[go: up one dir, main page]

TW201144319A - Salt of fused heterocyclic derivative and crystal thereof - Google Patents

Salt of fused heterocyclic derivative and crystal thereof Download PDF

Info

Publication number
TW201144319A
TW201144319A TW100104240A TW100104240A TW201144319A TW 201144319 A TW201144319 A TW 201144319A TW 100104240 A TW100104240 A TW 100104240A TW 100104240 A TW100104240 A TW 100104240A TW 201144319 A TW201144319 A TW 201144319A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
agent
hormone
sex hormone
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
TW100104240A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI555751B (zh
Inventor
Kazumichi Jo
Hideki Takeuchi
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical filed Critical Kissei Pharmaceutical
Publication of TW201144319A publication Critical patent/TW201144319A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI555751B publication Critical patent/TWI555751B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/62—Quaternary ammonium compounds
    • C07C211/63—Quaternary ammonium compounds having quaternised nitrogen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

201144319 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有性腺刺激激素釋出激素拮抗作用，且有 用於作為前列腺肥大症、子宮肌瘤、子宮内膜症、子宮纖維 瘤、青春期早發症、無月經症、月經前症候群、月經困難症 專之性激素依存性疾病之預防或治療劑等之下式所示之化 合物： [化1]
(A) (化子名· 3-[2-氟基-5-(2,3·二氟基曱氧基苄基氧基)_4_甲 氧基苯基]_2,4_二側氧基_u，3,4,氣嗟吩并[Μ脅密啶I 羧酸•膽鹼鹽；以下，稱為「化合物(Α)」）。 【先前技術】 具有性腺刺激激素釋出激素拮抗作用，且有用於作為前列 腺肥大症、子宮肌瘤、子宮内膜 欲— 円膜症、子宮纖維瘤、青春期早 發症、無月經症、月經前症候群、 y-,. 、 月經困難症等之性激素依 存性疾病之預防或治療劑等 [化2] 卜式所示之化合物： 100104240 3 201144319
(B) (以下，稱為「化合物⑻」）已揭示於專利文獻丨中。關於略 僅有作成藥理學上可容許之鹽的形式之—般喊，關於^ 物(B)之鹽並未被具體報告。 σ 專利文獻1 :國際公開第2〇〇7/〇46392號公報 【發明内容】 (發明所欲解決之問題） 本發明者等人致力檢討之結果，確認專利文獻i記 合物(B)為非晶質或結晶。例如，工蜚μ ,、， 菜上以一定品質將非曰 質單離、精製有困難面，作為醫藥品原體—般係期望处曰曰日 但是，於化合物⑻的結晶中，如下述試驗例(飽和溶解: 驗)所記載，於溶解性方㈣有問題。溶解性差的情況4 藥物吸收性多有問題’又，就使用作為醫藥品而/必’其 製劑下功夫。因此’將化合物(Β)使用作為醫藥:原體Τ 要求溶解性的改良。 & (解決問題之手段） 本發明者等人鑑於上述問題，致力檢討之結果， 敦基-5-(2,3-二氟基-6-曱氧基节基氧基)冰曱氧見3Ά 二側氧基]，2，Μ_四氫縣并[3,4,心侧=基]4 備極優異的溶解性，並且具有良好的保存安定性，。驗鹽具 100104240 ?尤作為 4 201144319 醫藥品原體而言為適合的化合物，並且完成本發明。 即’本發明係關於 (1) 一種上述式(A)所示之化合物； (2) 如上述（1)記載之化合物，其係結晶性； ⑺如上述⑺記載之化合物，其係於粉末χ射線繞射圖 中，以繞射角（2Θ(。))而言，在 7.1、U.5、19.4、2(u、215、 22.〇、22.6、23.5及26.2具有特徵性波峰； (4)如上述(2)記載之化合物，其係於％固體職光譜圖 中’以化學位移值⑽㈣)而言，在155 8、149 8 145 3、 118*0 Ml3·7 ' 1116 ' 1103 69.8. 58.7 >57.1 ^55.5 具有特徵性波峰； (:)如上述⑺記載之化合物，其係於％固體職光譜圖 ’以化學位移值（(5_))而言，在·131 6、_145 2及七j 8 具有特徵性波峰； 上述(2)〜(5)中任—項記載之化合物，錢於示差熱 刀析圖中，在213<t附近具有吸熱波峰； 醫藥組成物’其係含有上述⑴〜(6)中任—項記載 化0物作為有效成分； (丄Γ切(7)記載之㈣組絲，其係性腺織激素釋出 激东彳瓦劑· ()士上述(7)記載之醫藥組成物，其係性激素依存性疾病 之預防或、;_、生殖調節劑、避孕藥、排㈣發劑或性激 100104240 201144319 素依存性癌術後再發預防劑； 避 (〇)種上述⑴〜⑹中任一項記載之化合物的使用，係 於製造性激素依存性疾病之預防或治療劑、生殖調節劑'、、 孕藥、排㈣發劑紐激素依存性癌術後再發預防劑。 ⑴）-祕激素依雜疾狀_或治射法 方法、避打法、㈣料-紐《依雜_後2 =方方法，其賴為奸上述⑴，中任―項記載之化合物 的有效量；等。 (發明效果） 本發明之化合物⑷具有極良好的溶解性及經口吸收性 又，係具鋒良好的結晶性，且保存安定性、流動性優異 例如，於製劑化方面易操作的化合物。 、 【實施方式】 本發明之化合物⑷，例如，可根據下列方法製造。即， 例如，將可祕專利文獻丨記叙方法或以其為準之方法製 造之游離體之化合物⑻、與等量⑽當量）或料過量之氣 氧化膽祕適當溶射混合，加熱下溶解後，視需要濃縮或 添加適宜溶劑，並將經由冷卻而析出的化合物⑷予以單 離，便可製造。更且，亦可使用同樣之溶劑將化合物㈧經 由再結晶予以精製。 作為溶劑.，只 如，f醇、乙醇 要是不妨㈣以的_料，可使用例 1-丙醇2-丙醇、丁醇、2_丁醇等之醇 100104240 6 201144319 丙_荨之趟類等有機溶劑和水、彼等之 類和四氫吱喃、 混合溶劑。 本發明之化合物（A)極有用作為前列腺肥大症、子宮肌 瘤、子宮内膜症、子宮纖維瘤、青春期早發症、無月經症、 月經前症候群、月經_症、多囊胞性⑼巢症候群、紅斑性 狼瘡、多毛症、侏儒症、睡眼障礙、座疮、 呢儿碩症、阿兹淹 默症、不孕症、過敏性腸症候群、前列腺癌、^ 114 丁呂癌、如崔 癌、乳癌.、腦下垂體腫瘤等之性激素依存性 9丨巢 性癌 療劑、生殖調節劑、避帛藥、排印誘發劑或性:素預防或治 術後再發預防劑等。 μ依存 將本發明之化合物(Α)與-般仙之製劑 便可調製醫藥組成物。 適且處合’ 製劑載體只要是根據後述的投予形態而適宜纟人 基纖維素等崩散劑；羥丙基曱基纖維素等結人劑. 曱 等界面活性劑；碳較鱗;軸精& Macr〇g〇1 檸檬酸等酸味劑；乙二胺四乙酸鈉等安定 助剐， 調整劑等。 ph 作為本發明之醫藥組成物的投予形態， 舉例如，散 劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠 ^ 夕畏訓寻經口投予 劑；注射劑、貼附劑、栓劑等非經口投予 且以經口於 予劑為佳。 ^ 100104240 7 201144319 較佳係依成人每1日，本發明之化合物(A)就經口投予劑 •而言以0.1〜1000毫克、就注射劑而言以0.01〜100毫克之範 圍進行投予之方式，製造上述製劑。 (實施例） 使用以下之實施例及試驗例，進一步詳細說明本發明之内 容，但本發明不被限定於該等内容。 (實施例1) 化合物(A) 將H2-說基_5-(2,3_二氣基·6_曱氧基¥基氧基)_4_甲氧基 苯基]-2,4-二侧氧基_丨，2,3，4-四氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-綾酸 (3.07克)和46%氫氧化膽鹼水溶液（164克）懸濁於^丙醇與 水之約1 . 1 (體積比）的混合溶液(3〇毫升），並於6〇。〇加熱 攪拌15分鐘。於6(rc加入^丙醇(3〇毫升），於室溫下授掉 1小時後’冰冷下撥拌1小時。滤取析出物後，以1-兩醇（1 毫升）洗淨2次，將所得之固體於減壓下於4〇π乾燥，取得 化合物(Α) (2.93克）。更且，將該化合物於μ丙醇與水之約 1 . 1混合/合劑（體積比）（3〇毫升）中以6〇。匸加熱擾拌後，於 熱過滤所得之溶液中加入u丙醇(3〇毫升），冷卻至室溫為 止’擾拌1小時後，冰冷下麟1小時。濾取析出之結晶， 並以1丙，與水之約3 : J (體積比）的混合溶劑〇毫升)洗淨 2次。所得之結晶風乾4日’取得化合物㈧（2 16克）。 100104240 201144319 H-NMr (DMSO-d6) (d (P pm) ) : 3, 10 (9H s) (2H, m), 3.70-3 90 (8H m). 4 95 (2H s) 5 47(1H b S ’ 3_ 35-3.45 ),6.85~6.95 (1H, m), 7.05 (川，d, J=11.5Hz), 7.·^ (1H 6‘44 (1H，s 148 (1H. dd, J=9.7Hz, 19.5Hz), Π.140Η, brs) H，d,
關於所得之化合物(A)，藉由以下條件剛定粉末Y 射、熱分析、13C固體NMR光譜及19F固體N 射線繞 得各數據 光譜，取 關於粉末X射線繞射，係將結晶以乳缽粉碎後使用於 末X射線繞射裝置X’ pert pro MPD (Spectris股份有限公司 Panalitical事業部）測定（反射法；CuK α射線、管電壓45kV、 管電流40mA)。 所得之繞射圖示於圖1，相對強度為約20%以上之波峰的 繞射角（2 0〇)及相對強度(〇/〇)示於表1。 [表1]
粉末X射線繞射在數據的性質上，認定結晶之同一性時， 100104240 201144319 重要的是20值以及整體的繞射圖案。χ射線繞射圖案中的 相對強度’一般公知係根據試料條件和測定條件而變動。另 外，經由粉末X射線繞射所得之繞射圖案的20值，僅根據 試料條件和測定條件而變動。 關於熱分析，係使用差動型示差熱天平TG-DTA TG8120 (理學股份有限公司）測定(升溫速度1〇£>c/分鐘，基準物質； 氧化叙）。所得之圖示於圖2。 吸熱波峰：213¾附近 另外，經由熱分析所得之吸熱波峰，僅根據試料條件和測 定條件而變動。 關於C固體NMR光譜，將檢體充填至4mm之氧化錯製 方疋轉子，並使用Bruker公司製Avance DRX5〇〇 (旋轉速度 10kHz)，以cP/MAS法測定。所得之光譜圖示於圖3。又 另外，經由13C固體NMR光譜所得之化學位移值，僅根 據試料條件和測定條件而變動。 關於19F固體NMR光譜，將檢體充填至2 5醜之氧化錐 製旋轉子，並使用Bmker公司製Avance m 4〇〇粘知如代 (旋轉速度30kHz)，以MAS法測定。光譜係參照使用共振 設定於-91.2PPm之聚偏二氟乙烯(PVDF)的外部標準樣品。 所得之光譜圖示於圖5。 另外’經由F固體NMR光譜所得之化學位移值，僅根 據試料條件和測定條件而變動。 100104240 10 201144319 (實施例2) 化合物(A) 將3-[2-氟基-5-(2,3-二氟基-6-甲氧基苄基氧基)_4_甲氧基 苯基]-2,4-二侧氧基-1，2,3，4-四氫噻吩并[3，4_d]嘧啶•綾酸 . (4.07克）、46%氫氧化膽鹼水溶液(218克）、2_丙醇(2〇〇 2 . 升)及水（100毫升）混合，並於40Ϊ加熱15分鐘。濾除不溶 物後，將所得之溶液濃縮，加入2_丙醇(8〇毫升)和二異丙醚 (80毫升）’並於室溫下攪拌約1小時後，於冰冷下授掉約* 小時。取出析出的固體，於90°C減壓乾燥整夜(產量3 % 克）。於所得之固體(3.56克）中加入乙醇與水之約丨：丨（體積 比）的混合溶液(25毫升）並加溫至65°c後，於同溫中加入乙 醇與水之1 : 1 (體積比）的混合溶液（1〇毫升），進行熱過濾。 所得之溶液於室溫下放冷攪拌2小時後，加入乙醇(2〇毫升) 並於室溫下攪拌約1小時。再加入乙醇(2〇毫升）並於室溫下 攪拌約1小時。將混合物於冰冷下攪拌整夜。由混合物中取 出固體並以乙醇(5毫升）洗淨後，吹氮乾燥。再將固體於4〇 °C減壓乾燥整夜，取得化合物(A) (2 43克）。關於所得之化 . 合物’與實施例1同樣地測定粉末X射線繞射，確認與 - 實施例1為相同之結晶形。 1H-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm) ) :3.10 (9H| s)i 3< 35-3.45 (2H, m), 3.70-3.90 (8H, m), 4.96 (2H, s), 5.38 (1H, brs), 6.43 (1H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=11.5Hz), 7.10 (1H, d, J=7.4Hz), 7.47 (1H, dd, J=9.7Hz, 19.5Hz), 11.11 (1H, brs) 100104240 201144319 (比較例l) 化合物(B)之結晶 於3 [2-氟基_5-(2,3-二敦基各曱氧基节基氧基)_4_甲氧基 苯基二側氧h2,3,4_四氮嘆吩并[3,4♦密咬领酸 之非晶質固體（1〇毫克）中加入醋酸乙酿(〇1毫升），予以懸 濁並於50C加熱後，對此混合物吹氮氣乾燥。將所得之 S體再於7Gt加熱下，減壓觀-晚，取得化合物⑻的結 晶（1〇毫克）。關於所得之化合物(B)的結晶，與實施例！同 樣地測定粉末X射線繞射。所得之繞射圖示於圖4。 (比較例2) 化合物(B)之結晶 將3-[2·氟基_5_(2,3_二氟基_6_曱氧基节基氧基)_4_曱氧基 笨基]-2,4-一側氧基_丨，2,3,4-四氫噻吩并[3，4_d]嘧啶_5_羧酸 (0.69克）懸濁於二異丙醚（1〇毫升），並於6〇。〇加熱下攪拌3 小時。於室溫授拌一晚，再於冰冷下攪拌1小時。濾取固體， 減壓乾燥’取得化合物(B)之結晶（〇 65克）。關於所得之化 合物(B)的結晶’與實施例1同樣地測定粉末X射線繞射， 確認與比較例1為相同之結晶形。 (比較例3) 將3-[2-氟基-5-(2,3-二氟基_6_曱氧基苄基氧基)_4-曱氧基 苯基]_2,4_二侧氧基-1，2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧 酸· 1/2 N，N’-二苄基乙二胺鹽（以下，稱為「化合物（c)」） 100104240
12 S 201144319 乙腈（10毫升)和N，N，-二苄基乙二胺(94.5毫克)和3-[2-氟基 _5-(2,3-二氟基甲氧基苄基氧基)_4_ $氧基苯基]_2,4-二側 氧基-1，2,3,4-四氫噻吩并[3,4_(j]嘧啶-5-羧酸(200毫克）混 合。將混合物以約60°C懸濁後，於室溫下放冷下攪拌。由 混合物中濾取固體，所得之固體以約60°c減壓下乾燥整夜 (247毫克）。 1H-NMR (DMSO-.d6) (5 (ppm) ) ； 2.83 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.95 (2H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 6.9 8 (1H, s). 7.09 (1H, d. J=11.5Hz). 7.19 (1H, d, J=7.5Hz), 7.25-7.55 ( 6H, m) (試驗例1) 飽和溶解度試驗
將實施例2所得之化合物(A)、比較例2所得之化合物(B) 的結晶及比較例3所得之化合物(c),懸濁於水、第15修正 版日本藥局方一般試驗法之試藥•試液中記載的溶出試驗 第1液(以下，稱為「第1液」）或第2液(以下，稱為「第2 液」）’並於37°C保溫。將懸濁液的一部分過濾，以HpLC 測定所得濾液的濃度，並計算比較飽和溶解度。經由HpLc 之測定條件如下。 測定條件 檢測器：紫外線可見吸光光度計/波長：225nm 官柱· GL Science 公司製 Inertsii 〇ds-3、5 # m、4.6x250mm 官柱溫度：35 C附近一定溫度 100104240 13 201144319 流量：1.0毫升/分鐘 移動相A:將lGmM魏二缺水溶液錢氧⑽水溶液調 整至pH5.5之液 移動相B :乙腈 移動相比率0〜30分鐘：移動相A/移動相b=7〇/3〇 水、第1液或第2液中，化合物⑷、化合物⑻之結晶及 化合物（C)之飽和溶解度之值示於表2。於水中觀察到化合 物(A)相對於化合物⑻之結晶為乡勺_倍、相對於化合物⑹ 為約6·0倍的飽和溶解度。於第1液中觀察到相對於化合物 ⑻之結晶為約30倍、相對於化合物(c)為約2倍的飽和溶 解度。於第2液中觀察到相對於化合物⑻之結晶為約⑺ 么相對於化σ物⑼為約7〇倍的飽和溶解度。由上述情 事，觀察到化合物(Α)相對於化合物⑻之結晶及化合物 (C)，顯著的溶解性提升。 [表2]
(試驗例2) 經口吸收性確認試驗 1)、.！由尾靜脈内投予之藥物濃度測μ檢體的製作 100104240 201144319 使用絕食一晚之SD大鼠(Charles River、雄性7週齡、 170-210克)作為實驗動物。對於化合物(B) 1毫克，以n，N-二曱基乙醯胺0.2毫升、生理食鹽水0.798毫升、及2N-NaOH 0.002毫升的比例加入，調製1 〇毫克/毫升溶液，並以1毫 升/公斤的用量（1毫克/公斤）於無麻醉下進行尾靜脈内投予 (3例）。尾靜脈内投予係使用260注射針及1毫升注射器進 行。由鎖骨下靜脈採血，於尾靜脈内投予後2、15、6〇、12〇、 240、360分鐘進行。將血液離心分離，並將血漿作為血中 藥物濃度測定用檢體。 2) 經由經口投予之藥物濃度測定用檢體的製作 使用絕食一晚之SD大鼠(Charles River、雄性7週齡、 220-290克)作為實驗動物。對於化合物(A)或化合物毫 克(換算成游離體），加入0.5%曱基纖維素水溶液5毫升，調 製0.6毫克/毫升藥液，且分別以5毫升/公斤的用量(3毫克/ 公斤）進行經口投予（各3例）。經口投予係使用大鼠用探針及 2.5毫升注射器進行。無麻醉下由鎖骨下靜脈採血，於經口 投予後15、30、60、120、240、360、480分鐘進行。將血 液離心分離，並將血漿作為血中藥物濃度測定用檢體。 3) 藥物濃度之測定 於上述1)及2)所得之血漿〇 〇25毫升中根據常法添加適當 之内部標準物質溶液〇.丨毫升後，加入乙腈〇 875毫升，進 行去蛋白質◊離心分離後，將其上清液〇〇〇5毫升注入 100104240 15 201144319 LC-MS/MS。血漿藥物濃度係根據LC-MS/MS法依以下條件 測定。另外，檢量線係於空白血漿0.05毫升中根據常法適 宜添加内部標準物質及測定對象物質，且與上述同樣地操作 而製作。
LC
裝置：AgilentllOO 管柱：Capcellpak MGIII 5 // m 4.6><50mm 移動相A : 10mM醋酸銨水溶液 移動相B :乙腈 (移動相比率示於表3)
管柱溫度：40°C 流速：0.5毫升/分鐘 MS/MS 裝置：API-4000 離子化法.ESI (Turbo Ion Spray) [表3] 時間（分） A (%) B (%) 0. 0 9 0 10 3. 0 9 0 10 4. 0 10 9 0 7. 0 卜1 0 Q Π 7. 1 90 ^ --? U 1 Π 12.0 9 0 ~~~ —_ 10 化合物(A)的生物利用率約59%，觀察到良好的經口吸收 性。又，化合物(B)的最高血中藥物濃度到達時間（Tmax)為 100104240 16 201144319 200分鐘，相對地，化合物(A)的最高血中藥物濃度到達時 間（Tmax)為35分鐘，由於化合物(A)投予後，係迅速被吸 收，故可預測迅速的作用表現。 由上述方法所得之各時間的血中藥物濃度，使用pharsight
Corporation 公司製 WinNonlin Professional 求出之化合物（b) 之尾靜脈内投予及化合物（A)或化合物（B)之經口投予的血 中藥物濃度-時間曲線下面積之值，而計算生物利用率（％)。 (試驗例3) 安定性試驗 將實施例2所得之化合物(A)於90°C開放下保存，調查安 定性。關於安定性，係以HPLC測定檢體開始時和8日後的 純度，並比較。經由HPLC的測定條件如下。 測定條件 檢測器：紫外線可見吸光光度計/波長：225nm 管柱：GL Science 公司製 Inertsil ODS-3、5 " m、4.6x250mm 管柱溫度：35°C附近一定溫度 流量：1.0毫升/分鐘 移動相A.將1 OmM鱗酸一氮钟水溶液以氮氧化鉀水溶液古月 整至pH5.5之液 移動相B :乙腈 (移動相比率示於表4) 面積測定範圍：由分析開始直到54分鐘為止。另外，將來 100104240 17 201144319 自空白的波峰面積從計算中排除於外。 所得之測定結果示於表5。 [表4] 時間（分） A (%) B (%) 0 7 0 3 0 2 0 7 0 3 0 4 0 3 0 7 0 6 0 3 0 7 0 6 0.1 7 0 3 0 8 0 7 0 3 0 [表5]
如上述，如試驗例卜3之結果，本發明之化合物(a)顯示 極優異的溶解性、經口吸收性及保存安定性，係可解決在游 離體化合物(B)中物性上之問題的優異化合物。 (產業上之可利用性） 本發明之化合物(A)具有優異之溶解性和其他物性，有用 於作為醫藥品原體，並且適於醫藥品的工業性生產。 【圖式簡單說明】 圖1係實施例1所得之化合物(A)的粉末X射線繞射圖。 縱轴表示X射線的繞射強度(C〇unts)，橫軸表示繞射角（20 (〇))。 圖2係貫施例1所得之化合物(a)的TG-DTA測定圖。縱 100104240 18 201144319 軸(左）表示熱重量（TG)曲線中的重量(％)，縱軸(右）表示示差 熱分析(DTA)曲線中的熱流束（# V)，橫轴表示溫度(°C)。 圖3係實施例1所得之化合物(A)的13C固體NMR光譜 圖。縱轴表示強度，橫軸表示化學位移值（6 (ppm))。 . 圖4係比較例1所得之化合物(B)的粉末X射線繞射圖。 . 縱軸表示X射線的繞射強度(Counts)，橫軸表示繞射角（20 (〇))〇 圖5係實施例1所得之化合物(A)的19F固體NMR光譜 圖。縱軸表示強度，橫軸表示化學位移值（5 (ppm))。 100104240 19

Claims (1)

  1. 201144319 七、申請專利範圍： I—種下式所示之化合物， [化1]
    2·如申請專利範圍第1項之化合物，其係結晶性。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其係於粉末X射線繞 射圖中’以繞射角（2Θ(。))而言，在7」、11.5、19.4、20.3、 21.5、22.0、22.6、23.5及26.2具有特徵性波修。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其係於13c固體NMR 光譜圖中，以化學位移值（j(ppm))而言，在155 8、149 8、 145.3、118.0、113.7、111.6、110.3、98.1、69.8、58.7、57.1 及55.5具有特徵性波峰。 5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其係於19f固體NMR 光5醤圖中’以化學位移值（5 (ppm))而言，在-131.6、-145.2 及-151 ‘ 8具有特徵性波峰。 6. 如申凊專利範圍第2至5項中任一項之化合物，其係於 不差熱分析圖中，在213〇c附近具有吸熱波峰。 7. —種醫藥組成物，其係含有申請專利範圍第丨至6項中 任一項之化合物作為有效成分。 100104240 201144319 8. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係性腺刺激激 素釋出激素拮抗劑。 9. 如申％專利範圍第7項之醫藥組成物，其係性激素依存 性疾病之預防或治療劑、生殖調節剤、避孕藥、排卵誘發劑 或性激素依存性癌術後再發預防劑。 種申請專利範圍第丨至6項中任一項之化合物的使 ^係用於製造性激素依存性疾狀預防或治療劑、生殖調 即㈣避孕藥、排卵誘發劑或性激素依存性癌術後再發預防 劑0 /性激素依存性疾病m治療方法、生殖調節 預防方法綱卩料枝紐激素依雜癌術後再發 …其特徵為料巾請專利範丨^ 之化合物的有效量。 項 100104240 21
TW100104240A 2010-02-10 2011-02-09 Condensed heterocyclic derivatives of the salt and its crystallization TWI555751B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010027806 2010-02-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201144319A true TW201144319A (en) 2011-12-16
TWI555751B TWI555751B (zh) 2016-11-01

Family

ID=44367777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100104240A TWI555751B (zh) 2010-02-10 2011-02-09 Condensed heterocyclic derivatives of the salt and its crystallization

Country Status (17)

Country Link
US (5) US9169266B2 (zh)
EP (1) EP2535342B1 (zh)
JP (1) JP5337261B2 (zh)
KR (1) KR101631143B1 (zh)
CN (1) CN102753557B (zh)
AU (1) AU2011215250B2 (zh)
BR (1) BR112012020110B1 (zh)
CA (1) CA2788533C (zh)
ES (1) ES2502740T3 (zh)
FR (1) FR22C1049I2 (zh)
IL (1) IL221325A (zh)
MX (1) MX2012009323A (zh)
NZ (1) NZ601684A (zh)
RU (1) RU2557237C2 (zh)
SG (1) SG183243A1 (zh)
TW (1) TWI555751B (zh)
WO (1) WO2011099507A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014042176A1 (ja) * 2012-09-14 2014-03-20 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体
IL292027A (en) * 2016-08-08 2022-06-01 Kissei Pharmaceutical Usage and dosage of therapeutic agents for endometriosis
WO2018224498A1 (en) 2017-06-05 2018-12-13 ObsEva S.A. Gonadotropin-releasing hormone antagonist dosing regimens for the treatment of endometriosis
CA3066188A1 (en) * 2017-06-05 2018-12-13 ObsEva S.A. Gonadotropin-releasing hormone antagonist dosing regimens for treating uterine fibroids and reducing menstrual blood loss
CA3117092A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 ObsEva S.A. Compositions and methods for the treatment of adenomyosis and rectovaginal endometriosis
US20230067378A1 (en) 2018-11-07 2023-03-02 ObsEva S.A. Compositions and methods for the treatment of estrogen-dependent disorders
EP4009977A2 (en) 2019-08-08 2022-06-15 ObsEva S.A. Compositions and methods for the treatment of estrogen-dependent disorders
CA3150089A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 ObsEva S.A. Gnrh antagonists for the treatment of estrogen-dependent disorders
CN115232144B (zh) * 2021-04-22 2024-04-02 长春金赛药业有限责任公司 含氮稠环类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用
CN115636839B (zh) * 2021-07-19 2025-11-14 上海科胜药物研发有限公司 一种稠合杂环衍生物晶型c及其制备方法
CN118574626A (zh) 2022-02-04 2024-08-30 橘生药品工业株式会社 经口固体制剂
JP2025529972A (ja) * 2022-09-02 2025-09-09 レックスファームテック カンパニー リミテッド 新規ベンフォチアミンコリン塩

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56108787A (en) * 1980-01-31 1981-08-28 Sato Yakugaku Kenkyusho:Kk Camptothecin coline salt and its preparation
US4663348A (en) 1985-07-02 1987-05-05 Warner-Lambert Co. Furosemide salts and pharmaceutical preparations thereof
DE3830932A1 (de) * 1988-09-12 1990-03-15 Diamalt Ag 2-hydroxy-n,n,n-trimethyl-ethanaminiumsalze von 5ss-cholan-24-saeure-derivaten
ZA200803335B (en) * 2005-10-19 2009-10-28 Kissei Pharmaceutical Fused heterocyclic derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
RU2418803C2 (ru) 2005-10-19 2011-05-20 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Конденсированное гетероциклическое производное, содержащая его лечебная композиция и ее применение в медицине
GB0603522D0 (en) * 2006-02-22 2006-04-05 Avidex Ltd Kinase inhibition
RU2345996C1 (ru) * 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения

Also Published As

Publication number Publication date
US9169266B2 (en) 2015-10-27
JPWO2011099507A1 (ja) 2013-06-13
US20170319588A1 (en) 2017-11-09
IL221325A0 (en) 2012-10-31
EP2535342A4 (en) 2013-07-10
BR112012020110A2 (pt) 2018-03-20
US10016433B2 (en) 2018-07-10
US20190134038A1 (en) 2019-05-09
MX2012009323A (es) 2012-11-21
BR112012020110B1 (pt) 2021-06-08
RU2012138445A (ru) 2014-03-20
CA2788533A1 (en) 2011-08-18
US10576084B2 (en) 2020-03-03
FR22C1049I1 (fr) 2022-12-09
ES2502740T3 (es) 2014-10-06
CN102753557B (zh) 2015-10-14
AU2011215250A1 (en) 2012-09-06
RU2557237C2 (ru) 2015-07-20
KR101631143B1 (ko) 2016-06-17
US20160082010A1 (en) 2016-03-24
FR22C1049I2 (fr) 2023-11-24
IL221325A (en) 2016-09-29
US9737539B2 (en) 2017-08-22
JP5337261B2 (ja) 2013-11-06
EP2535342A1 (en) 2012-12-19
TWI555751B (zh) 2016-11-01
NZ601684A (en) 2013-08-30
SG183243A1 (en) 2012-09-27
CN102753557A (zh) 2012-10-24
US20130059867A1 (en) 2013-03-07
AU2011215250B2 (en) 2014-07-31
WO2011099507A1 (ja) 2011-08-18
EP2535342B1 (en) 2014-08-06
KR20130002984A (ko) 2013-01-08
CA2788533C (en) 2018-03-06
US20200390768A1 (en) 2020-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201144319A (en) Salt of fused heterocyclic derivative and crystal thereof
JP2021046404A (ja) Ｏｌｉｇ２活性の阻害
WO2017107972A1 (zh) 一种选择性s1p1受体激动剂的新晶型及其制备方法
US20170313664A1 (en) Novel form of pyrimidine compound having dibenzylamine structure
WO2020244612A1 (zh) Cdk9抑制剂的多晶型物及其制法和用途
JP2018516946A (ja) ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態
TW202132294A (zh) 雌激素受體調節劑之鹽及形式
KR20060004954A (ko) 올란자핀 히드로클로라이드의 다형체
CN111278808B (zh) 2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-n-苄基乙酰胺的固体形式
WO2009092284A1 (zh) 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途
JP7152122B2 (ja) エダラボン塩
JP2025509950A (ja) Ｐｉ３ｋ阻害剤の結晶形態及び塩ならびにその製造方法及びその使用方法
WO2017152846A1 (zh) 2-[(2r)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1h-苯并咪唑-7-甲酰胺二盐酸盐的晶型a及其制备方法
WO2016084950A1 (ja) 医薬組成物
JP6985137B2 (ja) スルホンアミド化合物の結晶形
WO2017076358A1 (zh) 咪唑基联苯基化合物盐的新晶型及其制备方法
CN115974863A (zh) 占诺美林衍生物的苹果酸盐、a晶型及其制备方法和用途
WO2019001551A1 (zh) 一种咪唑并异吲哚类衍生物游离碱的晶型及其制备方法