： N- [4-[4 4-クロ口フエニル) -2-ェチル - 1，3-チアゾ一ル -5-ィル] - 2 -ピリジル]フェニルァセトアミド

融点 150- 151°C。

参考例化合物 37-3 ： N-[4-[2-ェチル - 4-(3-フルオロフェニル）-1,3-チアゾ一 ' ル -5-ィル] - 2 -ピリジル]フエニルァセトアミド

融点 113- 114°C；。

参考例化合物 37 -4 ： NH!4-[2-ェチル - 4- (3-ェチルフエニル） -1,3-チアゾ、一ル -5-ィル] -2-ピリジル]フエ二ルァセトアミド

融点 155- 156°C！。

参考例化合物 37-5 ： N-[4- [2-ェチル - 4- [3- (1-メチルェチル）フエ二ル]- 1，3 - チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル]フエニルァセトアミド

融点 112-113°C。

参考例 38 N - [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエ二ル）- 1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル ]-2-チオフヱンカルボキサミド

4-[2-ェチル -4- (3-メチルフエ二ル)- 1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルアミン（0.50 g， 1.7麗 ol)のテトラヒドロフラン（10 mL)溶液に、 2-チォフェンカルボニルクロリド（0.36 mL, 3.4腿 ol )を加え、得られた混合物にトリエチルアミン (0.52 mL, 3.7廳 ol)を加えた。反応混合物を室温で 10分間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、乾燥、濃縮した。残渣を濃塩酸 (5 mL)に溶解し、 40。Cで 14 時間かき混 · ぜた。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル = .4 ： 1)、で精製し、イソプロピルエーテル-へキサンから結晶化することにより表題化合物 0.56 g (収率 82%)を得た。 '

融点 102- 103°C。

参考例 39 . . .

参考例 38に準じ、 2-チォフェンカルボニルクロリドの代わりに、 3 -チォフエンカルボニルクロリド、 4-メトキシベンゾイルクロリド、 4-メチルベンゾイルク口リド、 3-フルォロベゾイルクロリド、 4-フルォロベンゾイルク口リドおよび 3，5-ジクロロべンゾイルクロリドをそれそれ用いて、下記の参考例化合物 39― 1〜39— 6を合成した。

参考例化合物 39 - 1 ： N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフヱニル）- 1，3-チアゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] -3-チォフェンカルボキサミド

融点 99- 101°C。

参考例化合物 39— 2 ： N-[4-[2-ェチル - 4-.(3-メチルフエニル） -1，3-チアゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] -4-メトキシベンズアミド

融点 124-125°C。

参考例化合物 39 -3 ： N- [4-[2-ェチル -4- (3-メチルフエ二ル）- 1,3-チアゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] -4 -メチルベンズァミド

融点 105- 106°C！。

参考例化合物 39-4 ： N-[4- [2-ェチル -4-(3-メチルフエニル） -1,3-チア V— ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - 3-フルォロベンズアミド

融点 101-102°C；。

参考例化合物 3 9— 5 ： N- [4- [2-ェチル -4- ( 3-メチルフエ二ル）- 1 , 3-チアゾ一ル- 5 -ィル] - 2-ピリジル] -4-フルォロベンズアミド

融点 110- 111°C。

参考例化合物 3 9 - 6 ： 3，5-ジクロロ- N-[4-[2-ェチル -4- (3-メチルフエ二ル）- 1 , 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル]ベンズアミド

融点 77- 78°C₀

参考例 0

参考例 3 8に準じ、 2—チォフェンカルボニルクロリドの代わりにベンゾィルクロリドを、 4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミンの代わりに、 4-[4- (4-クロ口フエ二ル）- 2-ェチル -1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミンおよび 4- [2-ェチル - 4-(4-フルォロ- 3-メチルフエニル. )-1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミンをそれそれ用いて、下記の参考例化合物 4 0— 1および 4 0— 2を合成した。

参考例化合物 4 0 - 1 ： N- [4- [4-(4-クロ口フエニル. )- 2-ェチル -1 , 3-チアゾ一ル -5 -ィル】 - 2-ピリジル]ベンズアミド . · 融点 138- 139°C。

参考例化合物 4 0 - 2 ： N - [4- [2-ェチル -4- (4-フルォ口 -3-メチルフェ二ル）- 1， 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル]ベンズアミド

融点 108- 109°C！。

参考例 4 1

N- [5-( 2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフヱニル）- 1 , 3-チアゾール -2-ィル]ニコチンアミド

[5 -（2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエ二ル）- 1，3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン（0.52 g, 1.4 麵 ol )と 4-ジメチルァミノピリジン（0.051g, 0.42 m mol )の N，N-ジメチルァセトアミド（10 Λ)溶液に、ニコチノイルクロリド塩酸塩（ 0.37 g, 2. 1 顧 ol )を加え、 80°Cで 14時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗った後、乾燥、濃縮した。生成した結晶をイソプロピルェ一テルで結晶化して表題化合物 0.28 g (収率 59% )を得た。

融点 220- 222°C。

参考例 4 2

6-クロロ- N- [5-(2-シクロペンチルァミノ -4-ピリジル） - 4-(3-メチルフェニル )-1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ニコチンアミド

[5-(2-シクロペンチルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフェニル）-1, 3-チアゾ —ル -2-ィル]ァミン（0.50 g, 1.4 腿 ol )と 4-ジメチルァミノピリジン（0.052g, 0 .43 雇 ol )の Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（10 mL)溶液に、 6-クロ口ニコチノイルクロリド塩酸塩 (0.46 g₅ 2.1 腿 ol)を加え、 80°Cで 14 時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗った後、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ' (へキサン-酢酸エ^ル = 4 ： 1 )で精製し、生成した結晶をエタツールから再結晶して表題化合物 0.30 g (収率 42% )を得た。

融点 211- 212°C；。

参考例 4 3

参考例 4 2に準じ、 [5- (2-シクロペンチルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフェニル）-1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミンの代わりに、 [5- (2-シクロへキシルアミノ -4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]アミンを用いて、下記の参考例化合物 4 3を合成した。

参考例化合物 4 3 ： 6-クロ口- N- [5-(2-シクロへキシルァミノ- 4-ピリジル) -4- ( 3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾール -2-ィル]ニコチンアミド

融点 255- 256 C。

参考例 4 4

N-[4- [4-(3-メチルフエニル） -2- ( 1-メチルビペリジン- 4-ィル） -1，3-チアゾ一ル -5-ィル卜2-ピリジル]ベンズアミド

N-[4- [1-ブロモ - 2-(3-メチルフヱニル）- 2-ォキソェチル ] - 2-ピリジル]ベンズアミド臭化水素酸塩 (0.60 g, 1.2 顧 ol)と 1-メチルビペリジン- 4-カルボチオアミド（0. 19 g, 1. 18蘭 ol )の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（20 mL)溶液を室温で 14 時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った後、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（充填剤 Chromatorex NH DM10 20 (商品名、富士シリシァ化学製)、へキサン-酢酸ェチル = 2 ： 1 )で精製し、生成した結晶を酢酸ェチルで再結晶して、表題化合物 0.26 g (収率 46% )を得た。

融点 151-152°C；。

参考例 4 5

参考例 4 4に準じ、 N-[4- [ プロモ- 2- ( 3-メチルフエ二ル）- 2-ォキソェチル] - 2-ピリジル]ベンズアミド臭化水素酸塩のかわりに N- [4- [1 -プロモ- 2- (3-クロ口フエニル） -2-ォキソェチル ]-2-ピリジル]ベンズアミド臭化水素酸塩を用いて下言己の参考例化合物' 4 5を合成した。

参考例化合物 4 5 ： N- [4- [4-(3-クロ口フエ二ル)- 2- ( 1-メ.チルピペリ'ジン- 4-ィル）- 1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル]ベンズアミド

融点 125-127°Co

参考例 3 2〜4 5で製造した化合物を表 1および表 2に示す。 '

参考合物 R³ W z R， R^a 付加物 ¾点 ί *C

CI,

34 — (S) -CHMa- -ΝΗ· •CH₂Me HCI 165-168

3S 》 -CH₂CO- -ΝΗ- -CH₂Me 107-108

3β -CH_a a •CO- -ΝΗ- -CH₂Ma

37-1 -CH_aCO- ·ΝΗ_ 37-2 150-151 37-3

^F 113-114

MaCH₂

37-4 -CHaCO- -NH- -CH₂ a

37-5 112-113

38 102-103

39-1 99-101

表 2

w z R¹ R⁸ a点 / *c

Ma

-2 - "^0Ma -co- •NH- -CH₂Me

w 124-125 - 10S.108 -4 101-102 -5 110-111 -β 77-78

-1 -o ■co- -NH- -CH₂Me Ci~^、 138-139 -2

参考例 46

参考例 7に準じ、 4-クロ口べンゾイルク口リドの代わりに、ベンゾイルクロリド、 3-メトキシベンゾイルクロリド、 4 -メチルベンゾイルクロリド、 3-プロモべンゾイルクロリド、 2-チォフェンカルボニルクロリドおよび 4-フルォ口べンゾィルクロリドをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物 46— 1〜46 _6を合成した。

参考例化合物 46- 1 : N-ベンゾィルプロピレンイミン

油状物。

-腿 (CDC1₃) : 1.40 (3H, d, J= 6.0 Hz), 2.15 (1H, d， J=3.2 Hz), 2.52 -2 .67 (2H, m)， 7.40-7.61 (3H, ffl), 7.98-8.07 (2H, m).

参考例化合物 46— 2 ： N-(3-メトキシベンゾィル）プロ.ピレンイミン

油状物。

¾hNMR (CDCl₃)d: 1.40 (3H, d， J= 5.9 Hz), 2.14 (1H₅ d, J=2.9 Hz), 2.52-2 .65 (2H, m), 3.86 (3H, s)， 7.10 (1H, ddd, J=l.l, 2.6, 8.4 Hz), 7.37 (1H， dd， J=8.4, 7.3 Hz), 7.55 (1H₅ dd, J=1.5 2.6 Hz), 7.63 (IE, ddd, J=l.l₃ 1.5, 7.3 Hz).

参考例化合物 46— 3 ： N- (4-メチルベンゾィル）プロピレンィミン . 油状物。

-賺 (CDCl₃)d: 1.39 (3H, d， J= 5.5 Hz), 2.12 (1H, d, J= 2.9 Hz), 2.42 (3H, s)， 2.50-2.62 (2H, m), 7.25 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J= 8.1 Hz).

参考例化合物 46— 4 ： N-(3-プロモベンゾィル）プロピレンィミン

油状物。

5.2Hz)₅ 2.16-2.18 (1H₅ m)， 2.53-2.65 (2H , m), 7.34 (1H, t, J= 7.9Hz), 7.65-7.71 (1H， m), 7.95 (1H, d, J= 7.9Hz), 8.16 (1H, t, J= 1.8Hz).

参考例ィ匕合物 46-5 ： N- (2-チォフェンカルボニル）プロピレンィミン

油状物。

¾-職 (CDC1₃)3 ： 1.43 (3H₅ d, J= 5.2Hz), 2.14 (1H， d, J= 3.6Hz), 2.56 -2.7 2 (2H, m), 7.08-7.16 (1H, m), 7.53-7.60 (1H， m), 7.75-7.81 (1H, m).

参考例化合物 46-6 ： N- (4 -フルォ口べンゾィル）プロピレンィミン

油状物。

¾- NMR(CDCl₃)d : 1.39 (3H, d, J= 5.2Hz)， 2.14-2.15 (1H, m), 2.52-2.63 (2H , m)， 7.08-7.19 (2H, m), 8.00-8.10 (2H， m).

参考例 47

参考例 1 1に準じ、 N- (3-メチルベンゾィル）プロピレンィミンの代わりに N-( 4-フルォ口べンゾィル）プ tfピレンイミンを用いて、'下記の参考例化合物 47を合成した。 '

参考例化合物 47 ： 1- (4-フルオロフヱ二ル）- 2-(2-フルォロ- 4-ピリジル）エダノン

融点 100- 101°C；。

参考例 48

参考例 13に準じ、 N-(3-メチルペンゾィル）プロピレンィミン.の代わりに N -べンゾィルプロピレンィミン、 N-(4-フルォ口べンゾィル）プロピレンィミン、 N-( 3-ブロモベンゾィル）プロピレンィミン、 N-(2-チォフェンカルボニル）プロピレンィミン、 N-(3 -メトキシベンゾィル）プロピレンィミンおよび N-(4-メチルベンゾィル）プロピレンィミンをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物 48—；！〜 4 8— 6を合成した。参考例化合物 4 8— 1 ： 2-(2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） -； I- フエ二ルェ夕ノン

融点 162-163°C；。

参考例化合物 4 8 - 2 ： 2- (2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル) - （ 4-フルオロフェニル）ェ夕ノン

融点 139- 141°C；。

参考例化合物 4 8 - 3 ： 1- (3-ブロモフエ二ル）- 2-(2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル）エタノン

融点 132-133°C。 . ..

参考例化合物 4 8 - 4 ： 2-(2-tert-プトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル) - 1 -（

2 -チェニル）エタノン

融点 161- 162°C。

参考例化合物 4 8 - 5 ： 2 -（2- tert-ブトキシカルボニルァミノ -4-ピリジル） -1-(

3-メトキシフエ二ル）エタノン

融点 99- 100°C。

参考例化合物 4 8 - 6 ： 2- (2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル) -: H 4 -メチルフエニル）ェ夕ノン

融点 137-138 C。

参考例 4 9

参考例 1 9に準じ、 2- (2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル )-卜（3- メチルフエニル）ェ夕ノンの代わりに卜 (4_フルオロフェニル）- 2-(2-フルォ口- 4- ピリジル）エタノン、 1-(3-ブロモフエ二ル）- 2- ( 2-tert-ブトキシカルボニルァミノ -4-ピリジル）エタノン、 2-(2- tert-ブトキシカルボニルァミノ -4-ピリジル） - 1 -（4-フルオロフェニル）ェ夕ノン、 2-(2- tert -ブトキシカルボニルァミノ - 4-ピリジル 1- (4-メチルフエニル）エタノン、 2- (2- tert-ブトキシカルボニルアミノ -4-ピリジル） - フェニルェ夕ノン、 2-(2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4- ピリジル） -1-(2-チェニル）エタノンおよび 2-(2- tert-プトキシカルボニルァミノ -4-ピリジル） - 1-(3-メトキシフエニル）エタノンをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物 4 9— 1〜 4 9一 7をそれぞれ合成した。

参考例化合物 4 9 - 1 ： 2-ブロモ -卜(4-フルオロフェニル )-2- (2-フルォロ- 4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩

非晶状粉末

¾-NMR(DMS0-d₆) 0- ： 7.16 ( IH, s), 7.37-7.54 (4H, m), 8.11-8.24 (2H, m), 8. 30 ( IH, d, J= 5.0Hz).

参考例化合物 4 9 - 2 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ 3 -プロモフエ二ル）ェ夕ノン臭化水素酸塩

未精製のまま次の反応に用いた。

参考例化合物 4 9 - 3 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル) -2-ブロモ -1- (4-フルオロフェニル）エタノン臭化水素酸塩

融点 171- 172°C。

参考例化合物 4 9 - 4 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -1- (4-メチルフエ二ル）エタノン臭化水素酸塩

融点 200-201°C。

参考例化合物 4 9一 5 ： 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -卜フエニルェタノン臭化水素酸塩

融点 155- 156°C！。

参考例化合物 4 9 - 6 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2 -プロモ-; I- (2 -チェニル）ェ夕ノン臭化水素酸塩非晶状粉末

-醒 (DMSO- d₆)d ： 6.96-7.09 (2H， m), 7.24 (IE, s), 7.32-7.43 (1H, m), 7 .98 (1H, d, J= 6.6 Hz), 8.12-8.36 (2H₃ m).

参考例化合物 49-7 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-プロモ-; I- (3-メトキシフエ 5 ニル）エタノン臭化水素酸塩

融点 205-206°C。

参考例 50

参考例 23に準じ、プチロニトリルの代わりに、 4- (メチルチオ）ベンゾニトリル、バレロ二トリル、ェチルシアノアセ夕一トをそれぞれ用いて、下記の参考例 10 ィ匕合物 50— 1〜50— 3を合成した。

' ' 参考例化合物 50— 1 :4- (メチルチオ)チォベンズアミド ■ 融点 176- 178°C。

参考例化合物 50-2 ：チォバレルアミド

油状物

15

7.3Hz), 1.31-1.49 (2H, m), 1.68-1.83 (2H , m), 2.67 (2H, t, J= 7.7Hz)₃ 6.92 (1H, br s), 7.73 (1H, br s).

参考例化合物 50— 3 ：ェチル 3-ァミノ- 3-チォキソプロパナ一ト

油状物。

WMRiCDC^)^ ： 1.31 (3H, t₃ J= 7.1Hz), 3.85 (2H, s), 4.22 (2H, q, J= 7. 20 1Hz), 7.74 (1H， br s)， 8.92 (1H, br s).

参考例 5 1

ェチル 2-ァミノ- 2-チォキソァセ夕一ト

ォキサミド酸ェチル（3.21 g, 27. 画 ol)の無水テトラヒドロフラン（100 mL) 溶液に口一ソン試薬 (Lawesson， s reagent) (6.10 g, 15.1腿 ol)を加え、 2時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル = 4 ： 1〜2 ： 1 )で精製し、イソプロピルエーテルより結晶化させて表題化合物 2.92 g (収率 80% )を得た。

融点 60-62°C。

参考例 5 2

参考例 2 5に準じ、 2-ブロモ -2- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -1-(3-メチルフエ二 ,ジレ）ェ夕ノン臭化水素酸塩の代わりに、 2-ブロモフルオロフェニル）- 2-(2 - . フルォロ- 4-ピリジル）ェ夕ノン臭化水素酸塩を用いて、下記の参考例化合物 5 2 を合成した。 ' ' · · '

参考例化合物 5 2 ： [4-(4-フルオロフェニル）- 5-(2-フルォ口- 4-ピリジル） - 1, 3-チアゾール -2-ィル]ァミン '

融点 243- 245°C。 . ,

参考例 5 3

参考例 2 5に準じ、チォ尿素の代わりに、 N-メチルチオ尿素を用いて、下記の参考例化合物 5 3を合成した。

参考例化合物 5 3 ： N-メチル -[5- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -4-( 3-メチルフエ二ル）- 1，3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン

融点 186- 187°C。

参考例 5 4

参考例 2 8に準じ、チォプロピオンアミドの代わりに、チォバレルアミド、ェチル 2-ァミノ- 2-チォキソァセ夕一トおよびェチル 3-ァミノ- 3-チォキソプロパナ一トをそれそれ用いて、下記の参考例化合物 5 4— 1〜5 4— 3を合成した参考例化合物 5 4— 1 ： 4- [2-プチル- 4-(3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 5 -ィル] -2-ピリジルァミン

油状物

NMR(CDCl₃) d : 0.98 (3H, t, J= 7.3Hz)₅ 1.39-1.59 (2H, m) , 1.76-1.92 (2H ， m) , 2.34 (3H, s), 3.04 (2H, t， J= 7.4Hz )₅ 4.14 (2H, br s)， 6.44 ( 1H， s )， 6.56 ( 1H， dd, J= 1.5， 5.4Hz)， 7.09 -7.26 (3H， m) , 7.41 ( 1H, s), 7.96 ( 1H, d， J= 5.4Hz) .

参考例化合物 5 4— 2 ：ェチル. [5- (2-ァミノ- 4，ピリジル） -4-(3-メチルフエ二ル） -1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]カルボキシレ一ト

融点 147- 148°C₀ . .

参考例化合物 5 4 - 3 ：ェチル [5- (2-ァミノ- 4-ピリジル） - 4-(3-メチルフエ二ル）- 1，3-チアゾール -2-ィル]ァセ夕一ト

融点 128-129°C。 ,

参考例 5 5 '

参考例 2 8に準じ、 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル) -2-プロモ- 1-(3-メチルフエニル )ェ夕ノン臭化水素酸塩の代わりに、 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） - 2-ブ Dモ-； (3- クロ口フエニル）ェ夕ノン臭化水素酸塩、 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） - 2 -プロモ-; I - ( 3 -プロモフェニル）エタノン臭化水素酸塩、 2-(2-ァミノ -4 -ピリジル） -2 -プロモ -1-(4-フルオロフェニル）エタノン臭化水素酸塩、 2- (2 -ァミノ- 4-ピリジル） - 2-ブロモ -1 - (4-メチルフエニル）ェ夕ノン臭化水素酸塩、 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -1-フエ二ルェ夕ノン臭化水素酸塩、 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） -2- ブロモ -卜(2-チェニル）ェ夕ノン臭化水素酸塩おょぴ 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル) - 2-プロモ- 1-(3-メトキシフヱニル）エタノン臭化水素酸塩をそれぞれ用いて下記の参考例化合物 5 5—：!〜 5 5— 7を合成した。

参考例化合物 5 5— 1 ： 4- [4- (3-クロ口フエ二ル）- 2-ェチル -1，3-チアプール- 5-ィル] -2-ピリジルァミン

融点 132 - 133°C。

参考例化合物 5 5 - 2 ： 4-[4- (3-ブロモフエ二ル）- 2-ェチル - 1，3-チアゾ一ル -5- ィル] -2"ピリジルァミン

融点 132- 134°C。

参考例化合物 5 5— 3 ： 4- [2-ェチル -4- (4-フルオロフェニル）-1, 3-チアゾ一ル- 5 -ィル] -2-ピリジルァミン .

融点 140- 141°C。

参考例化合物 5 5 - 4 ： 4- [2-ェチル - 4-(4-メチルフエ; ル） -1，3-チアゾール -5 - ィル] -2-ピリジルァミン

融点 126- 127°C₀

参考例化合物 5 5— 5 ： 4-(2-ェチル - 4-フェニル - 1，3-チアゾ一ル -5-ィル） - 2-ピリジルァミン

融点 158-159°C。

参考例化合物 5 5 - 6 ： 4 - -ェチル -4-(2-チェ二ル)- 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] - 2 -ピリジルァミン

融点 159-160°C。

参考例化合物 5 5 - 7 ： 4-[2-ェチル -4- (3-メトキシフエニル） -1， 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン

融点 130-131° (。

参考例 5 6

参考例 2 9に準じ、 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル) -2-ブロモ -1- (3-メチルフエニル )エタノン臭化水素酸塩の代わりに、 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） - 2-ブロモ -1-( 3- クロロフヱニル）ェタノン臭化水素酸塩を用いて下記の参考例化合物 5 6を合成した。

参考例化合物 5 6 ： 4-[4-(3-クロ口フエニル） -2-プロピル- 1, 3-チアゾール -5-ィル]- 2-ピリジルァミン ·

融点 99- 100で。

参考例 5 7

参考例 5 6に準じ、チォブチルアミドの代わりに 4- (メチルチオ）チォベンズァミドおよびェチル 3-ァミノ- 3-チォキソプロパナートをそれぞれ用いて下記の参考例化合物 5 7 - 1および 5 7— 2を合成した。

参考例化合物 5 7— 1 ： 4 [4-(3-クロ口フエニル) -2- [4- (メチルチオ）フ ϋニル.

1- 1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン

融点 183- 184°C。

参考例化合物 5 7— 2 ：ェチル [5- (2-ァミノ- 4-ピリ.ジル） -4-(3-クロ口フエ二ル） -1，3-チアゾール -2-ィル]ァセ夕一ト ■ 融点 154-155° (。

参考例 5 8

[5-(2-ァミノ- 4-ピリジル） - 4-(3-メチルフエニル） 1，3-チアゾ一ル- 2-ィル]酢酸

ェチル [5-(2-ァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル-

2-ィル]ァセ夕一ト（7.00 g， 19.8腿 ol)のエタノール (40 mL)懸濁液に、 IN-水酸化ナトリウム水溶液 (40 mL)を加え、そのまま室温で 2 時間かき混ぜた。反応混合物を 2N塩酸 (20 mL)で中和した後、生成した固体をろ取した。粗生成物を水洗いし、乾燥させ、表題化合物 6. 10 g (収率 95% )を得た。融点 132-133。C！。

参考例 5 9

参考例 5 8に準じ、ェチル [5- (2-ァミノ- 4-ピリジル） - 4-(3-メチルフエニル 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァセ夕一卜の代わりに、ェチル [5- (2-ァミノ- 4-ピリジル）-4-(3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]カルボキシレ一トおよぴェチル [5- (2-ァミノ -4-ピリジル） -4- (3-クロロフェニル）-1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァセ夕一トをそれぞれ用いて下記の参考例化合物 5 9— 1および 5 9 - 2を合成した。

参考例化合物 .5.9— 1 ： 5-(2-ァミノ- 4-ピリジル） -4-(3-メチルフエ二ル）- 1，3 - チアゾ一ル -2-カルボン酸

融点 135- 136°C。：. · ' . ； .

参考例化合物 5 9 - 2 ： [5- (2 -ァミノ- 4-ピリジル） -4- ( 3-クロ口フエニル） - 1，3- チアゾ一ル- 2-ィル]酢酸

単離せず次の反応に用いた。 .

参考例 6 0 · '

4- [2-メチル- 4- ( 3-メチルフェニル）-1， 3-チアゾ一ル- 5-ィル]- 2-ピリジルァミン

[5-(2 -ァミノ -4 -ピリジル） -4- ( 3 -メチルフェニル） - 1, 3 -チアゾ、一ル -2-ィル]酢酸 (5.0 g， 15讓 ol )を 150°Cで 15分間かき混ぜた。室温に冷却した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル）で精製し、酢酸ェチルから再結晶して表題化合物 .0 g (収率 93% )を得た。

融点 152-153°C₀

参考例 6 1

参考例 6 0に準じ、 [5 -（2-ァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフヱニル） -1, 3-チァゾ一ル -2-ィル]酢酸の代わりに、 5-(2-ァミノ -4 -ピリジル） - 4-(3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 2-カルボン酸および [5- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -4-(3-クロロフエニル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィノレ]酢酸を用いて、下記の参考例化合物 6 1 一 1および 6 1—2を合成した。

参考例化合物 6 1 - 1 ： 4- [4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2- ピリジルァミン

融点 9 92° ( 。

参考例化合物 6 1 - 2 ： 4-[4- (3-クロ口フエ二ル）- 2-メチル -1, 3-チアゾ一ル -5- ィル] -2-ピリジルァミン

融点 142-143°C；。

参考例 6 2

参考例 3 3に準じ、 2-ェチル -5- (2-フルォロ- 4-ピリジル） -4 3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾールの代わりに、 N -メチル -[5- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -4- (3- メチルフェニル）-1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミンを用いて、下記の参考例化合物 6 2を合成した。

参考例化合物 6 2 ： N -メチル -[5- (2-シクロペンチルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3- メチルフエ二ル）- 1，3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミン

融点 170- 172°C。

参考例 6 3

参考例 6 2に準じ、シクロペンチルァミンの代わりに、シクロへキシルァミンを用いて、下記の参考例化合物 6 3を合成した。

参考例化合物 6 3 ： N-メチル - [ 5 - ( 2 -シクロへキシルァミノ- 4-ピリジル） -4- ( 3- メチルフエ二ル）- 1， 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン

融点 211-212。C。

参考例 6 4 参考例 6 3に準じ、 N-メチル -[5-(2-フルォ口- 4-ピリジル） - 4-(3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル -2-ィル]アミンの代わりに、 [4- (4-フルォロフエニル） -5 - (2 -フルォ口- 4-ピリジル） -1，3-チアゾール -2-ィル]アミン、 2-ェチル - 5-(2-フルォ口- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ルおよび 4-(3-クロロフェニル）-2-ェチル -5-(2-フルォロ- 4-ピリジル） -1, 3-チアゾールをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物 6 4— 1〜6 4— 3を合成した。

参考例化合物 6 4 - 1 ： [5- (2-シクロへキシルァミノ- 4-ピリジル） -4- (4-フルォ口フェニル）-1， 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン

融点 194-195°Co

参考例化合物 6 4— 2 ： N-シクロへキシル -4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） - 1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミン

融点 110- 112°C₀

参考例化合物 6 4 - 3 ： N-シクロへキシル -4- [4- ( 3-クロ口フエ二ル）- 2-ェチル- 1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン

融点 106- 107 。

参考例 6 5

参考例 4 1に準じ、 [5-(2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4-(3-メチルフエニル )-1， 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミンの代わりに、 N-シクロペンチル- 4-[2-ェチル- 4-( 3-メチルフェニル）-1， 3-チアゾ一ル- 5-ィル]- 2-ピリジルァミン、 N-シクロへキシル -4- [2-ェチル -4- ( 3-メチルフエニル） -1， 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、 N-メチル -[5-(2-シクロペンチルァミノ- 4-ピリジル） -4- ( 3-メチルフェニル）-1， 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミンおよび N-メチル -[5-(2-シクロへキシルアミノ- 4-ピリジル） -4-( 3 -メチルフエ二ル）- 1 , 3-チアプール- 2-ィル]アミンをそれそれ用いて、下記の参考例化合物 6 5— 1〜6 5— 4を合成した。参考例化合物 6 5 - 1 ： N-[5- (2-シクロペンチルァミノ- 4-ピリジル) -4-(3-メチルフエニル) -1 , 3-チアゾール -2-ィル]ニコチンアミド

融点 201- 203°C；。

参考例化合物 6 5 - 2 ： N-[5-(2-シクロへキシルァミノ- 4-ピリジル) -4- (3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ニコチンアミド

融点 215- 216°C。

参考例化合物 6 5 - 3 ： N-メチル -N- [5-(2-シクロペンチルァミノ- 4-ピリジル） - 4-( 3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ニコチンアミド

融点 135-136°C。

参考例化合物 6 5 - 4 ： N-メチル - N-[5-(2-シクロへキシルァミノ- 4-ピリジル) - 4- (3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ニコチンアミド ' 融点 148-149°C。

参考例 6 6

参考例 4 2に準じ、 6-クロ口ニコチノイルクロリド塩酸塩の代わりに、 6-メチルニコチノイルクロリド塩酸塩および 6-メトキシニコチノイルクロリド塩酸塩をそれそれ用いて、下記の参考例化合物 6 6— 1および 6 6— 2を合成した。

参考例化合物 6 6—1 ： N- [5- (2-シクロペンチルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル -2-ィル] -6-メチルニコチンアミド

融点 213- 214°C；。

参考例化合物 6 6— 2 ： N-[5-(2-シクロペンチルァミノ -4-ピリジル） - 4-(3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル] -6-メトキシニコチンアミド

融点 219- 221°C。

参考例 6 7

参考例 6 6に準じ、 [5- (2-シクロペンチルァミノ- 4-ピリジル） -4-(3-メチルフェニル）-l，3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミンの代わりに、 [5- (2-シクロへキシルアミノ -4-ピリジル） -4- (3-メチルフェニル )-1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]アミンおよび N- メチル -[5- (2-シクロペンチルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3- チアゾ一ル- 2-ィル]アミンをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物 6 7— 1〜6 7— 3を合成した。

参考例化合物 6 7 - 1 ： N-[5-(2-シクロへキシルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル] -6-メチルニコチンアミド

融点 242- 243°C。

参考例化合物 6 7 - 2 ： N- [5-(2-シクロペンチルァミノ- 4 -ピリジル） - 4-(3-メチルフエ二ル）- 1，3-チアゾ一ル -2-ィル] -N, 6-ジメチルニコチンアミド

融点 176- 177°C。ノ ' ·

参考例化合物 6 7 - 3 ： N- [5- (2-シクロへキシルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル] -6 -メトキシニコチンアミド

融点 19卜 192°C₀

参考例 6 8

参考例 3 5に準じ、 4-[2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5 -ィル] -2-ピリジルァミンの代わりに、 4- [4-(3-ブロモフエ二ル）- 2-ェチル - 1, 3-チァゾ一ル -5-ィル]- 2-ピリジルァミン、 4- [4-(3-クロ口フェニル）-2-ェチル -1, 3- チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン、 4- [4-( 3-クロ口フエ二ル）- 2-メチル -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、 4 - [2-プチル -4- (3-メチルフヱニル） - 1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン、 4 - [2 -メチル- 4-(3-メチルフエニル )-1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、 4 - [4-( 3-メチルフヱ二ル）- 1, 3- チアゾ一ル- 5 -ィル]- 2-ピリジルァミン、 4-[2-ェチル - 4- (4-フルオロフェニル） - 1， 3-チアゾール -5-ィル]- 2-ピリジルァミン、 4- [2-ェチル -4- (4-メチルフエニル )-1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルアミン、 4-(2-ェチル - 4-フエニル -1,3-チァゾ一ル- 5-ィル)- 2-ピリジルァミンおよび 4-[2-ェチル -4- (3-メトキシフヱニル )-1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミンをそれそれ用いて、下記の参考例化合物 68—；！〜 68— 10を合成した。

参考例化合物 68— 1 ： N-[4-[4-(3-ブロモフエ二ル）- 2-ェチル - 1,3-チアゾ一ル- 5-ィル ] -2-ピリジル]フエニルァセトアミド

融点 97-99°Co

参考例化合物 68— 2 ： N- [4-[4-(3-クロ口フエ二ル）- 2-ェチル - 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2 -ピリ.ジル]フエニルァセトアミド

融点 111-112°C。

参考例化合物 68-3 ： N- [4- [4- (3-クロ口フエ二ル)- 2-メチル -1,3-チアゾ一' ル- 5-ィル] -2-ピリジル]フェニルァセトアミド

融点 99 - 101。C。

参考例化合物 68-4 ： N-[4-[2-ブチル - 4- (3-メチルフヱニル）- 1,3-チアゾール- 5 -ィル] -2-ピリジル]フエニルァセトアミド

融点 92-93°C。

参考例化合物 68— 5 ： N-[4-[2-メチル -4- (3-メチルフヱニル）- 1，3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピリジル]フエニルァセトアミド

融点 114-115°C。

参考例化合物 68 - 6 ： N-[4-[4-(3-メチルフヱニル） -1,3-チアゾール - 5-ィル] - 2-ピリジル]フエニルァセトアミド

融点 135-136°C；。

参考例化合物 68-7 ： N-[4-[2-ェチル - 4- (4-フルォロフエ二ル）- 1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2 -ピリジル]フエ二ルァセトアミド融点 178- 179°C。

参考例化合物 68— 8 ·· N-[4-[2-ェチル -4-(4-メチルフエ二ル）- 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル]- 2-ピリジル]フェニルァセトアミド

融点 128-129°C；。

参考例化合物 68-9 ： N- [4-(2-ェチル -4-フエニル- 1,3-チアゾ一ル- 5-ィル） - 2-ピリジル]フエニルァセトアミド

融点 162- 163°C。

参考例化合物 68- 10 : N-[4- [2-ェチル - 4-(3-メトキシフエ二ル）- 1,3-チアゾール -5-ィル]- 2-ピリジル]フヱ二ルァセトアミド

融点 128-129°C：。

'参考例 69 ：

参考例 36に準じ、 4-[2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5 -ィル]- 2-ピリジルァミンの代わりに、 4-[4-(3-クロロフェニル）-2-ェチル -1， 3-チァゾ一ル- 5-ィル]- 2-ピリジルァミン、 4-[4- (3-クロ口フェニル）-2-メチル -1,3- チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、 4- [4-(3-クロ口フエ二ル）- 2-プロピル- 1，3-チアゾ一ル -5-ィル] - 2-ピリジルァミン、 4-[4-(3-クロロフヱニル） -2-[4 -（メチルチオ）フエ二ル]- 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミンおよび 4-[2- ェチル -4-(2-チェ二ル）- 1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミンをそれそれ用いて、下記の参考例化合物 69—：！〜 69— 5を合成した。 .

参考例化合物 69— 1 ： N- [4- [4- (3-クロ口フエ二ル）- 2-ェチル -1,3-チアゾール- 5-ィル] -2 -ピリジル]プロピオンアミド

融点 132- 133°C。

参考例化合物 69-2 ： N-[4- [4- (3-クロ口フエニル） -2-メチル -1，3-チアゾ一ル- 5-ィル]- 2-ピリジル]プロピオンアミド融点 134-135° (。

参考例化合物 69-3 ： N-[4- [4-(3-クロロフヱニル） -2-プロピル- 1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル]プロピオンァミド

融点 103- 104°C。

5 参考例化合物 69— 4 ： N-[4- [4-(3-クロ口フエニル） -2-[4- (メチルチオ）フエ二ル]- 1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル]プロピオンアミド

融点 187-188°Co

参考例化合物 69 - 5 ： N- [4-[2-ェチル - 4- (2-チェニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル]プロピオンアミド

0 融点 187- 188° ( 。

参考例 70 ■

参考例 69に準じ、プロピオニルクロリドの代わりに、ァセチルクロリド、ベ ' ンゾィルクロリドおよびビバ口イルク口リドをそれそれ用いて、下記の参考例化 - 合物 70— ;！〜 70— 5を合成した。

5 参考例化合物 70 - 1 ： N-[4- [4-(3-クロ口フヱニルケ- 2-ェチル - 1,3-チアゾ一ル -5-ィル] - 2-ピリジル]ァセトアミド

融点 149-150°C。

参考例化合物 70— 2 :N-[4-[4- (3-クロ口フエ二ル)- 2-プロピル- 1，3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル]ァセトアミド

0 融点 144- 145°C。

参考例化合物 70-3 ： N-[4-[4- (3-クロロフェニル )-2- [4- (メチルチオ）フェニル]- 1， 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル]ァセトアミド

融点 207-208°C。

参考例化合物 70-4 ： N-[4-[2-ェチル - 4- (2-チェ二ル）- 1，3-チアゾール - 5-ィル] -2-ピリジル]ベンズアミド

融点 116-117°C。

参考例化合物 7 0 - 5 : N- [4- [4- ( 3-クロロフヱ二ル)- 2- [4- (メチルチオ）フヱニル]- 1， 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル]ピバロアミド

融点 119- 120°C。

参考例 Ί 1

N- [4-[4-(3-クロロフヱ二ル）- 2- (4-メチルスルホニルフヱ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル—5-ィル] -2-ピリジノレ]ァセトアミド

N - [4-[4-( 3-クロロフヱ二ル）- 2-[4- (メチルチオ）フエニル] -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル]ァセトアミド（0.30 g, 0.66 蘭 ol )の Ν,Ν-ジメチルホルムァミド（10 mL)溶液に 70%m-クロ口過安息香酸 (0.34 g, 1.4 醒 o.l.)を加えて室温で 2 時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗い、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル）で精製し、酢酸ェチル -ィソプロピルェ一テルで洗浄して表題化合物 0.18. g (収率 55 % )を得た。 '

融点 216- 217°C；。

参考例 7 2

参考例 7 1に準じ、 N- [4-[4-(3-クロロフヱニル) -2-[4- (メチルチオ）フエニル〗-1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル]ァセトアミドの代わりに、 -[4-[4-( 3- クロロフェニル）-2- [4- (メチルチオ）フエ二ル]- 1, 3-チアゾール -5-ィル]- 2 -ピリジル]プロピオンアミドを用いて、下記の参考例化合物 7 2を合成した。

参考例化合物 7 2 ： N - [4 - [4 -（3 -クロロフェニル）- 2-(4-メチルスルホニルフェニル）- 1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル]プロピオンアミド

融点 224-225°C。参考例 73

4-(3-クロロフェニル）-2-ェチル -5-[2- (フエ二ルメチルチオ）- 4-ピリジル] -1,3- チアゾ一ル

水素化ナトリウム（0.24 g, 6.0画 ol)をへキサンで回洗浄した後、 Ν,Ν-ジメ 5 チルホルムアミド（10 inL)に懸濁した。その懸濁液にフエ二ルメチルチオ一ル（0.

58 mL, 4.9腿 ol)を 0°Cで加え、同温で 1時間かき混ぜた。得られた溶液に 4- ( 3 -クロロフェニル）-2-ェチル -5- (2-フルォロ- 4-ピリジル） - 1，3-チアゾ一ル（0.78 g， 2.5舰 ol)の N，N-ジメチルホルムアミド（6 mL)溶液を同温で加え、さらに室 ■ 温で 1時間かき混ぜた。反応混合物に 8N-水酸化ナトリゥム水溶液 (5 mL)を加え 10 、ィソプロピルエーテルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液お：：よび飽和食塩水で洗い、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲルカラムクロ. マトグラフィ一 (へキサン-酢酸ェチル = 9 ： 1)で精製し、表題化合物 0.56 g. (収率 54 %)を得た。

油状物 .

15 NMR(CDCl₃)d： 1.44 (3H, t， J= 7.6Hz), 3.07 (2H， q， J= 7.6 Hz), 4.39 (2 H， s)， 6.84-6.87 (IH, m), 7.10-7.11 (1H， m), 7.18-7.41 (8H, m)， 7.58-7.6 0 (IH, m), 8.34-8.37 (IH, m).

参考例 74

N-[5-(2-シクロペンチルァミノ - 4 -ピリジル） -4- (3 -メチルフェニル )-1,3-チア 20 ゾ一ル -2-ィル] -N，-フエニルゥレア

[5 -（2-シクロペンチルァミノ -4 -ピリジル） -4-(3-メチルフエニル) -1,3-チアゾール- 2-ィル]アミン（0.43 g, 1.2删 ol)の N，N -ジメチルァセトアミド（10 mL)溶液に、イソシアン酸フエニル (0.19 mL, 1.8腿 ol)を加え、 80°Cで 1時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン-酢酸ェチル = 1 ： 1)で精製した。得られた粗結晶を酢酸ェチルから再結晶して表題化合物 0.23 g (収率 39 %)を得た。

融点 198- 199° (。

参考例 62-74で製造した化合物を表 3〜表 5に示す。

表 3

参考例化合物 R³ w z ¹ R² 融点 1 °c

62 -o Me

- -NH- -NHMe - 170-172 e

63 -o M

- -NH- -NH e 211-212

64-1 194-195

64-2 110-112

64-3

106-107

65-1 - -NH- Q Me

215-216

0

Me

65-2 -o 一 -NH- 201-203

0 ^-N

NH /=v Me

66-2 -o -

- -NH- 219-221

0 ^-N

242-243

176-177

表 4

参考例化合物 R³ W z R^{1 2} 融点ノ。C

67-3 -O -NH- 191-192

Br、

68-1 -Ό -CH₂CO- -NH- -CH₂ e 97-99

68-2 111-112

CI

68-3 -CH₂CO- -NH- -Me 99-101

Me

68-4 -Ό -CH₂CO- -NH- -(CH^₃Me 92-93

³

Me

68-5 -O -CH₂CO- -NH- -Me 114-115

68-6 -O -CH₂CO- -NH- -H 135-136

68-7 -Ό -CH₂CO- -NH- -CH₂Me 178-179

68-8 -o -CH₂ CO- -NH- -CH₂ e 128-129

68-9 -o -CH₂CO- -NH- -CH₂ e Or 162-163

MeQ

68-10 O -CH₂CO- -NH- -CH₂Me 128-129

69-1 -CH₂ e -CO- -NH- -CH₂ e 132-133

69-2 -CH_aMe -CO- 县 -Me 134-135

表 5

参考例化合物 R³ W R¹ R² 融点 I °c

69-3 -CH₂Me -CO- -NH- 103-104

69-4 -CH₂Me -CO- -NH- 187-188

69-5 -CH₂Me -CO- -NH- -CH₂Me ( 、TV 187-188 s

CI

70-1 -Me -co- -NH- -CH₂Me 149-150

参考例 75

ェチル 2-ァセチル -3- (ジメチルァミノ）ァクリレ一ト

ァセト酢酸ェチル（79 mL, 0.62 mol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミドジメチルァセタール (100 mL, 0.68 mol)に加え、混合 iを 1時間加熱還流した。過剰のァセ夕一ルを減圧下で留去し、残渣を減圧下で蒸留して表題化合物 85 g (収率 74%)を得た。

沸点 125- 130°C (400Pa)

¾-赚 (CDC1₃)0"： 1.33 (3H, t, J= 7.1 Hz), 2.33 (3H, s), 3.04 (6H, br s), 4.23 (2H， q, J= 7.1 Hz), 7.68 (1H, s).

参考例 76

ェチル 2，4-ジメチル- 5-ピリミジンカルボキシラート

ァセトアミジン塩酸塩を 10 ナトリゥムエトキシドのェ夕ノール溶液 (41 OmL, 0 • 53mol)に室温で加えた。その後、ェチル 2-ァセチル- 3- (ジメチルァミノ）ァクリレート（98g， 0.53mol)を混合物に加え、 24時間加熱還流した。エタノールを減圧下で留去し、残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残渣を減圧下で蒸留して表題化合物 73 g (収率 76%)を得た。沸点 93- 98°C (130Pa)

¾- NMR(CDCl₃)d： 1.42 (3H, t， J= 7.1 Hz), 2.75 (3H, s), 2.80 (3H，. s), 4.4 1 (2H, q， J= 7.1 Hz), 9.05 (1H, s).

参考例 77

2, 4-ジメチル -5-ピリミジンカルボン酸

水酸化カリウム（67g, 1.0 mol)の 95%エタノール溶液 (300mL)をェチル 2, 4-ジメチル -5-ピリミジンカルボキシラート（73g, 0.40mol)の 95%エタノール溶液 (100 mL)に加え、 5時間加熱還流した。ェ夕ノ一ルを減圧下で留去し、残渣を水に溶かし濃塩酸で酸性にした。析出した固体をろ取し、水洗し乾燥させ、表題化合物 36 g (収率 58%)を得た。

WMRiCDGls) ^ ： 2.63 (3H, s), 2.69 (3H， s), 8.97 ( 1H， s).

参考例 7 8

2,4-ジメチルピリミジン

2,4-ジメチル -5-ピリミジンカルボン酸を 160°Cで 4時間加熱した。反応混合物をそのまま常圧下で蒸留し、表題化合物 17 g (収率 4¾)を得た。

沸点 152- 153°C。 .

Ή -腿 (CDCl₃) d ： 2.50 (3H， s)， 2.70 (3H， s), 6.98 ( 1H， d， J= 5.1Hz), 8.49 ( lH, d, J= 5.1Hz) .

参考例 7 9

tert -プチル 4-メチル -2-ピリミジニルカルバマ一ト '

ジ（tert-ブチル）ジカルバマート（12mL, 50 画 ol)を. 4 -メチル -2-ピリミジニルアミン（5.0g， 46 譲 ol )の tert-ブ夕ノール溶液に 1時間かけて滴下し、溶液を室温で 14時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル = 1 ： 1 )で精製した。イソプロピルエーテル-へキサンで結晶化して表題化合物 6.7 g (収率 70%)を得た。

融点 87- 88°C。

参考例 8 0

1-(3-メチルフエニル） -2- (4-ピリミジニル）ェテノール

ジイソプロピルアミン（16 mL, 0.12 mol )の無水テトラヒドロフラン（100 mL) 溶液を- 50°Cに冷却し、かき混ぜながら 1.6M n-プチルリチウムへキサン溶液 (73 mL, 0.117 mol)を滴下した。滴下終了後 10分間かき混ぜ、続いて 4-メチルピリミジン（10 g, 0.11 mol )の無水テトラヒドロフラン（10 mL)溶液を- 30°Cで滴下した。 0.5 時間かき混ぜた後、反応混合物を- 78°Cに冷却し、 N-(3-メチルベンゾィル）プロピレンィミン（19 g, 0.11 mol )の無水テトラヒドロフラン（10 mL)溶液を滴下した。滴下終了後- 78°Cで 1時間かき混ぜた。反応混合物を室温に昇温し、水（100 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル = 7 ： 3)で精製した。イソプロピルェ一テルで結晶化して表題化合物 11 g (収率 49% )を得た。

融点 66-67° (。

参考例 8 1

参考例 8 0に準じ、 4-メチルピリミジンの代わりに Z, 4-ジメチルピリミジンぉよび tert-ブチル 4 -メチル -2-ピリミジニルカルバマートをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物 8 1一 1および 8 1― 2を合成した。 +

参考例化合物 8 1 - 1 ：卜 (3-メチルフエニル) -2- (2-メチル -4-ピリミジニル)ェテノール

融点 88- 89°C。

参考例化合物 8 1 - 2 ： tert-プチル 4- [2-ヒドロキシ -2- (3-メチル 'フエニル）ェテニル] -2-ピリミジニルカルバマ一ト

融点 194-195°C。

(実施例 1 ) ]^ 1：阻害剤1

(1) 参考例 3 5化合物 5 Omg

(2) ラクト一ス 3 4mg

(3) トウモロコシ澱粉 1 0 . 6 mg

(4) トウモロコシ澱粉（のり状） 5mg (5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg

(6) カルボキシメチルセルロースカルシウム 2 Omg

計 12 Omg

常法に従い上記（1) 〜（6) を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。 (錄例 2) JN躍害剤 2

(1) 例 35化合物 10. Omg

(2)乳糖 60. Omg

(3)コーンスターチ 35.〇mg

(4)ゼラチン 3. Omg

(5)ステアリン酸マグネシウム 2. Omg

例 35化^ J 10. Omgと乳糖 60. Omgおよびコーンスターチ 35. Omgの混合物を 10 %ゼラチン水溶液 0.03ml (ゼラチンとして 3. Omg) を用い、 1mmメヅシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Om と混合し、 ffi縮する。得られる中心錠を、 . 蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コ一ティングが ¾された錠剤をミヅロウで艷出してコート錠を得る。

(難例 3) JNK阻害剤 3

例 35化^ ¾ 10. Omg

(2)麵 70. Omg

(3)コーンスターチ 50. Omg

(4)可溶性デンプン Ί . Omg

(5)ステアリン酸マグネシウム 3. Omg

例 35化^ J 10. Om とステアリン酸マグネシウム 3. Omgを可溶性デンプンの水夜 0.07ml (可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆粒化した後、乾燥し、乳糖 70. Omgおよびコーンス夕一チ 50. Omgと混合する。混^/を圧縮して錠剤を得る。

(難例 4) JNK阻害剤 4

(1) 例 35化^ ; 5. Omg

(2)食塩 20. Omg

(3)蒸留水全量 2.0mlとする

例化合物 35 5. Omgおよび食塩 20.Omgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量 2.0mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に 2mlのアンプルに充填する。ァンプルを滅菌した後、密封し用溶液を得る。 . (参考製剤例 1 )併用薬物

' フエコキシブ ' 5. Omg

(2)食塩 20. Omg

(3)蒸留水 ' 全量 2.0mlとする

口フエコキシプ 5. Omgおよび食塩 20. Omgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量 2.0mlとする。夜をろ過し、無菌条件下に 2mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用嫌を得る。

(参考製剤例 2 )併用薬物 '

(1) 口フエコキシブ 5 Omg

(2) ラクト一ス 34mg

(3) トウモロコシ澱粉 10. 6mg

(4) トウモロコシ澱粉（のり状） 5mg

(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg

(6) カルボキシメチルセルロースカルシウム 2 Omg

計 12 Omg 常法に従い上記 (1) 〜（6) を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。 (実施例 5 ) 併用剤

実施例 1〜 4で製造された何れかの製剤と、参考製剤例 1または 2の製剤とを組み合わせる。

(実施例 6 )

[4- (3-メチルフェニル）-5-(4-ピリミジニル）-1, 3-チアゾール -2-ィル]ァミン 1-(3-メチルフエ二ル）- 2-(4-ピリミジニル）ェテノール（3.0 g, 1 顧 ol) と酢酸ナトリウム（2.32 g, 28.26 雇 ol )の酢酸溶液 (70 mL)に臭素（0.72 mL, 14 画 ol )の酢酸溶液 (70 mL)を室温で 30分かけて滴下した。そのまま反応混合物を室温で 2時間かき混ぜた。酢酸を減圧下で留去し、残渣に炭酸水素ナトリゥム水をカロえた。混合物を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を乾燥濃縮した。'残渣を. Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（15 mL)に溶かし、その溶液にチォ尿素（1.1 g, 16 腿 ol)を加えた。反応混合物を室温で 14時間かき混ぜた。炭酸水素ナトリウム水を加え、析出した固体をろ取した。固体を水洗いし、乾燥した。酢酸ェチルより再結晶し、表題化合物 3.4 g (収率 89%)を得た。

融点 24卜 242°C。

(実施例 7 )

実施例 6に準じ、 1-(3-メチルフェニル）-2-(4-ピリミジニル）ェテノールの代わりに 1- (3-メチルフエニル） -2- (2-メチル -4-ピリミジニル)ェテノールおよび t ert-ブチル 4- [2-ヒドロキシ -2-(3-メチルフエニル）ェテニル]- 2-ピリミジニル力ルバマートを用いて、下記の実施例化合物 7— 1および 7— 2を合成した。実施例化合物 7 - 1 ： [4- (3-メチルフエニル） -5-(2-メチル - 4-ピリミジニル） - 1, 3 -チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン

融点 185- 186°C：。実施例化合物 7— 2 ： tert-プチル 4-[2-ァミノ- 4-(3-メチルフエ二ル)- 1, 3-チァゾ一ル -5-ィル] -2-ピリミジニルカルバマ一ト

融点 262-264°C！。

(実施例 8 )

メチル 4-[ [ [4- (3-メチルフエ二ル)- 5- (4-ピリミジニル) -1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミノ]カルボニル]ベンゾァ一ト

メチル 4-クロ口ホルミルべンゾアート（l. lg, 5.6 雇 ol)を [4-(3-メチルフエ二ル) -5- (4-ピリミジニル）-1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミンと 4-ジメチルアミノピリジン（0.14g， 1.1腿 ol.)の N，N -ジメチルァセトアミド（10mL)溶液に加え、 70。Cで 1 時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、析出した固体をろ取した。'粗結晶を水洗い後乾燥させた。ピリジンから再結晶させ表題化合物 1.0 g (収率 65%)を得た。

'融点 339- 341°C。

(実施例 9 ) . . .

4-[[[4- (3-メチルフヱニル）- 5-(4-ピリミジニル） -1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミノ]カルボニル]安息香酸

メチル 4-[ [ [4-(3-メチルフエ二ル)- 5- (4-ピリミジニル)- 1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミノ]カルボニル]ベンゾアート（0.50g， 1.2 腿 ol)のエタノール（10mL)懸濁液に 2N-水酸化ナトリウム水溶液 (1.2 mL)を加え、そのまま室温で 2時間かき混せた。反応混合物を 2N-塩酸で酸性とし、析出した固体をろ取した。粗結晶を水洗レ、後乾燥させ、表題化合物 0.40 g (収率 82%)を得た。

融点 380-381°C。

(実施例 1 0 )

N-[4-(3-メチルフエニル） -5-(2-メチル -4-ピリミジニル） -1，3-チアゾール -2- ィル]ァセトアミド

[4-(3-メチルフエ二ル）- 5-(2-メチル - 4-ピリミジニル） -1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミン（0.50 g, 1.8 腿 ol )と 4-ジメチルァミノピリジン（0.065g, 0.53 mmol ) の Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（10 mL)溶液に、ァセチルクロリド（0. 19 mL, 2.7 m mol)を加え、 80°Cで 14時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗った後、乾燥、濃縮した。生成した結晶を酢酸ェチルで再結晶して表題化合物 0. 35 g (収率 61% )を得た。

融点 230-231°Co . .

(実施例 1 1 )

N [5-(2-メチル - 4- .ピリミジニル) -4-(3-メチルフエ二ル)- 1, 3-チアゾ一ル- 2- ィル] -N，-フエニルゥレア

[5 -（2-メチル- 4-ピリミジニル）-4- (3-メチルフェニル）- 1，3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミン（0.50 g， 1.8 扁 ol )の Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（10 mL)溶液に、フエ二ルイソシアナ一ト（0.29 mL, 2.7 画 ol )を加え、 80°Cで時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗った後、乾燥、濃縮した。生成した結晶を酢酸ェチル -へキサンで再結晶して表題化合物 0.55 g (収率 78% )を得た。 '

融点 141-142°Co

(実施例 1 2 )

N-[4- (3-メチルフヱニル） -5- [2- (フヱニルァセチルアミノ）-4-ピリミジニル卜 1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]フエニルァセトアミド

tert-ブチル 4 - [2-ァミノ - 4 -（3-メチルフェニル）- 1，3-チアゾ一ル- 5 -ィル] - 2 -ピリミジニルカルバマ一ト（0.50 g, 1.3 雇 ol )の N，N -ジメチルァセトアミド（5 mL)溶液に、フエニルァセチルクロリド（0.52 mL, 3.9顧 ol )を加え、 80°Cで 14 時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗った後、乾燥、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル = 7 ： 3)で精製した。得られた油状物をェチルェ一テルから結晶化して表題化合物 0.09 g (収率 13% )を得た。

融点 110- 113°C。

実施例 6〜 1 2で製造した化合物を表 6に示す。

QZ

S - ΟΙ

ε·08Β ε-6εε

98J.-981 l-L

Θ1Λ1

-Η -Q ^EHN- o I 呦膨

9拏 0/Z0df/I3d 16Z.Z90/10 ΟΛ\ 参考例 82 ヒト JNK 1遺伝子のクロ一ニングと組換えバキュロウィルスの調製

ヒト JNK 1遺伝子のクロ一ニングは、腎臓 cDNA (東洋紡、 QUICK- Clone cDN A) を錶型とし、 Derijard, B. らが報告 (Cell ,76, 1025-1037(1994)) している J N K 1遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマ一セヅト

JNK 1 -U：

5 , -ACAACTCGAGATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATAGCAGAAGCAAGGGTGACAAC-3 , 〔配列番号 1〕

JNK 1 -L：

5' -TCCCGGGTACCTCACTGCTGCACGTGTGCTAA-3' 〔配列番号 2〕

を用いた PCR法により行った。 '

P CR反応は AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造）を用いた Hot Start法で行った。下層混液として、 lOxLA PCR Buffer 2 mL、 2.5 mM dNTP溶液 3 mL、 12.5 mMプライマ一溶液各 2.5 mL、 25mM MgCl₂溶液 2 〃L、滅菌蒸留水 8 mL を混合した。上層混液としては、錶型としてヒト腎臓 cDNA (1 ng/mL) を 1 mL、 lOxLA PCR Buffer 3 mL,2.5 mM dNTP溶液 5 mL,25 mM MgCl₂溶液 3 /L.TaKaRa LA Taq DN A polymerase (宝酒造） 0.5 mL、滅菌蒸留水 17.5 mL を混合した。調製した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造）を 1個添加し、 70°C で 5分間、氷中で 5分間処理後、上層混液を加え PCRの反応液を調製した。反応液の入ったチュ一ブをサ一マルサイクラ一 (パーキンエルマ一社) にセヅトした後、 95°Cで 2 分間処理した。さらに、 95°Cで 15秒間、 68°Cで 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72°Cで 8分間処理した。得られた PCR産物をァガロースゲル（1%) 電気泳動し、 JNK 1遺伝子を含む 1.2 kb の DNA断片をゲルから回収した後、制限酵素 Kpnl、 Xhol消化し、プラスミド pFASTBACl (GIBC0 BRL) の 4.8 kb Xhol-Kpnl 断片へ挿入したプラスミド pFBJMl を作製した。プラスミド pFBJNKl と BAC-T0-BAC Baculovirus Expression System (GIBC0 BRL) を用いて組換えバキュロウィルスのウィルスストック BAC-HJM1を調製した。参考例 83 ヒト MKK7遺伝子のクローニングと組換えバキュロウィルスの調製

ヒト MKK 7遺伝子のクロ一ニングは、滕臓 cDNA (東洋紡、 QUICK- Clone cDNA) を錶型とし、 Foltz, I. N.らが報告 (J. Biol. Chem.， 273， 9344-9351(1 998)) している MKK 7遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマ一セヅト MKK7-U：

5⁵ -ACCAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATGCGGCGTCCTCCCTGGAACAG-3⁵ 〔配列番号 3〕

MKK7-L：

5, -ACCCTCTAGACAAGCAGCTACCTGAAGAAGG-3' 〔配列番号 4〕

を用いた P CR法により行った。

PCR反応は AmpliWax PGR Gem 100 (宝酒造）を用いた Hot Start法で行った。下層混液として、 10xLA PGR Buffer 2 mL、 2.5 mM dNTP .溶液 3 ml, 12:5 mM ' プライマ一溶液各 2.5 mL、 25 mM.MgCl₂溶液 2 mL、滅菌蒸留水 8 inL を混合した。上層混液としては、鎵型としてヒト塍臓 cDNA(l ng/mL)を 1 mL、 10xLA PCR Buffer 3 mL、 2.5 mM d TP溶液 5 mL、 25mM MgCl₂溶液 3 mL、 TaKaRa LA Taq DN • A polymerase (宝酒造） 0.5 mL、滅菌蒸留水 17.5 mL を混合した。調製した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造）を 1個添加し、 70°Cで 5分間、氷中で 5 分間処理後、上層混液を加え PCRの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサ一マルサイクラ一（パーキンエルマ一社）にセヅトした後、 95°Cで 2分間処理した。さらに、 95°Cで 15秒間、 68°Cで 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72°Cで 8分間処理した。得られた PCR産物をァガロースゲル（1%) 電気泳動し、 MKK7遺伝子を含む 1.3 kbの D NA断片をゲルから回収した後、 pT7 Blue- T vector (ノバジェン）に揷入し、プラスミド pHMKK7を得た。

Wang,Y.らが報告 (J. Biol. Chem. , 273, 5423 -5426(1998)) している構成的活性型 ΜΚΚ7 (271番目の Serを Asp、 275番目の Thrを Asp) を作製するためにプライマ一セヅト

CAM7-U： 5' -GGCCGCCTGGTGGAC6ACAAAGCCAAGGACCGGAGCGCCGGCTG-3⁵ 〔配列番号 5〕

CAM7-L：

5， -CAGCCGGCGCTCCGGTCCTTGGCTTTGTCGTCCACCAGGCGGCC-3⁵ 〔配列番号 6〕を用いて、 QuikChange Site -Directed Mutagenesis Kit (Stratagene) により変異を導入し、 pcaMKK7を得た。

プラスミド pFASTBACl (GIBCO BRL) の 4.8 kb EcoRI-Xbal断片と上記プラスミド pcaMK7の 1.3 kb EcoRI-Xbal断片を連結し、プラスミド pFBcaMKK7を作製したプラスミド pFBcaM と BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (GIBCO BE L) を用いて組換えバキュロウィルスのウィルスストック BAC- ca K7を調製した参考例 84 ヒト c- J un遺伝子のクローニング

ヒト c- Jun遺伝子のクロ一ニングは、骨格筋 cDNA (東洋紡 ^UICK- Clon e cDNA) を錶型とし、 HattoriJ.らが報告（Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 85, 9148-9152 (1988)) している c- J u n遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセヅト '

c-Jun-U： 5' -AAAAGAATTCATGACTGCAMGATGGAAACGACC-3 ' 〔配列番号 7〕 . c-Jun-L： 5' -AAAAGCGGCCGCTCACAGGCGCTCCAGCTCGGGCGACGC -3，〔配列番号

8〕

を用いた PCR法により c- Junの N末 79アミノ酸をコードする遺伝子の増幅を行った。

PCR反応は AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造）を用いた Hot Start法で行った下層混液として、 lOxPyrobest PCR Buffer 2 mL、 2.5 mM dNTP溶液 3 mL、 12. 5 mMプライマ一溶液各 2.5 mL、滅菌蒸留水 10 mL を混合した。上層混液としては、鍩型としてヒト骨格筋 cDNA (1 ng/mL) を 1 mL、 lOxPyrobest PCR Buffe r 3 L、 2.5 mM dNTP 溶液 2 mL、 TaKaRa Pyrobest DNA polymerase (宝酒造） 0. 5 mL、滅菌蒸留水 24.5 mLを混合した。調製した下層混液に AmpliWax PCR Gem 1 00 (宝酒造）を 1個添加し、 70°Cで 5分間、氷中で 5分間処理後、上層混液を加え P C Rの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサ一マルサイクラ一（パーキンエルマ一社）にセットした後、 95°Cで 2分間処理した。さらに、 95°Cで 15秒間、 68°Cで 30秒間のサイクルを 35回繰り返した後、 72°Cで 8分間処理した。得られた P C R産物をァガロースゲル（1%) 電気泳動し、 C - J u n遺伝子を含む 240bp の D N A断片をゲルから回収した後、制限酵素 EcoRI、 Notl消化し、プラスミド pGEX6P- 1 (アマシャム ·フアルマシア社）の 4.9 kb EcoRI-Notl断片へ揷入したプラスミド pGE Junを作製した。

参考例 8 5 活性型 J N K 1の調製

Sf- 21細胞を lxl0⁶ cells/mLとなるように 10%牛胎児血清を含む 100 mL Sf-90 0 II SFM培地 (GIBC0BRL) に播種した後、 27°Cで 24時間培養した。組換えバキュロウィルスのウィルスストヅク BAG- HJNK1 と BAC-C3MKK7をそれそれ 0.2 mL添加した後、さらに 60時間培養した。培養液から遠心分離. (3000rpm、 10分）により、細胞を分離した後、 PBSで細胞を 2回洗浄した。細胞を 10ml Lysis buffer (25 mM HEPES (pH 7.5)、 1 % Triton -X, 130 mM NaClヽ 1 mM EDTA、 1 mM DTT 、 25 mM b - glycerophosphates 20 mM leupeptin 1 mM APMSF 1 mM Sodium ort hovanadate ) に懸濁した後、ホモジナイザ一（P0LYTR0N) で 20000rpm、 30秒間処理を 4回行うことで細胞を破砕した。遠心分離（40000rpm、 45分間）して得た上清から Anti- FLAG M2 Affinity Gel (シグマ社）を用いて、活性型 J N K 1を精製した。

参考例 8 6 組換え型 C - J u nの調製

プラスミド pGEJunを大腸菌 JM109 (東洋紡）へ形質転換して得られたアンピシリン耐性株 GEJun/JM109を作製した。 pGEJim/JM109株を 50 mg/mLアンピシリンを含む 150 mLの LB培地 (10 g/L トリプトン、 5 g/Lイーストエキストラクト、 10g/L塩化ナトリウム）で一晩、 200rpm、 37°Cで培養した。培養液 15 mL を新鮮な LB培地 150 mL (こ添加し、 37°C 2時間 200rpmで培養し、 ImM IPTG (和光純薬 ) を添加してさらに 6時間培養した。培養液を 8000rpmで 10分間遠心して菌体を回収し、 PBSで洗浄後、菌体を- 80°Cで凍結させた。 20 mLの Lysis buffer (B- PER bacterial protein extraction reagent (ピアス j Protease inhibitor Co mplete (ベーリンガー)）に懸濁した後、室温 10分間振盪した。遠心分離（1400 Orpnis 15分間、 °C) を行い、その上清を edipack GST Purification Module (アマシャム ·フアルマシア社）を用いて GST-cJun融合蛋白質を精製した。

実験例 1 JNK1酵素阻害活性の測定

50 ng活性型 J NK 1と 1 mg c-Junを含む 37.5 mL反応溶液 (25 mM HEPES ( pH 7.5), 10 mM酢酸マグネシウム）にジメチルスルホキシドに溶解した供試化合物を 2.5 mL添加した後、 30°Cで 5分間保温した。 ATP溶液 (2.5 mM ATP, 0.1 mC i [g-³P] ATP) を 10 mL添加することにより反応を開始した。 30°Cで 60分間反応させた後、 20%TCA溶液を 50 mL添加することで反応を停止した。反応溶液を 0。C、 20分間放置した後、セルハ一べス夕一（パヅカードジャパン）を用いて、 GF/C filter (パッカードジャパン）に酸不溶画分をトランスファし、 250 mM リン酸で洗浄した。 45°Cで 60分間乾燥させた後、 Microscint 0 (パッカ一ドジャパン）を 40 mL添加し、トヅプカウント（パッカードジャパン) で放射活性を測定した。 ³²P の酸不溶画分への取り込みを 50%阻害するのに必要な供試化合物. の濃度（IC_M値）を PRISM2.01 (グラフパヅドソフトウェア社）にて算出した。結果を表 7に示す _d 表 7 参考例化合物番号 IC_S0 M)

29-1 0. 033

32 0. 11

34-1 0. 097

39 0. 14

40 0. 21 実験例 2 TNF— α産生阻害活性の測定

1%非働化牛胎児血清と 10 mM HEPES (pH 7.5) を含む RPMI1640培地 (GIBCO BR L) で培養した THP-1細胞を 96ゥエルプレートへ lxl0⁵cells/wellとなるように播種した後、 DMS0に溶解した供試化合物を 1 ml添加した。 37°Cで 1時間炭酸ガスインキュベータ一中で培養した後、 LPS (和光純薬）を最終濃度 5 mg/ml となるように添加した。 37°Cで 4時間炭酸ガスィンキュベ一夕一中で培養した後、遠心分離により上清を得た。上清中の TNF— cr濃度を ELISAキット（ダイァクロン社）により測定した。 TNF—ひ産生を 50%阻害するのに必要な供試化合物の濃度（IC_M値）を PRISM2.01 (グラフパヅドソフトウェア社）にて算出した。結果を表 8に示す。表 8 ¾■例化合物番号 IC_S0 ( U)

29-1 0. 0020

32 0. 10

34-1 0. 057

3 Θ 0. 0059

40 0. 015

以上の結果より、本発明の化合物が優れた J N K阻害作用及び T N F一ひ産生 P且害作用を有することがわかつた。

産業上の利用可能性

本発明の化合物は、優れた J N K阻害作用及び T NF- 産生阻害作用を有し、 c— J u n関連疾患の予防 ·、冶療剤として用いることができる。本願発明は、日本で出願された特願 2001-027570を基礎としておりそれらの内容は本明細書中に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

1. 置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾ一ル化合物（I) (但し、

[式中、

は、一 F、一 Cl、一 Br、 -OH, 一 SH、一 NH₂または _CH₃であり、 R₂は、一 F、 -CI, _Br、一 OH、 _SH、一 NH₂または一CH₃であり、 R₃は、 — H、一 F、 _C1、 -Br, -OH, — SHヽ — NH₂、 — CH₃、 —◦ CH₃または一 CH₂ CH₃であり、 "

R₄は、一 C_{3 7}シクロアルキルで置換されていてもよい— C i ₄アルキルであり、 R₅は、 — — 4アルキルまたは— C₃_₇シクロアルキルであり、該— C ₄アルキルはフエニルで置換されていてもよく、

Eは、 — NH—または一 NH₂ +—であり、

HETCyは、少なくとも 1個の N原子を含み、 1〜 2個の追加の N原子および

0~ 1個の〇または S原子を含んでいてもよく、一 C卜₄アルキルまたは— C ( 0 ) — 0 _ C H ₂フヱニルで置換されていてもよい 4 ~ 1◦員非芳香族複素環基である] で示される化合物を除く）もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する c一 Jun N末端キナーゼ阻害剤。

2. 含窒素芳香族基が 4 _ピリジル基または 4—ピリミジニル基である請求項 1記載の剤。

3. ァゾ一ル化合物 ( I) が、 N—才キシド化されていてもよい式

(n

X ¹は①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子、 ②酸素原子、 ③ 硫黄原子または④置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、

X ³は①炭素原子または②窒素原子を示し、

(1) X¹が酸素原子または硫黄原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X³は炭素原子で、 N¹は窒素原子を、 .

(2) X¹が置換基または水素原子を有する窒素原子でかつ X³が炭素原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 Niは窒素原子を、

(3) X¹および X³が窒素原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 Niは窒素原子を、 '

(4) X¹が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X.²が酸素原子または硫黄原子の場合、 X ³は炭素原子で、 N¹は窒素原子を、

( 5 ) X ¹が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が炭素原子の場合、 Niまたは X²のどちらか一方は窒素原子、他方は置換基または水素原子を有する窒素原子を、 '

A環はさらに置換基を有していてもよく、

B環は芳香環を、

Yは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 Zは結合手、一 NR⁴— （R⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

R ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ³は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 1記載の剤。

4. 化合物（1') が、 N—才キシド化されていてもよい式

· 〔式中、 X^aは①酸素原子、 ②硫黄原子または③置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 -

A^a環はさらに置換基を有していてもよく、 ' Y^aは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 · .

Z^aは結合手、一 NR^4a— '(R^4aは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

' W^aは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

R^laは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R ^{2 a}は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 a}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ. い複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。

5. 化合物 ( I ') が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 X^a 'は①酸素原子または②硫黄原子を、

Y^a'は炭素原子または窒素原子を、

Z^a 'は結合手、 — NR^4a'— (R^4a'は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

R^la 'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミ.ノ基またはァシル基を、. ·

R^2a 'は置換基を有して.いてもよい芳香族基を、 ·. - .

R^3a'は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。

6. 化合物（1，）が、 ' Nマオキシド化されていてもよい式 '

〔式中、

Z^a"は結合手、 _NR^4a''— (R^4a "は水素原子または置換基を有していて. もよい炭化水素基を示す）、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

W^a"は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

R^la' 'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R^2a"は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^{3 a}' 'は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、

R^5a"は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。

7. 化合物（I³) が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、

Z^a'"は結合手、一 NR'^4a '"— （R^4a"'は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

W^a "'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 .

R^{1 a}"'は水素原子、非芳香族複素環基を含まない置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素璟基、置換基を有していてもよぃァミノ基またはァシル基を、 .

R^2a "'は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R^3a'"は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、

R^5a'"は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。

8. 化合物 (1,) が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 A^b璟はさらに置換基を有していてもよく、

Z^bは結合手、 — NR^4b— (R^4bは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

R ^{2 b}は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 b}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素璟基を、

R^5bは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基'を'、 - ' ' ·'

R^6bは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を示し、

R^lbと R^6bは互いに結合して環を形成してもよい。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。

9. 化合物（1，）が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 A。環はさらに置換基を有していてもよく、

Y。は①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 Z。は結合手、一 NR⁴。— （R⁴。は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

W^cは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

R ² °は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 (3}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、

R^6eは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。

10. 化合物 ( I，) が、 N—才キシド化されていてもよい式

〔式中、 A^d環はさらに置換基を有していてもよく、 ' ' .

R^ldは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R ^{2 d}は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 d}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。

11. 化合物 (I，) が、 N—ォキシド化されていてもよい式

(I，，）

〔式中、 N ¹は置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、

X²は①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子、 ②酸素原子、 ③ 硫黄原子または④置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 ' X ³は①炭素原子または②窒素原子を示し、

(1) X¹が酸素原子または硫黄原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X³は炭素原子で、 Niば窒素原子を、 " ·

(2) X¹が置換基または水素原子を有する窒素原子でかつ X³が炭素原子の場合、 X ²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 N¹は窒素原子を、

(3) X¹および X³が窒素原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 N.¹は窒素原子を、

(4) X¹が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X²が酸素原子または硫黄原子の場合、 X ³は炭素原子で、 Niは窒素原子を、

(5) X¹が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X³が炭素原子の場合、 Niまたは X²のどちらか一方は窒素原子、他方は置換基または水素原子を有する窒素原子を、

(6) X¹および X²が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X³が炭素原子の場合、 N¹は置換基または水素原子を有する窒素原子を、

A環はさらに置換基を有していてもよく、

B環は芳香環を、 Yは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 Wは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

R ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ³は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい

R ⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。

1 2 . 化合物（1 ") が、 Ν—才キシド化されていてもよい式

10 〔式中、 A^e環はさらに置換基を有していてもよく、 .

. X ^eは①酸素原子、 ②硫黄原子または③置換基または水素原子を有していても • ' よい窒素原子、 ' . · · '

Y ^eは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 '

15 W^eは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

R ^{l e}は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、. 置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、.

R ^{2 e}は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 e}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ 20 い複素環基を、

R ^{4 e}は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である請求項 1 1記載の剤。

1 3 . 化合物 ( 1 ") が、 N—ォキシド化されていてもよい式

(I e，）

〔式中、 X^e'は①酸素原子または②硫黄原子、

Y ^e'は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子あるいは窒素原子を、 'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

R^le 'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R^2e'は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 e}'は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 '

R^4e'は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である請求項 11記載の剤。 .

14. 化合物（1") が、 N—ォキシド化されていてもよい式 ' ■

(I e，，）

〔式中、

R^2e"は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 e}"は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R^4e"は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、 R^5e"は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 11記載の剤。

15. 化合物（1'，）が、 N—ォキシド化されていてもよい式

(I e，，，）〔式中、

W^e" 'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 R^le'"は水素原子、非芳香族複素環基を含まない置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 '

R^2e'"は置換基を有していてもよい芳香族基を、

, R^3e'"は置換基を有していてもよい炭化水素基または瞿換基を有していてもよい複素環基を、 ' · .

R^4e"'は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、

R ^{5 e} '"は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 11記載の剤。

16. 化合物（1'，）が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 A^f璟はさらに置換基を有していてもよく、

Y^fは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、

W^fは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、

R ^{l f}は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R ^{2 i}は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 f}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、

R ^{4 f}は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である請求項 1 1記載の剤。

1 7 . 化合物（1，'）が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 A^g環はさらに置換基を有していてもよく、 ' "

Y ^gは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 ·

R ^{l g}は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R ^{2 g}は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 g}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、

R ^{4 g}は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である請求項 1 1記載の剤。

1 8 . 化合物 ( I " ) が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 A^h璟はさらに置換基を有していてもよく、

Y ^hは①置換基または水素原子を有していてもょレ、炭素原子または②窒素原子を、

Rlhは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R ^{2 h}は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 h}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 ·

R^4hは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である請求項 11記載の剤。

19. 化合物（1，）が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 Xiは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 · - Ziは結合手、一 NR⁴ⁱ— （R⁴ⁱは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

R²¹は、置換基を有していてもよぃピリジル基または置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、

R ³¹は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。

20. 化合物（I ⁵) が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 W^jは結合手、置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 '

R^{l j}は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ.基またはァシル基を、 . ' R^2jは水素原子または置換基を、 .

R ^{3 j}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ. い複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。 ' · '

2 1. 化合物（I ⁵) が、 N—才キシド化されていてもよい式 '

〔式中、 R^lkは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R^2kは水素原子または置換基を、

R^3kは置換基を有していてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。

22. 化合物 (I ') が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 R^1Lは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R^2Lは水素原子または置換基を、 R^3Iま水素原子または置換基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。：

23. c— Jun関連疾患の予防 ·治療剤である請求項 1記載の剤。 ' ·

24. c- Jun N末端キナーゼ関連疾患の予防 ·治療剤である請求項 1記載の剤。

25.急性塍炎、.慢性'勝炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、.',血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化またはアポトーシス関連疾患の予防 ·治療剤である請求項 1記載の剤。

26. N—ォキシド化されていてもよい式

(Im)

〔式中、 C環は置換基を有していてもよい 4—ピリミジニル基を、 .

R^lmは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素璟基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

27. 化合物（Im) が、 N—才キシド化されていてもよい式

〔式中、 Zⁿは結合手、 _NR⁴ⁿ— （R⁴ⁿは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、ノ Wⁿは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 . ' · R inは水素原子、瞿換基を有レていてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、'置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 '

R ^{2 n}は置換基を有していてもよい芳香族基を、

： R³ⁿは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される請求項 26記載の化合物。 '

28. Wⁿおよび ·Ζ^ηがともに結合手である請求項 27記載の化合物。

29. 化合物（Im) が、 N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中、 W^fは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 R^lfは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R^2fは置換基を有していてもよい芳香族基を、 ^{3 f}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素璟基を、

R⁴ⁱは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される請求項 26記載の化合物。

30. 化合物（If') が、 N—才キシド化されていてもよい式

(I g，）

〔式中、 R は水素原子、置換基を有していてもよい炭化氷素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R^2gは置換基を有していても'よい芳香族基を、 ' H ^{3 g}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、

' R^4gは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される請求項 29記載の化合物。'' . . . '· .

31. 化合物（If，）が、 N—才キシド化されていてもよい式

(Ι1ι，）

〔式中、 R^lhは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、

R ^{2 h}は置換基を有していてもよい芳香族基を、

R ^{3 h}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R^4hは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される請求項 29記載の化合物。

32. 式

Ha 1はハロゲンを、

R^2mは置換基を有していてもよい芳香族基を示す〕で表される化合物またはその塩と、式 R^lmCSNH₂ 〔式中、 R^lmは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいァミノ基またはァシル基を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、

N—ォキシド化されていてもよい式

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法。

33. 請求項 26に記載の化合物のプロドラッグ。

34. 請求項 26に記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬

35. 哺乳動物に対して、置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾール化合物（I) もしくはその塩またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする c— Jun N末端キナーゼ阻害方法。

36. 哺乳動物に対して、置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾール化合物（I) もしくはその塩またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする急性脬炎、慢性滕炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化またはアポトーシス関連疾患の予防■治療方法。

3 7 . c - J u n N末端キナ一ゼ阻害剤を製造するための置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾ一ル化合物 ( I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。

3 8 .急性脬炎、慢性脬炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、.力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病く脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、 '細胞老化またはアポトーシス関連疾患の予防■治療剤を製造するための置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾ一ル化合物（I ) もしくはその塩またほそのプロドラッグの使用。

3 9 . 置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾール化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグと、 ①非ステロイド性抗炎症薬、 ②疾患修飾性抗リウマチ薬、 ③抗サイトカイン薬、 ④免疫調節薬、 ⑤ステロイド薬、 ⑥ p 3 8'M A Pキナーゼ阻害薬および⑦ T N F一ひ産生阻害薬から選ばれる 1種または 2種以上の薬物とを組み合わせてなる医薬。

4 0 .急性滕炎、慢性脬炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自 3免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化またはアポトーシス関連疾患の予防 ·治療剤である請求項 3 9の医薬。

4 1 . 哺乳動物に対して、置換基を有する含窒素芳香族基で置換された有効量のァゾ一ル化合物（I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグと、 ①非ステロィド性抗炎症薬、 ②疾患修飾性抗リウマチ薬、 ③抗サイトカイン薬、 ④免疫調節薬、 ⑤ステロイド薬、 ⑥ p 3 8 MA Pキナーゼ jS害薬および⑦ T N F— 産生阻害薬から選ばれる 1種または 2種以上の有効量の薬物とを併用して投与することを特徴とする急性滕炎、慢性脬炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障.、 ·幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化またはアポ'ト一シス関連疾患の予防 '治療方法。： '