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WO2000020391A1 - 2,3-disubstituted pyridine derivatives, process for the preparation thereof, drug compositions containing the same and intermediates for the preparation - Google Patents

2,3-disubstituted pyridine derivatives, process for the preparation thereof, drug compositions containing the same and intermediates for the preparation Download PDF

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WO2000020391A1
WO2000020391A1 PCT/JP1999/005385 JP9905385W WO0020391A1 WO 2000020391 A1 WO2000020391 A1 WO 2000020391A1 JP 9905385 W JP9905385 W JP 9905385W WO 0020391 A1 WO0020391 A1 WO 0020391A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
lower alkoxy
pyridine
substituted
alkoxy group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1999/005385
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Motoji Kawasaki
Tomohiro Nigo
Tadashi Nobata
Shunya Nakamura
Mari Itoh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to BR9914091-8A priority patent/BR9914091A/pt
Priority to AT99970082T priority patent/ATE287875T1/de
Priority to CA002345577A priority patent/CA2345577A1/en
Priority to NZ510719A priority patent/NZ510719A/en
Priority to HU0104026A priority patent/HUP0104026A3/hu
Priority to IL14199299A priority patent/IL141992A0/xx
Priority to US09/787,766 priority patent/US6555557B1/en
Priority to DE69923467T priority patent/DE69923467D1/de
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    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Definitions

  • the present invention relates to 2,3-disubstituted pyridine derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and intermediates for their production.
  • the present invention relates to a medicament, in particular, a novel 2,3-disubstituted pyridine derivative having an inhibitory action on type IV phosphodiesterase (hereinafter sometimes referred to as PDE IV), a method for producing the same, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical composition containing the same. It relates to an intermediate for production.
  • PDE IV type IV phosphodiesterase
  • theophylline ⁇ various chemical mediator antagonists have been used as anti-asthmatics, but the drawbacks are that the effect of suppressing bronchoconstriction or the effect on airway inflammation is not sufficient, and the deviation from the side effects on the cardiovascular system is not sufficient. was there.
  • Steroids have also been used as anti-asthmatics, but they have a strong effect on airway inflammation, but have a weak effect on suppressing bronchoconstriction, and there are concerns about serious side effects. Therefore, there is a need for the development of new drugs that have both an effect of suppressing bronchoconstriction and an effect on airway inflammation.
  • PDE IV is an enzyme that is widely distributed in inflammatory cells including bronchial smooth muscle and eosinophils, and catalyzes the degradation of cyclic AMP (hereinafter sometimes referred to as cAMP). It has been widely accepted that inhibiting PDE IV leads to suppression of bronchial smooth muscle contraction and suppression of inflammatory cell activation [Current Medicinal Chemistry; Vol. 2, pp. 561-572 (1) 995)].
  • cAMP cyclic AMP
  • Representative compounds having PDE IV inhibitory activity include, for example, rolipram represented by the following formula (US Pat. No. 4,931,926), RP-73401 (WO 9212961), SB-207499 (WO 9319749) ).
  • EP 773024 describes that an N-substituted nicotinamide compound represented by the following formula (A) has a PDE IV inhibitory action.
  • R 3 is 1-piperidyl, phenyl, benzyl, etc.
  • Y is hydrogen, fluoro or chloro
  • X is hydrogen, fluoro, chloro, methoxy, trifluoromethyl, cyano, carboxy.
  • WO 9845268 describes that a nicotinamide compound represented by the following formula (B) has a PDE IV inhibitory action.
  • m is 0 or 1
  • n is 0 or 1
  • o is 0, 1, 2, 3 or 4
  • p is 0 or 1
  • q is 0, 1, 2 or 3
  • r is 0, 1, 2, 3, or 4
  • t is 0 or 1
  • A is an oxygen atom,> NH, etc.
  • B is an oxygen atom or NH
  • D is an oxygen atom or NR 9
  • E is CH 2
  • NH or S (0) a and R 1 are hydrogen atoms, (C ⁇ —C 6 ) alkyl groups, (C 3 —C 7 ) heterocycles, etc.
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms, hydroxy groups, etc.
  • R 5 is ( C 3 —C 7 ) heterocycle
  • R 6 , R 7 and R 8 are a hydrogen atom, (Ci—C 6 ) alkyl group, etc.
  • An object of the present invention is to provide a novel 2,3-disubstituted pyridine derivative having an excellent PDEIV inhibitory activity and a physiologically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a 2,3-disubstituted pyridine derivative represented by the following formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, a type IV phosphodiesterase inhibitor containing the same as an active ingredient, and a pharmaceutical composition containing the same About.
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • X 1 and X 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxy group, a lower alkyl group, a hydroxy-substituted lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyclo lower alkoxy group , Hydroxy-substituted lower alkoxy group, halogeno lower alkoxy group, lower alkoxy-substituted lower alkoxy group, carboxyl-substituted lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkoxy group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, mono- or di-lower alkylamino A carbonyl group, a lower acyl group, a lower acyloxy group, an amino group, a lower acylamino group, a carbamoyl group, a 5-te
  • Y 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Z 1 and Z 2 may be the same or different and include a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a lower alkyl group, a hydroxy-substituted lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyclo lower alkoxy group, Hydroxy-substituted lower alcohol Xy group, halogeno lower alkoxy group, lower alkoxy-substituted lower alkoxy group, carboxyl-substituted lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkoxy group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, mono- or di-lower-alkylaminocarbonyl group, A lower acryloxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a lower acrylamino group, a lower alkoxycarbonylamino group, a
  • n an integer from 2 to 4)
  • Physiologically acceptable salts means physiologically acceptable acid addition salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts or salts with organic bases.
  • the acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, and phosphate, oxalate, maleate, and fumaric acid.
  • Organic salts such as salt, malonate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, dalconate and the like.
  • the alkali metal salt include inorganic salts such as sodium salt and potassium salt.
  • alkaline earth metal salts include calcium salt and magnesium salt.
  • salt with a base examples include salts with ammonia, methylamine, triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholin, and dicyclohexylamine.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) and a physiologically acceptable salt thereof may exist in the form of a hydrate, a hydrate or a solvate, these hydrates, solvates Also included in the compounds of the present invention.
  • Some of the compounds of the present invention represented by the formula (I) have an asymmetric carbon atom, and these stereoisomers and mixtures thereof are also included in the compounds of the present invention.
  • a group that can be converted into a hydroxy group in vivo means a group that is cleaved enzymatically or non-enzymatically into a hydroxy group in vivo.
  • prodrug examples thereof include acetyl, propionyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, carbamoyl, and amino acid residues in which the hydroxy group is acylated, carbonated, or olebaminated.
  • a compound having such a group may be referred to as a prodrug.
  • the present invention also relates to a production intermediate for producing the 2,3-disubstituted pyridine derivative represented by the above general formula (I), that is, a pyridine derivative represented by the following general formula (II).
  • z 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclo-lower alkyl group, a lower-alkoxy-substituted lower alkyl group, a lower-acyl group, a benzyl group, a benzoyl group or a mono- or di-lower-alkoxy-substituted benzoyl group.
  • Z 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, Shiano group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower Ashiruokishi group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy-substituted lower alkoxy group, an amino group, a lower alkoxy force Ruponiruamino group or a lower alkylsulfonyl ⁇ amino group means)
  • lower alkyl group and the “lower alkyl” portion mean a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and hexyl group.
  • halogeno lower alkyl group and the “halogeno lower alkyl” portion mean a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted by a halogen atom.
  • a trifluoromethyl group Is mentioned.
  • Cyclo lower alkyl group and “cyclo lower alkyl” part mean a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a cyclopentyl group and a cycloalkyl group.
  • lower acetyl group and the “lower acryl” portion mean a linear or branched alkanol group having 1 to 5 carbon atoms, and specific examples thereof include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, Examples include an isobutyryl group, a valeryl group, and a bivaloyl group.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • lower alkoxy and “lower alkoxy” moieties mean a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy.
  • cyclo lower alkoxy group and the “cyclo lower alkoxy” moiety have 3 carbon atoms.
  • Means up to 6 cyclic alkoxy groups and specific examples include a cyclopentyloxy group and a cyclohexyloxy group.
  • lower alkenyl group and the “lower alkenyl” portion mean a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include an aryl group, a 2 -butyr group, and a 3-methyl- group.
  • a 2-butenyl group A 2-butenyl group.
  • A is an oxygen atom, a sulfur atom, CH 2 or NH
  • Z 1 and Z 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a cyclo lower alkoxy group, a hydroxy-substituted lower group Alkoxy group, halogeno lower alkoxy group, lower alkoxy-substituted lower alkoxy group, carboxyl-substituted lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkoxy group, mono- or di-lower alkylaminocarbonyl group, lower acyloxy group, amino group, mono- or di-lower Compounds that are alkylamino groups, lower acylamino groups, lower alkoxycarbonylamino groups, lower alkylsulfonylamino groups, sorbamoyl groups, or groups that can be converted to hydroxy groups in vivo, or physiologically acceptable
  • a more preferred compound is a compound represented by the formula (Ia) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • a 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom, CH 2 or NH
  • X 11 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxy group, a lower alkyl group, a hydroxy-substituted lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy-substituted lower alkoxy group, a halogeno A lower alkoxy group, a lower alkoxycarbol group, a mono- or di-lower alkylaminocarbonyl group or a lower acyl group,
  • X 2 1 is hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, hydro alkoxy-substituted lower alkoxy group means a halogeno-lower alkoxy group,
  • Y 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Z 1 1 and Z 2 1 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy group, lower alkoxy group, a cyclo-lower alkoxy group, human Dorokishi substituted lower alkoxy group, a halogeno-lower alkoxy group, a lower alkoxy-substituted lower alkoxy group, Carboxyl-substituted lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkoxy group, mono- or di-lower alkylaminocarbonyl group, lower acyloxy group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group, lower acylamino group, lower alkoxy group Luponylamino group, lower An alkylsulfonylamino group, a sulfamoyl group or a group that can be converted to a hydroxy group in vivo)
  • particularly preferred compounds include the following compounds or physiologically acceptable salts thereof.
  • M e methyl group
  • a c acetyl group
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is produced by the following production methods (a) and (b). Can be This will be described below.
  • a 2 is an oxygen atom, means a sulfur atom or CHR 1
  • X 1 2 and X 2 2 is identical or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, Shiano group, a lower alkyl group, a halogeno Lower alkyl group, lower alkoxy group, cyclo lower alkoxy group, halogeno lower alkoxy group, lower alkoxy-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group, lower alkoxy group, lower acyl group or lower acyloxy group; Same as above)
  • Z 1 2 and Z 2 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, Shiano group, arsenate Dorokishi group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyclo-lower alkoxy group, a lower alkoxy-substituted lower alkoxy group, Lower alkoxycarbonyl group, lower acyloxy group, benzyloxy group, benzoyloxy group, mono- or di-lower alkoxy-substituted benzoyl group, mono- or di-lower alkoxy-substituted benzoyloxy group, amino group, lower alkoxycarbonylamino group or lower alkylsulfonyl amino Group means n is the same as above)
  • dialkylazodicarboxylate dimethylazodicarboxylate, getylazodicarboxylate, diisopropylpropylazodicarboxylate, dibenzylazodicarboxylate and the like can be used.
  • a trialkylphosphine such as tri-n-butylphosphine can be used. This reaction suitably proceeds at 150 ° C to 120 ° C, particularly preferably at 0 ° C to 80 ° C.
  • solvent tetrahydrofuran, toluene, xylene, dichloromethane or the like can be used as appropriate.
  • L is means halogen atom or a nitro group
  • Z 1 3 and Z 2 3 are the same or different connexion, a hydrogen atom, a halogen atom, Shiano group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, consequent opening lower alkoxy group A lower alkoxy-substituted lower alkoxy group or a lower alkoxycarbonyl group
  • Y 1 and n are the same as those described above
  • the compound can be produced by performing deprotection if necessary, and further converting the substituents X 12 , X 22 , Z 13 , and Z 23 to another substituent according to a conventional method.
  • As the base alkali metal hydride, alkali metal carbonate and the like can be suitably used.
  • the copper catalyst cuprous iodide, cuprous bromide, cuprous chloride, copper powder, cuprous oxide, cupric bromide and the like can be suitably used. This reaction suitably proceeds at 80 ° C to 220 ° C, particularly at 100 ° C to 180 ° C.
  • the solvent dimethylformamide, dimethylimidazolidinone, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, pyridine, toluene, xylene and the like can be used as appropriate.
  • a compound in which A is an oxygen atom in the formula (III) (a compound represented by the formula (1-14)), which is a starting compound of the production method (a), is produced according to the reaction formula shown in the following scheme 1.
  • the compound represented by the formula (1-1) is reacted with the compound represented by the formula (1-2) in an appropriate solvent in the presence of a base and a copper catalyst, and the compound represented by the formula (1-3) is obtained.
  • the compound represented by the formula (1-4) can be produced by deprotection.
  • Q represents a lower alkyl group, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkoxy-substituted lower alkyl group, a lower alkenyl group, a benzyl group or a tetrahydrovinylyl group.
  • L, X 12, X 22 and Y 1 are as defined supra
  • the compound represented by the formula (111) and the compound represented by the formula (112) are commercially available or can be synthesized by a method known per se.
  • the base alkali metal hydride, alkali metal carbonate and the like can be suitably used.
  • the copper catalyst cuprous iodide, cuprous bromide, cuprous chloride, copper powder, cuprous oxide, cupric bromide and the like can be suitably used. This reaction suitably proceeds at 80 ° C to 220 ° C, particularly 100 ° C to 180 ° C.
  • dimethylformamide, dimethylimidazolidinone, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, pyridine, toluene, xylene and the like can be used as appropriate.
  • a compound (a compound represented by the formula (2-3)) in which A is a sulfur atom in the formula (III), which is a raw material compound of the production method (a), is prepared according to a reaction formula shown in the following scheme 2.
  • the compound represented by the formula (2-1) and the compound represented by the formula (2-2) are commercially available or can be synthesized by a method known per se. This reaction suitably proceeds at 0 ° C to 200 ° C, especially at 50 ° C to 130 ° C.
  • the solvent dimethylformamide, dimethylimidazolidinone, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, toluene, xylene, tetrahydrofuran and the like can be used as appropriate.
  • a compound in which A is CHR 1 in the formula (III) (a compound represented by the formula (3-6) or the formula (3-8)), which is a raw material compound of the production method (a), is represented by the following scheme 3. Shown It can be produced according to the reaction formula. That is, the compound represented by the formula (3-1) is converted to a compound (lithium salt) represented by the formula (3-1a), and then reacted with the compound represented by the formula (3-1) to obtain the compound represented by the formula (3-1). The compound represented by (3-3) can be produced.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • the compound represented by the formula (3-4) obtained by oxidizing the compound represented by the formula (3-3) is reduced to obtain the compound represented by the formula (3-5)
  • the compound represented by the formula (3-6) can be produced by deprotecting the compound represented by the formula (3-6).
  • R 1 is a lower alkyl group
  • the compound represented by the formula (3-3) is reduced to a compound represented by the formula (3-7), and then the compound represented by the formula (3-7) is deprotected.
  • the compound represented by (3-8) can be produced.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 1 is a lower alkyl group
  • the compound represented by the formula (3-1) and the compound represented by the formula (3-1) are commercially available or can be synthesized by a method known per se.
  • the compound represented by the formula (3-1) produces a corresponding lithium salt by reacting a base such as ⁇ -butyllithium in a suitable solvent. This reaction proceeds favorably at 150 ° C. to 100 ° C., particularly at 180 ° C. to 0 ° C.
  • a suitable solvent toluene, xylene, tetrahydrofuran, methyl ether, dioxane, or the like can be used as appropriate.
  • the compound represented by the formula (3-1) is added to the reaction solution containing the compound represented by the formula (3-1a) thus produced and reacted.
  • the present reaction suitably proceeds at 150 ° C to 100 ° C, especially at 180 ° C to 0 ° C.
  • Formula (3-4) compound represented by the formula (3-3) with the compound represented by the presence of (R 1 is a hydrogen atom) oxidant activated manganese dioxide or the like, to react in a suitable solvent Can be obtained by The present reaction suitably proceeds at a temperature of from 120 ° C to 120 ° C, especially from 0 ° C to 100 ° C.
  • the solvent toluene, tetrahydrofuran, dioxane, chloroethylene methylene, hexane and the like can be used as appropriate.
  • the reduction reaction of the compound represented by the formula (3-4) can be carried out in a suitable solvent in the presence of hydrazine and a base.
  • a suitable solvent such as sodium hydroxide or potassium hydroxide is used, and as the solvent, ethylene glycol, styrene glycol or the like can be used as appropriate. This reaction is performed at 0 ° C to 220 ° C, especially 1
  • the compound represented by the formula (3-7) is obtained by converting the compound represented by the formula (3-3) (R 1 is a lower alkyl group) to palladium carbon and, if necessary, an acid such as hydrochloric acid, acetic acid, and perchloric acid. It can be obtained by subjecting it to catalytic reduction in a hydrogen stream in an appropriate solvent in the presence of a catalyst.
  • the reaction is carried out at a temperature of 40 ° C to 110 ° C, especially 0. It proceeds favorably at C-70 ° C.
  • the solvent methanol, ethanol, ethyl acetate, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane and the like can be used as appropriate.
  • Removal of the protecting group of the compound represented by the formula (3-5) and the compound represented by the formula (3-7) is carried out in the presence of a suitable acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, camphorsulfonic acid and the like. water, It can be obtained by treating in a suitable solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, acetic acid and the like.
  • a suitable acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, camphorsulfonic acid and the like.
  • water It can be obtained by treating in a suitable solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, acetic acid and the like.
  • the reaction suitably proceeds at a temperature between 50 ° C and 100 ° C, especially between 20 ° C and 70 ° C.
  • the compound represented by the formula (IV), which is a starting material of the production method (a), is commercially available and can be produced according to the reaction formula shown in the following Scheme 4. Further, a compound represented by the formula (II) contained in the formula (IV) (that is, in formula (IV), one of Z 12 and Z 22 is substituted as OZ 3 at the 3-position of the pyridine ring, and the other is substituted at the 4-position or 5-position of the pyridinium Jin ring as Z 4, n compounds substituted at the 4-position or 5-position hydroxy alkylene group is a 3 Z 4 is not substituted) can be prepared similarly.
  • E represents a bromine atom or an iodine atom
  • G represents a lower alkyl group, a lower alkoxy-substituted lower alkyl group, an aryl group, a benzyl group or a tetrahydrobiranyl group
  • Z 14 and Z 24 represent a halogen atom
  • Z 15 and Z 25 are the same or different and are each a halogen atom, a cyano group, a lower alkoxy group, a cyclo lower alkoxy group, Means a lower alkoxycarbonyl group or a benzyloxy group, z 13 , Z 23 and
  • n 2 or 4
  • the compound represented by the formula (411) into trimethylsilylmethylmagnesium chloride.
  • the compound is converted into the compound of formula (4-2) obtained by further subjecting it to acidic conditions, and further subjected to a hydroboration reaction and subsequent oxidation and hydrolysis reactions.
  • a compound represented by the formula (4-1-3) can be produced by converting Z 13 and Z 23 by a conventional method.
  • the compound represented by the formula (4-1) is commercially available or can be synthesized by a method known per se.
  • the reaction of the compound represented by the formula (4-1) with trimethylsilylmethylmagnesium chloride suitably proceeds at a temperature of 150 to 100, especially 170 to 0 ° C.
  • the solvent toluene, xylene, tetrahydrofuran, getyl ether, siloxane, or the like can be used as appropriate.
  • the compound represented by the formula (4-2) thus formed is treated in the presence of a hydroborating agent such as borane-pyridine complex, borane-tetrahydrofuran complex or 9-borabicyclo [3.3.1] nonane.
  • a hydroborating agent such as borane-pyridine complex, borane-tetrahydrofuran complex or 9-borabicyclo [3.3.1] nonane.
  • Hydroboration in a suitable solvent followed by oxidation and basic hydrolysis under basic conditions.
  • the hydroboration reaction is 150-100. C preferably proceeds at 70 to 50 ° C in particular.
  • As the solvent tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, or the like can be used as appropriate.
  • the oxidation and the subsequent hydrolysis reaction are carried out by adding an aqueous solution of an alkali metal hydroxide such as sodium hydride or potassium hydroxide to the reaction solution for the hydroboration reaction, and then using aqueous hydrogen peroxide. be able to.
  • the temperature is 100-100. C proceeds particularly favorably at 70 to 50 ° C.
  • the compound in which n is 3 is obtained by converting the compound represented by the formula (4-1-4) into an alkali metal of trialkylphosphonoacetate.
  • the salt is reacted in a suitable solvent to convert to the compound of the formula (4-5), followed by catalytic hydrogenation to convert to the formula (416), which is further subjected to hydride reduction.
  • a compound represented by the formula (417) can be produced by converting Z 13 and Z 23 by an ordinary method.
  • the compound represented by the formula (4-4) is commercially available or can be synthesized by a method known per se.
  • the reaction of the compound represented by the formula (414) can be carried out by reacting a trialkylphosphonoacetate such as trimethylphosphonoacetate-triethylphosphonoacetate with a sodium hydride / hydrogenator in a suitable solvent.
  • the reaction can be carried out by reacting with an alkali metal salt of a trialkylphosphonoacetate obtained by the reaction with an alkali metal hydride.
  • the present reaction suitably proceeds at 150 to 110 ° C, particularly preferably at 20 to 70 ° C.
  • As a solvent toluene, xylene, tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, or the like can be used as appropriate.
  • the compound represented by the formula (415) thus produced can be subjected to catalytic reduction in a hydrogen atmosphere in the presence of palladium carbon to lead to the formula (416).
  • the present reaction suitably proceeds at 140 to 110 ° C, especially at 0 to 70 ° C.
  • the solvent methanol, ethanol, ethyl acetate, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane and the like can be used as appropriate.
  • the compound represented by the formula (416) is subjected to a reduction reaction in a suitable solvent using a reagent such as lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride.
  • a reagent such as lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride.
  • This reaction suitably proceeds at 150 to 100 ° C, particularly at 0 to 70 ° C.
  • the solvent toluene, xylene, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like can be used as appropriate.
  • the compound wherein n is 3 is also obtained by converting the compound represented by the formula (4-8) into ethylene oxide in the presence of a base. were reacted to a compound represented by the formula (4 one 7), Z 1 3, Z 2 3 a can be produced even cowpea to convert a conventional manner as needed.
  • the compound represented by the formula (418) is commercially available or can be synthesized by a method known per se.
  • the compound represented by the formula (4-8) is treated with a base such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, or sodium amide in a suitable solvent to form a corresponding alkali metal salt, Subsequently, the compound represented by the formula (4-7) can be obtained by reacting with ethylene oxide.
  • the reaction temperature proceeds between 120 and 100 ° C, especially between 180 and 20 ° C.
  • As the solvent use toluene, xylene, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc. as appropriate. Can be.
  • the compounds represented by the formulas (4-19) and (4-10) are commercially available or can be synthesized by a method known per se.
  • the compound represented by the formula (419) is treated with a base such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide or sodium amide in a suitable solvent to form a corresponding alkali metal salt.
  • a base such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide or sodium amide
  • the compound represented by the formula (4-11) can be produced.
  • the reaction temperature proceeds at -120 to 100 ° C, especially -80 to 20 ° C.
  • As the solvent toluene, xylene, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or the like can be used as appropriate.
  • the compound represented by the formula (V) (same as the compound represented by the formula (5-3)), which is the starting material of the production method (b), is produced according to the reaction scheme represented by the following scheme 5. be able to. That is, the compound represented by the formula (5-1) and the compound represented by the formula (5-2) are reacted in a suitable solvent in the presence of triphenylphosphine and dialkylazodicarboxylate to obtain a compound represented by the formula: The compound represented by (5-3) can be produced.
  • the compound represented by the formula (5-1) is commercially available or synthesized by a method known per se. Can be achieved.
  • dialkylazodicarboxylate dimethylazodicarboxylate, getylazodicarboxylate, diisopropylpropylazodicarboxylate, dibenzylazodicarboxylate and the like can be used.
  • triphenylphosphine trianoloxyphosphine such as tri-n-butylphosphine can be used. This reaction is performed at a temperature between 50 ° C and 120 ° C, especially at 0 ° C.
  • tetrahydrofuran tetrahydrofuran, toluene, xylene, dichloromethane, or the like can be used as appropriate.
  • the compound represented by the formula (5-2) is a commercially available compound, the compound represented by the formula (4-1-3), the compound represented by the formula (417) and the compound represented by the formula (4-1_2). ) Can be produced according to the reaction formula shown in Scheme 4.
  • the compound represented by the formula (VI), which is a starting compound of the production method (b), is commercially available or can be produced from a commercially available compound by an ordinary method.
  • Test example 1 PDE IV inhibitory activity test
  • the test for PDE IV inhibitory activity was carried out based on a method using eosinophils isolated from the guinea pig peritoneal cavity (Souness, J. P. et al., Biochem. Pharmacol. 42, 937 (1991)). That, 5 X 10 7 cells in 1 OML Homogenaijin grayed 'buffer i (composition: 2 Omm Tris monohydrochloride buffer (pH 7.
  • the supernatant is subjected to ultrafiltration using Molcat II (manufactured by Nippon Millipore Limited), and the fraction on the membrane is collected by adding 1 Oml of homogenizing buffer to prepare an enzyme sample.
  • the inhibitory activity against the enzyme is based on the substrate cAMP (Naka The inhibition rate when the test compound was added to the hydrolysis rate of the above-mentioned enzyme fraction (manufactured by Litec Co., Ltd.) was determined by comparing with the solvent addition group. Further than the concentration-effect curves of the test of compounds, 50% inhibitory concentration 1_Rei 5. I asked.
  • test compounds the compounds of the examples of the present invention shown in Table 2 were used, and rolipram, RP-73401, and SB-2074, which are known to have PDE IV inhibitory activity as control compounds, were used. 9 9 was used. The results are shown in Table 2.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) showed strong inhibitory activity against PDEIV separated and purified from guinea pig eosinophils.
  • Test Example 2 Antigen-induced bronchoconstriction inhibitory action Male Hartley guinea pigs were actively sensitized by intraperitoneal administration of ovalbumin (Sigma). Four weeks later, the rats were anesthetized with Nembutal (5 O mg / kg, ip, manufactured by Dynabot), and after tracheal force renewal, bronchoconstriction was measured under artificial respiration. Tracheal response was measured by the Konzett-Roessler method (Naunyn-chmiedebergs, Arch. Exp. Pathol.
  • test compound (the compound of the example of the present invention shown in Table 3) was orally administered 1 hour before the administration of the antigen (ovalbumin, 0.05% / saline, iv ). Only the compound of Example 31 was orally administered 2 hours before the antigen administration.
  • the inhibition rate (%) of the test compound was determined by calculating by comparing with the bronchoconstriction reaction of the control group to which only the solvent was administered. The results are shown in Table 3.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) showed a strong inhibitory effect on guinea pig antigen-induced airway constriction.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) It has a strong PDEIV inhibitory activity and has an excellent bronchodilator effect.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has low toxicity, and in an acute toxicity test, for example, the compound of Example 31 showed no toxicity even at a dose of 200 mg mgZkg. .
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) When the compound of the present invention represented by the general formula (I) is used as a PDEIV inhibitor, it may be administered orally, parenterally or rectally. Pulmonary administration, oral mucosal administration, and nasal mucosal administration may be used. The dose varies depending on the administration method, patient condition, patient age, treatment type (prevention or treatment), etc., but is usually 0.01 to 100 mg / kg / day, preferably 0.1 to 100 mg / kg / day. 50 mg kg / day.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a preparation carrier.
  • a preparation carrier a substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention represented by the general formula (I) is used.
  • lactose glucose, mannitol, dextrin, starch, saccharose, magnesium aluminate metasilicate, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, strength / reboximetyl / reulose sodium, hydroxypropyl starch, carboxyl Cimethylcellulose calcium, ion-exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethynoresenolose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, Light caffeic anhydride, magnesium stearate, talc, carboxyvinyl polymer, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, glycerin, glycerin fatty acid ester Water, purified lanolin, glycerinated gelatin, polysorbate, macrogol, vegetable oil, wax, nonionic surfact
  • Dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, suppositories, gels, injections, inhalants, nasal drops, and the like. These preparations are prepared according to a conventional method. In the case of liquid preparations, they may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method.
  • the compound represented by the general formula (I) is dissolved in water to prepare the compound; if necessary, the compound may be dissolved in an isotonic agent; Agent, buffer You can add preservatives and preservatives.
  • preparations can contain the compound of the present invention represented by the general formula (I) in a proportion of 0.01% or more, preferably 0.05 to 70%. These preparations may contain other therapeutically effective ingredients.
  • these formulations can be used in combination with anticholinergic agents and the like.
  • the basic silica gel column chromatography used was Chromatorex NH manufactured by Fuji Silicon Chemical Co., Ltd.
  • Triphenylphenylphosphine (94 g, 36 O mmol) and cyclopentanol (43 g, 50 Ommol) was dissolved in THF (50 Oml), and diisopropylazodicarboxylate (71 g, 35 Ommol) was added under stirring at room temperature. Then, 2-bromo-3-monopyridinol (50 g, 290 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, eluted with ethyl acetate / hexane and purified to give the title compound (51 g) as a pale-yellow oil.
  • the mixture was heated under reflux at 0 ° C for 1 hour. After allowing to cool, the reaction solution was acidified once with a 15% aqueous hydrochloric acid solution (50 ml), neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate (300 ml ⁇ 2). The organic layer was washed with a saturated saline solution (20 Oml ⁇ 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 21 The 3- (3,5-dimethoxypyridine-141-fur) propenoic acid ethyl ester (6.5 g, 27 mtnol) obtained in Reference Example 21 was dissolved in ethanol (20 Oml) and dissolved in ethanol (20 Oml). 0% palladium on carbon (1.0 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream. After absorbing the theoretical amount of hydrogen gas, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, eluted with ethyl acetate / hexane and purified. The residue was recrystallized from hexane to give the title compound (7.1 g) as colorless crystals. Melting point 66-67 ° C
  • 3-Methoxymethoxypyridine (17.5 g, 130 mol) was dissolved in THF (500 ml), and n-butyllithium hexane solution (88 ml, 140 mol) was added at 30 ° C. . After stirring at 0 ° C for 20 minutes, the temperature was adjusted to 170 ° C, DMF (11.0 g, 15 Ommol) was added, and the mixture was stirred again at 0 ° C for 30 minutes. Then, a THF (200 ml) solution of a salt prepared from triethylphosphonoacetate (34.0 g, 150 mL) and sodium hydride (60% mineral oil, 6.0 g, 15 Ommol) was added at 0 ° C. for 1 hour.
  • the aqueous layer was adjusted to pH 12 with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate (20 Oml ⁇ 2).
  • the organic layer was washed with a saturated saline solution (50 ml ⁇ 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was subjected to silica gel column chromatography, eluted with ethyl acetate Z-hexane and purified to give the title compound (18.3 g) as a colorless oil.
  • Reference Example 32 2 Preparation of 3- (3-bromopyridine-14-yl) -11-propanol Disopropylamine (7.1 g, 7 Ommol) was dissolved in THF (10 Oml). Add hexane solution of n-butyllithium (35.7 ml, 60 t ol) at ° C. The mixture was stirred for 15 minutes and then a solution of 3-bromo-4-methylpyridine (8.6 g, 50 mL. 1) in THF (3 Oml) was added. After 10 minutes, ethylene oxide (2.6 g, 6 Ommol) was added, the temperature was raised to 0 ° C over 1 hour, and saturated saline (5 Oml) was added to terminate the reaction.
  • 3-Bromo-1-methinolepyridine (20.0 g, 116 ol) was dissolved in DMF (10 Oml), and cuprous cyanide (11.6 g, 30 rol) was added to add 18 The mixture was heated under reflux for an hour. After cooling, 25% aqueous ammonia (200 ml) and a saturated aqueous ammonium chloride solution (200 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 5). The organic layer was washed with saturated saline (100 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, poured into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate (100 ml ⁇ 2), and the organic layer was washed with saturated saline (50 ml ⁇ 2). After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate / hexane to give the title compound (1.22 g) as a pale yellow oil.
  • Reference Example 39 9 1- (3,5-dibromopyridine-1.4 ⁇ T)-3-benzyloxydiisopropylamine (5.1 g, 5 Ommol) was dissolved in THF (10 Oml) and the solution was heated to 170 ° C. A solution of n-butyllithium in hexane (27.3 ml, 45 mmol) was added with stirring. After 10 minutes, a THF solution (30 ml) of 3,5-dibromopyridine (10.0 g, 42 mmol) was added dropwise over 20 minutes (so that the internal temperature did not exceed 160 ° C). Stirred for 5 minutes.
  • Reference Example 39 1- (3,5-dibromopyridine-14-yl) -3-benzyl Oxypropane (6.0 g, 16 marl) was dissolved in N-methylpyrrolidinone (4 Oml), and a 28% methanol solution of sodium methylate (2 Oml) was added to cuprous bromide (2.0 g, 14 Oml). Ol) and stirred at 110 ° C for 1 hour. After allowing to cool, 28% aqueous ammonia (3 Oml) and water (20 Oml) were added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate (20 Oml X 2).
  • Reference Example 4 1 1- (3-Cyan-5-methoxypyridine-14-yl) -13-benzy 1- (3-Bromo-15-methoxypyridine-14- ⁇ f obtained in Reference Example 40 3) Benzyloxypropane (2.7 g, 8.0 mmol) was dissolved in N-methylpyrrolidinone (30 ml), and cuprous cyanide (0.9 g, 1 Ommol) was added. The mixture was stirred at 80 ° C for 4 hours. After allowing to cool, 28% aqueous ammonia (3 Oml) and water (100 ml) were added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate (10 OmlX2).
  • Example 1 Lithium aluminum hydride (1.1 g, 3 Ommol) of 3- (3,5-dimethoxypyridine-14-yl) -1-propanol was suspended in THF (5 Oml) at 50 ° C. Under stirring with, ethyl 3- (3,5-dimethoxypyridine-14-yl) propionate (3.5 g, 15 mmol) obtained in Reference Example 22 was added over 40 minutes. After further heating and refluxing for 30 minutes, water (1.1 ml), a 15% aqueous sodium hydroxide solution (1.1 ml) and water (3.3 ml) were sequentially added to terminate the reaction. The reaction solution was filtered to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Lithium aluminum hydride (6.0 g, 0.16 mmol) was suspended in THF (50 Oml) and stirred at 50 ° C under stirring at 50 ° C to obtain the 3- (3-methoxymethoxypyridinepyridine-4-inole) obtained in Reference Example 25.
  • Ethyl propionate (21 g, 89 mmol) was added over 30 minutes.
  • water (6 ml), 15% sodium hydroxide (6 ml) and water (18 ml) were sequentially added to terminate the reaction.
  • the reaction solution was filtered to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, eluted with ethyl acetate and purified to give the title compound (17.5 g) as a colorless oil.
  • the aqueous layer was adjusted to pH 12 with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate (200 ml ⁇ 2).
  • the organic layer was washed with brine (5 Oml ⁇ 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was subjected to silica gel column chromatography, eluted with ethyl acetate Z-hexane, purified, and recrystallized with getyl ether to give the title compound (6.
  • the aqueous layer was washed with chloroform (30 ml ⁇ 2) and then adjusted to pH 2 with potassium carbonate. Then, the mixture was extracted with ethyl acetate (5 Oml ⁇ 2), and the organic layer was washed with saturated saline (50 ml ⁇ 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted and purified with chloroform-form methanol to give the title compound (0.26 g) as a colorless oil.
  • Ethyl acetate (5 Oml) was added to the residue, and the mixture was extracted with 10% aqueous hydrochloric acid (5 Oml ⁇ 2). The aqueous layer was adjusted to pH 12 with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate (10 Oml ⁇ 2). The organic layer was washed with saturated saline (5 Oml ⁇ 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with chloroform / methanol.
  • Example 20 2- (3-bromobenzyl) -1- [3- (3,5-dimethoxypyridi Preparation of 4- (inole) propoxy] pyridine'1.2 oxalate 2- (3-bromobenzyl) -3-pyridinol obtained in Reference Example 20 and 3- (3,5-dimethoxy) obtained in Example 1 Pyridine (4-1yl)-Example of 1-propanol
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate (50 ml ⁇ 2), and the organic layer was washed with saturated saline (3 Oml ⁇ 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in dichloromethane (1 Oml), trifluoroacetic acid (5 ml) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C for 30 minutes.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (5 Oml) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (5 OmlX2).
  • Ethyl acetate (5 Oml) was added to the residue, and the mixture was extracted with 10% aqueous hydrochloric acid (5 Oml X 2). The aqueous layer was adjusted to pH 2 with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate (100 ml ⁇ 2). The organic layer was washed with a saturated saline solution (50 ml ⁇ 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Ethanol (200 ml) and 15% aqueous hydrochloric acid (1 Oml) were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes.
  • Example 29 Preparation of 2- (3-ethoxycarboxylphenoxy) -1- [3- (3- (3-hydroxypyridine-14-yl) propoxy] pyridine'0.5 fumarate salt obtained in Reference Example 18 to give the title compound as colorless crystals Pirijino Le was treated as in example 26 - 2- (3-E-butoxycarbonyl phenoxyethanol) Single 3. Melting point 76-79 ° C
  • Ethyl acetate (15 Oml) was added to the residue, and the mixture was extracted with 10% aqueous hydrochloric acid (150 mix 2). The aqueous layer was adjusted to pH 12 with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate (20 Oml X 2). The organic layer was washed with a saturated saline solution (5 Oml ⁇ 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Ethanol (50 Oml) and 15% aqueous hydrochloric acid (10 Oml) were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes.
  • Ethyl acetate (50 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with 10% aqueous hydrochloric acid (5 Oml ⁇ 2). The aqueous layer was adjusted to pH12 with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate (10 OmlX2). The organic layer was washed with saturated saline (50 ml ⁇ 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Eta to residue Noll (200 ml) and 47% aqueous hydrobromic acid (20 ml) were added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then extracted with ethyl acetate (10 OmlX 2).
  • the organic layer was washed with a saturated saline solution (5 Oml ⁇ 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was subjected to silica gel chromatography, eluted with hexane Z ethyl acetate and ethanol, purified, and recrystallized with ethanol / ethyl ether to obtain the title compound (3.10 g) as colorless crystals.
  • Example 47 Preparation of 2-phenoxy-1-3- [3- (3-methoxetoxypyridine-14-yl) propoxy] pyridine.1 fumarate 2-Methoxyethanol (0.08 g, 0.93 mmol) and triphenylphosphine (0.32 g, 1.2 benzyl) were dissolved in THF (20 ml), and the mixture was dissolved in ice-cooled and stirred under ice-cooling and stirring. The carboxylate (0.17 g, 0.93 mmol) and the 2-phenoxy-1- [3- (3-hydroxypyridine-14-yl) propoxy] pyridine (0%) obtained in Example 30 were obtained. .20 g, 0.62 mmol) were added sequentially. Further 60.
  • reaction mixture 100 ml of form (100 ml), washed with saturated saline (50 ml ⁇ 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Ethanol (2 Oml) and 35% aqueous hydrochloric acid (2 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at 60 ° C for 30 minutes.
  • the reaction solution was adjusted to pH IO with saturated aqueous sodium bicarbonate, extracted with chloroform (50 ml ⁇ 2), washed with saturated saline (50 ml ⁇ 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 49 2- phenoxy one 3- [3- (3-ethoxycarbonyl main preparative carboxymethyl) pyridin one 4-I le) propoxy] pyridine (0.30 g, 0. 74 negation 0 1)
  • E methanol (10 ml) was added, followed by heating under reflux for 30 minutes.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, acetic acid (3 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml).
  • the organic layer was washed with saturated brine (2 Oml ⁇ 1), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the 2- (3-cyanophenoxy) -1- [3- (pyridine-14-yl) propoxy] pyridine (1.15 g, 3.5 mol) obtained in Example 41 was dissolved in methanol (50 ml). The mixture was dissolved, a 30% aqueous sodium hydroxide solution (30 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 20 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, adjusted to pH 3 with a 15% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with chloroform-form ZTHF (2 mL) (50 ml ⁇ 3). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 32 2- (3-Bromophenoxy) -1- [3- (3-hydroxypyridine-14-yl) propoxy] pyridine obtained in Example 32 was treated in the same manner as in Example 54 to obtain the title compound. Melting point 1 10— 1 1 2 ° C
  • Example 4 2- (3-cyanophenoxy) -3- [3- (pyridine-14-yl) propoxy] pyridine (0.50 g, 1.5 butylol) obtained in 1 was added to THF (1 Oml). The mixture was dissolved, and a methyllithium diethyl ether solution (2.7 ml, 3.8 olol) was added at ⁇ 70 ° C., followed by stirring for 10 minutes. After the temperature was raised to 0 ° C. over 30 minutes, the reaction was terminated with a saturated saline solution. The reaction solution was extracted with ethyl acetate (1 ⁇ ), and the organic layer was washed with saturated saline.
  • Example 6 1 Preparation of 2- [3- (1-hydroxylethyl) phenoxy] -3- [3- (pyridin-1-yl) propoxy] pyridine'1.0 fumarate
  • Example 64 Production of 3- (5-benzyloxypyridine-3-yl) propanol Ethyl 3- (5-benzyloxypyridine-1-yl) propenoate obtained in Reference Example 36 (2. 65 g, 9.4 mmol) was dissolved in ethanol (15 Oml), sodium borohydride (3.54 g, 94 mmol) was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After evaporating the reaction solution under reduced pressure, water (U Oml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 Oml X 2). The extract was washed with saturated saline (5 Oml ⁇ 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, eluted with ethyl acetate / hexane and purified to give the title compound (1.8 g) as a pale-yellow oil.
  • Example 6 8 Preparation of 2- (3-chlorophenoxy) -1- [3- (3-carboxyl-5-methoxypyridine-14-yl) propoxy] pyridine
  • Example 6 9 Preparation of 2- (3-chlorophenoxy) -1- [3- (3-amino-5-hydroxypyridine-14-yl) propoxy] pyridine'1.0 fumarate 6
  • the resultant was suspended in toluene (4 Oml), triethylamine (3.5 g, 35 mmol) was added, and diphenylphosphoryl azide (4.1 g, 15 ol) was added at 70 ° C, followed by stirring for 30 minutes.
  • Example 70 Preparation of 2- (3-chlorophenoxy) -1- [3- (3-methylsulfonylaminopyridine-141-yl) propoxy] pyridine
  • Example 7 2- (3-cyclomouth phenoxy) -1- [3- (3-chloro-5-methoxypyridine-14-inole) propoxy] pyridine obtained in Example 2 (8.5 g, 21 mol) And pyridine hydrochloride (100 g, 0.86 mol) were mixed and melt-stirred at 150 ° C for 1 hour. Ice water (30 Oml) was added, neutralized with sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate (100 ml ⁇ 3). The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (5 OmlX 2) and saturated saline (5 OmlX 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • pyridine hydrochloride 100 g, 0.86 mol
  • the following components were mixed, granulated, and compression-molded to prepare 1,000 tablets of 100 mg / lOOmg.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has a strong PDE IV inhibitory effect and exhibits an excellent bronchodilator effect, and is widely used as a PDEIV inhibitor for allergic monoinflammatory diseases and organ inflammatory diseases.
  • it is useful as a therapeutic or prophylactic for airway obstructive pulmonary diseases such as asthma.

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Description

明 細 書
2, 3—ジ置換ピリジン誘導体、 その製法、 それを含有する医薬組成物およびその製造用中間体 技術分野
本発明は、 医薬、 特に I V型ホスホジエステラーゼ（以下、 PDE I Vと記載 することもある）阻害作用を有する新規な 2, 3—ジ置換ピリジン誘導体、 その製 法、 それを含有する医薬組成物およびその製造用中間体に関する。
背景技術
従来、 テオフィリンゃ各種のケミカルメディエーター拮抗剤が抗喘息薬として 使用されてきたが、 気管支収縮の抑制効果あるいは気道炎症に対する効果が十分 ではなく、 心血管系に対する副作用との乖離が十分でないなどの欠点があった。 ステロイド剤も抗喘息薬として使用されてきたが、 気道炎症に対する効果は強い ものの気管支収縮の抑制効果は弱く、 さらに重篤な副作用が懸念されていた。 従 つて、 気管支収縮の抑制効果と気道炎症に対する効果を併せ持つ新たな薬剤の開 発が求められてきた。
PDE I Vは気管支平滑筋、 好酸球をはじめとする炎症性細胞に広く分布し、 サイクリック AMP (以下、 c AMPと記載することもある）の分解を触媒する酵 素である。 PDE I Vを阻害することは、 気管支平滑筋の収縮を抑制し、 炎症 性細胞の活性化を抑制することにつながることが広く認められている [Current Medicinal Chemistry; 2卷、 561— 572頁（ 1 995年）] 。
PDE I V阻害作用を有する代表的化合物としては例えば、 下記式で示され るロリプラム（US41 93926号公報）、 R P— 7340 1 (WO 921 29 61号公報）、 SB— 207499 (WO 93 1 9749号公報）が挙げられる。
Figure imgf000003_0001
また、 E P 773024号公報には下記式（A)で示される N—置換ニコチンァ ミ ド化合物が PDE I V阻害作用を有することが記載されている。
Figure imgf000004_0001
[式中、 R3は 1ーピペリジル、 フエニル、 ベンジル等であり、 Yは、 水素、 フ ルォロまたはクロ口であり、 かつ Xは、 水素、 フルォロ、 クロ口、 メ トキシ、 ト リフルォロメチル、 シァノ、 カルボキシ、 メチルカルバモイル、 ジメチルカルバ モイルまたはカルボ（Ci— Cjアルコキシである]
さらに、 WO 9845268号公報には下記式（B)で示されるニコチンアミ ド 化合物が PDE I V阻害作用を有することが記載されている。
Figure imgf000004_0002
[式中、 mは 0又は 1、 nは 0又は 1、 oは 0、 1、 2、 3又は 4、 pは 0又は 1、 qは 0、 1、 2または 3、 rは 0、 1、 2、 3又は 4、 tは 0又は 1、 Aは 酸素原子、 〉NH等、 Bは酸素原子又は NH、 Dは酸素原子又は NR9、 Eは C H2、 酸素原子、 NH又は S(0)a、 R1は水素原子、 （C〗— C6)アルキル基、 (C3— C7)複素環等、 R2、 R3及び R4は水素原子、 ヒ ドロキシ基等、 R5は（C 3— C7)複素環、 R6、 R 7及び R 8は水素原子、 （Ci— C6)アルキル基等であ る]
しかし、 従来の PDE I V阻害剤は気管支拡張作用が十分でなく、 気道炎症 に対する効果に加えてより強い気管支拡張作用を有する PDE I V阻害剤が望 まれている。 一方、 上記式（ A)及び式（B )の構造式においてピリジン環の 3位置換基がピリ ジルアルキレンォキシ基である化合物は、 これまで全く知られていない。
本発明の目的は、 優れた P D E I V阻害作用を有する新規 2， 3—ジ置換ピリ ジン誘導体及びその生理的に許容される塩を提供することにある。
発明の開示
本発明は、 下記式（ I )で表される 2 , 3—ジ置換ピリジン誘導体又はその生理 的に許容される塩、 それを有効成分とする IV型ホスホジエステラーゼ阻害薬及び それを含有する医薬組成物に関する。
Figure imgf000005_0001
(式中、 Aは酸素原子、 硫黄原子、 C H R 1又は N R 2を意味し、 R 1及び R 2は水 素原子又は低級アルキル基を意味し、
X 1及び X 2は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ 基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ置換低級アルキル基、 ハロゲノ 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ置換 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ置換低級アルコ キシ基、 カルボキシル置換低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル置換低 級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノ若しくは ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 低級ァシル基、 低級ァシルォキシ基、 アミ ノ基、 低級ァシルァミノ基、 力ルバモイル基、 5—テトラゾリル基又は生体内で ヒドロキシ基に変換しうる基を意味し、
Y 1は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
Z 1及び Z 2は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ヒドロ キシ基、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ置換低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ置換低級アルコ キシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ置換低級アルコキシ基、 力 ルボキシル置換低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキ シ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノ若しくはジ低級アル キルァミノカルボニル基、 低級ァシルォキシ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低級 アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル基、 5—テトラゾリル基又は生 体内でヒドロキシ基に変換しうる基を意味し、
nは 2〜 4の整数を意味する）
生理的に許容される塩とは生理的に許容される酸付加塩、 アルカリ金属塩、 ァ ルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩を意味する。 具体的には、 酸付加塩として は、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機 酸塩及びシユウ酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 マロン酸塩、 乳酸塩、 リンゴ 酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエン スルホン酸塩、 ダルコン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。 アルカリ金属塩として は、 例えば、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩等の無機アル力リ塩が挙げられ、 アル力 リ土類金属塩としては、 例えば、 カルシウム塩、 マグネシウム塩が挙げられ、 ま た、 有機塩基との塩としては、 例えば、 アンモニア、 メチルァミン、 トリェチル ァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリ ン、 ジシクロへキシルァミンとの塩が挙げられる。
式（ I )で表される本発明の化合物及びその生理的に許容される塩は水和物及び ノ又は溶媒和物の形で存在することもあるので、 これらの水和物、 溶媒和物もま た本発明の化合物に包含される。
また、 式（ I )で表される本発明の化合物の中には不斉炭素原子を有するものが あるが、 これらの立体異性体及びそれらの混合物もまた本発明の化合物に包含さ れる。
また、 式（ I )で表される本発明の化合物は、 Z 1又は Z 2がヒ ドロキシ基であ り、 当該置換基がピリジン環の 2位または 4位に結合しているときは、 ケト 'ェ ノ一ル型互変異性が存在するので、 これらの互変異性体及びそれらの混合物もま た本発明の化合物に包含される。 式（ I )で表される化合物におレ、て生体内でヒ ドロキシ基に変換しうる基とは、 生体内で酵素的あるいは非酵素的に開裂してヒ ドロキシ基に変換する基を意味し、 例えばァセチル基、 プロピオニル基、 ベンゾィル基、 エトキシカルボニル基、 力 ルバモイル基、 アミノ酸残基等により、 ヒドロキシ基がァシル化、 カーボネート 化又は力ルバメート化されたものが挙げられる。 以下、 このような基を有する化 合物をプロドラッグと記すことがある。
また、 本発明は上記一般式（ I )で表される 2， 3—ジ置換ピリジン誘導体を製 造するための製造中間体、 即ち下記一般式（I I )で表されるピリジン誘導体に関 する。
Figure imgf000007_0001
(式中、 z 3は水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルコ キシ置換低級アルキル基、 低級ァシル基、 ベンジル基、 ベンゾィル基又はモノ若 しくはジ低級アルコキシ置換ベンゾィル基を意味し、 Z 4は水素原子、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級ァシルォキシ基、 低級アル コキシ基、 低級アルコキシ置換低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級アルコキシ力 ルポニルァミノ基又は低級アルキルスルホニルァミノ基を意味する）
本明細書における用語を以下に説明する。
「低級アルキル基」 及び 「低級アルキル」 部分は、 炭素数 1〜 6個の直鎖又は 分枝鎖のアルキル基を意味し、 具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec -ブチル基、 tert-ブチル基、 へキシル基が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキル基」 及び 「ハロゲノ低級アルキル」 部分は、 ハロゲン 原子が置換した炭素数 1〜 6個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、 具体例 としては、 トリフルォロメチル基が挙げられる。
「シクロ低級アルキル基」 及び 「シクロ低級アルキル」 部分は、 炭素数 3〜 6 個の環状のアルキル基を意味し、 具体例としては、 シクロペンチル基、 シクロへ キシル基が挙げられる。
「低級ァシル基」 及び 「低級ァシル」 部分は、 炭素数 1〜 5個の直鎖又は分枝 鎖アルカノィル基を意味し、 具体例としては、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピ ォニル基、 ブチリル基、 イソブチリル基、 バレリル基、 ビバロイル基が挙げられ る。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味 する。
「低級アルコキシ基」 及び 「低級アルコキシ」 部分は、 炭素数 1〜 6個の直鎖 又は分枝鎖のアルコキシ基を意味し、 具体例としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec-ブトキシ 基、 tert -ブトキシ基、 へキシルォキシ基が挙げられる。
「シクロ低級アルコキシ基」 及び 「シクロ低級アルコキシ」 部分は、 炭素数 3
〜6個の環状のアルコキシ基を意味し、 具体例としては、 シクロペンチルォキシ 基、 シクロへキシルォキシ基が挙げられる。
「低級アルケニル基」 及び 「低級アルケニル」 部分は、 炭素数 2〜 6個の直鎖 又は分枝鎖のアルケニル基を意味し、 具体例としては、 ァリル基、 2—ブテュル 基、 3 —メチル—2—ブテニル基が挙げられる。
一般式（ I )で表される本発明の化合物のうちで好適なものは、 式（ I )において
Aが酸素原子、 硫黄原子、 C H 2又は NHであり、 Z 1及び Z 2は同一又は異なつ て、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級ァ ルコキシ基、 ヒ ドロキシ置換低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低 級アルコキシ置換低級アルコキシ基、 カルボキシル置換低級アルコキシ基、 低級 アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミ ノカルボニル基、 低級ァシルォキシ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキル アミノ基、 低級ァシルァミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 低級アル キルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル基又は生体内でヒ ドロキシ基に変換しう る基である化合物又はその生理的に許容される塩である。
より好適な化合物は式（ I a )で表される化合物又はその生理的に許容される塩 である。
Figure imgf000009_0001
(式中、 A 1は酸素原子、 硫黄原子、 C H 2又は NHを意味し、
X 1 1は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 低級ァ ルキル基、 ヒ ドロキシ置換低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アル コキシ基、 ヒ ドロキシ置換低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級 アルコキシカルボ-ル基、 モノ若しくはジ低級アルキルァミノカルボニル基又は 低級ァシル基を意味し、
X 2 1は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒドロ キシ置換低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基を意味し、
Y 1は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
Z 1 1及び Z 2 1は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ置換低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ置換低級アルコキシ基、 カルボキシ ル置換低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、 モ ノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基、 低級ァシルォキシ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルァミノ基、 低級ァシルァミノ基、 低級アルコキシ力 ルポニルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル基又は生体 内でヒ ドロキシ基に変換しうる基を意味する）
特に好適な化合物の具体例としては、 次の化合物又はその生理的に許容される 塩が挙げられる。
2—フエノキシ一 3— [ 3— (ピリジン一 4—ィル）プロボキシ] ピリジン、 2— ( 3—ブロモフエノキシ）一 3― [ 3—(ピリジン一 4—ィル）プロポキシ] ピリジン、
2—（3—フルオロフエノキシ）一 3— [ 3—（ピリジン一 4—ィル）プロポキ シ] ピリジン、
2—（3—フルオロフエノキシ）一3— [3— (3—ヒ ドロキシピリジン一 4— ィル）プロボキシ] ピリジン、
2— (3—クロロフエノキシ）一 3— [3— (3—ヒ ドロキシピリジン一 4ーィ /レ）プロボキシ] ピリジン、
2— (3—ブロモフエノキシ）一 3— [3— (3—ヒ ドロキシピリジン一 4—ィ ル）プロボキシ] ピリジン、
2— (3—クロロフエノキシ）一 3— [3— (3—アミノビリジン一 4—ィノレ）プ ロボキシ] ピリジン、
2—フエノキシ一3— [3— (3—ヒ ドロキシピリジン一 4—ィル）プロポキ シ] ピリジン、
2—フエノキシ一3— [3—（3—ァセトキシピリジン一 4一ィル）プロポキ シ] ピリジン、
2— (3—クロロフエノキシ）一3— [3— (3—ァセトキシピリジン一 4 f ル）プロボキシ] ピリジン、
2— (3—クロロフエノキシ）一3— [3— (3—クロロー 5—ヒ ドロキシピリ ジン一 4一ィル）プロボキシ] ピリジン、
2— (3—クロロフエノキシ）一3— [3— (3—ヒ ドロキシピリジン一 5—ィ ル）プロボキシ] ピリジン、
2—（3—クロロフエノキシ）一 3— [3— (3—アミノー 5—ヒ ドロキシピリ ジン一 4一ィル）プロボキシ] ピリジン、
2— (3—クロロフエノキシ）一 3— [3— (3—メチルスルホニルァミノピリジ ン一 4一ィル）プロボキシ] ピリジン、
2一（3—ブロモフエ二ルチオ）一 3— [3—（ピリジン一 4一ィル）プロポキシ] ピリジン
式（ I )で表される本発明の化合物に含まれる化合物の具体例として、 後記実施 例の化合物に加えて下記表 1に記載の化合物又はその生理的に許容される塩が挙 げられる。
Figure imgf000011_0001
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2 Π Π Π n r> u u u u リ o A
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し Jigリ n Π Π Π Π
0 A u u u u u ό しリ爾 162 Π Π Π Π n u A u u u U
Π n Π n n u A u u u
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0 n Π Π Ό Un π i、n A u Π Π H n u π η
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リ A DI Π u n Q-ΠリΗ π
A し丄 Jl n 0 wn Η π
Q A
U 4 J し丄 M _Π U1n π
0 3 4 3- CI H H 3-0C0NMe2 Η
0 3 4 3- Br H H 3-0Ac Η
0 3 4 3- CI H H 3—ピハ "ロイ;レオキシ Η
Figure imgf000011_0002
0 3 4 3- CI H H 3-CH2OH Η
0 3 4 3- CI H H 3-NHAc Η
0 3 4 3- CI H H 3-C0NH2 Η 一
0 3 4 3- CI H 6- Me 3-0H Η
0 3 4 3 - CI H 4- Me 3- OH Η
0 3 4 3- CI H H 2- OH Η
0 2 4 3- CI H H 3- OH Η
0 3 4 3- CI H H 3- (5-テトラソ"リル） Η 表注） 結合位置とは、 基のピリ 、の結合位置を表す。 表 1では記 載の簡略化のために次の略号を用いた。
M e ：メチル基、 A c ：ァセチル基。
-般式（ I )で表される本発明の化合物は下記製造法（ a )、 （ b )によつて製造す ることができる。 以下に説明する。
製造法（a )
一般式（I )において Aが酸素原子、 硫黄原子又は C H R 1である化合物は、 下 記式（I I I )
Figure imgf000012_0001
(式中、 A 2は酸素原子、 硫黄原子又は C H R 1を意味し、 X 1 2及び X 2 2は同一又 は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルコキシ基、 ハロゲ ノ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ置換低級アルコキシ基、 低級アルコキシ力 ルポ二ル基、 低級ァシル基又は低級ァシルォキシ基を意味し、 ！^及び丫 は前 掲に同じ）
で表される化合物と下記式（I V)
HO-(
Figure imgf000012_0002
(式中、 Z 1 2及び Z 2 2は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ置換低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級ァシ ルォキシ基、 ベンジルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 モノ若しくはジ低級アル コキシ置換ベンゾィル基、 モノ若しくはジ低級アルコキシ置換ベンゾィルォキシ 基、 アミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基又は低級アルキルスルホニル アミノ基を意味し、 nは前掲に同じ）
で表される化合物を、 必要に応じて常法により保護し、 トリフエニルホスフィン とジアルキルァゾジカルボキシレートの存在下、 適当な溶媒中で縮合反応させる ことにより製造することができる。 必要に応じて脱保護を行い、 また、 必要に応 じて置換基 X 1 2、 x 2 2、 z l 2、 z 2 2を常法により他の置換基に変換することに より製造することができる。
ジアルキルァゾジカルボキシレートとしてはジメチルァゾジカルボキシレート、 ジェチルァゾジカルボキシレート、 ジィソプロピルァゾジカルボキシレート、 ジ ベンジルァゾジカルボキシレート等を用いることができる。 またトリフエニルホ スフインのかわりとしてはトリ n—ブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィ ンを用いることもできる。 本反応は一 5 0 °C〜1 2 0 °Cとりわけ 0 °C〜8 0 °Cで 好適に進行する。 溶媒としてはテトラヒドロフラン、 トルエン、 キシレン、 ジク ロロメタン等を適宜用いることができる。
一般式（I V)で表される化合物には、 前述の一般式 U I )で表される化合物、 即ち一般式（ I V)において Z 1 2及び Z 2 2の一方が〇 Z 3としてピリジン環の 3位 に置換し、 他方が Z 4としてピリジン環の 4位または 5位に置換し、 nが 3であ るヒ ドロキシアルキレン基が Z 4が置換していない 4位または 5位に置換してい る化合物が含まれる。
製造法（b )
一般式（I )において Aが酸素原子、 硫黄原子又は N R 2である化合物は、 下記 式 (V)
Figure imgf000013_0001
(式中、 Lはハロゲン原子又はニトロ基を意味し、 Z 1 3及び Z 2 3は同一又は異な つて、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シク口低級アルコキシ基、 低級アルコキシ置換低級アルコキシ基又は低級アルコ キシカルボ二ル基を意味し、 Y 1及び nは前掲に同じ）
で表される化合物と下記式（V I )
Figure imgf000013_0002
(式中、 A 3は酸素原子、 硫黄原子又は NR 2を意味し、 R2、 X 12及び X 22は前 掲に同じ）
で表される化合物を、 塩基および銅触媒の存在下適当な溶媒中で反応させること により製造することができる。 必要に応じて脱保護を行い、 また、 必要に応じて さらに置換基 X12、 X22、 Z13、 Z 23を常法により他の置換基に変換すること により製造することができる。 塩基としては水素化アルカリ金属、 炭酸アルカリ 金属等を好適に用いることができる。 銅触媒としてはヨウ化第一銅、 臭化第一銅、 塩化第一銅、 銅粉、 酸化第一銅、 臭化第二銅等を好適に用いることができる。 本 反応は 80°C〜220°Cとりわけ 100°C〜180°Cで好適に進行する。 また溶 媒としてはジメチルホルムァミ ド、 ジメチルイミダゾリジノン、 ジメチルスルホ キシド、 ジメチルァセトアミ ド、 ピリジン、 トルエン、 キシレン等を適宜用いる ことができる。
次に、 製造法（a)、 （b)に使用する原料化合物である、 式（I I)〜式 (V I)で 表される化合物の製造法について以下に説明する。
式（I I I)で表される化合物の製造法
製造法（a)の原料化合物である、 式（I I I)において Aが酸素原子である化合 物（式（1一 4)で表される化合物）は、 下記スキーム 1で示される反応式に従って 製造することができる。 すなわち、 式（1— 1)で表される化合物と式（1一 2)で 表される化合物を塩基および銅触媒の存在下、 適当な溶媒中で反応させて式（1 —3)で表される化合物とし、 次いで脱保護をすることにより式（1—4)で表さ れる化合物を製造することができる。
スキーム 1
Figure imgf000014_0001
(1-1) (1-2) (1-3) (1-4)
(式中、 Qは低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルコキシ置換低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 ベンジル基又はテトラヒ ドロビラ二ル基を意味 し、 L、 X12、 X 22及び Y1は前掲に同じ）
式（1一 1)で表される化合物および式（1一 2)で表される化合物は、 市販され ているかこれ自体公知の方法により合成できる。 塩基としては水素化アルカリ金 属、 炭酸アルカリ金属等を好適に用いることができる。 銅触媒としてはヨウ化第 一銅、 臭化第一銅、 塩化第一銅、 銅粉、 酸化第一銅、 臭化第二銅等を好適に用い ることができる。 本反応は 80°C〜 220°Cとりわけ 100 °C〜； 180 °Cで好適 に進行する。 溶媒としてはジメチルホルムァミド、 ジメチルイミダゾリジノン、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルァセトアミ ド、 ピリジン、 トルエン、 キシレン 等を適宜用いることができる。
製造法（a)の原料化合物である、 式（I I I)において Aが硫黄原子である化合 物 (式（ 2— 3 )で表される化合物）は、 下記スキーム 2で示される反応式に従つて 製造することができる。 すなわち、 式（2— 1)で表される化合物と式（2— 2)で 表される化合物を適当な溶媒中反応させることにより、 式（2— 3)で表される化 合物を製造することができる。
スキーム 2
Figure imgf000015_0001
(2-1) (2-2) (2-3)
(式中、 L、 X12、 X 22及び Y1は前掲に同じ）
式（2— 1)で表される化合物および式（2— 2)で表される化合物は、 市販され ているかこれ自体公知の方法により合成できる。 本反応は 0°C〜200°Cとりわ け 50°C〜130°Cで好適に進行する。 溶媒としてはジメチルホルムアミ ド、 ジ メチルイミダゾリジノン、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルァセトアミ ド、 トル ェン、 キシレン、 テトラヒ ドロフラン等を適宜用いることができる。
製造法（a)の原料化合物である、 式（I I I )において Aが CHR1である化合 物 (式（3— 6)又は式（3— 8)で表される化合物）は、 下記スキーム 3で示される 反応式に従って製造することができる。 すなわち、 式（3— 1)で表される化合物 を式（3— 1 a)で表される化合物（リチウム塩）とし、 次いで式（3— 2)で表され る化合物と反応させることにより式（3— 3)で表される化合物を製造することが できる。 R1が水素原子であるときは、 式（3— 3)で表される化合物を酸化する ことにより得た式（3— 4)で表される化合物を還元して式（3— 5)で表される化 合物とし、 次いで脱保護をすることにより式（3— 6)で表される化合物を製造す ることができる。 また、 R1が低級アルキル基であるときは、 式（3— 3)で表さ れる化合物を還元して式（3— 7)で表される化合物とし、 次いで脱保護をするこ とにより式（3— 8)で表される化合物を製造することができる。
スキーム 3
Figure imgf000016_0001
(3-1) (3-1 a) (3-2) (3-3)
R1が水素原子のとき
Figure imgf000016_0002
(3-4) (3-5) (3-6)
R1が低級アルキル基のとき
Figure imgf000016_0003
(3-7) (3-8) (式中、 L1は臭素原子又はヨウ素原子を意味し、 R1 Q、 X12、 ^Χ ΐλ は前掲に同じ）
式（3— 1 )で表される化合物および式（3— 2)で表される化合物は市販されて レ、るかこれ自体公知の方法により合成できる。 式（3— 1)で表される化合物は適 当な溶媒中、 η—ブチルリチウム等の塩基を反応させることにより対応するリチ ゥム塩を生成する。 本反応は一 1 50°C〜 1 00°Cとりわけ一 80°C〜0°Cで好 適に進行する。 溶媒としてはトルエン、 キシレン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチ ルエーテル、 ジォキサン等を適宜用いることができる。
このようにして生成した式（3— 1 a)で表される化合物を含む反応液中に、 式 (3— 2)で表される化合物を加えて反応させる。 本反応は一 1 50°C〜 1 00°C とりわけ一 80°C〜0°Cで好適に進行する。
式（ 3— 4 )で表される化合物は式（ 3— 3 )で表される化合物（ R 1が水素原子） を活性二酸化マンガン等の酸化剤の存在下、 適当な溶媒中で反応することにより 得ることができる。 本反応は一 20 °C〜 1 20°Cとりわけ 0 °C〜 1 00 °Cで好適 に進行する。 溶媒としてはトルエン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 塩ィ匕メ チレン、 へキサン等を適宜用いることができる。
式（3— 4)で表される化合物の還元反応はヒ ドラジンと塩基の存在下、 適当な 溶媒中で行うことができる。 塩基としては水酸ィヒナトリウム、 水酸化カリウム等 の水酸ィ匕アルカリ金属が用いられ、 溶媒としてはエチレングリコール、 ジェチレ ングリコ一ル等を適宜用いることができる。 本反応は 0°C〜 220°Cとりわけ 1
00°C〜200°Cで好適に進行する。
式（ 3— 7 )で表される化合物は式（ 3— 3 )で表される化合物（ R 1が低級アル キル基）をパラジウム炭素および必要に応じて塩酸、 酢酸、 過塩素酸等の酸触媒 存在下、 適当な溶媒中水素気流下で、 接触還元に付すことにより得ることができ る。 本反応は一 40 °C〜 1 1 0 °Cとりわけ 0。C〜 70 °Cで好適に進行する。 溶媒 としてはメタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 トルエン、 キシレン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等を適宜用いることができる。
式（ 3— 5 )で表される化合物及び式（ 3— 7 )で表される化合物の保護基の除去 は塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 カンファースルホン酸等の適当な酸の存在下、 水、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 酢酸等の適当な溶媒中で処理する ことにより得ることができる。 反応は一 50°C〜100°Cとりわけ 20°C〜7 0°Cで好適に進行する。
式（I I)又は式（I V)で表される化合物の製造法
製造法（a)の原料ィ匕合物である、 式（I V)で表される化合物は市販されている 、 下記スキーム 4で示される反応式に従って製造することができる。 また、 式 (I V)に含まれる、 式（I I )で表される化合物（即ち、 式（I V)において Z12及 び Z 22の一方が OZ 3としてピリジン環の 3位に置換し、 他方が Z 4としてピリ ジン環の 4位または 5位に置換し、 nが 3であるヒドロキシアルキレン基が Z 4 が置換していない 4位または 5位に置換している化合物）は同様に製造できる。 スキーム 4
n=2,4
Figure imgf000018_0001
(4-1) (4-2) (4-3) n=3
Figure imgf000018_0002
(4-4) (4-5) (4-6)
Figure imgf000018_0003
(4-7) (4-8)
Figure imgf000018_0004
乙 24 z 24 725 (4-9) (4-10) (4-11) (4-12)
(式中、 Eは臭素原子またはヨウ素原子を意味し、 Gは低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ置換低級アルキル基、 ァリル基、 ベンジル基又はテトラヒ ドロビラニル 基を意味し、 Z14、 Z24はハロゲン原子を意味し、 Z15、 Z25は同一又は異な つて、 ハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基又はベンジルォキシ基を意味し、 z13、 Z23及び
Qは前掲に同じ）
製造法（ a )の原料化合物である式（ I V)で表される化合物のうち nが 2または 4である化合物は、 式（4一 1)で表される化合物をトリメチルシリルメチルマグ ネシゥムクロリ ドと適当な溶媒中で反応させた後、 更に酸性条件に付すことによ つて得られる式（4— 2)の化合物へと変換し、 更にヒ ドロホウ素化反応とそれに 続く酸化および加水分解反応に付して式（ 4一 3 )で表される化合物とし、 必要に 応じて Z 13、 Z 23を常法により変換することにより製造することができる。
式（4— 1)で表される化合物は市販されているかこれ自体公知の方法により合 成できる。 式（4— 1)で表される化合物とトリメチルシリルメチルマグネシウム クロリ ドとの反応は一 1 50〜 100 とりわけ一 70〜0°Cで好適に進行する。 溶媒としてはトルエン、 キシレン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジ ォキサン等を適宜用いることができる。
このようにして生成した式（ 4— 2 )で表される化合物をボラン一ピリジン錯体、 ボラン一テトラヒ ドロフラン錯体または 9一ボラビシクロ [3. 3. 1]ノナン等の ヒドロホウ素化剤の存在下、 適当な溶媒中でヒ ドロホウ素化し、 更に、 塩基性条 件下に酸化とそれに続く加水分解反応を行う。 ヒ ドロホウ素化反応は一 1 50〜 100。Cとりわけ一 70〜50°Cで好適に進行する。 溶媒としてはテトラヒ ドロ フラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン等を適宜用いることができる。 酸化とそ れに続く加水分解反応は、 ヒ ドロホウ素化反応の反応液に水酸ィヒナトリウム、 水 酸ィ匕カリゥム等のアルカリ金属水酸化物の水溶液を加えた後過酸化水素水を用い て行うことができる。 温度は一 100〜 100。Cとりわけ一 70〜 50 °Cで好適 に進行する。
製造法（ a )の原料化合物である式（I V)で表される化合物のうち nが 3である 化合物は、 式（4一 4)で表される化合物をトリアルキルホスホノアセテートのァ ルカリ金属塩と適当な溶媒中で反応させて式（ 4— 5 )の化合物へと変換し、 続い て接触水素添加反応に付すことにより式（4一 6)へと変換し、 更にヒ ドリ ド還元 に付して式（4一 7)で表される化合物とし、 必要に応じて Z13、 Z23を常法に より変換することにより製造することができる。 式（4— 4 )で表される化合物は市販されているかこれ自体公知の方法により合 成できる。 式（4一 4 )で表される化合物の反応は、 適当な溶媒中トリメチルホス ホノアセテ一トゃトリェチルホスホノアセテ一ト等のトリアルキルホスホノアセ テートと水素化ナトリゥムゃ水素化力リゥム等のアルカリ金属水素化物との反応 により得られたトリアルキルホスホノアセテートのアルカリ金属塩と反応させる ことによって行うことができる。 本反応は一 5 0〜1 1 0 °Cとりわけ _ 2 0〜7 0 °Cで好適に進行する。 溶媒としてはトルエン、 キシレン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン等を適宜用いることができる。
このようにして生成した式（4一 5 )で表される化合物はパラジウム炭素の存在 下、 水素雰囲気下で接触還元に付し式（4一 6 )へと導くことができる。 本反応は 一 4 0〜1 1 0 °Cとりわけ 0〜7 0 °Cで好適に進行する。 溶媒としてはメタノー ル、 エタノール、 酢酸ェチル、 トルエン、 キシレン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォ キサン等を適宜用いることができる。
更に式（4一 6 )で表される化合物は適当な溶媒中、 水素化リチウムアルミニゥ ム、 水素化ジイソブチルアルミニウム等の試薬を用いて還元反応を行う。 本反応 は一 5 0〜1 0 0 °Cとりわけ 0〜7 0 °Cで好適に進行する。 溶媒としてはトルェ ン、 キシレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等を適宜用 いることができる。
製造法（a )の原料化合物である式（ I V)で表される化合物のうち nが 3である 化合物はまた、 式（4— 8 )で表される化合物を塩基の存在下エチレンォキシドと 反応させて式（4一 7 )で表される化合物とし、 必要に応じて Z 1 3、 Z 2 3を常法 により変換することによつても製造することができる。
式（4一 8 )で表される化合物は市販されているかこれ自体公知の方法により合 成できる。 式（4— 8 )で表される化合物を、 適当な溶媒中リチウムジイソプロピ ルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラジド、 ナトリウムアミ ド等の塩基と処理 して対応するアルカリ金属塩を生成させ、 次いでエチレンォキシドと反応させる ことにより式（4— 7 )で示される化合物に導くことができる。 反応温度は一 1 2 0〜 1 0 0 °Cとりわけ一 8 0〜2 0 °Cで進行する。 溶媒としてはトルエン、 キシ レン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等を適宜用いること ができる。
製造法（ a )の原料化合物である式（ I V)で表される化合物のうち nが 3であり、 しかもピリジン環の 4位がプロパノ一ル基である化合物はまた、 式（ 4— 9 )で表 される化合物を塩基の存在下式（4— 1 0)と反応させることにより式（4— 1 1 ) で表される化合物とし、 必要に応じて Z 14を常法により変換し、 保護基の除去 を行い式（4一 1 2)で表される化合物とし、 必要に応じて Z 15、 Z 25を常法に より変換することにより製造することもできる。
式（4一 9)並びに式（4 _ 1 0)で表される化合物は市販されているかこれ自体 公知の方法により合成できる。 式（4一 9)で表される化合物は、 適当な溶媒中リ チウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラジド、 ナトリウムァ ミ ド等の塩基と処理して対応するアルカリ金属塩を生成させ、 次いで式（4— 1 0)と反応させることにより式（4— 1 1)で表される化合物を製造することがで きる。 反応温度は— 1 20〜 1 00 °Cとりわけ— 8 0〜 20 °Cで進行する。 溶媒 としてはトルエン、 キシレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サン等を適宜用いることができる。
式（V)で表される化合物の製造法
製造法（ b )の原料ィ匕合物である式（V)で表される化合物（式（ 5— 3 )で表され る化合物と同一）は、 下記スキーム 5で示される反応式に従って製造することが できる。 すなわち、 式（5— 1 )で表される化合物と式（5— 2)で表される化合物 をトリフエニルホスフィンとジアルキルァゾジカルボキシレートの存在下、 適当 な溶媒中で反応させることにより式（5— 3)で表される化合物を製造することが できる。
スキーム 5
Figure imgf000021_0001
(5-1) (5-2) (5-3)
(式中、 L、 Ύ\ Z 13、 Z 23及び nは前掲に同じ）
式（5— 1 )で表される化合物は市販されているかこれ自体公知の方法により合 成できる。 ジアルキルァゾジカルボキシレートとしてはジメチルァゾジカルボキ シレート、 ジェチルァゾジカルボキシレート、 ジィソプロピルァゾジカルボキシ レート、 ジベンジルァゾジカルボキシレート等を用いることができる。 またトリ フエニルホスフィンのかわりとしてはトリ n—プチルホスフィン等のトリアノレキ ルホスフィンを用いることもできる。 本反応は一 50°C〜 1 20°Cとりわけ 0°C
〜80°Cで好適に進行する。 溶媒としてはテトラヒ ドロフラン、 トルエン、 キシ レン、 ジクロロメタン等を適宜用いることができる。
式（ 5— 2 )で表される化合物は市販されている力、、 前述の式（ 4一 3 )で表され る化合物、 式（4一 7)で表される化合物及び式（4 _1 2)で表される化合物と同 様に、 スキーム 4で示される反応式に従って製造することができる。
式（V I )で表される化合物の製造法
製造法（b)の原料化合物である式（V I)で表される化合物は、 市販されている か又は市販されている化合物から常法により製造することができる。
薬理試験
本発明の代表的化合物について薬理試験を行った。 以下にその結果および本発 明の化合物の薬理作用について説明する。
試験例 1 ： PDE I Vの阻害活性試験
PDE I V阻害活性の試験はモルモット腹腔より分離した好酸球を用いる方 法（Souness、 J. Ε·ら、 Biochem. Pharmacol. 42巻、 937頁（1 991年）） に基づいて実施した。 すなわち、 5 X 107個の細胞に 1 Omlのホモゲナイジン グ 'バッファ一（組成： 2 OmMトリス一塩酸バッファー（pH 7. 5)、 2mM塩化マ グネシゥム、 Imジチオスレィロール、 5 mMエチレンジァミン四酢酸'ジナトリ ゥム、 250mMシュクロ一ス、 20 μΜρ—トシノレ一 1—リジン一クロロメチノレ ケトン、 10// g /mlロイぺプチン）を加え、 遠心する。 残渣に 1 Omlのソルビ ライジング ·バッファ一（上記のホモゲナイジング ·バッファーにデォキシコー ル酸ナトリウム（終濃度 0. 5 %)、 塩ィ匕ナトリウム（終濃度 1 00 mM)を添加）を加 え、 再遠心する。 上清をモルカツト I I (日本ミリポアリミテツド社製）を用いて 限外濾過し、 膜上の画分を 1 Omlのホモゲナイジング 'バッファーの添加により 回収し、 酵素標本とする。 酵素に対する阻害活性は、 基質である c AMP (ナカ ライテック社製)の上述酵素画分による加水分解率に対して、 被験化合物を添カロ した際の抑制率を溶媒添加群と比較して算出することにより求めた。 また被験化 合物の濃度 ·作用曲線より、 50%抑制濃度1〇5。を求めた。 なお、 被検化合 物として、 表 2に示す本発明の実施例の化合物を用い、 対照化合物に P DE I V阻害作用を有することが知られているロリプラム、 RP— 7 340 1および S B— 20 74 9 9を用いた。 その結果を表 2に示す。
表 2 PDE I V阻害作用
Figure imgf000023_0001
表 2から明らかなように、 一般式（I )で表される本発明の化合物は、 モルモッ ト好酸球より分離精製した P D E I Vに対し、 強レ、阻害活性が認められた。 試験例 2 ：抗原誘発気管支収縮抑制作用 ハ一トレイ（Hartley)系雄性モルモッ トを卵白アルブミン（シグマ社製）を腹腔 内投与することにより能動的に感作した。 4週後、 ネンブタール（5 O mg/kg、 ip、 ダイナボット社製）にて麻酔し、 気管力ニューレ揷入後、 人工呼吸下にて気 管支収縮反応を測定した。 気管の反応はコンッエツト · レスラー (Konzett- Roessler)法 (Naunyn - chmiedebergs、 Arch. Exp. Pathol . Pharmacol.、 1 9 5卷、 7 1頁（1 9 4 0年)）により測定した。 被験化合物 (表 3に示す本発明の実 施例の化合物）は、 抗原 (卵白アルブミン、 0 . 0 5 %/生理食塩水、 iv)投与の 1 時間前に経口投与した。 実施例 3 1の化合物のみは抗原投与の 2時間前に経口投 与した。 被験化合物の抑制率 (％)は溶媒のみ投与の対照群の気管支収縮反応に比 較して算出することにより求めた。 その結果を表 3に示す。
表 3 抗原誘発気蹵支収縮抑制作用
Figure imgf000024_0001
表 3から明らかなように、 一般式（I )で表される本発明の化合物は、 モルモッ ト抗原誘発気道収縮に対し、 強い抑制作用を示した。
以上の薬理試験から明らかなように、 一般式（ I )で表される本発明の化合物は、 強い P D E I V阻害活性を有し、 かつ優れた気管支拡張作用を示した。
また、 一般式（I )で表される本発明の化合物は毒性が低く、 急性毒性試験にお いて、 例えば実施例 3 1の化合物は 2 0 0 O mgZkgの投与量でも全く毒性を示さ なかった。
一般式（I )で表される本発明の化合物は P D E I V阻害薬として使用する場 合、 経口投与、 非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい。 経肺投与、 経 口腔粘膜投与、 経鼻腔粘膜投与でもよい。 投与量としては、 投与方法、 患者の症 状、 患者の年齢、 処置形式 (予防又は治療)等により異なるが、 通常 0 . 0 1〜1 0 0 mg/kg/日、 好ましくは 0. 1〜 5 0 mg kg/日である。
一般式（I )で表される本発明の化合物は通常、 製剤用担体と混合して調製した 製剤の形で投与される。 製剤用担体としては、 製剤分野において常用され、 かつ 一般式（ I )で表される本宪明の化合物と反応しな 、物質が用いられる。 具体的に は、 例えば乳糖、 ブドウ糖、 マンニット、 デキストリン、 デンプン、 白糖、 メタ ケィ酸アルミン酸マグネシウム、 合成ケィ酸アルミニウム、 結晶セルロース、 力 /レボキシメチ セ/レロースナトリウム、 ヒ ドロキシプロピルデンプン、 カルボキ シメチルセルロースカルシウム、 イオン交換樹脂、 メチルセルロース、 ゼラチン、 アラビアゴム、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセ ルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチノレセノレ口一ス、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリ ビニルアルコール、 軽質無水ケィ酸、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 カル ボキシビニルポリマー、 酸化チタン、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ラウリル硫酸 ナトリウム、 グリセリン、 月旨肪酸グリセリンエステル、 精製ラノリン、 グリセ口 ゼラチン、 ポリソルべ一ト、 マクロゴール、 植物油、 ロウ、 非イオン界面活性剤、 プロピレングリコ一ル、 水等が挙げられる。
剤形としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 坐剤、 ゲル剤、 注射剤、 吸入剤、 点鼻剤等が挙げられる。 これらの製剤は常法に従って 調製される。 なお、 液体製剤にあっては、 用時、 水又は他の適当な媒体に溶解又 は懸濁する形であってもよい。 また錠剤、 顆粒剤は周知の方法でコーティングし てもよい。 注射剤の場合には、 一般式（I )で表される化合物を水に溶解させて調 製される力;、 必要に応じて等張ィヒ剤に溶解させてもよく、 また ρ Η調節剤、 緩衝 剤や保存剤を添加してもよレ、。
これらの製剤は、 一般式（I)で表される本発明の化合物を 0.0 1%以上、 好 ましくは 0.05〜 70%の割合で含有することができる。 これらの製剤は治療 上有効な他の成分を含有していてもよい。
また、 これらの製剤は、 必要に応じて抗アレルギー剤、 ステロイ ド剤、 ]32刺 激薬、 抗コリン薬等と併用することも可能である。
発明を実施するための最良の形態
実施例
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれら実 施例に限定されるものではない。 化合物は元素分析、 水素核磁気共鳴吸収スぺク トル H— NMR)等により同定された。
— NMRの記載においては、 簡略化のために下記の略号を使用した。
J 結合定数、
s —重線ヽ
d
d d 二重の二重線、
d d d 二重の二重の二重線、
t 三重線、
d t 二重の三重線、
q 四重線、
m ：多重線。
なお、 参考例および実施例において、 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一は富士シリシァ化学社製のクロマトレックス NHを用いた。
参考例 1 ： 2— (3—ブロモフエ二ルチオ）一 3—ピリジノールの製造
2—ブロモ一 3—ピリジノール（44 g、 25 Omraol)と 3—ブロモチオフエノ —ル（30g、 1 6 Ommol)をテトラヒ ドロフラン（以下、 THFと記載することも ある）（10 Oml)とジメチルホルムアルデヒ ド（以下、 DMFと記載することもあ る）（ 1 00 ml)に溶解し 5時間加熱還流した。 放冷後酢酸ェチル（ ] 000 ml)を 加え、 5 %水酸化ナトリウム水溶液（ 50 m] X 2回）、 飽和食塩水（100 ml X 2 )で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物を酢酸 ェチルより再結晶して標記化合物（ 3 5 g )を無色結晶として得た。 融点 1 2 5— 1 2 6。C
対応する原料化合物を用いて参考例 1と同様に反応させて、 参考例 2〜8の化 合物を得た。
参考例 2 ： 2—（2—ブロモフエュルチオ）一3 _ピリジノール
融点 1 9 1— 1 9 2 °C
参考例 3 ： 2—（4—ブロモフエ二ルチオ）一 3—ピリジノ一ル
融点 2 1 4 - 2 1 6 °C
参考例 4 ： 2—（ 3—トリフルォロメチルフェ二ルチオ）一 3—ピリジノ一ル 融点 1 2 5— 1 2 6 °C
参考例 5 ： 2 - ( 3 -フルォロフエ二ルチオ）一 3—ピリジノール
融点 1 4 7— 1 4 8 °C
参考例 6 ： 2— ( 3 —クロ口フエ二ルチオ）一 3 —ピリジノール
融点 1 4 8— 1 4 9。C
参考例 7 ： 2—（3—メ トキシフエ二ルチオ）一 3—ピリジノール
融点 1 1 6— 1 1 7 °C
参考例 8 ： 2—フエ二ルチオ一 3 —ピリジノール
融点 1 3 7— 1 3 8 °C
参考例 9 ： 2—（3 —ヒ ドロキシフエ二ルチオ）一 3 —ピリジノールの製造
参考例 7で得た 2—（3—メ トキシフエ二ルチオ）一 3 —ピリジノール（2 . 0 g、
8 . 6 mmol)とピリジン塩酸塩（ 1 7 g )の混合物を、 2 0 0 °Cにて 1時間攪拌した。 放冷後飽和重曹水で中和し酢酸ェチル（3 0 O ml)で抽出した。 有機層を飽和食塩 水（ 1 0 0 ml X 2 )で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮乾固 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルで溶 出 '精製し、 更にジェチルェ一テルより再結晶して標記化合物（1 . 2 4 g )を無 色結晶として得た。 融点 1 4 7— 1 4 8 °C
参考例 1 0 ： 2—ブロモー 3—シク口ペンチルォキシピリジンの製造
トリフエニルホスフィン（9 4 g、 3 6 O mmol)とシク口ペンタノール（4 3 g、 50 Ommol)を THF (50 Oml)に溶解させ、 室温攪抻下ジィソプロピルァゾジ カルボキシレート（7 1 g、 3 5 Ommol)を加えた。 次いで氷冷下 2—ブロモー 3 一ピリジノール（ 50 g、 290 mmol)を加え、 室温にて 30分間攪拌した。 反応 液を減圧で濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸 ェチル /へキサンで溶出■精製し、 標記化合物（5 1 g)を淡黄色油状物として得 た。
参考例 1 1 ： 2— (3—ブロモフエノキシ）一3—ピリジノールの製造
)参考例 1 0で得た 2—ブロモー 3—シクロペンチルォキシピリジン（20 g、 83瞧 ol)と 3—ブロモフエノーノレ（26 g、 1 5◦瞧 ol)を DMF (5 Otnl) に溶解させ、 炭酸カリウム（4 2 g、 300画 ol)と臭化第 1銅（1 8 g、 1 30 議 ol)を加えた後 140°Cにて 1時間攪拌した。 放冷後反応液を氷中にあけ、 4
8%臭化水素酸（5 Oml)を加えて 1 5分間攪拌した。 次いで炭酸カリウム（20
O g)を加え、 pH 1 2とし酢酸ェチル（500ml X 2)で抽出した。 有機層を飽 和食塩水 ( 1 00 ml X 2 )で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で濃 縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチ ル /へキサンで溶出 '精製し、 2— (3—プロモフエノキシ）一 3—シクロペンチ ルォキシピリジンを淡黄色油状物として得た。
(ii)上記油状物を酢酸（250 ml)に溶解させ、 4 7 %臭化水素酸水（1 0 Oml) を加えて 4時間加熱還流した。 反応液を減圧で濃縮し飽和重曹水で中和後酢酸ェ チル（ 500 ral X 2 )で抽出した。 有機層を飽和食塩水（ 1 00 ml X 2 )で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル zへキサンで溶出 '精製し、 更にィ ソプロピルエーテル Zへキサンで再結晶して標記化合物（1 5 g)を無色結晶とし て得た。 融点 1 07— 1 08 °C
対応する原料を用いて参考例 1 1と同様に反応させて、 参考例 1 2〜 1 4の化 合物を得た。
参考例 1 2 ： 2—フエノキシ一 3—ピリジノール
融点 92— 93 °C
参考例 1 3 ： 2 -(3一フルォロフエノキシ）一 3—ピリジノール 融点 84— 8 5 °C
参考例 1 4 ： 2—（3—クロロフエノキシ）一 3—ピリジノ一ル
融点 86— 90 °C
参考例 1 5 ： 2— (3—シァノフエノキシ）ー 3—メ トキシピリジンの製造
2—ブロモ一 3—メ トキシピリジン（1 5 g、 68mmol)と 3—シァノフエノー ル（8. 9 g、 75腿 ol)を DMF (1 5 Oml)に溶解させ、 炭酸力リゥム（28 g、 0. 2mol)と臭化第 1銅（1 0. 7 g、 75隱 ol)を加えて ].40°Cで 1. 5時間力！] 熱還流した。 放冷後反応液に酢酸ェチル（1 000ml)を加え、 飽和食塩水（20 OmlX 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物 をィソプロピルエーテル Zへキサンで再結晶し、 標記化合物（ 1 1. 1 g )を淡褐 色結晶として得た。 融点 88— 8 9°C
参考例 1 6 ： 2 _( 3—シァノフエノキシ）一 3—ピリジノールの製造
参考例 1 5で得た 2— (3—シァノフエノキシ）一 3—メ トキシピリジン（1 0 g、 44腕 ol)を塩ィヒメチレン（40 Oml)に溶解させ、 氷冷下三臭化ホウ素の塩 化メチレン溶液（1 7 Oml, 1 7 Ommol)を加え、 更に室温にて 3 6時間攪拌した。 飽和食塩水を加え反応を終了させた。 炭酸水素ナトリウムで中和した後、 クロ口 ホルム（ 500 ml X 2 )で抽出した。 有機層を飽和食塩水（ 200 ml X 2 )で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム Zエタノールで溶出 ·精製し、 標記化合物（ 5. 2 g )を無色結晶として得た。 融点 1 30— 1 33 °C
参考例 1 7 ： 2— ( 3—ァセチルフエノキシ）一 3—ピリジノールの製造
参考例 1 6で得た 2— (3—シァノフエノキシ）一 3—ピリジノール（3. 0 g、 1 4mmol)を THF (5 Oml)に溶解させ、 一 70 °Cにてメチルリチウムのジェチ ルェ一テル溶液（ 21. 4 ml、 30腿 ol)を加え 30分間攪拌した。 アセトン（ 5 ml)を加えて反応を終了させた。 1 0%塩酸水（ 1 5ml)を加えて一旦酸性とした 後、 飽和重曹水で中和し、 酢酸ェチル（30 OmlX 2)で抽出した。 有機層を飽 和食塩水（ 200 ml X 2 )で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル /へ ？溶出 ·精製し標記化合物（ 3. 0 g )を淡黄色油状物と 参考例 1 8 ： 2— (3—ェトキシカルボニルフエノキシ）一 3—ピリジノールの製 造
( i ) 3—ベンジルォキシー 2—ブロモピリジン（8 g、 3 Ommol)と 3—ヒドロ キシ安息香酸ェチル（1 3. 3 g、 8 Ommol)を DMF(5 Oml)に溶解させ、 炭酸 カリウム（28 g、 0. 2mol)と臭化第 1銅（1 1. 5 g、 80動 1)を加えて 1 4
0 °Cで 1時間加熱還流した。 放冷後反応液に 1 5 %塩酸水（ 50 m 1 )を加えて一 旦酸性とした後、 飽和重曹水で中和し酢酸ェチル（ 300 ml X 2 )で抽出した。 有機層を飽和食塩水 (20 OmlX 2)で洗净し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チル /へキサンで溶出 ·精製し、 3—ベンジルォキシ— 2— (3—ェトキシカル ボニルフエノキシ）ピリジンを淡黄色油状物として得た。
(ii)上記油状物をエタノール（1 0 Oml)に溶解させ 5%パラジウム炭素（1. 0 g)を加え、 水素気流下室温にて 1時間攪拌した。 反応液を濾過して不溶物を除 き、 減圧で濃縮した。 残留物を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付 し、 酢酸ェチル Zエタノールで溶出 '精製し、 更にジェチルエーテル Zへキサン で再結晶して標記化合物（ 5. 4 g )を無色結晶として得た。 融点 1 1 7— 1 1 8。C
参考例 1 9 ： 2— (3—ブロモベンゾィル）一 3—メ トキシメ トキシピリジンの製 造
2—ブロモー 3—メ トキシメ トキシピリジン（22 g、 1 00瞧 ol)をジェチル エーテル（50 Oml)に溶角？させ、 一60°C冷却下 n—ブチルリチウムのへキサン 溶液（69ml、 1 1 Ommol)を加え 1 5分間攪拌した。 次いで 3—ブロモベンズァ ルデヒド（ 20 g、 1 1 0瞧 ol)を加えて 1 0分間攪拌した後、 飽和食塩水で反応 を終了させた。 酢酸ェチル（50 OmlX 2)で抽出し、 飽和食塩水（20 OmlX 2)で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をクロ口 ホルム（1 0 Oml)とへキサン（3 0 Oml)に溶解させ活性二酸化マンガン（200 g)を加えて室温で 1時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧で濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付し酢酸ェチル Zへキサンで溶 出 '精製し、 更にィソプロピルエーテル/へキサンで再結晶して標記化合物（2 5 g )を無色結晶として得た。 融点 1 0 1— 1 02 °C
参考例 20 ： 2—（3—ブロモベンジル）一 3—ピリジノールの製造
参考例 1 9で得た 2— ( 3—プロモベンゾィル）一 3—メ トキシメ トキシピリジ ン（6. 7 g、 2 1匪 ol)をエチレングリコール（6 7ml)に溶解させ、 ヒドラジ ン . 1水和物（3.4ml)と水酸ィ匕カリウム（5. 0 g、 76腿 ol)を加え 1 90°Cで
5時間攪拌した。 放冷後、 水（20 Oml)を加え酢酸ェチル（1 5 Oml X 2)で抽 出し、 飽和食塩水（ 200 ml X 2 )で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 滅 圧で濃縮した。 残留物をイソプロピルエーテルで再結晶して標記化合物（4. 9 g )を淡褐色結晶として得た。 融点 1 60— 1 62 °C
参考例 2 1 ： 3—（3， 5—ジメ トキシピリジン一 4—ィル）—プロペン酸ェチル エステルの製造
3， 5—ジメ トキシピリジン（8. 1 g、 58ramol)を THF (1 0 Oml)に溶解さ せ一 20。Cで n—ブチルリチウムのへキサン溶液（4 5. 3ml、 70画 ol)をカロえ、 0 °Cまで昇温してさらに 30分間攪拌した。 一 78 °Cまで冷却して DM F ( 5. 4 ml、 70議 ol)を加え 30分間かけて 0°Cまで昇温した。 次いでこの反応液にト リエチルホスフオノアセテート（1 5. 6 g、 6 9mmol)と水素化ナトリウム（6 0%鉱油、 2. 78 g、 6 9mmol)より調製した塩の THF (50ml)溶液を 0°Cに て加え 1時間攪拌した。 反応液を氷水にあけ酢酸ェチル（ 200ml X 2)で抽出 し、 飽和食塩水（1 00ml X 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロロホ ムノメタノールで溶出 ·精製し、 更にィソプロピルエーテル ζへキサンで再結 晶して標記化合物（ 7. 3 g )を無色結晶として得た。 融点 1 00— 1 0 1 °C 参考例 22 ： 3—（3， 5—ジメ トキシピリジン一 4—ィル）プロピオン酸ェチル エステルの製造
参考例 2 1で得た 3— (3， 5—ジメ トキシピリジン一 4一^ fル）プロペン酸ェ チノレエステル（6. 5 g、 2 7mtnol)をエタノール（20 Oml)に溶角军させ、 1 0% パラジウム炭素（1. 0 g)を加えて水素気流下室温で攪拌した。 理論量の水素ガ スを吸収させた後、 反応液を濾過し、 濾液を減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出 '精製し、 更 にへキサンで再結晶して標記化合物（7. 1 g)を無色結晶として得た。 融点 66 - 67°C
参考例 23 ： 3—(3， 5—ジクロロピリジン一 4 ル）一 1一プロパノールの ( i ) 3, 5—ジクロロピリジン（4.4 g、 3 Ommol)を THF (10 Oml)に溶解 させ、 — 70°Cにて n—ブチルリチウムのへキサン溶液（ 1 9m 1、 30讓01)を 加えて 1 5分間攪拌した。 1—プロモー 3—メ トキシメ トキシプロパン（6.0 g、 33匪 ol)を加え 1時間かけて 0°Cまで昇温した後、 飽和食塩水（5 Oml)を加え て反応を終了させた。 酢酸ェチル（1 5 Oml X 2)で抽出し、 有機層を飽和食塩 水（ 100 ml X 2 )で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル Zへキサンで 溶出 '精製して 1— (3， 5—ジクロ口ピリジン一 4一ィル）一3—メ トキシメ ト キシプロパン（1.0 g)を油状物として得た。
(ii)上記油状物をエタノール（2 Oml)に溶解させ、 1 0 %硫酸（ 1 ml)を加えて 30分間加熱還流した。 飽和重曹水を加えて中和した後、 醉酸ェチル（ 100m
1 )で抽出し飽和食塩水（ 50 ml X 2 )で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チル Zへキサンで溶出 ·精製して標記化合物（0. 70 g)を淡黄色油状物として 得た。
参考例 24 ： 3— (3—メ トキシメ トキシピリジン一 4— ^ Tル）一プロペン酸ェチ ノレエステルの製造
3—メ トキシメ トキシピリジン（1 7.5 g、 1 30瞧 ol)を THF(500 ml) に溶解させ、 — 30°Cにて n—ブチルリチウムのへキサン溶液（88ml、 140 瞧 ol)を加えた。 0°Cで 20分間攪拌した後、 一 70°Cとして DMF (1 1.0 g、 1 5 Ommol)を加え再び 0°Cにて 30分間攪拌した。 次いでトリエチルホスホノ アセテート（34.0 g、 1 50讓 ol)と水素化ナトリウム（60%鉱油、 6.0 g、 1 5 Ommol)より調製した塩の THF (200 ml)溶液を 0 °Cにて加え 1時間攪拌 した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチル（40 Oml X 2)で抽出し、 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出 '精製 して標記化合物（22. 0 g)を淡黄色油状物として得た。
参考例 25 ： 3— (3—メ トキシメ トキシピリジン一 4 ル）プロピオン酸ェチ ル： ステルの製造
参考例 24で得た 3— (3—メ トキシメ トキシピリジンー4一ィル）一プロペン 酸ェチルエステル（22. 0 g、 93删 ol)をエタノール（20 Oml)に溶解させ、
5%パラジウム炭素（2. 0 g)を加えて水素気流下室温で攪拌した。 理論量の水 素ガスを吸収させた後反応液を濾過し、 濾液を減圧で濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルノへキサンで溶出 ·精製して 標記化合物（21. 0 g)を淡黄色油状物として得た。
参考例 26 ： 2—ブロモ一 3— [3— (ピリジン一 3—ィル）プロボキシ] ピリジ ンの製造
3 - (ピリジン一 3—ィノレ）一 1—プロノヽ。ノール（ 1 2. 3 g、 9 Ommol)と トリ フエニルホスフィン（34. 0 g、 1 3 Ommol)を THF (20 Oml)に溶角 させ、 氷冷攪拌下ジィソプロピルァゾジカルボキシレート（ 22. 2 g、 1 1 Ommol)と 2—プロモ一3—ヒドロキシピリジン（1 2. 0 g、 6 9mmol)を順次加えた。 更 に室温で 30分間攪拌した後、 反応液を減圧で濃縮した。 残留物に酢酸ェチル (30 Oml)を加え 1 0%塩酸水（1 5 Oml X 2)で抽出した。 水層を炭酸カリゥ ムで pH l 2とし酢酸ェチル（20 Oml X 2)で抽出した。 有機層を飽和食塩水 ( 50 ml X 2 )で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル Zへキサンで溶 出 ·精製して標記化合物（1 8. 3 g)を無色油状物として得た。
対応する原料化合物を用いて参考例 26と同様に反応させて、 参考例 27〜2 9の化合物を得た。
参考例 27 ： 2—ブロモ一 3— [3— (ピリジン一 4一ィル）プロボキシ] ピリジ ン
融点 78— 79 °C
参考例 28 ： 2—クロ口 一 3— [3— (3—メ トキシメ トキシピリジン一 4ーィ ル）プロボキシ] ピリジン
淡褐色油状物 参考例 29 ： 2—ブロモ一3— [3 _(3—メ トキシメ トキシピリジン一 4ーィ ル）プロボキシ] ピリジン 淡褐色油状物
参考例 30 ： 3— (ピリジン一 3—^ ル）一 1—プタノールの製造
( i ) 3— (ピリジン一 3 ル）プロパナール（1 0 g、 74ranol)を THF (2
0 Oml)に溶解させ、 氷冷下トリメチルシリルメチルマグネシウムクロリ ドのジ ェチルエーテル溶液（ 1 0 Oml, 1 00 mmol)を加えて 1 5分間攪拌した。 飽和食 塩水（1 0 ml)を加えて反応を終了させ酢酸ェチル（30 OmlX 2)で抽出し、 飽 和食塩水 (20 OmlX 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で濃 縮した。 残留物に THF (50ml)と濃硫酸（5ml)を加えて 20分間加熱還流した。 放冷後、 反応液を飽和重曹水で中和し酢酸ェチル（20 OmlX 2)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（ 200 ml X 2 )で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チル/へキサンで溶出 '精製して 3一（3ーブテュル）ピリジン（6. 5 g)を淡黄 色油状物として得た。
(ii)上記油状物を THF (1 0 Oml)に溶解させ水冷下 9一ボラビシクロ [3. 3. 1] ノナン（1 4. 0 g、 5 7 mmol)を加えた。 氷浴をはずして室温で更に 30 分間攪拌した後、 再度氷冷下 30。/。水酸化ナトリウム水溶液（ 30 ml)、 30 %過 酸化水素水（25 ml)を注意して加えた。 反応液をクロ口ホルム（50 Oml)で抽出 し、 有機層を飽和食塩水 ( 200 ml X 2 )で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル zへキサンで溶出 ·精製した後、 更にクーゲロール蒸留に付し、 標記 化合物（ 1. 2 g )を無色油状物として得た。
参考例 3 1 ： 4— (ピリジン一 4—ィル）一 1ーブタノールの製造
3— (ピリジン一 4—ィル)プロパナールを参考例 30と同様に反応させて標記 化合物を無色油状物として得た。
参考例 3 2 ： 3—(3—ブロモピリジン一 4—ィル）一 1一プロパノールの製造 ジィソプロピルアミン（7. 1 g、 7 Ommol)を THF(1 0 Oml)に溶解させ、 — 70°Cにて n-ブチルリチウムのへキサン溶液（3 5. 7 ml, 60腿 ol)を加えて 1 5分間攪拌し、 次いで 3—プロモ一4メチルピリジン（8. 6 g、 50讓。1)の THF溶液（3 Oml)を加えた。 1 0分後エチレンォキシド（ 2. 6 g、 6 Ommol) を加えて 1時間かけて 0°Cまで昇温した後、 飽和食塩水（5 Oml)を加えて反応を 終了させた。 酢酸ェチル（1 5 OmlX 2)で抽出し、 有機層を飽和食塩水（1 00 mix 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル Zへキサンで溶出 '精 製し標記化合物（8.5 g)を淡黄色油状物として得た。
参考例 33 ： 3—シァノ一4一メチルピリジンの製造
3—ブロモ一 4メチノレピリジン（20. 0 g、 1 1 6謹 ol)を DMF ( 1 0 Oml) に溶解し、 シァン化第 1銅（ 1 1. 6 g、 30謹 ol)を加えて 1 8時間加熱還流し た。 冷後反応液に 25 %ァンモニァ水（ 200 ml)と飽和塩化ァンモニゥム水溶液 (200ml)を加え、 酢酸ェチル（20 OmlX 5)で抽出した。 有機層を飽和食塩 水（1 00ml)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル Zへキサンで溶 出 '精製して標記化合物（ 1 1. 0 g )を無色結晶として得た。 融点 75— 78 °C 参考例 34 ： 3—（3—シァノピリジン一 4一ィル）一 1—プロパノールの製造 ジイソプロピルアミン（2. 5 g、 2 5 mmol)を THF (3 Oml)に溶解させ、 一7 0°Cにて n-ブチルリチウムのへキサン溶液（ 14.3ml, 24謹01)を加ぇて1 5 分間攪拌した後、 参考例 33で得た 3—シァノー 4メチルピリジン（2.4 g、 2 0瞧 ol)の THF溶液（2 Oml)を加えた。 1 0分後エチレンォキシド（ 1. 1 g、
24 mmol)を加えて 1時間かけて 20°Cまで昇温した後、 飽和食塩水（50ml)を 加えて反応を終了させた。 酢酸ェチル（1 5 OmlX 2)で抽出し、 有機層を飽和 食塩水（1 0 OmlX 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル /へキ サンで溶出 ·精製して標記化合物（1. 2 g)を淡褐色油状物として得た。
参考例 35 ： 3— (3—ェトキシカルボ二ルビリジン一 4—ィノレ）一 1—プロパノ ールの製造
参考例 34で得た 3—シァノ一4—ピリジン一 1一プロパノール（1. 2 g、 7. 4 mmol)をエタノール（3 5ml)に溶解し、 水酸化ナトリウム（ 1. 2 g、 3 Ommol) の水溶液（ 1 5 ml)を加えて 45。じで 1時間攪拌した。 放冷後濃塩酸（ 2. 5 ml)で 中和した後、 溶媒を減圧で濃縮し、 さらに^タノ一ルを加えて残った水を共沸留 去した。 次いで残留物を 30 %塩酸一エタノール溶液 (1 0 Oml)に溶解し 5時間 加熱還流した。 反応液を減圧で濃縮後、 飽和重曹水中にあけ、 酢酸ェチル（1 0 0 ml X 2 )で抽出し、 有機層を飽和食塩水（ 50 ml X 2 )で洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に付し、 齚酸ェチル /へキサンで溶出 '精製して標記化合物（1. 22 g) を淡黄色油状物として得た。
参考例 36 ： 3—(5—ベンジルォキシピリジン— 3—ィル）プロペン酸ェチルェ ステルの製造
水素化ナトリウム（60%鉱油、 0. 71 g、 1 8mmol)を THF (5 Oml)に懸 濁しトリエチルホスホノアセテート（3. 5 ml, 1 8mmol)を加えて 0°Cで 20分 間撹拌した。 5—ベンジルォキシー 3—ピリジルアルデヒ ド（ 2 · 50 g、 1 2 讓 ol)を加え、 更に 4 5分間撹拌した。 反応液を氷水（20 Oml)にあけ酢酸ェチ ル（ 1 00 ml X 2 )で抽出し、 飽和食塩水 (1 00 ml X 2 )で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出 ·精製し、 更にィソプロピルエーテ ル Zへキサンで再結晶して標記化合物（3. 1 g)を淡黄色結晶として得た。 融点 76 - 7 7 °C
参考例 3 7 ： 1—(3, 5—ジクロロピリジン一 4—ィル）一 3— (テトラヒドロピ ラニルー 2—ォキシ）プロパンの製造
ジィソプロピルアミン（1 0. 1 g、 1 0 Ommol)を THF (20 Oml)に溶解さ せ、 — 70°C撹拌下 n—ブチルリチウムのへキサン溶液（57. 6 ml, 95mmol)を 加えた。 1 0分後に 3, 5—ジクロ口ピリジン（1 3. 0 g、 88瞧 ol)の THF溶 液（50ml)を 1 5分間かけて滴下し（内温が— 60°Cをこえないように）、 更に 2
0分間撹拌した。 続いて 1一ブロモ一 3— (テトラヒ ドロビラニル一 2—ォキシ） プロパン（20. 0 g、 9 Ommol)を加えて一 70 °Cで 2時間撹拌した後 5時間か けて 0 とした。 飽和食塩水（200 ml)を加えて反応を終了させ酢酸ェチル（3 00 ml X 2 )で抽出した。 飽和食塩水（ 1 00 ml X 2 )で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 减圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —に付し、 酢酸ェチル Zへキサンで溶出 ·精製して標記化合物（8. 6 g)を淡黄 色油状物として得た。
参考例 3 8 ： 1— (3—クロ口一 5—メ トキシピリジン一 4—ィル）一3—（テト ラヒ ドロビラニル一 2—ォキシ）プロパンの製造
参考例 3 7で得た 1一（ 3， 5—ジクロロピリジン一 4—ィル）一 3—（テトラヒ ドロビラニル一 2—ォキシ）プロパン（8. 0 g、 28隱 ol)を N—メチルピロリジ ノン（6 Oml)に溶解させ、 ナトリゥムメチラートの 28%メタノール溶液（1 7. 4 g、 9 Ommol)と塩化第 1銅（3. 0 g、 3 0 mmol)を加えて 1 1 0 °Cにて 3時間 撹拌した。 放冷後反応液に 28%アンモニア水（3 Oml)と水（20 Oml)を加えて から酢酸ェチル（ 300 ml X 2 )で抽出した。 飽和食塩水 ( 1 00 ml X 2 )で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出 .精製して標記化合 物（4. 1 g)を淡黄色油状物として得た。
参考例 3 9 ： 1—(3， 5—ジブロモピリジン一 4一^ Tル）— 3—ベンジルォキシ ジイソプロピルアミン（5. 1 g、 5 Ommol)を THF (1 0 Oml)に溶解させ一 70°C撹拌下 n—ブチルリチウムのへキサン溶液（27. 3 ml, 4 5mmol)を加えた。 1 0分後に 3, 5—ジブロモピリジン（1 0. 0 g、 4 2mmol)の THF溶液（30 ml)を 20分間かけて滴下し（内温が一 60°Cをこえないように）、 更に 5分間撹 拌した。 続いて 1—ブロモ— 3—ベンジルォキシプロパン（1 0. 0 g、 44 mmol)を加えて— 70 °Cで 2時間撹拌した後 2時間かけて 20 °Cとした。 飽和食 塩水（20 Oml)を加えて反応を終了させ酢酸ェチル（30 Oml X 2)で抽出した。 飽和食塩水（ 1 00 ml X 2 )で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル / へキサンで溶出 ·精製して標記化合物（9. 0 g)を淡黄色油状物として得た。
参考例 40 ： 1一（3—ブロモー 5—メ トキシピリジン一 4— ル）一 3—ベンジ ルォキシプロパンの製造
参考例 3 9で得た 1— ( 3 , 5—ジブロモピリジン一 4一ィル）— 3—べンジル ォキシプロパン（6. 0 g、 1 6匪 ol)を N—メチルピロリジノン（4 Oml)に溶解 させ、 ナトリゥムメチラ一トの 28%メタノール溶液（2 Oml)と臭化第 1銅（2. 0 g、 14醒 ol)を加えて 1 1 0 °Cにて 1時間撹拌した。 放冷後反応液に 28 % アンモニア水（3 Oml)と水（20 Oml)を加えてから酢酸ェチル（20 Oml X 2) で抽出した。 飽和食塩水 (1 0 OmlX 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル //へキサンで溶出 ·精製して標記化合物（2. 7 g)を無色油状物とし て得た。
参考例 4 1 ： 1— (3—シァノ一 5—メ トキシピリジン一 4—ィル）一3—ベンジ 参考例 40で得た 1—(3—ブロモ一5—メ トキシピリジン一 4一^ fル）— 3— ベンジルォキシプロパン（2. 7 g、 8. Ommol)を N—メチルピロリジノン（30 ml)に溶解させ、 シアン化第 1銅（0. 9 g、 1 Ommol)を加えて 1 80°Cにて 4時 間撹拌した。 放冷後反応液に 28%アンモニア水（3 Oml)と水（1 00 ml)を加え てから酢酸ェチル（1 0 OmlX 2)で抽出した。 飽和食塩水（5 OmlX 2)で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムク口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出 ·精製して標記化合 物（ 2. 2 g )を淡黄色油状物として得た。
実施例 1 ： 3— (3， 5—ジメ トキシピリジン一 4—ィル）ー 1—プロパノールの 水素化リチウムアルミニウム（1. 1 g、 3 Ommol)を THF(5 Oml)に懸濁し 50 °Cで攪拌下、 参考例 2 2で得た 3— ( 3， 5—ジメ トキシピリジン一 4—ィ ル）プロピオン酸ェチルエステル（3. 5 g、 1 5mmol)を 40分間かけて加えた。 更に 30分間加熱還流した後、 水（ 1. 1 ml)、 1 5 %水酸化ナトリゥム水溶液（ 1. 1 ml)及び水（3. 3 ml)を順次加えて反応を終了させた。 反応液を濾過して不溶物 を除き、 濾液を減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 クロ口ホルム/メタノールで溶出 '精製し、 更にイソプロピルエーテル Zへキサンで再結晶して標記化合物（2. 9 g)を無色結晶として得た。 融点 8 8 — 8 9。C 実施例 2 ： 3— (3—メ トキシメ トキシピリジン一 4—ィル）一 1一プロパノール の製造
水素化リチウムアルミニウム（6.0 g、 0. 1 6mmol)を THF (50 Oml)に懸 濁し 50°Cで攪拌下、 参考例 25で得た 3—（3—メ トキシメ トキシピリジン一 4—ィノレ）—プロピオン酸ェチルエステル（21 g、 89mmol)を 30分間かけて 加えた。 更に 30分間加熱還流した後、 水（ 6 ml)、 1 5 %水酸化ナトリウム（ 6 ml)及び水（18 ml)を順次加えて反応を終了させた。 反応液を濾過して不溶物を 除き、 濾液を減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 酢酸ェチルで溶出 ·精製して標記化合物（1 7. 5 g)を無色油状物として 得た。
^-NMR (300MHz, CDC13, δ pm)： 1.83-1.93 (m， 2H), 2.75 (t, 2H, J=8Hz)， 3.51 (s, 3H), 3.67 (t， 2H, J=6Hz) , 5.25 (s, 2H) , 7.10 (d， 1H, J=5Hz) , 8.21 (d, 1H， J=5Hz) , 8.40 (s， 1H)
実施例 3 ： 2— (3—ブロモフエ二ルチオ）一 3— [3—（ピリジン— 3—ィル）プ ロボキシ] ピリジンの製造
3一（ピリジン一 3—ィル）一 1一プロパノ一ル（5. 5 g、 4 Ommol)と トリフ ェニルホスフィン（10. 5 g、 4 Ommol)を THF (1 2 Oml)に溶解させ、 氷冷 攪拌下ジィソプロピルァゾジカルボキシレート（ 6. 1 g、 30 mmol)と参考例 1 で得た 2—（3—ブロモフエ二ルチオ）一 3—ピリジノール（5.0 g、 1 8 mmol) を順次加えた。 更に室温で 30分間攪拌し、 反応液を減圧で濃縮した。 残留物に 酢酸ェチル（30 Oml)を加え、 10%塩酸水（1 5 Oml X 2)で抽出した。 水層 を炭酸カリウムで pH 1 2とし、 酢酸ェチル（200ml X 2)で抽出した。 有機 層を飽和食塩水（5 Oml X 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル Zへキサンで溶出 .精製し、 更にジェチルエーテルで再結晶して標記化合物（6.
8 g )を無色結晶として得た。 融点 75— 76 °C
H— NMR (200MHz, CDC13， δ ppm)： 2.08-2.22 (m, 2H) , 2.86 (t， 2H, J=llHz), 4.02 (t, 2H, J=8Hz) , 6.98—7.08 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 2H) , 7.45 (dd, 1H, J=lHz, 3Hz)， 7.49 (dd, 1H, J=lHz, 3Hz), 7.51-7.58 (m, 1H) , 7.69 (t, 1H， J=3Hz), 8.01 (dd, 1H, J=3Hz， 6Hz) , 8.47 (dd, 1H, J=3Hz, 7Hz) , 8.50 (dd, 1H， J=lHz， 3Hz)
実施例 4〜17
対応する原料化合物を用いて、 実施例 3と同様にして実施例 4〜実施例 1 7の 化合物を得、 これらを表 4に示す。
表 4
Figure imgf000040_0001
実施例 η 結合 置 X1 融点
4 2 3 3- Br 油状物
5 2 4 3- Br 96-97 。C
6 3 2 3- Br 油状物
7 3 4 3- Br 89-90。C
8 3 4 2- Br 油状物
9 3 4 4- Br 油状物
10 3 4 3-CF3 油状物
11 3 4 3-F 80-81 °C
12 3 3 3-F 138-142 。C (1.5シユウ酸塩）
13 3 4 3- OH 158-159。C
14 3 4 3-0Me 84-85 。C
15 3 4 H 41-43 。C
16 4 3 3 - Br 67-68 °C
17 4 4 3— Br 油状物
実施例 1 8 ： 2— (3—シクロペンチルォキシフエ二ルチオ）一 3 [3—（ピリ ジン一 4—ィル）プロボキシ] ピリジンの製造
シクロペンタノ一ノレ（0. 1 1 g、 1.3画 ol)と トリフエ二 4 7 g、 1. 8匪 ol)を THF(1 5 ml)に溶解させ、 氷冷攪拌下ジィ ジカルボキシレート（◦. 26 g、 1.3画 ol)と実施例 1 3で得た 2— (3—ヒ ド ロキシフエ二ルチオ）一 3— [3— (ピリジン一 4一ィル）プロボキシ] ピリジン (0.30 g、 0.89mmol)を順次加えた。 更に室温で 30分間攪拌した後反応液 を減圧で濃縮した。 残留物を 10%塩酸水（3 Oml)で抽出した。 水層をクロロホ ルム（3 Om l X 2)で洗浄した後、 炭酸カリウムで p HI 2とした。 次いで酢 酸ェチル（5 OmlX 2)で抽出し、 有機層を飽和食塩水（50 ml X 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム メタノ一ルで溶出 ·精製して標記化合 物（0.26 g)を無色油状物として得た。
^-NMR (200MHz, CDC13， δ ppm)： 1.52—1.93 (m, 8H) , 2.08-2.22 (ra, 2Η) , 2.85
(t， 2Η， J=8Hz), 4.01 (t, 2H， J=6Hz)， 4.68-4.79 (m, 1H)， 6.82-6.89 (m， 1H)， 6.95—7.18 (m, 4H) , 7.13—7.18 (m, 2H) , 7.26-7.31 (m, 1H) , 8.02 (dd, 1H， J=2Hz, 4Hz), 8.48—8.53 (m, 2H)
実施例 1 9 ： 2-(3ーブロモフエノキシ）一 3 - [3— (3, 5—ジメ トキシピリ ジン— 4一ィル）プロポキシ] ピリジン · 2フマル酸塩の製造
実施例 1で得た 3—（3, 5—ジメ トキシピリジン— 4ーィル）一 1一プロパノ ール（0.60 g、 3. Ommol)とトリフエニルホスフィン（ 1. 18 g、 4. 5mmol) を THF (3 Oml)に溶解させ、 氷冷攪拌下ジィソプロピルァゾジカルボキシレー ト（ 0. 78 g、 3.9瞧 ol)と参考例 1 1で得た 2—（ 3—ブロモフエノキシ）一 3 —ピリジノール（ 1.04 g、 3. 9mmol)を順次加えた。 更に室温で 30分間攪拌 した後、 反応液を減圧で濃縮した。 残留物に酢酸ェチル（5 Oml)を加え、 10% 塩酸水（5 OmlX 2)で抽出した。 水層を炭酸カリウムで pHl 2とし、 酢酸ェ チル（10 OmlX 2)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（5 OmlX 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム/メタノールで溶出 '精製して 2— (3 ーブロモフエノキシ）一 3— [3— (3， 5—ジメ トキシピリジン一 4一ィル）プロ ポキシ] ピリジンを得、 ついでフマル酸で処理して標記化合物（1. 26 g)を得 た。 融点 106— 1 54 °C
実施例 20 ： 2— ( 3—ブロモベンジル）一 3— [ 3—（ 3 , 5—ジメ トキシピリジ ン一 4—ィノレ）プロボキシ] ピリジン ' 1.2シユウ酸塩の製造 参考例 20で得た 2— (3—ブロモベンジル）— 3 _ピリジノールと実施例 1で 得た 3— (3， 5—ジメ トキシピリジン一 4一ィル）— 1—プロパノールを実施例
1 9と同様に処理して、 2— (3—プロモベンジル）一 3— [3—（3, 5—ジメ ト キシピリジン— 4一ィル)プロボキシ] ピリジンを得、 次いでシユウ酸で処理し て標記化合物（ 1 · 27 g )を得た。 融点 1 53— 165 °C (ェタノールから再結 曰ヽ 実施例 21 ： 2—フエノキシ一3— [3— (3， 5—ジクロ口ピリジン一 4ーィ ル)プロボキシ] ピリジンの製造
参考例 12で得た 2—フエノキシ一 3—ピリジノールと参考例 23で得た 3―
(3， 5—ジクロ口ピリジン一 4 fル）一 1—プロパノ一ルを実施例 1 9と同様 に処理して標記化合物を無色油状物として得た。
^-NMR (200MHz, CDC13， δ ppm)： 2.05-2.21 (m， 2H) , 3.11 (t, 2Η, J=7Hz)， 4.15 (t, 2H, J=7Hz) , 6.97 (dd， 1H, J=5Hz, 8Hz), 7.07-7.27 (m, 4H) , 7.33— 7.43 (m, 2H) 7.77 (dd, 1H, J二 2Hz, 5Hz) , 8.41 (s, 2H)
実施例 22 ： 2— (3—クロロフエノキシ）一3— [3—（3—シァノピリジン一
4—ィル）プロボキシ] ピリジンの製造
参考例 14で得た 2—（ 3—クロロフエノキシ）一 3—ピリジノールと参考例 3
4で得た 3— ( 3—シァノピリジン一 4一^ ル）— 1一プロパノールを実施例 1 9 と同様に処理して標記化合物を得た。 融点 146— 1 50 °C
実施例 23 ： 2— (3—クロロフエノキシ）一 3— [3— (3—エトキシカルボ二 ルビリジン一 4一ィル）プロボキシ] ピリジン ' 1.3フマル酸塩の製造
参考例 14で得た 2—（3—クロロフエノキシ）一 3—ピリジノールと参考例 3
5で得た 3— (3—ェトキシカルボニルピリジン— 4ーィル）— 1—プロパノール を実施例 1 9と同様に処理して 2— (3—クロ口フエノキシ）ー3— [3— (3— エトキシカルボ二ルビリジン— 4一ィル）プロボキシ] ピリジンを得、 次いでフ マル酸で処理して標記化合物を得た。 融点 140— 164°C (ィソプロピルエー テルから再結晶）
実施例 24 ： 2—（3—クロロフエノキシ）一 3— [3— (3—カルボキシルピリ ジン _ 4—ィル）プロボキシ] ピリジンの製造
実施例 23で得た 2— (3—クロ口フエノキシ）一3— [3— (3—ェトキシカ ルボニルビリジン一 4一^ fル）プロポキシ] ピリジン（1. 0 g、 2. 4ramol)をメ タノール（5 Oml)に溶解し、 1モル水酸化ナトリウム水溶液（3. Oral)を加えて 2時間加熱還流した。 メタノールを留去した後、 残留物に 1モル塩酸水を加えて p H4とし、 クロ口ホルム テトラヒ ドロフラン（1ノ l) (50mlX 2)で抽出 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をエタノール Zジ ェチルエーテルで再結晶して標記化合物（ 0. 9 g )を無色結晶として得た。 融点 1 4 2- 1 44 °C
実施例 25 ： 2— (3—クロロフエノキシ）一 3— [3— (3—アミノビリジン一
4—ィル）プロボキシ] ピリジンの製造
実施例 24で得た 2— (3—クロロフエノキシ）一 3— [3— (3—カルボキシ ルビリジン— 4一ィル）プロポキシ] ピリジン（0. 50 g、 1. 3mmol)を tert— ブタノール（20 ml)に溶解させ、 ジフエニルホスホリルアジド（0. 42ml、 2. 0瞧 ol)と トリエチルァミン（0. 27ml、 2. 0 mmol)を加えて 8時間加熱還流し た。 飽和食塩水（5 Oml)を加えて反応を終了させた。 反応液を酢酸ェチル（50 ml X 2 )で抽出し、 有機層を飽和食塩水 (3 OmlX 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物を塩ィヒメチレン（1 Oml)に溶解させ、 トリフルォロ酢酸（ 5 ml)を加えて 25 °Cで 3 0分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮 し、 残留物に飽和重曹水（5 Oml)を加え、 酢酸ェチル（5 OmlX 2)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（3 OmlX 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口 ホルム Zメタノールで溶出 '精製した後、 更にジェチルェ一テルより再結晶して 標記化合物（0. 23 g)を無色結晶として得た。 融点 1 40— 1 4 2°C
実施例 26 ： 2— (3—ブロモフエ二ルチオ）一 3— [3— (3—ヒ ドロキシピリ ジン— 4一ィル)プロボキシ] ピリジンの製造
実施例 2で得た 3— (3—メ トキシメ トキシピリジン一 4—ィル）一 1—プロパ ノーノレ（1. 59 g、 9. 2讓 ol)と トリフエニルホスフィン（2. 78 g、 1 0. 6 讓 ol)を THF (4 Oml)に溶解させ、 氷冷攪拌下： シレート（ 1. 8 5 g、 9. 2謹 ol)と参考例 1で得た 2—（3—ブロモフエニルチ ォ）— 3—ピリジノール（ 2. 00 g、 7. 1 mmol)を順次加えた。 更に室温で 30 分間攪拌した後、 反応液を減圧で濃縮した。 残留物に酢酸ェチル（5 Oml)を加え、 1 0%塩酸水（5 Oml X 2)で抽出した。 水層を炭酸カリゥムで p H I 2とし、 酢酸ェチル（ 1 00 ml X 2 )で抽出した。 有機層を飽和食塩水（ 50 ml X 2 )で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物にエタノール ( 200 ml)と 1 5 %塩酸水 (1 Oml)を加えて 30分間加熱還流した。 反応液を減 圧で濃縮し飽和重曹水で中和した後、 酢酸ェチル（1 0 OmlX 2)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（5 OmlX 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口 ホルム/齚酸ェチルで溶出 '精製し、 更にジェチルエーテルで再結晶して標記ィ匕 合物（1. 98 g)を無色結晶として得た。 融点 1 69— 1 7 1°C
実施例 27 ： 2—（3—ァセチルフエノキシ）一3— [3— (3—ヒ ドロキシピリ ジン— 4—ィル)プロボキシ] ピリジンの製造
参考例 1 7で得た 2—（ 3—ァセチルフエノキシ）一 3—ピリジノールを実施例
26と同様に処理して標記化合物を無色結晶として得た。 融点 1 0 1— 1 02°C 実施例 28 ： 2— (3—シァノフエノキシ）一 3— [3—（3—ヒ ドロキシピリジ ンー 4一ィル)プロボキシ] ピリジンの製造
参考例 1 6で得た 2—（3—シァノフエノキシ）一 3—ピリジノ一ルを実施例 2 6と同様に処理して標記化合物を無色結晶として得た。 融点 84— 86 °C
実施例 29 ： 2—（3—ェトキシカルボ-ルフエノキシ）一 3— [3— (3—ヒ ド ロキシピリジン一 4一ィル）プロボキシ] ピリジン ' 0. 5フマル酸塩の製造 参考例 1 8で得た 2— ( 3—ェトキシカルボニルフエノキシ）一 3 —ピリジノー ルを実施例 26と同様に処理して標記化合物を無色結晶として得た。 融点 76一 79 °C
実施例 30 ： 2—フエノキシ一 3— [3— (3—ヒ ドロキシピリジン一 4—ィル） プロボキシ] ピリジンの製造
参考例 1 2で得た 2—フエノキシ一 3—ピリジノールを実施例 26と同様に処 理して標記化合物を無色結晶として得た。 融点 1 63— 1 6 5°C 実施例 3 1 ： 2— (3—クロロフエノキシ）一 3— [3— (3—ヒ ドロキシピリジ ン— 4一ィル）プロボキシ] ピリジンの製造
実施例 2で得た 3— (3—メ トキシメ トキシピリジン一 4—ィル）一 1—プロパ ノール（9. 1 1 g、 52. 6睡 ol)とトリフエニルホスフィン（1 4. 8 g、 56. 5瞧 ol)を THF (1 0 Oml)に溶解させ、 氷冷攪拌下ジイソプロピルァゾジカル ボキシレート（1 0. 6 g、 52. 6匪 ol)と参考例 1 4で得た 2— (3—クロロフ エノキシ）一 3—ピリジノール（9. 65 g、 43. 5卿01)の丁^1 溶液（1 00 ml )を順次加えた。 更に 50 °Cで 30分間攪拌した。 反応液を減圧で濃縮した。 残留物に酢酸ェチル（1 5 Oml)を加え、 1 0%塩酸水（1 50 mix 2)で抽出し た。 水層を炭酸カリウムで p H 1 2とし、 酢酸ェチル（20 Oml X 2)で抽出し た。 有機層を飽和食塩水 (5 OmlX 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥 後、 減圧で濃縮した。 残留物にエタノール（50 Oml)と 1 5%塩酸水（1 0 Oml) を加えて 30分間加熱還流した。 反応液を減圧で濃縮し飽和重曹水で中和した後、 酢酸ェチル（ 300 ml X 2 )で抽出した。 有機層を飽和食塩水（ 50 ml X 2 )で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 へキサンノ醉酸ェチルで溶出 '精製し、 更にジ ェチルエーテル Zィソプロピルエーテルで再結晶して標記化合物（ 8. 09 g )を 無色結晶として得た。 融点 1 09— 1 1 0°C
実施例 3 2 ： 2— (3—ブロモフエノキシ）一 3 - [3—（3—ヒ ドロキシピリジ ン— 4—ィル）プロボキシ] ピリジンの製造
実施例 2で得た 3— (3—メ トキシメ トキシピリジン— 4一ィル）一 1—プロパ ノール（2. 50 g、 1 2. 7mmol)とトリフエニルホスフィン（4. 50 g、 1 7. Ommol)を THF (4 Oml)に溶解させ、 氷冷攪拌下ジィソプロピルァゾジカルボ キシレート（3. 00 g、 1 5. Ommol)と参考例 1 1で得た 2—（3—ブロモフエ ノキシ）一 3—ピリジノール（2. 50 g、 9. 4隱 ol)を順次加えた。 更に 40°C で 30分間攪拌した後、 反応液を減圧で濃縮した。 残留物に酢酸ェチル（50ml) を加え、 1 0%塩酸水（5 OmlX 2)で抽出した。 水層を炭酸カリウムで p H 1 2とし、 酢酸ェチル（1 0 OmlX 2)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（ 50 ml X 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物にエタ ノ一ル（ 200 ml)と 47 %臭化水素酸水（ 20 ml)を加えて 30分間加熱還流した。 反応液を減圧で濃縮し飽和重曹水で中和した後、 酢酸ェチル（1 0 OmlX 2)で 抽出した。 有機層を飽和食塩水 (5 OmlX 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付 し、 へキサン Z酢酸ェチル エタノールで溶出 '精製し、 更にエタノール/ジェ チルエーテルで再結晶して標記化合物（3. 1 0 g)を無色結晶として得た。 融点 1 1 6- 1 1 8 °C
実施例 33 ： 2— (3—ブロモフエノキシ）一 3— [3— (3—メ トキシピリジン —4—ィル)プロボキシ] ピリジンの製造
水素化ナトリウム（60%鉱油、 0. 26 g、 6. 5mmol)を DMF (3 Oml)に懸 濁させ、 室温で実施例 3 2で得た 2—（3—ブロモフエノキシ）—3— [3— (3 —ヒ ドロキシピリジン一 4一^ ノレ）プロポキシ] ピリジン（2. 0 g、 5. Ommol) を加えて 30分間攪拌した。 次いで氷冷下ヨウ化メチル（0. 78 g、 0. 34 讓 ol)を加えて更に 30分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル（25 Oml)を加え、 有機層を飽和食塩水（ 50 ml X 2 )で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム/酢酸ェチルで溶出 ·精製し、 更にジェチルエーテルで再結晶して 標記化合物（ 0. 75 g )を無色結晶として得た。 融点 1 34— 1 3 6 °C
実施例 34 ： 2— (3—テトラゾリルフエノキシ）一3— [3— (3—ヒ ドロキシ ピリジン一 4—ィル）プロボキシ] ピリジン
実施例 28で得た 2—（3—シァノフエノキシ）一3— [3—（3—ヒ ドロキシ ピリジン一 4一ィル）プロポキシ] ピリジン（0. 85 g、 2. 5mmol)を DMF (1 Oml)に溶解させ、 アジ化ナトリウム（0. 20 g、 3. 0瞧 ol)と塩化アンモニゥ ム（ 0. 1 6 g、 3. 0匪 ol)を加えて 1 30 °Cで 1時間攪拌した。 反応液を減圧で 濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸/ ェタノ一ルで溶出 ·精製し、 更にエタノ一ルで再結晶して標記化合物（0. 3 1 g )を淡褐色結晶として得た。 融点 220— 240 °C (分解）
実施例 3 5 ： 2— (3—ブロモフエノキシ）一 3— [3—（ピリジン一 4—ィル）プ ロボキシ] ピリジンの製造 参考例 27で得た 2—ブロモ一3— [3— (ピリジン— 4—ィル）プロポキシ] ピリジン（1. 0 g、 3. 4腿 ol)と 3—ブロモフエノール（0. 87 g、 5. Ommol) を DMF (1 Oml)に溶解させ、 炭酸カリウム（1. 4 g、 1 Omol)と臭化第 1銅 ( 0. 72 g、 5. 0 mmol)を加えて 1 40 °Cで 1. 5時間加熱還流した。 放冷後反 応液に酢酸ェチル（1 00ml)を加え、 有機層を飽和食塩水（50ml X 2 )で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 齚酸ェチル/へキサンで溶出 '精製し、 更にジェ チルェ一テルで再結晶して標記ィ匕合物（0. 80 g)を無色結晶として得た。 融点 1 1 1 - 1 1 3 °C
実施例 36〜 4 2
対応する原料化合物を用いて、 実施例 3 5と同様にして実施例 36〜実施例 4 2の化合物を得、 これらを表 5に示す。
Figure imgf000047_0001
実施例 A 結合位置 X1 融点
36 NH 4 3- Br 111-113 。C
37 0 4 H 97 - 98 。C -
38 0 4 3-CF3 62-63 。C
39 0 4 3-F 117-118 °C
40 0 3 3-Br 46-48 。C
41 0 4 3-CN 112-113 。C
42 0 3 H 119-131 。C(2塩酸塩）
実施例 43 ： 2— (3, 5—ジクロロフエノキシ）一3— [3— (3—ヒ ドロキシピ リジン一 4—ィル）プロボキシ] ピリジンの製造
参考例 29で得た 2—ブロモー 3— [3—（3—メ トキシメ トキシピリジン一 4 fル）プロポキシ] ピリジン（2. 0 g、 5. 7瞧 ol)と 3， 5—ジクロロフエノ ール（1. 84 g、 1 1. 3mmol)を DMF (1 0 ml)に溶解させ、 炭酸カリゥム（1. 4 g、 1 Omol)と臭ィ匕第 1銅（0. 86 g、 6. 0 mmol)を加えて 1 40 °Cで 1. 5 時間加熱還流した。 放冷後反応液に酢酸ェチル（20 Oml)を加え、 有機層を飽和 食塩水（ 50 ml X 2 )で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 減圧で濃 縮した。 残留物にエタノール（20 Oml)と 1 5%塩酸水（20ml)を加えて 30分 間加熱還流した。 反応液を減圧で濃縮し飽和重曹水で中和した後、 酢酸ェチル ( 1 50 ml X 2 )で抽出した。 有機層を飽和食塩水（ 50 ml X 2 )で洗浄し、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一に付し、 クロ口ホルム/メタノールで溶出 ·精製し、 更にジェチル エーテルで再結晶して標記化合物（1. 1 9 g)を無色結晶として得た。 融点 9 9 — 1 0 1。C
実施例 44 ： 2— (3—フルオロフエノキシ）一 3— [3—（3—ヒ ドロキシピリ ジン— 4—ィル）プロボキシ] ピリジンの製造
参考例 28で得た 2_クロロー 3— [3—（3—メ トキシメ トキシピリジン一
4一ィル）プロボキシ] ピリジンと 3—フルオロフヱノールを実施例 43と同様 に処理して標記化合物を無色結晶として得た。 融点 6 8— 70°C
実施例 45 ： 2— (3, 5—ジメ トキシフエノキシ）一 3— [3— (3—ヒ ドロキシ ピリジン一 4一ィル）プロボキシ] ピリジンの製造
参考例 29で得た 2—プロモー 3— [3—（3—メ トキシメ トキシピリジン一
4一^ fル）プロボキシ] ピリジンと 3， 5—ジメ トキシフエノールを実施例 43と 同様に処理して標記化合物を無色結晶として得た。 融点 1 7 2— 1 78°C 実施例 46 ： 2—（3—ブロモア二リノ）一 3 - [3— (3—ヒ ドロキシピリジン —4—ィル）プロボキシ] ピリジンの製造
参考例 29で得た 2—ブロモ一3— [3— (3—メ トキシメ トキシピリジン一
4—ィル）プロボキシ] ピリジンと 3—プロモア二リンを実施例 4 3と同様に処 理して標記化合物を淡褐色結晶として得た。 融点 1 38— 1 4 1°C
実施例 47 ： 2—フエノキシ一 3— [3—（3—メ トキシェトキシピリジン一 4 —ィル)プロボキシ] ピリジン . 1フマル酸塩の製造 2—メ トキシエタノール（0. 08 g、 0. 93 mmol)と トリフエニルホスフィン (0. 3 2 g、 1. 2讓 ol)を THF (20ml)に溶解させ、 氷冷攪拌下ジイソプロピ ルァゾジカルボキシレート（0. 1 7 g、 0. 93 mmol)と実施例 30で得た 2—フ エノキシ一 3— [3—（3—ヒ ドロキシピリジン一 4—ィル）プロポキシ] ピリジ ン（0. 20 g、 0. 6 2 mmol)を順次加えた。 更に 60。Cで 1時間攪拌した後、 反 応液を減圧で濃縮した。 残留物に酢酸ェチル（5 Oml)を加え、 1 0%塩酸水（5 0mlX 2)で抽出した。 水層を炭酸カリウムで pH l 2とし、 酢酸ェチル（50 ml X 2 )で抽出した。 有機層を飽和食塩水（ 50 ml X 2 )で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチル Zメタノールで溶出 '精製して 2—フエノキシ一3— [3— (3—メ トキシエトキシピリジン一 4—ィル）プロボキシ] ピリジンを得、 次いでフマル酸で処理して標記化合物（0. 1 2 g)を得た。 融点 1 20— 1 2 3 °C (ジェチルエーテルから再結晶）
実施例 48 ： 2—フエノキシ _ 3— [3— (3—（2—ヒ ドロキシェトキシ）ピリ ジン— 4一ィル）プロボキシ] ピリジン · 1フマル酸塩の製造
水素化ナトリウム（60%鉱油、 0. 08 g、 2. 0腿 ol)を DMF (5 ml)に懸濁 させ、 室温で実施例 30で得た 2—フエノキシ一 3— [3— (3—ヒ ドロキシピ リジン— 4—ィル）プロポキシ] ピリジン（0. 20 g、 0. 6 2mmol)を加えて 3 0分間攪拌した。 次いで氷冷下2—メ トキシメ トキシェチルブロミ ド（0. 3 2 g、 2. 0 mmol)を加えて 50 で 30分間攪拌した。 反応液にク口口ホルム（1 00 ml)を加え飽和食塩水（ 50 ml X 2 )で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物にエタノール（2 Oml)と 3 5%塩酸水（2 ml)を加えて 6 0 °Cで 30分間攪拌した。 反応液を飽和重曹水で pH I Oとし、 クロ口ホルム ( 50 ml X 2 )で抽出し、 飽和食塩水（ 50 ml X 2 )で洗浄し無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに 付し、 クロ口ホルム/メタノールで溶出 '精製して 2—フエノキシ一 3— [3— (3— (2—ヒ ドロキシェトキシ）ピリジン一 4—ィル）プロボキシ] ピリジンを得、 次いでフマル酸で処理して標記化合物（0. 1 7 g)を得た。 融点 1 29— 1 3 2。C (エタノール イソプロピルエーテルより再結晶） 実施例 49 ： 2—フエノキシ一3— [3—（3—エトキシカルボニルメ トキシ）ピ リジン一 4—ィル)プロボキシ] ピリジン ' 2フマル酸塩の製造
水素化ナトリウム（60%鉱油、 0. 13 g、 3· 1讓 ol)を DMF (2 Oml)に懸 濁させ、 室温で実施例 30で得た 2—フエノキシ一 3— [3—（3—ヒ ドロキシ ピリジン一 4一ィル）プロポキシ] ピリジン（0. 50 g、 1.6匪 ol)を加えて 3
0分間攪拌した。 次いで水冷下ブロモ酢酸ェチル（0. 34 ml、 3. 1mraol)を加え て室温で 20分間攪拌した。 反応液に醉酸ェチル（10 Oml)を加え、 飽和食塩水 (5 OmlX 2)で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留 物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル /へキサンで溶 出 '精製して 2—フエノキシ一 3— [3—（3—エトキシカルボュルメ トキシ）ピ リジン一 4一ィル)プロボキシ] ピリジンを得、 次いでフマル酸で処理して標記 化合物（0.22 g)を得た。 融点 130— 140°C (エタノール/ジェチルエーテ ルから再結晶）
実施例 50 ： 2—フエノキシ一3— [3—（3—カルボキシメ トキシ）ピリジン一 4—ィル）プロボキシ] ピリジン · 1フマル酸塩の製造
実施例 49で得た 2—フエノキシ一 3— [3— (3—エトキシカルボニルメ ト キシ）ピリジン一 4—ィル）プロポキシ] ピリジン（0.30 g、 0. 74匪01)をェ タノール（10 ml)に溶解させ、 1モル水酸ィ匕ナトリウム水溶液（3 ml)を加えて 3 0分間加熱還流した。 反応液を減圧で濃縮し、 酢酸（ 3 ml)を加え酢酸ェチル（ 5 0 ml)で抽出した。 有機層を飽和贪塩水 (2 OmlX 1)で洗浄し無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、クロ口ホルム メタノールで溶出 '精製して 2—フエノキシ一3— [3 一（3—カルボキシメ トキシ）ピリジン一 4—ィル）プロボキシ] ピリジンを得、 次いでフマル酸で処理して標記化合物（0. 1 7 g)を得た。 融点 167— 1 7 4 °C (エタノール/水から再結晶）
実施例 51 ： 2—フエノキシ一3— [3— (3—メ トキシピリジン一 4—ィル）プ ロボキシ] ピリジンの製造
水素化ナトリウム（60%鉱油、 0.04 g、 1.0匪 ol)を DMF (1 Oml)に懸 濁させ、 室温で実施例 30で得た 2—フエノキシ一3— [3—（3—ヒ ドロキシ ピリジン一 4—ィル）プロポキシ] ピリジン（0. 20 g、 0.62ramol)を加えて 30分間攪拌した。 次いで氷冷下ヨウ化メチル（0.06ml、 l. Oranol)を加えて 10分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル（50 ml)を加え、 飽和食塩水（3 OmlX 2)で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィーに付しクロ口ホルム Zメタノ一ルで溶出 ·精製し、 更にィソプロピルエーテルで再結晶して標記化合物（ 0.09 g )を無色結晶とし て得た。 融点 1◦ 1— 102°C
実施例 52 ： 2—（3—カルボキシフエノキシ）一3— [3— (ピリジン一 4一^ ル)プロボキシ] ピリジンの製造
実施例 41で得た 2—（3—シァノフエノキシ）一 3— [3— (ピリジン一 4— ィル）プロポキシ] ピリジン（1. 1 5 g、 3. 5謹 ol)をメタノール（50ml)に溶 解させ、 30 %水酸化ナトリウム水溶液（ 30 ml)を加えて 20時間加熱還流した。 反応液を減圧で濃縮して 1 5%塩酸水でpH3としクロ口ホルム ZTHF (2ノ l)(50mlX3)で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロ口ホルム/ メタノールで溶出 '精製し、 更にジェチルエーテルから結晶化して標記化合物 (0.86 g)を無色結晶として得た。 融点 208— 209 °C
実施例 53 ： 2—（3—メ トキシカルボニルフエノキシ）一3— [3—（ピリジン 一 4一ィル)プロボキシ] ピリジンの製造
実施例 52で得た 2 _ ( 3—カルボキシフエノキシ）_ 3— [ 3— (ピリジン一
4—ィル）プロポキシ] ピリジン（0.20 g、 0. 57mmol)を塩ィ匕メチレン（10 ml)に溶解させ、 1—ェチルー 3— (3' —ジメチルァミノプロピル）カルポジィ ミド ·塩酸塩（0. 13 g、 0.68匪 ol)とメタノール（0. 10ml)を加えて室温 で 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル（100 ml)を加え飽和食塩水（3 OmlX 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付しクロ口ホルム zメタノ一ルで溶出 ·精製 し標記化合物（0. 1 7 g)を無色油状物として得た。
^-NMR (200MHz, CDC13, δ pm)： 2.07-2.24 (m, 2H), 2.59 (t, 2H, J=8Hz)， 3.89 (s, 3H), 4.06 (t, 2H, J=6Hz)， 6.99 (dd, 1H, J=5Hz, 8Hz)， 7.10-7.14 (m, 2H), 7.20 (dd， 1H, J=2Hz, 8Hz), 7.35 (ddd, 1H, J=lHz, 2Hz, 8Hz) ,
7.47 (t, 1H, J=8Hz) , 7.76 (dd， 1H, J=2Hz, 5Hz)， 7.77—7.80 (m, 1H, J=2Hz) ,
7.86 (dt, 1H, J=lHz， 8Hz)， 8.47-8.51 (m, 2H)
実施例 54 ： 2—（3—クロロフエノキシ）一3— [3— (3—ァセトキシピリジ ン— 4ーィル）プロポキシ] ピリジン · 1フマル酸塩の製造
実施例 31で得た 2— (3—クロロフエノキシ）一3— [3— (3—ヒ ドロキシ ピリジン一 4—ィル）プロポキシ] ピリジン（1.0 g、 2.8mmol)をピリジン（3 ml)に溶解させ、 無水酢酸（1.3ml、 14mm0l)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル（10 Oml)を加え飽和食塩水（3 Oml X 2)で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し酢酸ェチル Zへキサンで溶出 '精製し 2— (3—クロ口フエ ノキシ）一 3— [3—（3—ァセトキシピリジン一 4一ィル）プロボキシ] ピリジ ンを得、 次いでフマル酸で処理して標記ィ匕合物（1.07 g)を得た。 融点 107
-1 26 °C (ジェチルエーテルで再結晶）
実施例 55 ： 2—（3—ブロモフエノキシ）一 3— [3—（3—ァセトキシピリジ ン— 4一ィル）プロボキシ] ピリジン ' 1. 5シユウ酸塩の製造
実施例 32で得た 2—（3—ブロモフエノキシ）一 3— [3—（3—ヒ ドロキシ ピリジン一 4一ィル）プロボキシ] ピリジンを実施例 54と同様に処理して標記 化合物を得た。 融点 1 10— 1 1 2°C
実施例 56 ： 2—フエノキシ一 3— [3—（3—ァセトキシピリジン一 4一ィル） プロボキシ] ピリジンの製造
実施例 30で得た 2—フエノキシ _ 3— [ 3— ( 3—ヒ ドロキシピリジン一 4
—ィル)プロボキシ] ピリジンを実施例 54と同様に処理して標記化合物を得た。 融点 79— 80 °C
実施例 57 ： 2— (3—ブロモベンジル）一 3— [ 3—（ 3—ァセトキシピリジン
—4—ィル）プロボキシ] ピリジン · 1. 5フマル酸塩の製造
参考例 20で得た 2—（ 3—ブロモベンジル）一 3—ピリジノールを実施例 26 と同様に処理して得た 2— (3—ブロモベンジル）一3— [3— (3—ヒ ドロキシ ピリジン一 4ーィル）プロポキシ] ピリジン（融点 1 38— 1 39 °C)を実施例 5 4と同様に処理して標記化合物を得た。 融点 1 22— 1 28 °C 実施例 58 ： 2—（3—ブロモフエノキシ）一 3— [3— (3—ヒ ドロキシ一 5— メ トキシピリジン一 4—ィル）プロボキシ] ピリジン ' 0. 5フマル酸塩の製造お よび
実施例 59 ： 2—（3—プロモフエノキシ）一 3— [3—（3, 5—ジヒ ドロキシピ リジン一 4—ィル）プロポキシ] ピリジン ' 0. 5フマル酸塩の製造
実施例 1 9で得た 2— (3—ブロモフエノキシ）一 3— [3—（3, 5—ジメ トキ シピリジン一 4—ィル）プロポキシ] ピリジン（3. 1 5 g、 7. 1mmol)とピリジ ン ·塩酸塩 (8. 0 g)の混合物を 1 80 °Cで 1 · 5時間攪拌した。 放冷後飽和重曹 水（1 0 Oml)を加えて酢酸ェチル（1 0 OmlX 3)で抽出し有機層を、 飽和食塩 水（ 50 ml X 2 )で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付しクロ口ホルムノメタノール で溶出 '精製して、 2—（3—ブロモフエノキシ）一 3— [3— (3—ヒ ドロキシ 一 5—メ トキシピリジンー4一ィル）プロポキシ] ピリジンと 2— (3—ブロモフ エノキシ）一3— [3—(3， 5—ジヒ ドロキシピリジン一 4一ィル）プロポキシ] ピリジンを得、 次いでそれぞれをフマル酸で処理して、 2—（3—ブロモフエノ キシ）一3— [3— (3—ヒ ドロキシ一 5—メ トキシピリジン一 4—ィル）プロボ キシ] ピリジン · 0. 5フマル酸塩（ 1. 00 g ) [融点 1 5 7— 1 6 1 °C (ェタノ ール /ジェチルェ一テルから再結晶）] と 2— (3—ブロモフエノキシ）ー 3— [3— (3、 5—ジヒ ドロキシピリジン一 4—ィル）プロボキシ] ピリジン · 0.
5フマル酸塩（1 · 3 6 g)を得た [融点 1 84— 1 89°C (エタノールで再結 晶)] を得た。
実施例 60 ： 2—（3—ァセチルフエノキシ）一3— [3— (ピリジン一 4—ィル） プロポキシ] ピリジン ' 0. 5フマル酸塩の製造
実施例 4 1で得た 2—（3—シァノフエノキシ）ー3— [3— (ピリジン一 4— ィル）プロボキシ] ピリジン（0. 50 g、 1. 5膽 ol)を THF (1 Oml)に溶解さ せ、 メチルリチウムのジェチルェ一テル溶液（2. 7ml、 3. 8瞧 ol)を— 70°Cで 加えて 1 0分間攪拌した。 30分間かけて 0 °Cまで昇温させた後、 飽和食塩水で 反応を終了させた。 反応液を酢酸ェチル（1 Ο Οπύ)で抽出し、 有機層を飽和食塩 水（5 OmlX 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付しクロ口ホルムノメタノール で溶出 '精製して 2 _ (3—ァセチルフエノキシ）ー3— [3— (ピリジン一 4— ィル）プロボキシ] ピリジンを得、 次いでフマル酸で処理して標記化合物（0. 2 0 g)を得た。 融点 1 1 7— 1 1 9 °C (エタノール/ジェチルエーテルから再結 晶）
実施例 6 1 ： 2 - [3— (1—ヒ ドロキシェチル）フエノキシ] —3— [3—（ピ リジン一 4—ィル）プロボキシ] ピリジン ' 1. 0フマル酸塩の製造
実施例 60で得た 2— (3—ァセチルフエノキシ）一 3— [3— (ピリジン一 4 一^ fル）プロポキシ] ピリジン（0. 20 g、 0. 3瞧 ol)をメタノール（1 Oml)に 溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム（0. 50 g、 1 3mmol)を加えて室温で 1 0 分間攪拌した。 反応液に飽和食塩水（ 50 ml)を加え、 酢酸ェチル（ 1 00 ml)で抽 出した。 有機層を飽和食塩水（5 OmlX 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し クロ口ホルム/メタノ一ルで溶出 '精製して 2— [ 3— ( 1—ヒドロキシェチル） フエノキシ] —3— [3—（ピリジン一 4一ィル）プロボキシ] ピリジンを得、 次 レ、でフマル酸で処理して標記化合物（ 0. 06 g )を得た。 融点 93— 9 7 °C (ェタ ノ一ル /ジェチルエーテルから再結晶）
実施例 62 ： 3— (3—ヒ ドロキシピリジン一 4一^ Tノレ）一 1—プロパノールの製 造
実施例 2で得た 3—（3—メ トキシメ トキシピリジン—4—ィル）一 1—プロパ ノ一ル（3. 67g、 1 8. 6議 ol)をエタノール（1 0 Oml)に溶解させ、 1 5 %塩 酸水（20ml)を加えて 30分加熱還流した。 反応液を減圧で濃縮し、 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサンノ酢酸ェチルで溶出 '精製 し更にジェチルエーテルで再結晶して標記化合物（2· 08 g)を無色結晶として得 た。 融点 1 23— 1 26 °C
実施例 63 ： 3— [3— (2, 6—ジメ トキシベンゾィルォキシ）ピリジン一 4一 ィル] — 1一プロパノールの製造
( i )実施例 6 2で得た 3— (3—ヒ ドロキシピリジン一 4ーィル）一 1一プロパ ノール（1. 00g、 6. 53讓 ol)を THFに溶解させ、 ジヒ ドロピラン（5. Oml, 55匪 ol) 、 D,L—ショウノウー 1 0—スルホン酸（1 · 00 g、 4. 30謹 ol)をカロ えて 20分間加熱還流した。 反応液を重曹水中にあけ、 酢酸ェチル（20 Oml X 2)で抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧で濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン Z酢酸ェチルで溶出 '精製して、 3—ヒ ドロキシ一 4— (3—テトラヒ ドロピラエルォキシプロピル）ピリジンを無 色油状物として得た。
(ii)上記油状物をピリジン（1 2ml)に溶解させ、 塩化 2, 6—ジメ トキシベン ゾィル（4. 6 g、 7. 4mmol)を加えて室温で 1 0分間撹拌した。 反応液に酢酸ェ チル（ 300 ml)を加え、 飽和重曹水（ 50 ml X 2 )、 飽和硫酸銅水溶液（ 50 ml X
2 )および飽和食塩水 (5 OmlX 2)で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥 後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へ キサン/酢酸ェチルで溶出 '精製して、 3— (2， 6—ジメ トキシベンゾィルォキ シ）一 4一（3—テトラヒ ドロビラニルォキシプロピル）ピリジンを無色油状物と して得た。
(iii) (ii)で得られた油状物をメタノール（ 1 0 Oml)と 1 0。/0塩酸水（ 5 ml)を 加えて 40°Cで 30分間撹拌した。 冷後反応液を飽和重曹水で中和し、 酢酸ェチ ル（ 400 ml)で抽出し、 飽和食塩水（ 50 ml X 2 )で洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧で濃縮し、 残留物をジェチルェ一テルで再結晶して標記ィ匕 合物（ 0. 80 g)を無色結晶として得た。 融点 1 1 7— 1 1 8 °C
実施例 64 ： 3—(5—ベンジルォキシピリジン— 3—ィル）プロパノールの製造 参考例 36で得た 3—（ 5—ベンジルォキシピリジン一 3—ィル）プロペン酸ェ チルエステル（2. 65 g、 9. 4睡 ol)をエタノ一ル（1 5 Oml)に溶解させ水素化 ホウ素ナトリウム（3. 54 g、 94 mmol)を加えて 3時間加熱還流した。 反応液 を減圧下留去した後、 水 U 0 Oml)を加え酢酸ェチル（1 0 OmlX 2)で抽出し た。 飽和食塩水（5 OmlX 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出 ·精製して標記化合物（ 1. 8 g)を淡黄色油状物として得た。
匪 R (300MHz, CDC1,, δ ppm)： 1.80—2.10 (m, 3H) , 2.71 (t, 2Η, J=8Hz) , 3.66 (t, 2H, J=6Hz), 5.10 (s, 2H), 7.11 (t, 1H, J=2Hz) , 7.30—7.48 (m, 5H), 8.09 (d, 1H, J=2Hz) , 8.21 (d， 1H, J=2Hz)
実施例 65 ： 2— (3—クロロフエノキシ）一 3— [3—（5—ヒ ドロキシピリジ ンー 3—ィル)プロボキシ] ピリジンの製造
参考例 14で得た 2—（3—クロ口フエノキシ）一3—ピリジノールと実施例 6
4で得た 3—（5—ベンジルォキシピリジン— 3—ィル）— 1—プロパノールを実 施例 3と同様に処理して 2— (3—クロロフエノキシ）一3— [3— (5—ベンジ ルォキシピリジン一 3—ィル）プロポキシ] ピリジンを得た。
この 2— (3—クロロフエノキシ）一 3— [3—（5—ベンジルォキシピリジン 一 3—ィル）プロポキシ] ピリジン（2. 5 g、 5.6腿 ol)をエタノール（100 ml)に溶解させ、 濃塩酸（10 Oml)を加えて加熱還流した。 5時間後と 10時間 後に濃塩酸（ 50 ml X 2 )を追加して 20時間還流した後放冷した。 重曹で中和 した後酢酸ェチル（10 OmlX 2)で抽出した。 飽和食塩水（5 Oml 2 )で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル Zへキサンで溶出 '精製した後、 酢酸 ェチル /へキサンから再結晶して標記化合物（ 1. 3 g)を無色結晶として得た。 融点 148— 149 °C
実施例 66 ： 3— (3—ェトキシカルボニル一 5—メ トキシピリジン一 4一ィル） - 1—プロノヽ0ノ一ノレ
参考例 41で得た 1—(3—シァノ一5—メ トキシピリジン一 4—ィル）一 3— ベンジルォキシプロパン（2· 3 g、 8蘭 ol)をエタノール（35ml)に溶解させ 1 0 %水酸化ナトリウム溶液（ 1 5 m 1 )を加えて 70 °Cにて 1 · 5時間撹拌した。 濃塩酸を用いて中和後、 反応液を減圧下濃縮した。 次にこれを 30%塩酸エタノ ール（5 Oml)に溶解させて 14時間加熱還流した。 重曹で中和した後、 反応液を 再度減圧下濃縮した。 酢酸ェチル（20 Oml)で抽出し飽和食塩水（5 OmlX 2) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルノへキサンで溶出 '精製した後 エーテルから再結晶して標記化合物（0.60 g)を無色結晶として得た。 融点 8 5 - 89 °C 実施例 6 7 ： 2—（3—クロロフエノキシ）一 3— [3—（3—エトキシカルボ二 ルー 5—メ トキシピリジン一 4一ィル）プロボキシ] ピリジンの製造
参考例 1 4で得た 2— (3—クロ口フエノキシ）一 3—ピリジノ一ルと実施例 6 6で得た 3— ( 3—ェトキシカルボ二ルー 5—メ トキシピリジン一 4一ィル）一 1 一プロパノールを実施例 3と同様に処理して標記化合物を得た。 融点 8 2 - 8 3。C
実施例 6 8 ： 2— (3—クロロフエノキシ）一 3— [3— (3—カルボキシル一 5 —メ トキシピリジン一 4—ィル）プロボキシ] ピリジンの製造
実施例 6 7で得た 2_(3—クロロフエノキシ）ー3— [3—（3—ェトキシカ ルポ二ルー 5—メ トキシピリジン一 4—ィル）プロボキシ] ピリジン（4. 4 g、 1 0謹 ol)をエタノール（4 Oml)に溶解させ、 水酸化ナトリウム（0. 80 g、 2 0睡01)の水溶液（51111)を加ぇて70°。にて3 0分間撹拌した後、 減圧下一旦濃 縮した。 これに水（5 Oml)を加え撹拌下酢酸（3 ml)を滴下した。 析出した結晶を ろ取、 水洗、 乾燥し標記化合物（3. 6 g)を無色結晶として得た。 融点 1 6 6— 1 6 8°C
実施例 6 9 ： 2—（3—クロロフエノキシ）一 3— [ 3— (3—アミノー 5—ヒ ド ロキシピリジン一 4一ィル）プロポキシ] ピリジン ' 1. 0フマル酸塩の製造 実施例 6 8で得た 2— (3—クロロフエノキシ）一 3— [3— (3—カルボキシ ルー 5—メ トキシピリジン一 4 fル）プロポキシ] ピリジン（3. 8 g 9. 2 瞧 ol)をトルエン（4 Oml)に懸濁させ、 トリェチルァミン（ 3. 5 g 3 5mmol)を 加えて 70°Cにてジフエニルホスホリルアジド（4. l g 1 5 ol)を加えて 3 0分間撹拌した。 次に p -メ トキシベンジルアルコ一ル（3. 5 g 2 5mmol)を加 えて 3 0分後反応液に酢酸ェチル（3 0 Oml)を加えた。 飽和重曹水と飽和食塩水 (50ml X 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶 出 ·精製して、 2— (3—クロロフエノキシ）ー 3— {3— [3— (4—メ トキシべ ンジルォキシカルボニル）アミノー 5—ヒ ドロキシピリジン一 4—ィノレ]プロポキ シ}ピリジン（ 3. 5 g )を淡黄色油状物として得た。
これをピリジン '塩酸塩（3 0 g)と混合し 1 50°Cにて 1 · 5時間溶融撹拌し た。 放冷後、 水（ 100 ml)を加え重曹で中和した後、 クロ口ホルム（ 100 ml X
4 )で抽出した。 クロ口ホルム層を合わせて無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ェ タノール/クロ口ホルムで溶出 ·精製して 2—（3—クロロフエノキシ）一3— [3— (3—アミノー 5—ヒ ドロキシピリジン一 4—ィル）プロポキシ]ピリジン
(0.85 g)を淡褐色油状物として得、 次いでフマル酸処理して標記化合物（0.
53 g )を得た。 融点 75— 90 °C (酢酸ェチルから再結晶）
実施例 70 ： 2— (3—クロロフエノキシ）一3— [3— (3—メチルスルホニルァ ミノピリジン一 4一ィル）プロポキシ]ピリジンの製造
実施例 25で得た 2— (3—クロ口フエノキシ）ー3— [3—（3—アミノビリ ジン一 4— fル）プロポキシ] ピリジン（0. 1 5 g、 0.42mmol)を塩化メチレ ン（5ml)とピリジン（0.34 ml)に溶解させ、 氷冷下塩ィヒメチルスルホニル（ 0. 04ml, 0.50薩 ol)を加えて 3時間撹拌した。 氷水（ 20 ml)を加えた後、 酢酸 ェチル（5 OmlX 2)で抽出した。 有機層を飽和重曹水（2 Oml X 2)飽和食塩水 (2 OmlX 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残 留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム Zメタ ノールで溶出 ·精製し、 更にジェチルエーテルで再結晶して標記化合物（0.07 g )を無色結晶として得た。 融点 1 31— 1 33 °C
実施例 71 ： 3— (3—クロロ ー 5—メ トキシピリジン一 4一ィル）一 1—プロパ ノール
参考例 38で得た 1—(3—クロロ ー 5—メ トキシピリジン—4 _ィル）一 3— (テトラヒ ドロビラ-ルー 2—ォキシ）プロパン（4.0 g、 14瞧 ol)をエタノー ル（100m)に溶解させ、 1 5%塩酸水（3 ml)を加えて 60°Cにて 20分間撹拌 した。 反応液を減圧下で濃縮した後の残留物を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマト ダラフィ一に付し、 酢酸ェチルで溶出 ·精製して標記化合物（ 2. 2 g )を淡黄色 油状物として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13, 6 ppm)： 1.77 (t, 1H, J=6Hz)， 1.80-1.89 (m, 2H), 2.89 (t, 2H， J=7Hz), 3.63 (q, 2H, J=7Hz) , 3.95 (s, 3H) , 8.12 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) 実施例 7 2 ： 2 _ (3—クロロフエノキシ）一 3— [3 _ (3—クロロー 5—メ ト キシピリジン一 4—ィル）プロボキシ] ピリジンの製造
参考例 1 4で得た 2— (3—クロロフエノキシ）一 3—ピリジノールと実施例 7
1で得た 3—（ 3—クロ口一 5—メ トキシピリジン一 4—ィル）一 1一プロパノー ルを実施例 3と同様に処理して標記化合物（ 2. 7 g )を無色油状物として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 2.03-2.15 (m, 2H)， 2.95 (t, 2H, J=7Hz)，
3.87 (s, 3H)， 4.08 (t, 2H, J二 7Hz)， 6.97—7.06 (m, 2H) , 7.11—7.17 (m, 2H),
7.20 (dd, 1H， J=2Hz, 8Hz) , 7.26—7.33 (m, 1H) , 7.76 (dd, 1H, J=2Hz, 5Hz),
8.09 (s, 1H)， 8.21 (s， 1H)
実施例 73 ： 2— (3—クロロフエノキシ）一 3—[ 3— (3—クロ口一 5—ヒ ドロ キシピリジン一 4—ィル）プロポキシ]ピリジンの製造
実施例 7 2で得た 2— (3—クロ口フエノキシ）一 3— [3—（3—クロロー 5— メ トキシピリジン一 4—ィノレ)プロボキシ]ピリジン（8. 5 g、 2 1瞧 ol)とピリ ジン ·塩酸塩（ 1 00 g、 0. 8 6 mol)を混合させ、 1 5 0 °Cで 1時間溶融撹拌し た。 氷水（3 0 Oml)を加え重曹で中和した後、 酢酸ェチル（1 00mlX 3)で抽 出した。 有機層を飽和重曹水（5 OmlX 2)と飽和食塩水（5 OmlX 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 エタノール//醉酸ェチルで溶出 .精製し、 更に ジェチルエーテル Zジィソプロピルエーテルで再結晶して標記化合物（ 5. 6 g ) を無色結晶として得た。 融点 9 5— 9 6 °C
製剤例： (錠剤の製法）
常法に従って、 下記成分を混和し、 顆粒状とし、 圧縮成型して、 1錠 lOOmgの 錠剤 1000錠を調製した。
2— (3—クロロフエノキシ）一 3— [(3—ヒ ドロキシピリジン一 4—ィル）プロ ポキシ] ピリジン (実施例 3 1の化合物）（5 g)、
トゥモロコシデンプン（2 5 g)、
乳糖（54 g)、
結晶セルロース（1 1 g)、
ヒ ドロキシプロピルセルロース（3 g)、 軽質無水ケィ酸（1 g)及び
ステアリン酸マグネシウム（1 g)。
産業上の利用可能性
一般式（I)で表される本発明の化合物は、 強い PDE I V阻害作用を有し、 かつ優れた気管支拡張作用を示すので、 P D E I V阻害薬として広くァレルギ 一性炎症疾患や臓器炎症疾患等に対する治療薬および予防薬として有用である。 特に喘息をはじめとする気道閉塞性の肺疾患の治療薬および予防薬として有用で ある。

Claims

請 求 の 範 囲
1 .下記式（ I )で表される化合物又はその生理的に許容される塩。
Figure imgf000061_0001
(式中、 Aは酸素原子、 硫黄原子、 C H R 1又は N R 2を意味し、 R 1及び R 2は水 素原子又は低級アルキル基を意味し、
X 1及び X 2は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ 基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基、 ヒドロキシ置換低級アルキル基、 ハロゲノ 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ置換 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ置換低級アルコ キシ基、 カルボキシル置換低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル置換低 級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノ若しくは ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 低級ァシル基、 低級ァシルォキシ基、 アミ ノ基、 低級ァシルァミノ基、 力ルバモイル基、 5—テトラゾリル基又は生体内で ヒドロキシ基に変換しうる基を意味し、
Y 1は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
Z 1及び Z 2は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ置換低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ置換低級アルコ キシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ置換低級アルコキシ基、 力 ルボキシル置換低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキ シ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノ若しくはジ低級アル キルアミノカルボニル基、 低級ァシルォキシ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低級 アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル基、 5—テトラゾリル基又は生 体内でヒドロキシ基に変換しうる基を意味し、
nは 2〜 4の整数を意味する）
2 . Aが酸素原子、 硫黄原子、 C H 2又は NHであり、 2 1及び∑2は同ー又 は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 シク 口低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ置換低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキ シ基、 低級アルコキシ置換低級アルコキシ基、 カルボキシル置換低級アルコキシ 基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、 モノ若しくはジ低級アル キルアミノカルボニル基、 低級ァシルォキシ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低級 アルキルァミノ基、 低級ァシルァミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル基又は生体内でヒドロキシ基に 変換しうる基である請求の範囲第 1項記載の化合物又はその生理的に許容される 塩。
3 . 下記式（I a )で表される化合物又はその生理的に許容される塩。
Figure imgf000062_0001
(式中、 A 1は酸素原子、 硫黄原子、 C H 2又は NHを意味し、
X 1 1は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 低級ァ ルキル基、 ヒドロキシ置換低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アル コキシ基、 ヒ ドロキシ置換低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級 アルコキシカルボニル基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基又は 低級ァシル基を意味し、
X 2 1は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒ ドロ キシ置換低級ァルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基を意味し、
Y 1は水素原子又は低級アルキル基を意味し、 z 11及び z21は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ置換低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ置換低級アルコキシ基、 カルボキシ ル置換低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、 モ ノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基、 低級ァシルォキシ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルァミノ基、 低級ァシルァミノ基、 低級アルコキシカ ルボニルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル基又は生体 内でヒ ドロキシ基に変換しうる基を意味する）
4. 2—フエノキシ一3— [3—（ピリジン _4一ィル）プロボキシ] ピリジ ン、
2— (3—ブロモフエノキシ）一 3— [3—（ピリジン一 4—ィル）プロポキシ] ピ リジン、
2— ( 3—フルォロフエノキシ）一 3— [ 3—（ピリジン一 4—ィル）プロポキシ] ピリジン、
2— (3—フルオロフエノキシ)一 3— [3— (3—ヒ ドロキシピリジン一 4一^ f ル）プロボキシ] ピリジン、
2— (3—クロロフエノキシ）一 3— [3—（3—ヒ ドロキシピリジン一 4一ィル） プロポキシ] ピリジン、
2— (3—プロモフエノキシ）一 3— [3—（3—ヒ ドロキシピリジンー4一ィル） プロボキシ] ピリジン、
2— (3—クロロフエノキシ）一 3— [ 3—（ 3—アミノビリジン一 4—ィル）プロ ポキシ] ピリジン、
2—フエノキシ一3— [3—（3—ヒ ドロキシピリジン一 4一ィル）プロボキシ] ピリジン、
2—フエノキシ一 3— [3— (3—ァセトキシピリジン一 4—ィル）プロポキシ] ピリジン、
2— (3—クロロフエノキシ）一 3— [3—（3—ァセトキシピリジン一 4一ィル） プロボキシ] ピリジン、
2—（3—クロロフエノキシ）一 3— [3—（3—クロロー 5—ヒ ドロキシピリジ ン一 4 fル）プロボキシ] ピリジン、
2—（3—クロロフエノキシ）一3— [3— (3—ヒ ドロキシピリジン一 5—ィル） プロボキシ] ピリジン、
2— (3—クロロフエノキシ）一 3— [3— (3—アミノー 5—ヒ ドロキシピリジ ン一 4—ィル）プロポキシ] ピリジン、
2— (3—クロロフエノキシ）一 3— [3— (3—メチルスルホニルァミノピリジ ン— 4一ィル）プロボキシ] ピリジン及び
2— (3—ブロモフエ二ルチオ）ー 3— [3— (ピリジン— 4—ィル）プロポキシ] ピリジンの群から選ばれるいずれか 1つの化合物又はその生理的に許容される塩。
5. 2— (3—クロロフエノキシ）一 3— [3—（3—ヒ ドロキシピリジン一 4 —ィル)プロポキシ] ピリジン又はその生理的に許容される塩。
6. 下記式（I I I)
Figure imgf000064_0001
(式中、 A 2は酸素原子、 硫黄原子又は CHR1を意味し、 R1は水素原子又は低 級アルキル基を意味し、 X 12及び X 22は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 シクロ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アル コキシ置換低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級ァシル基又は 低級ァシルォキシ基を意味し、 Y 1は水素原子又は低級アルキル基を意味する） で表される化合物と下記式（I V)
Figure imgf000064_0002
(式中、 Z 12及び Z 22は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ置換低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級ァシ ルォキシ基、 ベンジルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 モノ若しくはジ低級アル コキシ置換べンゾィル基、 モノ若しくはジ低級アルコキシ置換べンゾィルォキシ 基、 アミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基又は低級アルキルスルホニル アミノ基を意味し、 nは 2〜4の整数を意味する）
で表される化合物を縮合させることを特徴とする下記式（ I )
Figure imgf000065_0001
(式中、 Αは酸素原子、 硫黄原子又は C H R 1を意味し、 X 1及び X 2は同一又は 異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級 アルキル基、 ヒ ドロキシ置換低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 シクロ低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ置換低級アルコキシ基、 ハロ ゲノ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ置換低級アルコキシ基、 カルボキシル置 換低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、 カルボ キシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノ若しくはジ低級アルキルァミノ力 ルポ二ル基、 低級ァシル基、 低級ァシルォキシ基、 アミノ基、 低級ァシルァミノ 基、 力ルバモイル基、 5—テトラゾリル基又は生体内でヒ ドロキシ基に変換しう る基を意味し、 Z 1及び Z 2は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ置換低級アルキル基、 ハロ ゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ 置換低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルゴキシ基、 低級アルコキシ置換低級ァ ルコキシ基、 カルボキシル置換低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル置 換低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノ若し くはジ低級アルキルアミノカルボニル基、 低級ァシルォキシ基、 アミノ基、 モノ 若しくはジ低級アルキルァミノ基、 低級ァシルァミノ基、 低級アルコキシカルボ ニルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル基、 5—テトラ ゾリル基又は生体内でヒドロキシ基に変換しうる基を意味し、 R Y 1及び n は前掲に同じ）
で表される化合物又はその生理的に許容される塩の製法。
7 . 下記式 (V)
Figure imgf000066_0001
(式中、 Lはハロゲン原子又はニトロ基を意味し、 Y 1は水素原子又は低級アル キル基を意味し、 Z 1 3及び Z 2 3は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルコキシ基、 低級 アルコキシ置換低級アルコキシ基、 又は低級アルコキシカルボ二ル基を意味し、 nは 2〜 4の整数を意味する）
で表される化合物と下記式（V I )
Figure imgf000066_0002
(式中、 A 3は酸素原子、 硫黄原子又は N R 2を意味し、 R 2は水素原子又は低級 アルキル基を意味し、 X 1 2及び X 2 2は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン 原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 シクロ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルコ キシ置換低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級ァシル基又は低 級ァシルォキシ基を意味する）
で表される化合物を反応させることを特徴とする下記式（I )
(I)
Figure imgf000066_0003
(式中、 Aは酸素原子、 硫黄原子又は N R 2を意味し、 X 1及び X 2は同一又は異 なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 低級ァ ルキル基、 ヒドロキシ置換低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アル コキシ基、 シクロ低級アルコキシ基、 ヒドロキシ置換低級アルコキシ基、 ハロゲ ノ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ置換低級アルコキシ基、 カルボキシル置換 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、 カルボキ シル基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノ若しくはジ低級アルキルァミノカル ボニル基、 低級ァシル基、 低級ァシルォキシ基、 アミノ基、 低級ァシルァミノ基、 力ルバモイル基、 5—テトラゾリル基又は生体内でヒ ドロキシ基に変換しうる基 を意味し、 Z 1及び Z 2は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキル基、 ヒドロキシ置換低級アルキル基、 ハロゲノ 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ置換 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ置換低級アルコ キシ基、 カルボキシル置換低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル置換低 級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノ若しくは ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 低級ァシルォキシ基、 アミノ基、 モノ若し くはジ低級アルキルァミノ基、 低級ァシルァミノ基、 低級アルコキシカルボニル アミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル基、 5—テトラゾリ ル基又は生体内でヒ ドロキシ基に変換しうる基を意味し、 R 2、 Y 1及び nは前 掲に同じ）
で表される化合物又はその生理的に許容される塩の製法。
8 . 請求の範囲第 1〜 5項のいずれか一項に記載の化合物又はその生理的に 許容される塩を有効成分とする IV型ホスホジエステラーゼ阻害薬。
9 . 請求の範囲第 1〜 5項のいずれか一項に記載の化合物又はその生理的に 許容される塩を含有する医薬組成物。
1 0 . 下記式（I I )で表される化合物。 O-i (N)
Figure imgf000067_0001
(式中、 Z 3は水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルコ キシ置換低級アルキル基、 低級ァシル基、 ベンジル基、 ベンゾィル基又はモノ若 しくはジ低級アルコキシ置換ベンゾィル基を意味し、 Z 4は水素原子、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級ァシルォキシ基、 低級アル コキシ基、 低級アルコキシ置換低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級アルコキシ力 ルポニルァミノ基又は低級アルキルスルホニルァミノ基を意味する）
1 1 . ピリジン環の 4位が n—プロパノール基であり、 5位が Z 4である請 求の範囲第 1 0項記載の化合物。
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