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WO1994008956A1 - ANALOGUE DE N-t-BUTYLANILINE ET REDUCTEUR DU TAUX LIPIDIQUE LE RENFERMANT - Google Patents

ANALOGUE DE N-t-BUTYLANILINE ET REDUCTEUR DU TAUX LIPIDIQUE LE RENFERMANT Download PDF

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WO1994008956A1
WO1994008956A1 PCT/JP1993/001516 JP9301516W WO9408956A1 WO 1994008956 A1 WO1994008956 A1 WO 1994008956A1 JP 9301516 W JP9301516 W JP 9301516W WO 9408956 A1 WO9408956 A1 WO 9408956A1
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WO
WIPO (PCT)
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butyl
aniline
salt
compound according
group
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1993/001516
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English (en)
French (fr)
Inventor
Toshio Miyoshi
Yumiko Asami
Masakazu Sato
Masaharu Ishiguro
Takumi Kitahara
Ikuo Tomino
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsui Petrochemical Industries Ltd
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Mitsui Petrochemical Industries Ltd
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Mitsui Petrochemical Industries Ltd, Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Mitsui Petrochemical Industries Ltd
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Priority to AU52859/93A priority patent/AU5285993A/en
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    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
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    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom

Definitions

  • the present invention relates to a novel N-t-butylaniline analog and its use as a lipid-lowering agent.
  • arteriosclerosis which is a problem as one of the adult diseases, is closely related to hyperlipidemia due to an increase in cholesterol-rutriglyceride and other lipids in the blood.
  • lipids have been studied at the lipoprotein level, and it has been shown that an increase in high-density lipoprotein (HDL) is effective in preventing and treating arteriosclerosis.
  • HDL high-density lipoprotein
  • clofibrate has been widely used as a lipid-lowering agent, but it has not been satisfactory because it exhibits side effects such as liver dysfunction, anorexia, and muscle pain.
  • An object of the present invention is to provide a drug having a blood lipid lowering action, that is, a drug which reduces cholesterol and triglyceride in blood, increases HDL, and has few side effects.
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of the above object and have found that they have a blood lipid lowering action.
  • the present inventors have found a novel Nt-butylaniline analog and completed the present invention.
  • the present invention provides the following formula (I):
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a nitro group, an acetoamide group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkyl group, a halogeno lower alkoxy group, or a lower alkanol group the stands, R 3 is table a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group or a halogeno-lower alkyl group, Z is representative of a S., SO or S 0 2.
  • Nt-butylaniline analogs or salts thereof and lipid lowering agents containing these as an active ingredient.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • a lower alkyl group is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group, t is a monobutyl group.
  • a lower alkoxy group is a straight or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy.
  • T is a butoxy group.
  • a halogeno lower alkyl group is a group in which a straight or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is substituted with a halogen atom, such as a chloromethyl group, a dichloroethyl group, and a trifluoromethyl group. .
  • a halogeno lower alkoxy group is a straight or branched alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms substituted with a halogen atom, such as a chloromethoxy group, a dichloroethoxy group, and a trifluoromethoxy group. is there.
  • the lower alkanoyl group is a linear or branched alkynyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, an acetyl group, a propionyl group and a butyryl group.
  • examples of the compound wherein Z is S include the following compounds.
  • examples of the compound where Z is SO include the following compounds.
  • the compounds wherein Z is S0 2 include the compounds shown below, for example.
  • the salt refers to a pharmaceutically acceptable acid addition salt and is a salt with an inorganic acid or an organic acid. They are, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, fumarate, maleate, methanesulfonate and the like.
  • compound ( ⁇ ) reacts the compound ( ⁇ ) with t-butanol in the presence of an acid as shown below. It can be manufactured by letting it run.
  • Examples of the acid used in this reaction include protonic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, and 4-toluenesulfonic acid; or Lewis acids such as boron trifluoride etherate, aluminum chloride, and zinc chloride; Solid acids such as list, naphion, and silicic alumina can be used.
  • the amount of t-butanol is suitably 1 to 30 in molar ratio to compound (II), and particularly preferably 3 to 15.
  • the reaction temperature needs to be about 100 to 170 ° C, and is usually performed in an autoclave.
  • Compound (gamma) is, m - black port perbenzoic acid, using an oxidizing agent such as hydrogen peroxide, by conventional methods, of the compounds of the present invention (I), to lead to the compound Z is SO or S0 2 Can be.
  • a known separation method for example, a method of recrystallizing a salt, distillation in a free form, chromatographic separation Compound (I) or a salt thereof can be isolated by the method described above.
  • Compound (II) used as a raw material can be obtained by a known method described below. N0 2 reduction
  • the compound of the present invention is administered orally or parenterally in dosage forms such as tablets, pills, capsules, granules, oily suspensions and syrups.
  • dosage forms such as tablets, pills, capsules, granules, oily suspensions and syrups.
  • Each of the above formulations is manufactured according to conventional formulation techniques, but if necessary, conventional excipients such as calcium carbonate, calcium phosphate, cell mouth, starch, glucose, lactose, carboxymethylcellulose calcium, It may contain talc, magnesium stearate and the like.
  • the compound of the present invention can be prepared as an injection because it is soluble in water when it is converted into an acid addition salt.
  • the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally to adult patients in 10 to 300 OmgZ days in several divided doses. This dose can be adjusted appropriately according to the type of disease, age, weight, and symptoms of the patient.
  • the obtained organic layer was concentrated with an evaporator, the concentrate was dissolved in methanol 13 Om1, 9.03 g (0.09 mol) of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was concentrated again with an evaporator.
  • the obtained concentrate was washed with ethyl acetate (30 Om1), filtered by suction, and the filtrate was dried under reduced pressure to give 21.2 g of 4-aminodiphenyl sulfide hydrochloride as pale green crystals. (89% yield).
  • 4-Aminodiphenyl sulfide hydrochloride 2.38 g (0.010 mol) and 7.40 g (0.10 mol) of t-butanol were charged into a glass-lined 5 Om 1 SUS 316 autoclave. The reaction was carried out at 130 ° C for 8 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, it was extracted with 3 Om1 of ethyl acetate and 3 Om1 of a 2% aqueous sodium hydroxide solution, and the organic layer was washed with 2 Oml of water.
  • the obtained 4- (t-butylamino) diphenyl sulfide was dissolved in 1 Om1 of methanol, 0.51 g of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was concentrated on an evaporator, and the concentrate was again concentrated in 30 ml of methanol.
  • Examples 2 to 18 4- (t-butylamino) diphenyl sulfide derivative 4-aminodiphenyl sulfide obtained by converting 4-aminodiphenyl sulfide hydrochloride of Example 1 into various substituents The procedure was performed in the same manner as in the above, except that hydrochloride was used. The results are shown in Table 1. Tables 2 and 3 show the physical properties of the substituted 4- (t-butylamino) diphenyl sulfide and its hydrochloride, respectively.
  • Table 4 shows the TC reduction rate, HDL-Ch increase rate and TG decrease rate (%) relative to the control.
  • test drug compounds 1 to 11 correspond to the hydrochloride salts of the compounds of Examples 1 to 11, respectively.
  • Hepatocytes were isolated from the liver of a male Wistar rat weighing about 200 g, and hepatocytes were cultured by the primary culture method. After 48 hours, a test drug (1 OttgZml) dissolved in dimethyl sulfoxide (DMS0) was added, and the cells were cultured for 24 hours. Next, low-density lipoprotein (LDL) previously labeled with a radioisotope was added, and the culture was continued for another 4 hours. Wash cells with saline, wash with sodium dodecyl sulfate After lysing the cells with (SDS), the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. As a control, DMS0 was added and treated similarly.
  • a test drug (1 OttgZml) dissolved in dimethyl sulfoxide (DMS0) was added, and the cells were cultured for 24 hours.
  • LDL low-density lipoprotein
  • SDS sodium dodecyl sulfate
  • Table 5 shows the LDL uptake rate (%) relative to the control.
  • Test Drug Compounds 1 to 11 correspond to the hydrochloride salts of the compounds of Examples 1 to 11, respectively. '
  • the compound of the present invention has a remarkably excellent lipid-lowering effect on hypercholesterolemic rats as compared with clofibrate and 4- (N-t-butyl) methanesulfonylaminodiphenyl ether, and has a remarkable toxicity. Low. Therefore, the compounds of the present invention are useful as lipid lowering agents.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

明 細 書
N - t -ブチルァニリン類縁体及びそれを含有する脂質低下剤 技術分野
本発明は、 新規な N - t一ブチルァニリン類縁体及びその脂質低下剤としての 用途に関するものである。 背景技術
今日、 成人病の一つとして問題となっている動脈硬化症が血液中にコレステロ —ルゃ卜リグリセリ ド等の脂質の増加による高脂血症状態と密接に関係している ことが知られている。 また、 近年脂質はリポ蛋白レベルで研究がなされるよう になり、 高比重リポ蛋白 （ H D L ) の増加が動脈硬化症の予防 ·治療に有効で あることが明らかにされている。 従来、 脂質低下剤としてはクロフイブレート (clofibrate)が汎用されているが、 肝機能障害、 食欲不振、 筋肉痛等の副作用を 呈するため満足できるものではなかった。
本発明の化合物の一部は、 英国特許第 1 2 9 4 1 3 6号明細書に記載された 光伝導体を示す一般式に包含されるものであるが、 本発明の化合物について は、 何ら具体的な記載も示唆すらもされていない。 本発明の化合物と構造が類 似した化合物として特開昭 6 2 - 1 2 6 1 5 5号公報記載の化合物があるが、 この化合物の脂質低下作用については何ら報告されていない。 また、 米国特許 第 3 5 3 1 5 2 3号及び同第 3 5 5 3 3 2 9号明細書には N— （フエノキシフエ ニル） スルフアミド誘導体が記載されているが、 この化合物の血中脂質低下作用 は強いものではなかった。 発明の開示
本発明の目的は、 血中脂質低下作用を有する薬剤、 即ち血液中のコレステロ一 ル及びトリグリセリ ドを減少させ、 H D Lを増加させ、 しかも副作用の少ない薬 剤を提供することにある。
本発明者らは、 上記目的に鑑み鋭意検討した結果、 血中脂質低下作用を有する 新規な N— t—ブチルァニリン類縁体を見出し、 本発明を完成した。
本発明は、 次式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1 及び R 2 は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ニトロ基、 ァセトアミド基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級 アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基又は低級アルカノィル基を表し、 R 3 は 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基又はハロゲノ低級アルキル基を表 し、 Zは S .、 S O又は S 0 2 を表す。 ）
で示される N— t—ブチルァニリン類縁体又はその塩、 及びこれらを有効成分と して含有する脂質低下剤である。
本発明において、 ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子及びヨウ 素原子である。 低級アルキル基とは炭素原子数 1〜 4個の直鎖又は分枝したアル キル基であり、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチ ル基、 イソブチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基である。 低級アルコキシ基と は炭素原子数 1〜4個の直鎖又は分枝したアルコキシ基であり、 例えばメ 卜キシ 基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ 基、 s—ブトキシ基、 t一ブトキシ基である。 ハロゲノ低級アルキル基とは炭素 原子数 1〜3個の直鎖又は分枝したアルキル基にハロゲン原子が置換した基であ り、 例えばクロロメチル基、 ジクロロェチル基、 トリフルォロメチル基等であ る。 ハロゲノ低級アルコキシ基とは炭素原子数 1〜 3個の直鎖又は分枝したァル コキシ基にハロゲン原子が置換した基であり、 例えばクロロメトキシ基、 ジクロ 口エトキシ基、 トリフルォロメ卜キシ基等である。 低級アルカノィル基とは炭素 原子数 1〜 4個の直鎖又は分枝したアル力ノィル基であり、 例えばァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基である。
前記式 （ I ) において、 Zが Sである化合物としては、 例えば以下に示す化合 物が挙げられる。
( 1 ) 4一 （t一プチルァミノ） ジフエニルスルフイ ド 2 N t—ブチルー 4 (4一イソプロピルフエ二ルチオ） ァニリン 3 N tーブチルー 4 (4—卜リルチオ） ァニリン
4 N tーブチルー 4 (4ーメトキシフエ二ルチオ） ァニリン
5 N tーブチルー 4 (4一ブロモフヱニルチオ） ァニリン
6 N t—ブチルー 4 (3—メトキシフエ二ルチオ） ァニリン
7 N tーブチルー 4 (3—トリフルォロメチルフエ二ルチオ） ァニリン 8 N tーブチルー 4 (3—クロ口フエ二ルチオ） ァニリン
9 N tーブチルー 4 (2—クロ口フエ二ルチオ） ァニリン
10 N tーブチルー 4 (2， 5—ジクロ口フエ二ルチオ） ァニリン 11 N t一プチルー 3 クロロー 4一 （フエ二ルチオ） ァニリン
12 N tーブチルー 4 (4ーァミノフエ二ルチオ） ァニリン
13 N tーブチルー 4 (4一二トロフエ二ルチオ） ァニリン
14 Ν· tーブチルー 4 (4一ァセトアミ ドフエ二ルチオ） ァニリン 15 tーブチルー 4 (4一トリフルォロメ卜キシフユ二ルチオ） ァニリ ン
16 N' tーブチルー 4一 （4ーァセチルフエ二ルチオ） ァニリン
17 N' tーブチルー 2—メトキシー 4一 （フエ二ルチオ） ァニリン
18 Ν· tーブチルー 3—トリフルォロメチルー 4一 （フエ二ルチオ） ァニリ ン
前記式 （ I ) において、 Zが SOである化合物としては、 例えば以下に示す化 合物が挙げられる。
( 1 ) 4- (tーブチルァミノ） ジフエニルスルホキシド
(2) N— t—ブチルー 4一 （4一イソプロピルフエニルスルフィニル） ァニリ ン
(3) N— tーブチルー 4一 （4一トリルスルフィニル） ァニリン
(4) N— t—ブチルー 4— (4-メ 卜キシフエニルスルフィニル） ァニリン
(5) N— t—ブチルー 4一 （4一ブロモフエニルスルフィニル） ァニリン
(6) N— tーブチルー 4一 （3—メ 卜キシフエニルスルフィニル） ァニリン
(7) N— tーブチルー 4一 （3—トリフルォロメチルフエニルスルフィニル） ァニリン
(8) N— t—ブチル— 4一 （ 3—クロ口フエニルスルフィニル） ァニリン
(9) N— tーブチルー 4一 （2—クロ口フエニルスルフィニル） ァニリン
(10) N— tーブチルー 4一 （2， 5—ジクロ口フエニルスルフィニル） ァニリ ン
(11) N— tーブチルー 3—クロロー 4一 （フエニルスルフィニル） ァニリン
(12) N— t—プチルー 4一 （4ーァミノフエニルスルフィニル） ァニリン
(13) N— tーブチルー 4一 （4—ニトロフヱニルスルフィニル） ァニリン
(14) N— t一プチルー 4一 （4一ァセトアミドフエニルスルフィニル） ァニリ ン
(15) N— tーブチルー 4一 （4一 ト リフルォロメ トキシフエニルスルフィ二 ル） ァニリン
(16) N—" tーブチルー 4一 （4ーァセチルフエニルスルフィニル） ァニリン
(17) N— tーブチルー 2—メトキシー 4一 （フエニルスルフィニル） ァニリン
(18) N— tーブチルー 3—トリフルォロメチルー 4一 （フエニルスルフィ二 ル） ァニリン .
前記式 （ I ) において、 Zが S02 である化合物としては、 例えば以下に示す 化合物が挙げられる。
( 1 ) 4- (t一プチルァミノ） ジフエニルスルホン
(2) N— tーブチルー 4一 （4一イソプロピルフエニルスルホニル） ァニリン
(3) N— tーブチルー 4一 （4一トリルスルホニル） ァニリン
(4) N— tーブチルー 4一 （4ーメ トキシフエニルスルホニル） ァニリン
(5) N— tーブチルー 4一 （4一ブロモフエニルスルホニル） ァニリン
(6) N— tーブチルー 4一 （3—メトキシフエニルスルホニル） ァニリン
(7) N— tーブチルー 4一 （3—トリフルォロメチルフエニルスルホニル） ァ ニリン
(8) N— tーブチルー 4一 （3—クロ口フエニルスルホニル） ァニリン
(9) N— tーブチルー 4一 （2—クロ口フエニルスルホニル） ァニリン
(10) N— tーブチルー 4一 （2， 5—ジクロ口フエニルスルホニル） ァニリン (11) N— t—ブチルー 3—クロ口— 4— (フエニルスルホニル） ァニリン
(12) N— tーブチルー 4一 （4ーァミノフエニルスルホニル） ァニリン
(13) N— t一ブチル—4一 （4一二トロフエニルスルホニル） ァニリン
(14) N— t—プチルー 4一 （4一ァセ卜アミドフエニルスルホニル） ァニリン
(15) N— t—プチルー 4一 （4—トリフルォロメ トキシフエニルスルホニル） ァニリン
(16) N— t一ブチル—4— (4—ァセチルフエニルスルホニル） ァニリン
(17) N— t一プチルー 2—メ 卜キシー 4一 （フエニルスルホニル） ァニリン
(18) N— t—ブチルー 3—トリフルォロメチルー 4一 （フエニルスルホニル） ァニリン
塩とは製薬学的に許容される酸付加塩を示し、 無機酸又は有機酸との塩であ る。 それらは、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸 塩、 リン酸塩、 酢酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 メタンスルホン酸塩等であ る。
本発明の化合物 （ I ) のうち、 Zが Sである化合物 （以下 「化合物 （Γ) 」 と いう。 ） は、 以下に示すように、 化合物 （Π) を酸存在下に tーブタノールと反 応せしめることにより製造することができる。
NHC(CH3)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1 、 R2 及び R3 は前記と同義である。 ）
この反応に用いられる酸としては、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 酢酸、 4-トルエン スルホン酸等のプロトン酸、 あるいは、 三フッ化ホウ素エーテル錯体、 塩化アル ミニゥム、 塩化亜鉛等のルイス酸、 あるいはアンバーリス卜、 ナフイオン、 シリ 力アルミナ等の固体酸を用いることができる。 また、 tーブタノールの量は化合 物 （II) に対してモル比 1〜30が適当で、 特に 3~ 15が好ましい。 また、 反 応温度は 100~170°C程度必要であり、 通常オートクレープ中で行う。 化合物 （Γ) は、 m -クロ口過安息香酸、 過酸化水素等の酸化剤を用い、 常法 により、 本発明の化合物 （I ) のうち、 Zが SO又は S02 である化合物に導く ことができる。
以上のようにして得られた化合物 （I ) を含む反応混合物を抽出、 濃縮後、 公 知の分離手段、 例えば、.塩にしてから再結晶する方法、 フリー体での蒸留、 クロ マ卜分離等の方法により化合物 （I ) 又はその塩を単離することができる。 なお、 原料として用いる化合物 （II) は、 以下に示す公知の方法により得るこ とができる。 N02
Figure imgf000008_0001
還元
(II)
(式中、 Xはハロゲン原子を表し、 R1 、 R2 及び R3 は前記と同義である。 ） 化合物 （ I ) は、 常法により前述の製薬学的に許容される酸付加塩に導くこと ができる。
本発明の化合物を脂質低下剤として用いるためには、 錠剤、 丸剤、 カプセル 剤、 顆粒剤、 油性懸濁剤、 シロップ剤等の投与製剤で、 経口的又は非経口的に投 与される。 上記の各製剤は慣用的な製剤技術に従って製造されるが、 それらは必 要に応じて慣用の賦形剤、 例えば炭酸カルシウム、 リン酸カルシウム、 セル口一 ス、 澱粉、 ブドウ糖、 乳糖、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム等を含有してもよい。 また、 本発明の化合物は酸付加 塩とすると水に溶けるので注射剤としても調製できる。
本発明の化合物は、 成人の患者に対して 10〜300 OmgZ日を数回に分け て経口的又は非経口的に投与することができる。 この投与量は疾病の種類、 患者 の年齢、 体重、 症状により適宜増減することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
(参考例 1 ) 4一二トロジフヱニルスルフイ ド σΝ。'
チオフエノ一ル 1 10 g (1. 0モル） 、 4一クロロニトロベンゼン 174 g ( 1. 1モル） 及び炭酸カリウム 152 g ( 1 · 1モル） を N， N-ジメチルホ ルムアミド 1 L中に混合させた後、 6時間還流させた。 反応混合物を室温に冷却 後、 N, N—ジメチルホルムアミドを減圧留去し、 残渣を酢酸ェチル 500m l にて 2回抽出した。 得られた酢酸ェチル抽出物をエバポレー夕一にて濃縮した。 次いで、 濃縮物にへキサン 800m lを加え、 室温で 5分攪拌し結晶化させた 後、 結晶を濾別することにより 184 gの 4一二トロジフヱニルスルフィ ドを黄 色結晶として得た （収率 80%) 。
(参考例 2) 4—アミノジフヱニルスルフィ ド塩酸塩
Figure imgf000009_0001
4一二トロジフェニルスルフイ ド 23. 1 g ( 0. 1 0モル） 、 還元鉄 16. 8 g (0. 30モル） を 50%エタノール水溶液 150m 1中に懸濁させ た後、 昇温し 30分還流させた。 その後、 還流条件下、 10 %塩酸 1. 1 m 1を 15分かけて滴下し、 そのまま 5時間反応させた。 反応混合物を室温に冷却後、 酢酸ェチル 30 Om 1及び 10%水酸化ナ卜リゥム水溶液 5m 1を加え、 セライ トにより濾過し、 濾過液の有機層を水 100m lで洗浄した。 得られた有機層を エバポレーターで濃縮し、 濃縮物をメタノール 13 Om 1に溶解させ、 濃塩酸 9. 03 g (0. 09モル） を加え、 再びエバポレーターにて濃縮した。 得られ た濃縮物を酢酸ェチル 30 Om 1で洗浄後、 吸引濾過し、 濾過物を減圧乾燥する ことにより 2 1. 2 gの 4一アミノジフエニルスルフィ ド塩酸塩を淡緑色結晶と して得た （収率 89%) 。
(参考例 3) 4— （N— t—ブチル） メタンスルホニルアミノジフエニルェ
一テル
Figure imgf000010_0001
4一 （tーブチルァミノ） ジフエニルエーテル 0. 52 gをピリジン 1. 1 m l中に溶解させ、 氷冷下にメタンスルホニルクロリ ド 0. 16m lを添加し、 そのまま 20分攪拌後、 室温に昇温し水 3 Om 1を添加すると結晶が析出するの で濾過し、 濾過物を減圧乾燥するこどにより 4一 （N-t—プチル） メタンスル ホニルアミノジフエ二ルェ一テル 0. 23 gを白色結晶として得た （収率 34 % ) 。
(参考例 4) N, N—ジェチルー 4一 （4一トリルチオ） ァニリン
Figure imgf000010_0002
4一 （4一トリルチオ） ァニリン 1. 72 g ( 0. 008モル） 、 臭化工 チル 1. 74 g (0. 0 1 6モル） 及び 85 %水酸化力 リ ウム 1. 05 g (0. 016モル） をアセトン 4 Omlに溶解させた後、 60°Cで 8時間反応さ せた。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル 5 Om 1と水 2 Om 1で抽出し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 濃縮物をへキサ ン Z酢酸ェチル （νΖν = 9Ζ1 ) を展開溶媒に用い、 シリカゲルカラムクロマ 卜分離することにより、 Ν, Ν—ジェチルー 4- (4一トリルチオ） ァニリン 0. 8 g (収率 37%) を油状物として得た。
n. m. r. ( δ値， CDC 13 ) ：
1. 17 (6 H, t， J = 7Hz) , 2. 27 (3H, s) , 3. 36 (4 H, q, J = 7Hz) , 6. 5〜7. 4 (8H, m) (実施例 1 ) 4一 （t一プチルァミノ） ジフヱニルスルフイ ド塩酸塩 Ha);
Figure imgf000011_0001
4-アミノジフエニルスルフイ ド塩酸塩 2. 38 g (0. 010モル） と t一 ブ夕ノール 7. 40 g (0. 10モル） をグラスライニングした 5 Om 1 SUS 316製ォートクレーブ中に仕込み、 130°Cで 8時間反応させた。 反応液を室 温に冷却後、 酢酸ェチル 3 Om 1と 2 %水酸化ナ卜リゥム水溶液 3 Om 1で抽出 し、 有機層を水 2 Omlで洗浄した。 有機層をエバポレーターで濃縮後、 濃縮物 を、 へキサン 酢酸ェチル =5Z1 (v/v) を展開溶媒に用い、 シリカゲル力 ラムクロマ卜分離に付すことにより、 4— (t一プチルァミノ） ジフエニルスル フイ ド 1. 31 g (収率 51 ) を淡褐色結晶として得た。 得られた 4一 (t- プチルァミノ） ジフエニルスルフィ ドをメタノール 1 Om 1中に溶解させ、 濃塩 酸 0. 51 gを加え、 エバポレー夕一にて濃縮し、 濃縮物を再度メタノール 30 m lに溶解後、 活性炭 0. 3 gを加え、 室温で 2分攪拌後、 活性炭をセライ ト瀘 過し、 濾液を濃縮し、 濃縮物を酢酸ェチル 1 Omlで洗浄後、 減圧乾燥すること により 4一 （t一プチルァミノ） ジフユニルスルフィ ド塩酸塩 （被験薬化合物番 号 1) 1. 42 gを白色結晶として得た （フリー体からの収率 95%) 。 4一 (t—プチルァミノ） ジフユニルスルフィ ド及びその塩酸塩の物性値を以下に 示す。
4一 （tーブチルァミノ） ジフエニルスルフィ ド
融点： 44〜 45 °C
n. m. r. ( δ値， C D C 13 ) ：
1. 38 C9H, s) , 3. 46 (1H, br, s) ,
6. 68 (2H， d, J = 8 H z ) , 7. 14 (5 H, m) ，
7. 28 (2 H, d, J = 8Hz)
4一 （t—プチルァミノ） ジフエニルスルフイ ド塩酸塩
融点： 176〜 177°C
n . m. r . (δ値， C D C 13 ) ： 1 · 40 (9 H, s) , 7. 16 (2H， d， J = 8Hz) ,
7. 3〜7. 6 (7 H, m)
(実施例 2〜18) 4— （t—プチルァミノ） ジフヱニルスルフイ ド類緣体 実施例 1の 4—アミノジフヱニルスルフィ ド塩酸塩を種々の置換基変換した 4 一アミノジフヱニルスルフィ ド塩酸塩に代えて同様に実施した。 結果を表 1に示 す。 また、 置換基変換した 4一 （t—プチルァミノ） ジフヱニルスルフィ ド体及 びその塩酸塩の物性値を、 それぞれ表 2及び表 3に示す。
表 1
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
表 2 ( 1 融点 n . m. r .
, R2 R3 (δ値）
(。c) (CDC 1 a ) - •iPr H 69 1. 20 (6H d, J = 7Hz)
70 1. 37 (9 H, s ) , 2. 84 ( 1 H m) , 6. 66 (2 H, d, J =
8Hz) , 7. 08 (4 H, s)
7. 26 (2H, d, J = 8Hz)- ■CHs H 油状物 1. 37 (9H, s) , 2. 2 (3 H, s ) , 6. 66 (2 H, d, J =
8 H z) , 7. 06 (4 H, s , 7. 26
(2H, d, J = 8Hz)
- -CH30 H 油状物 1. 37 (9 H, s) , 3. 8 (3H s) 6. 67 (2 H, d, J =
9 H z) 6. 82 ( 2 H, d, J =
9 H z ) 7. 22 (2 H d, J =
9 H z) , 7. 25 (2 H, d J =
9Hz) 2. 7 3. 4 (1 H br)- 1. 37 (9H, s) , 3. 4 3. 9
109 ( 1 H, b r ) 6. 66 (2H, d
J = 9Hz) , 6. 94 (2 H, d, J =
9 H z) , 7. 25 (2 H, d, J =
9Hz) , 7. 28 (2 H, d J =
9 H z) 表 2 (2
Figure imgf000015_0001
表 2 (3) 融点 n - m, r .
R ' ， R 2 R 3 ( \ δ値 its）ノ
(。c) (CDC 13 )
H 2' -CI 油状物 1. 43 (9H， s) ， 2. 4〜3. 4
( 1 H, b r ) , 6. 54 ( 1 H, dd，
J = 3 H z , 9 H z ) ， 6. 83 ( 1 H , d， J = 3 H z ) , 7. 0〜7. 4
( 6 H, m)
4-NH2 H 油状物 1. 31 (9 H, s ) , 2. 8〜3. 8
(3 H, b r ) ， 6. 54 (2 H， d,
J = 9 H z ) ， 6. 62 (2 H, d， J =
9Hz) , 7. 10 (2 H, d， J =
9 H z) , 7. 14 (2 H, d, J =
9 H z)
4-N02 H 1 15 1. 43 (9H， s ) , 3. 8〜4. 3
〜1 17 ( 1 H, b r ) ， 6. 73 (2 H， d，
J = 9 H z ) , 7. 09 (2 H, d, J =
9Hz) ， 7. 30 (2 H, d， J =
9Hz) , 8. 02 (2H, d， J =
9 H z)
4-CH3CONH H 油状物 1. 36 (9 H， s) , 2. 12 (3 H, s) , 3. 0〜3. 5 ( 1 H, br ) ,
6. 66 (2H, d, J = 7Hz) ,
7. 08 (2 H, d， J = 7 H z) ,
7. 22 (2 H, d, J = 7Hz) ，
7. 26 (2H， d, J = 7Hz) 表 2 (4 融点 n . m, r .
, R2 R3 (5値）
Figure imgf000017_0001
- ■CF30 H 油状物 1. 39 ί 9 H, s ) , 6. 67 ί 2 H,
d J = 9 H z ) , 7. 07 ( 4 H , m) , 7 28 (2 Η, d, J = 9 Η ζ )- -CHaCO H 油状物 1 38 f 9 H s ) つ i n ί 3 H
8 4 ί 1 H b r )
6. 70 (2 H, d J = 9Hz) ,
7. 02 (2 H, d J = 9Hz)
7. 25 (2 H, d, J = 9Hz)
7. 99 (2 H d J = 9 H z)
H 3'-CH30 油状物 1. 42 (9H, s) , 3. 79 (3 H, s) , 4. 0 5. 0 ( 1 H, b r ) ,
6. 82 (1 H, d, J = 7Hz) ,
6. 87 ( 1 H, s) 7. 0 7. 4
(6 H, m)
H 2*-CF3 油状物 1. 40 (9 H s ) , 3. 8 4. 2
( 1 H, b r) , 6. 76 ( 1 H d
J = 7Hz) , 7. 02 ( 1 H, s
7. 31 ( 1 H d, J = 7Hz) ,
7. 1 7. 3 (5 H, m) 表 3 (1 ) n . m . r
， R R (δ値）
(CDC 1 a -iPr H 73 1. 28 (6 H, d, J = 7Hz) ,
75 1. 37 (9H, s) ， 2. 94
( 1 H， m) ， 7. 0〜7. 5 高
虫 ( ^、 (8 H, m)
-CH H 17点 } 7 1. 38 (9H, s ) ， 2. 39
179 (3 H， s) , 7. 08 (2 H, d，
J = 8Hz) ， 7. 28 (2 H, d, J = 8Hz) , 7. 40 (4 H, m)-CHsO H 79 1. 38 (9 H, s ) ， 3. 8 (3 H,
81 s) , 7. 10 (2 H， d, J =
9Hz) ， 7. 19 (2 H, d, J = 9 Hz) , 7. 57 (2 H, d, J = 9 H z) ， 7. 62 (2 H， d, J = 9 Hz) , 1 1. 2 (2 H, b r )
-Br H 106 1. 40 (9 H, s) , 7. 17
109 (2 H， d， J = 7H z) ， 7. 28
( 2 H, d， J = 7Hz) ， 7. 50 (4H, d, J = 7Hz) , 1 1. 4 (2 H， b r ) 表 3 (2 融 点 n . m. r .
R2 R3 (δ値)
(。c) (CDC 13 ) -CH30 H 131 1. 39 (9 H, s ) 3. 80
133 (3 H, s ) , 6. 8 7. 6 (8H m) 1 1. 16 ( 2 H b r s )-CF3 H 67 1. 40 (9H s) 7. 4 7. 8
70 (4H, m) 7. 28 (2 H, d,
J = 7Hz) , 7. 56 (2H, d, J = 7 H z ) , 1 1. 5 (2 H, b r )-C1 H 149 1. 40 (9 H, s ) , 7. 2 7. 4
150 (6 H m) 7. 54 (2 H, d
J = 9Hz) , 1 1. 24 (2 H, b r , s )
-C1 H 98 1. 40 (9 H, s ) 7. 27
10〇 ' (4H, d J = 9 H z) 7. 3
7. 7 (2 H, m) 7. 54 (2 H, d J = 9 H z)
H 1 98 1. 41 f 9 H , s ) , 7. 08
L 99 ( 1 H, dd, J = 3 H z, 9Hz)
7. 2 7. 5 (2 H m) 7. 26 (2 H, d, J = 9 H z) 7. 66 (2H, d J = 9Hz) , 1 1. 0 ( 2 H, b r ) 8 I
Figure imgf000020_0001
ε) ε拏
9ISlO/£6df/IOd 9S680 6 ΟΛ\ 表 3 (4) 融 点 n . m. r .
1 , R2 R3 ( 5値）
(°C) (CDC 1 a ) -CHaCO H 1 68 1. 4 1 (9 H, s ) , 7. 25
o 〜1 69 (2 H, d， J = 9 H z) ， 7. 46
( (2 H， d， J = 9 H z) ， 7. 65
(2 H, d, J = 9 H z) , 8. 08
(2 H, d， J = 9 H z) , 1 1
(2 H, b r)
H 74 1. 32 (9 H, s) , 3. 70
〜77 (3 H, s) ， 6. 64 ( 1 H, d,
J = 7H z) , 6. 70 ( 1 H, s) ，
7. 2〜 7. 4 (5 H, m) , 7 . 50
( 1 H， d， J= 7H z) ， 1 0 . 7
(2 H, b r )
H 2'-CF3 92 1. 36 (9 H， s) , 6. 90
〜94 ( 1 H, d, J= 7 H z) ， 7. 3〜
7. 6 (6 H, m) , 7. 8 〜7 . 9
( 1 H, m) , 1 1. 2 (2 H, b r )
(実施例 19) 4— (t—ブチルァミノ） ジフヱニルスルホキシド塩酸塩
Figure imgf000022_0001
4一 （t一プチルァミノ） ジフユニルスルフイ ド塩酸塩 1. 00 g (3. 4ミ リモル） を塩化メチレン 10m 1に溶解させ、 窒素気流下室温にて m—クロ口過 安息香酸 0. 59 g (3. 4ミリモル） を 10分かけて加え、 そのまま更に 2時 間反応させた。 その後、 水 1 Om lを加えて抽出し、 有機層を減圧濃縮した後、 濃縮物を、 塩化メチレン Zメタノール = 50Zl (v/v) を展開溶媒に用い、 シ リカゲルカラムクロマ卜分離に付すことにより、 4一 （t—プチルァミノ） ジフ ェニルスルホキシド 0. 19 g (収率 20%) を得た。 得られた 4一 （t—プチ ルァミノ） ジフユニルスルホキシドは実施例 1と同様にして塩酸塩に導いた （フ リー体からの収率 92%) 。 4一 （tーブチルァミノ） ジフエニルスルホキシド 及びその塩酸塩の物性値を以下に示す。
4一 （t一プチルァミノ） ジフエニルスルホキシド
融点：油状物
n. m. r . ( δ値， C D C 13 ) ：
1. 38 (9 H, s ) ， 2. 8〜3. 3 (1 H， b r ) ,
6. 69 (2 H, d, J = 9 Hz) ， 7. 3〜7. 5 (5 H, m) ，
7. 63 (2 H, d， J = 9Hz)
4一 （t一プチルァミノ） ジフエニルスルホキシド塩酸塩
融点： 134〜 136°C
n. m. r. ( δ値， C D C 13 ) ：
I . 34 (9 H, s) , 7. 57 (2H， d, J = 9 H z) , 7. 1〜7. 7 (5H, m) ， 9. 38 (2 H, d， J = 9 H z) ,
I I . 2 (2 H， b r )
(実施例 20) 4— （t一プチルァミノ） ジフヱニルスルホン塩酸塩
Figure imgf000023_0001
実施例 19において、 m—クロ口過安息香酸 0. 59 を1. 77 gに代えて 同様に実施した。 その結果、 4一 （t-プチルァミノ） ジフエニルスルホンが 0. 43 (収率 38%) 得られ、 更に、 その塩酸塩が 0. 45 g (フリ—体から の収率 88%) 得られた。 4— (t一プチルァミノ） ジフエニルスルホン及びそ の塩酸塩の物性値を以下に示す。
4一 （t—ブチルァミノ） ジフエニルスルホン
融点：油状物
n. m. r. (δ値， CDC 13 ) ：
1. 36 (9 H, s) , 4. 3 ( 1 H, b r ) ,
6. 64 (2 H, d, J = 9Hz) ， 7. 4〜7 6 (3 H, m:
7. 70 (2 H, d， J = 9Hz) ， 7. 8〜8 0 (2 H， m: 4一 （t一プチルァミノ） ジフエニルスルホン塩酸塩
融点： 135〜 138°C
(実施例 21 ) 錠剤
化合物 1 100 g、 結晶セルロース 40 g、 ジャガイモ澱粉 30 g、 カルボ キシメチルセルロースカルシウム 28 g及びステアリン酸マグネシウム 2 gか ら、 常法により直径 9mm、 1錠の重さ 200m gの錠剤を製造した。
(実施例 22) カブセル剤
化合物 2 120 g、 ジャガイモ澱粉 18 g、 乳糖 40 g及びステアリン酸マ グネシゥム 2 から、 常法により 1カプセル当りの内容量 180mgのカプセル 剤を製造した。
(実施例 23) 注射剤
化合物 3 2 gを生理食塩水 100 Om 1に溶解し、 1アンプル当り 2m l充 填し、 滅菌して注射剤を製造した。
(試験例 1 ) 血中脂質に及ぼす作用
体重 200 g前後の雄性 W i s "t a r系ラッ トを 1 %コレステロール、 0. 5 %コール酸を含有する高コレステロール食にて飼育した。 この時同時に被験薬を 5 %アラビアゴム水溶液に懸濁し、 25mgZkgZ日の割合で経口投与した。 最終投与から 24時間絶食し、 血清中の総コレステロール （TC) 、 高比重リポ 蛋白一コレステロール （HDL - Ch) 及び血清中のトリグリセリ ド （TG) を 測定した。 なお、 コントロールとして、 5%アラビアゴム水溶液を経口投与した ものを用いた。
結果： コントロールに対する TC低下率、 HDL— Ch増加率及び TG低下率 {%) を表 4に示す。 表 4において、 被験薬化合物 1~11は、 それぞれ実施例 1〜1 1の化合物の塩酸塩に対応する。
表 4 被験薬 T C HDL- Ch TG
化合物 低 下 率 増 加 率 ί5 F
1 95. 7 39. 4 48. 5
2 43. 4 18. 8 19. 5
3 33. 4 15. 2 81. 1
4 31. 1 21. 3 25. 1
5 38. 0 26. 5 40. 0
6 71. 4 つ 1 o o 59. 0
7 45. 1 25. 6 34. 8
8 39. 9 22. 2 10. 2
Q
Ό / . U 32. 3 1
丄 · o
10 57. 9 32. 3 10. 0
11 73. 1 36. 6 26. 0
クロフイブ
レ-ト 1. 2 一 1. 6 一 0. 9 参者例
3の化 3. 6 一 0. 7 一 2. 1
合物
参考例
4の化 一 16. 2 30. 0
合物
(試験例 2 ) L D Lの取り込みに及ぼす作用
体重約 200 gの雄性 W i s t a r系ラッ トの肝臓より肝細胞を分離し、 初代培養法により肝実質細胞を培養した。 48時間後、 ジメチルスルホキシド (DMS0) に溶解した被験薬 （l OttgZml) を添加し 24時間培養した。 次に、 予め放射性同位体で標識した低比重リポ蛋白 （LDL) を添加し、 更に 4時間培養を継続した。 細胞を生理食塩水で.洗浄後、 ドデシル硫酸ナトリウム (S D S) にて細胞を溶解させた後、 液体シンチレーシヨンカウンタ一にて放射 活性を測定した。 なお、 コントロールとして、 DMS0を添加し、 同様に処理し たものを用いた。
結果： コントロールに対する LDL取り込み率 （％) を表 5に示す。 表 5にお いて、 被験薬化合物 1〜1 1は、 それぞれ実施例 1〜1 1の化合物の塩酸塩に対 応する。 '
表 5
Figure imgf000026_0001
(試験例 3) 毒性試験
リツチフィ一ルド · ウィルコックソン法（Litchfield and Wilcoxon method) : より、 I CR雄性マウス 10匹を使用し、 経口投与によって急性毒性試験を行つ た。
結果：化合物 1〜12のいずれにおいても 500 Omg/k g投与量で死亡例 は認められず、 よって LD50値は 500 Om g/k g以上であった。 クロフイブ レー卜の L D 50値は 160 Om gZk gであった。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 クロフイブレートや 4一 （N— t—プチル） メタンスルホ ニルアミノジフエニルエーテルに比べて高コレステロール血症ラッ トに対する脂 質低下作用が顕著に優れており、 また毒性が著しく低い。 よって、 本発明の化合 物は脂質低下剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 次式 （ I
Figure imgf000028_0001
(式中、 R 1 及び R 2 は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ニトロ基、 ァセトアミド基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級 アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基又は低級アルカノィル基を表し、 R 3 は 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基又はハロゲノ低級アルキル基を表 し、 Zは S、 S O又は S 0 2 を表す。 ）
で示される N— t—ブチルァニリン類緣体又はその塩。
2 . 式 （ I ) において、 Zが Sである請求の範囲第 1項記載の化合物。
3 . 4一 （t一ブチルアミソ） ジフエニルスルフイ ド又はその塩である請求の範 囲第 2項記載の化合物。
4 . N— tーブチルー 4一 （4一イソプロピルフエ二ルチオ） ァニリン又はその 塩である請求の範囲第 2項記載の化合物。
5 . N— t—プチルー 4一 （4一トリルチオ） ァニリン又はその塩である請求の 範囲第 2項記載の化合物。
6 . N— t一プチルー 4一 （4ーメトキシフエ二ルチオ） ァニリン又はその塩で ある請求の範囲第 2項記載の化合物。
7 . N— t一プチルー 4一 （4一ブロモフエ二ルチオ） ァニリン又はその塩であ る請求の範囲第 2項記載の化合物。
8 . N— t一プチルー 4一 （3—メ 卜キシフエ二ルチオ） ァニリン又はその塩で ある請求の範囲第 2項記載の化合物。
9 . N— tーブチルー 4一 （3—トリフルォロメチルフエ二ルチオ） ァニリン又 はその塩である請求の範囲第 2項記載の化合物。
10. N— tーブチルー 4一 （3—クロ口フエ二ルチオ） ァニリン又はその塩であ る請求の範囲第 2項記載の化合物。
11. N— t—ブチル—4一 （2 —クロ口フエ二ルチオ） ァニリン又はその塩であ る請求の範囲第 2項記載の化合物。
12. N— tーブチルー 4一 （2， 5 —ジクロ口フエ二ルチオ） ァニリン又はその 塩である請求の範囲第 2項記載の化合物。
13. N—t —プチルー 3 —クロロー 4 - (フエ二ルチオ） ァニリン又はその塩で ある請求の範囲第 2項記載の化合物。
14. 式 （ I ) において、 Zが S 0である請求の範囲第 1項記載の化合物。
15. 4一 （t—プチルァミノ） ジフエニルスルホキシド又はその塩である請求の 範囲第 14項記載の化合物。
16. 式 （ I ) において、 ∑が3 0 2 である請求の範囲第 1項記載の化合物。
17. 4一 （t—プチルァミノ） ジフユニルスルホン又はその塩である請求の範囲 第 16項記載の化合物。
18. 請求の範囲第 1項〜第 17項のいずれか 1項に記載の N - t —ブチルァニリン 類縁体又はその塩を有効成分として含有する脂質低下剤。
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