TW201130835A

TW201130835A - Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors

Info

Publication number: TW201130835A
Application number: TW099144773A
Authority: TW
Inventors: Paul Robert Eastwood; Rodriguez Jacob Gonzalez; Tana Jordi Bach; Santacana Lluis Miquel Pages; Moll Joan Taltavull; Javaloyes Juan Francisco Caturla; Matassa Victor Giulio
Original assignee: Almirall Sa
Priority date: 2009-12-24
Filing date: 2010-12-20
Publication date: 2011-09-16
Also published as: AU2010335556A1; US20130216498A1; CR20120334A; MX2012007175A; EP2338888A1; CN102695706A; JP2013515688A; CL2012001379A1; UA107951C2; KR20120118459A; PH12012501164A1; PE20121482A1; ZA201203326B; CA2785113A1; NZ599932A; WO2011076419A1; ECSP12011910A; BR112012015540A2; UY33130A; SG181439A1

Description

201130835 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】一括t明係關於—種並啦咬衍生物的化合物，尤指 =種於治療祕叫簡Kinase ; JAK ) "改善之病理學病狀或疾病之咪唾並。比咬衍生物的化合物’或其醫藥學上可接受之鹽聽劑合物或N_氧化物或立體異構體。【先前技術】細胞激素在調節免疫性及發炎之許多態樣中具有關鍵功能，範圍為免疫細胞之發育及分化至免疫反應之抑制。I型及II型細胞激素受體缺乏能夠介導信號轉導之固有酶活性，且因此需要與酪胺酸激酶締合以用於此目的。 JAK家族之激酶包括四個不同成員，亦即JAK1、JAK2、 JAK3以及TYK2’其結合於I型以及π型細胞激素受體以控制信號轉導（Murray PJ, (20〇7). The JAK-STAT signalling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623)。JAK激酶各對於某些細胞激素之受體具有選擇性。就此而言’JAK缺陷細胞株以及小鼠已證實各JAK蛋白在受體信號傳導中之基本作用：JAK1在II型細胞激素受體 (IFN以及IL-10家族）中，彼等受體共有gpl30鏈（IL-6 家族）以及常見 γ 鏈（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL- 15 以及 IL-21 )( Rodig 等人（1998). Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks 4 201130835 in cytokine-induced biological response. Cell, 93:373 ； Guschin 等人（1995). A major role for the protein tyrosine kinase JAK1 in the JAK/STAT signal transduction pathway in response to interleukin-6.五J. 14: 1421; Briscoe 等人

(1996). Kinase-negative mutants of JAK1 can sustain intereferon-gamma-inducible gene expression but not an antiviral state.五J. 15:799) ; JAK2 在造血因子（Epo、 Tpo、GM-CSF、IL-3、IL_5 )及 II 型 IFN 中（Parganas 等人，（1998). JAK2 is essential for signalling through a variety of cytokine receptors. Ce//, 93:385 ) ; JAK3 在共有常見 γ 鏈之受體（IL-2 家族）中（Park 等人，（1995). Developmental defects of lymphoid cells in JAK3 kinase-deficient mice. /mmwm'O；, 3:771 ; Thomis 等人，（1995). Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3. 270:794 ; Russell 等人，（1995).

Mutation of JAK3 in a partient with SCID: Essential role of JAK3 in lymphoid development. Sczewce，270:797);以及 Tyk2 在 IL-12、IL-23、IL-13 以及 I 型 IFN 之受體中 (Karaghiosoff 等人，（2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice. Immunity, 13:549 ； Shimoda 等人，（2〇00). Tyk2 plays a restricted iole in IFNg signaling, although it is required for IL-12-mediated T cell function. Immunity, 13:561 ; Minegishi 等人，（2006). Human

Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in 201130835 multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745 ) °

受體刺激依序導致由填酸化引起之jAK活化、受體填酸化、STAT蛋白募集以及STAT活化與二聚化。接著STAT 二聚物起轉錄因子之作用’從而移位至細胞核且活化多種反應基因之轉錄。存在七種鑑別出之STAT蛋白：STAT1、 STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b 以及 STAT6。

各特定細胞激素受體優先與特定STAT蛋白締合。一些締合與細胞類型無關（例如：IFNg-STATl)，而其他締合可具有細胞類型依賴性（Murray PJ，（2007). The JAK-STAT signaling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623) ° 缺陷小鼠之表型已對各JAK以及經由其之細胞激素受體信號傳導的功能提供瞭解。JAK3專門與IL-2、IL-4、 IL-7、IL_9、IL-15以及IL-21細胞激素受體之常見γ鏈締合。由於此專門締合，JAK3剔除小鼠以及常見γ鏈缺陷小鼠具有相同表型（Thomis等人，（1995). Defects in Β lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3. 270:794 ; DiSanto 等人，（1995).

Lymphoid development in mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptor gamma chain. /W/S，92:377)。此外，此表型在很大程度上與保留常見γ鏈或JAK3基因中之突變/缺陷的SCID患者共有（O'Shea等人，（2004). JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. 6 201130835 M9//mmm〇/，41: 727)。JAK3缺陷小鼠可存活，但呈現異常淋巴細胞形成，此導致胸腺尺寸減小（是野生型之 1/100-1/10)。JAK3缺陷外周T細胞無反應且具有活化/記憶細胞表型（Baird 等人，（1998). T cell development and activation in JAK3-deficient mice. J. Leuk. Biol. 63: 669)° itb 等小鼠之胸腺缺陷與IL-7以及IL-7受體基因剔除小鼠中所見非常類似，從而表明IL-7信號傳導之不存在可說明 JAK3 -/-小鼠具有此缺陷（vonFreeden-Jeffry 等人，（1995). Lymphopenia in Interleukin (IL)-7 Gene-deleted Mice Identifies IL-7 as a non-redundant Cytokine. J Exp Med, 181:1519 ; Peschon 等人，（1994). Early lymphocyte expansion is severely impaired in interleukin 7 receptor-deficient mice. JExp Med，180: 1955)。類似 SCID 人類’此等小鼠無NK細胞，此可能歸因於不存在IL-15 信號傳導（此等細胞之存活因子）。不同於SCID患者，JAK3 基因剔除小鼠顯示缺陷B細胞淋巴細胞形成，而在人類患者中，B細胞存在於循環中，但無反應，從而導致低球蛋白血症（O'Shea 等人，（2004). JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. Mol Immunol, 41: 727)。對於此之解釋是IL-7在小鼠以及人類之B以及T 細胞發，育中之功能的物種特異性差異。另一、方面， Grossman 等人（ 1999. Dysregulated myelopoiesis in mice lacking JAK3.万/㈤式94:932:939)已顯示T細胞區室中損失JAK3促使骨髓系之擴增，從而導致失調的骨髓形成。 201130835 JAK2缺陷小鼠由於不存在定向型紅血球生成而在胚胎時致命。骨髓祖細胞無法對Ep〇、Tp〇、IL_3或gm_csf 有反應，而G-CSF以及IL-6信號傳導不受影響。jAK2並非淋巴祖細胞之產生、擴增或功能分化所需的（Parganas 等人，（1998). JAK2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Ce//，93:385 )。 JAK1缺陷小鼠由於哺乳缺陷而在圍產期死亡。jAK1 專門結合於IL-6細胞激素家族（亦即LIF、CNTF、OSM、 CT-1)共有之gp130鏈且藉由結合於非共有受體次單元而與JAK3同為共有常見γ鏈之受體的基本組分。就此而言， JAK1缺陷小鼠顯示與JAK3缺陷小鼠類似之血細胞生成缺陷。另外，其顯示對神經營養因子以及所有干擾素（Π型細胞激素受體）之缺陷反應（Rodig等人，（1998). Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and non-redundant roles of the JAKs in cytokine-induced biological response. CW/，93:373)。最後，Tyk2缺陷小鼠顯示對IL-12以及IL-23之反應減弱且對IFN-α之反應僅部分減弱（Karaghiosoff等人， (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2_deficient mice. /wwwmXy，13:549 ; Shimoda 等人， (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, although it is required for IL-12-mediated T cell function. 13:561)。然而，人類Tyk2缺陷證明Tyk2與來自IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12以及IL-23之信號傳導有關 201130835 (Minegishi 等人，（2006). Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745)。 ’ JAK激酶在轉導無數細胞激素的信號中之作用使其成為用於治療細胞激素具有病原性作用之疾病的潛在標靶，所述疾病諸如發炎性疾病，包含（但不限於）過敏以及哮喘、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease ; COPD)、牛皮癬、自體免疫疾病（諸如類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis )、肌肉萎縮性側索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis )以及多發性硬化症（muitipie sclerosis))、葡萄膜炎、移植排斥反應，以及實體與血液學惡性疾病（諸如脊髓增生性病症（myeloproliferative disorder)、白血病以及淋巴瘤）。對JAK激酶（尤其JAK1以及JAK3)之抑制可產生有效免疫抑制，其可治療性地用於預防移植排斥反應。就此而言，JAK抑制劑CP-690,550 (塔索替尼（tasocitinib)) 已藉由延長移植物之平均存活時間而顯示在數種動物移植模型（小鼠之heretopic心臟移植、植入小鼠耳中之心臟同種異體移植物、獮猴之腎異體移植、大鼠之主動脈以及氣管移植）中·之功效（West K (2009)· CP-690,550, a JAK3 inhibitor as an immunosuppressant for the treatment of rheumatoid arthritis, transplant rejection, psoriasis and other immune-mediated disorders. Curr. Op. Invest. Drugs 10: 201130835 491)。在類風濕性關節中，促炎性與消炎性細胞激素活性之間的不平衡促使誘導自體免疫，隨後誘導慢性炎症以及組織破壞。就此而言，IL-6在類風濕性關節炎（RA)中之病原性作用已藉由使用抗IL-6R抗體妥利株單抗 (tocilizumab)而在臨床上得以證實。IL-6經由使用結合於 gpl30受體鏈之JAK1而活化轉錄因子STAT3(Heinrich等人，（2003). Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signaling and its regulation. */. 374: 1 )。組成性 STAT3介導RA滑膜細胞之異常生長以及存活性質 (Ivashkiv 以及 Hu (2003). The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis: pathogenic or protective? Arth & Rheum. 48:2092 )。與關節炎發病機制有關之其他細胞激素包含 IL-12以及IL-23,其分別與Thl以及Thl7細胞增殖有關； IL-15 以及 GM-CSF( Mclnnes 及 Schett, (2007). Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nature Rew /mwwwo/· 7:429.)。此等細胞激素之受體亦使用JAK蛋白進行信號轉導，使得JAK抑制劑成為此病理學中之潛在多效性藥物。因此，已顯示在鼠類膠原蛋白誘導之關節炎以及大鼠佐劑誘導之關節炎的動物模型中投與數種JAK抑制劑減少發炎以及組織破壞（，Milici等人，（2008). Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis. 10:R14)。發炎性腸病（inflammat〇ry bowel disease ; 1BD )包括 201130835 兩種主要形式之腸炎：潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis) 以及克羅恩氏病（Crohn’s disease)。愈來愈多的證據已顯示多種細胞激素（包含介白素以及干擾素）與IBD發病機制有關（Strober 等人，（2002). The immunology of mucosal models of inflammation, 及ev Trnmwm?/. 20: 495 )。已顯示固有層（lamina propia) T細胞中之IL-6/STAT3級聯反應的活化誘導病原性Τ細胞之長時間存活（Atreya等人， (2000). Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation: Evidence in Crohn's disease and experimental colitis in vivo. AWwre Med. 6:583)。具體而言，已顯示 STAT3在克羅恩氏病患者之腸道τ細胞中具有組成性活性且已顯示JAK抑制劑阻斷此等細胞中之STAT3的組成性活化（Lovato 等人，（2003). Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients with Crohn's disease. J Biol 278:16777)。此等觀察結果指示jaK-STAT路徑在 IBD中起病原性作用且JAK抑制劑可在此環境中具有治療性。多發性硬化症是一種自體免疫脫髓鞘疾病，其特徵為白質中形成斑塊。早就已知細胞激素在產生多發性硬化症中之作用。潛在療法包含阻斷nTN-gqL-U以及IL_23 (Steinman L. (2008). Nuanced roles of cytokines in three major human brain disorders. /m；㈣.118:3557)，其為經由JAK-STAT路徑進行信號傳導之細胞激素。已顯示酪 201130835 胺酸磷酸化抑制劑（tyrphostin ) ( JAK抑制劑）之用途為抑制IL-12誘導之STAT3磷酸化，以及降低主動以及被動實驗性自體免疫性腦炎（EAE)之發病率與嚴重性（Bright 等人，（1999) Tyrphostin B42 inhibits IL-12-induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase-2 and prevents experimental allergic encephalomyelitis. J Immunol. 162:6255 )。已顯示另一多激酶抑制劑即CEP701減少 TNF-α、IL-6以及IL-23之分泌’以及降低患有EAE之小鼠的外周DC中磷酸化STAThSTAT3以及STAT5之含量，從而明顯改善小鼠之EAE的臨床發病病程（Skarica等人, (2009). Signal transduction inhibition of APCs diminishes Thl7 and Thl responses in experimental autoimmune encephalomyelitis.«/. 182:4192·)。牛皮癬是一種皮膚發炎性疾病，其涉及以上皮重塑 (epithelial remodeling )終結之免疫細胞滲透以及活化之過程。牛皮癣病因背後之當前理論聲明存在控制免疫與上皮細胞之間的相互作用之細胞激素網（Nick〇1〇ffBj. poo?).

Cracking the cytokine code in psoriasis, Nat Med, 13:2420)。就此而言，在牛皮癬性皮膚中發現由樹突狀細胞產生之IL-23與IL-12 —起增加。il-23誘導形成Thl7 細胞’其轉而又產生IL-17以及.IL-22,後者負責表皮變厚。 IL-23 ^ IL-22 ^ SXAT-3 , 牛皮癖性皮膚中。因此，jAK抑制劑可在此環境中具有治療性。因此，已發現在牛皮癬之自發性了細胞依賴性小鼠 201130835 模型中，JAK1/3抑制劑即R348減少牛皮癬狀皮膚發炎 (Chang 等人，（2009). JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation on CD 18 mutant PL/J mice. J/mwimo/. 183:2183 )。

Th2細胞激素引起之疾病（諸如過敏以及哮喘）亦可為JAK抑制劑之標靶。IL-4促進Th2分化，調節B細胞功能以及免疫球蛋白類別轉換，調節嗜酸性粒細胞趨化因子（eotaxin)產生，誘導IgE受體以及MHC II在B細胞上之表現’以及刺激肥大細胞。其他Th2細胞激素（如IL-5 以及IL-13)亦可有助於在支氣管肺泡灌洗術中藉由刺激嗜酸性粒細胞趨化因子產生而募集嗜伊紅血球。已顯示 JAK之藥理學抑制可減少由B細胞上之IL-4刺激誘導之 IgE受體以及MHCII的表現（Kudlacz等人，（2008). The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. Zwra/jeim J· 582: 154)。此外，與野生型小鼠相比， JAK3缺陷小鼠在〇VA激發後呈現弱的嗜伊紅血球募集以及黏液向氣管腔分泌（Malaviya等人，（2000). Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3-dependent leukotriene synthesis in mast cells with 4-(3*, 5*- dibromo-4'-hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxyquinazoline (WHI-P97). J7^T 295:912.)。就此而言，已顯示在肺部嗜伊紅血球增多之鼠類模型中，CP-690,550 JAK抑制劑在小鼠中之全身投藥減少BAL中嗜伊紅血球計數以及降低嗜 13 201130835 酸性粒細胞趨化因子與IL13之含量（Kudlacz等人，（2008). The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia.五⑽OpeawJ. p/zflTvw. 582:154)。愈來愈多的證據證明細胞激素在眼部發炎性疾病（諸如葡萄膜炎或乾眼症候群）中起致病作用。與實驗性自體免疫葡萄膜炎有關之一些細胞激素（諸如IL-2、IL-6、IL-12 以及IFNg )將受JAK抑制影響（Vallochi等人，（2007). The role of cytokines in the regulation of ocular autoimmune inflammation. CyioA： GVowi/z Faciors 及ev. 18:135)。就此而言，干擾IL-2信號傳導之藥物或生物製品（諸如環孢黴素 (cyclosporine )或抗IL-2受體抗體（達利珠單抗 (daclizumab ))已分別顯示在乾燥性角膜結膜炎以及難治性葡萄膜炎治療中的功效（Lim等人，（2006). Biologic therapies for inflammatory eye disease. Clin Exp 〇pht 34:365)。類似地’過敏性結膜炎（一種常見過敏性眼病，特徵為結膜充血、肥大細胞活化以及嗜伊紅血球浸潤）可受益於JAK抑制。顯示TH2介導之免疫反應（其通常由 IL-4引發）降低的STAT6缺陷小鼠不產生典型早期以及晚期反應，從而表明經由JAK抑制取消IL-4路徑可在此環境中具有治療性（Ozaki 等人，（2005). The control of auergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling (S〇CS)3 and SOCS5 in a murine model. J/wmwwi?/，175:5489)。愈來愈多的證據證明STAT3活性在腫瘤形成所涉及 201130835 之過程（如細胞週期失調、促進不受控制生長、誘導存活因子以及抑制細胞凋亡）中之關鍵作用（Siddiquee等人， (2008). STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and haematologicaltumors. CW/及以.18: 254)。已顯示藉助於顯性-陰性突變體或反義寡核苷酸拮抗STAT3可促進癌細胞调亡、血管生成抑制以及宿主免疫能力調升。藉助於jAK 抑制劑抑制人類腫瘤中之組成性活性STAT3可提供治療此疾病之治療性選擇。就此而言’已顯示JAK抑制劑赂胺酸磷酸化抑制劑之用途為活體外以及活體内誘導惡性細胞凋亡以及抑制細胞增殖（Meydan等人，（1996). Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK-2 inhibitor. Nature, 379:645)。 JAK-STAT路徑失調之金液學惡性疾病可受益於jAK 抑制。最新研究已暗示在骨髓增生性疾病範圍（IhIe以及

Gililand，2007 )(包含真性多企症（p〇iyCythemia vera)、骨髓纖維化（myelofibrosis )以及原發性血小板增多症 (essential thrombocythemia ))中藉由假性激酶域中之染色體易位以及突變（諸如JAK2V617F突變）使JAK2激酶活性失調。就此而言，已提出有效處理jAK2之數種jak抑制劑’諸如 TG-101209(Pardanani 等人，（2007). TG101209, a small molecular JAKft2-selective inhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mutations Leukemia. 21:1658 - 68 ) ' TG101348 (Wernig 等人，（2008). Efficacy of TG101348, a 15 201130835 selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera. Cancer Cell, 13: 311 )、CEP701 ( Hexner 等人，（2008). Lestaurtinib (CEP701) is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5 signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders. Blood, 111: 5663 ) ' CP-690,550 (Manshouri 等人，（2008). The JAK kinase inhibitor CP-690,550 suppresses the growth of human polycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation. Cimcer <Scz·，99:1265 )以及 CYT387( Pardanani 等人，（2009). CYT387, a selective JAK1/JAK2 inhibitor: invitro assessment of kinase selectivity and preciinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients. 23:1441 )用於基於其對帶有JAK2V617F突變之細胞的抗增殖活性來治療骨髓增生性疾病。類似地，由人類Τ細胞白血病病毒（HTLV-1 )轉型引起之Τ細胞白血病與JAK3以及STAT5組成性活化相關（Migone等人，（1995). Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformed wit;h HTLV-I. 269: 79)且 JAK 抑制劑可在此環境中具有治療性（Tomita等人，（2006). Inhibition of constitutively active JAK-STAT pathway suppresses cell growth of human T-cell leukemia virus type I-infected T cell lines and primary adult T-cell leukemia cells. Retrovirology, 3:22)。JAK1活化突變亦已在因T細胞引起之成人急性淋 201130835 巴母細胞白血病中鑑別（Flex等人，（2〇〇8)如瓜站&取 acquired JAK1 mutations in adult acute lymphoblastic leukemm. J.及φ. mm. 205:751_8)，表明此激酶可作為開發新穎抗白血病藥物之標乾。、預期乾向JAK削查或調f JAK激酶（尤其JAKi、jAK2 以及JAK3激酶）在治療上適帛n療或預防疾病之病狀包含.贅生性疾病（例如白血病、淋巴瘤、實體腫瘤）；移植排斥反應，骨髓移植應用（例如移植物抗宿主疾病）；自體免疫疾病（例如糖尿病、多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸病）；呼吸道發炎疾病（例如哮喘、慢性阻塞性肺病）、發炎相關眼病或過敏性眼病（例如乾眼、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病性視網膜病（diabetic retin〇pathy)、過敏性結膜炎或年齡相關黃斑變性（age_rdated臟金 degeneration))以及皮膚發炎性雜（例如餘性皮膚炎 (atopic dermatitis )或牛皮癬）。

蓥於預期許多病狀受益於涉及調節JAK路徑或JAK 激酶之治療’立即顯而易見’調節皿路徑之新穎化合物以及此等化合物之用途應向各種患者提供實質治療性益處。本文提供新穎咪唑並吡啶化合物，其用於治療靶向 JAK路徑或抑制；AK激酶可在治療上有用之病狀。本發明令所述之化合物同時為有效的；八]〇、JAK2 以及JAK3抑制劑’亦即泛JAK抑制劑。此性質使其適用於治療或預防病理學病狀或疾病，諸如脊髓增生性病症（諸 17 201130835 如真性多血症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化）、白血病、淋巴瘤以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；或免疫介導性疾病，諸如自體免疫以及發炎疾病，包含類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病（諸如潰殤性結腸炎或克羅恩氏病）、發炎相關眼病或過敏性眼病（諸如乾眼、葡萄膜炎或過敏性結膜炎）、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)以及皮膚發炎性疾病（諸如異位性皮膚炎或牛皮癬）。 ' 現已發現某些咪唑並吡啶衍生物為新穎且有效的 JAK抑制劑並因此可用於治療或預防此等疾病。【發明内容】因此，本發明是關於作為式（I)之咪唑並吡啶衍生物的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N_氧化物或立體異構體，其用於治療易藉由抑制傑納斯激酶 (Jarms Kinase ; JAK)來改善之病理學病狀或疾病：

201130835 式（I) 其中， m為〇或1至3之整數； Z為氧原子或基團NR5 ; 其中X以 X以及Y獨立地表示氮原子或-CR9基團及Y中之至少一者表示氮原子；土

Rl、尺2、Κ·3、R4以及R9各獨立地表~知原子；氰基；直鏈或分支鏈crc6烷基；氧f子.；鹵素 ^美crC4祕；Cl_Q威基； < 環人iCrQ烧基)(C3_C7)祕基；單環或多環c5-c14 方基，含有至少一個選自0、S以及]^ 1 a . X <雜原子的5至14 員雜芳基，含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5 至14員雜環基；含有單環C5_C9芳基麵芳基直接鍵結於 5至9員環烷基或雜環基之雙環基，所述雜芳基或雜環基含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子；具有至多12 個碳原子之氮雜·雙環烷基或具有至多12個碳原子之氮雜-雙環烯基，其中所述稀基、炔基、鹵貌基、經烧基、環烧基、環稀基、芳基、雜芳基、雜環基、雙環基、氮雜-雙環烷基以及氮雜-雙環烯基未經取代或經一或多個選自取代基Ra之取代基取代，且所述烷基未經取代或經一或多個選自Rb 之取代基取代；或Ri、R2、R3、R4以及r9獨立地表示_SR13基團、-SOR13 201130835 基團、-S(0)2R13 基團、_S(0)2NRi3Ri4 基團、-NRI3S(0)2R14 基團、-NR13S(0)2NR14 基團、-0R13 基團、_c(0)0Ri3 基團、 -0-C(0)R13 基團、-C(〇)-(CH2)n-R13 基團、_NR13R14 基團、 -C(0)-(CH2)n-NR丨3R〗4 基團、-NR13C(〇)-(CH2)n-R14 基團或 -NR13C(0)-(CH2)n-NR 丨 4R15 基團，其中各 η為〇、ι 或2; 或在存在兩個相鄰-CR9基團之情況下，兩個相鄰_Cr9 基團以及其所鍵結之碳原子視情況形成c5_Ci2芳基或4至 12員雜芳基、環烷基或雜環基，所述雜芳基以及雜環基含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子，所述芳基、雜芳基、環烧基以及雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子，直鏈或分支鏈CrC6烷基，單環或多環c5_c14芳基，含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基，或含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5至14 員雜環基之取代基取代，其中所述烷基、所述芳基、所述雜芳基以及所述雜環基取代基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈Ci_C6烷基、或Ci_c4 鹵烧基之取代基取代；

Rs表不氫原子、直鏈或分支鏈CrC6烷基，所述烷基視情況經一或多個選自羥基、氰基、crc4函烷基、crc4 羥烷基、CrClG環烷基、苯基或6員飽和含N雜環基環之取代基取代’或R5表示_S(〇)2R10基團、-S(G)2NR10Rn基團、-C(0)〇R1〇基團、_c(〇)_(CH2)n_Ri。基團或 -C(0HCH2)n-NR1〇Rll 基團； R6以及R7各獨立地表示氫原子、或直鏈或分支鏈 20 201130835 cvc6烧基’所述絲視情驗—或多個選自㈣丨C4鹵烷基、crC4羥烷基、Ci_c4烷氧基广土基、C3-C7環烷基、笨基成6員 4烷氧焱基取代；本衫6貞錄含N雜縣環之取代

Rs表示氫原子；鹵素原子；氰基烧基；糾稀基；C2_C4‘5 支鏈CA 基；IQ 絲)-(CrC4 燒氧基） ^氮^子之子的5至14⑽環基；含有卜2或3 芳美Ϊ ^ Ϊ 絲哺;対料C5_C9芳基或雜 5至9員環院基或雜環基之雙環基，所述且有有至少—個選自o、s以及ν之雜原子；原子之氣雜之氮雜他基或具有至多12個碳稀武其Γ所述婦基、炔基、㈣基、經烧基、環烧基、環雜基、雜彡基、雜環基、雜環烧基酮、雙環基、氮自Ra展燒基以及氮雜-雙環烯基未經取代或經一或多個選基團 a、·((^1<：4 烷基)_CN 基團或-(CrC4 烷基)-C(0)NR，R，，子以之取代基取代’其中R以及R"相同或不同且選自氫原 ^一及直鍵或分支鏈CrC4烷基v;且所述烷基未經取代或 !一^多個選自Rb之取代基取代；或尺8表示-SR13基團、-SOR13基團、-s(o)2r13基團、 2NruR14基團、_NRl3S(〇)2Ri4基團、_NRl3s(0)2NRi4 21 201130835 基團、-ORu 基團、-C(0)0R13 基團、_〇_c(〇)Ri -C ⑼-(CH2)n-Rl3 基團、视13R14 基^1 -c(〇hch2vnr13r14 基®、姻 13C(Q)_(CH2) -NR13C(0HCH2)n-NR14R15 基團，其中 n 為〇、1 或 f，團或或Rs連同Rs以及&所鍵結之氮原子一起 H)員飽和雜環基’其含有一或兩個氮原子作為經直鏈或分支鏈CrQ烷基，單環或多環C5_Cb 乂有至少一個選自0、S以及N之雜原子的5至14二’ 3, 含有至少一個選自〇、S以及N之雜眉早 '、方土，美，糊I «π 之雜原子的5至14員雜環基-SOR10基團…c(〇)_(CH2)n_Ri〇基團或 •CXOHCEbVNRu^基團取代，其中各^^丨或/ 其中所述烧基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經-或多個選自函素原子、經基、氰基、直鏈或分支鍵^^ 烧基、或CVC4 _絲之取代基取代，且，取代或經-或多個選自鹵素原子、經基、氰基或^^ 鹵烷基之取代基取代；其限制條件為當m為〇時，r8 *為·SRi3基團、_s〇Ri3 基團-S(0)2R13 基團、_s(〇)2NR13R14 基團、·Νυ(〇)2ΐ1ι4 基團 NR13S(0)2NR14 基團、_〇r13 基團、·〇·^(〇)Κΐ3 基團、 -NRURM 基團、_NRnC⑼_(CH2)n_Ri4 基團或 -·13<3(0)-((：Η2)η-ΝΚ_】4Κ15 基團， ν

其中 V

Ra為时原子；祕；誠；直鏈或分支鏈^6炫基’所述絲未經取代或經―或多純絲代；Ci_C4南烧 22 201130835 基；CVC4羥烷基；CrC：7環烷基或（^-(：7環烯基；單環或多環CVCM芳基，所述芳基未經取代或經一或多個選自鹵素原子或氰基之取代基取代；含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5至Η員雜芳基，所述雜芳基未經取代或經一或多個選自齒素原子或氰基之取代基取代；含有至少一個選自〇、S以及Ν之雜原子的5至14員雜環基；_SRi〇基團；-SOR10 基團；-S(〇)2R10 基團；-S(〇)2NR10RU 基團； •nri〇s(〇)2Rii 基團；-NRioSiPLNRu 基團；_〇R1〇基團； -C(O)OR10 基團；_C(O)_CH2-〇R10 基團； -C(0)-(CH2)n-〇-(CH2)pRi〇基團； -C(〇HCH2)n_〇-(CH2)p〇-R10 基團；-〇-C(〇)R10 基團； -C(O)-(CH2)n-R10 基團，-NR^oR^ 基團； -QOMCHA-NRwRu 基團；-R10C(〇HCH2)n-NRnR12 基團；_C(CrC4 烷基）2-C(O)-(CH2)n-NR10Rn 基團^ -NRwQOHcmR” 基團或基團’其中各η為〇或1至5之整數’且其中p為1至3之整數； ~

Rb為氰基；羥基；直鏈或分支鏈crC6院基；CrC #院基；crQ經烷基；cvc：7環烷基或eve?環稀基；單4 環或多環CVCh芳基’所述芳基未經取代或經一或多個選自鹵素原子或氰基之取代基取代；含有至少一個選自〇、s 以及N之雜原子的5至14員雜芳基，所述雜芳基未經取代或經一或多個選自函素原子或氰基之取代基取代；含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5至η員雜環1 ; 23 201130835

-SR10 基團；-SOR10 基團；_s(O)2R10 基團；-S(0)2NR1()Rii 基團；-NRwSCC^Rh 基團；-NRioSCOhNRu 基團；_〇Ri〇基團；-C(O)OR10 基團；_C(0)_CH2-ORl〇基團； -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pR10 基團 I -CX〇)-(CH2)n-O-(CH2)p〇-R10 基團；_0_C(0)Ri〇基團； -C(O)-(CH2)n-R10 基團；-NR^Rn 基團； -C(O)-(CH2)n-NR10Rn 基團；_Ri〇c(〇)_(CH2)n_NRiiRi2 基團；_c(crc4 烷基）2_c(0)_(CH2)n_NRi〇Ru 基團了 -NR^OKCHU】基團或_NRi〇c(〇)_(CH2)n_NRiiRu 基團，其中各η為0或1至5之整數，且其中0】至: 整數； &

Rig、Ru以及R!2各獨立地表示氫原子，氰基，或分支鏈crc6烷基，crc4 6院基，CrC6經燒基，c 烧氧Μ基，c3-c7環燒基，笨基，-(CrC4經乂 4 ，-(苯基），含有個選自 f子的5至6員單％雜芳基，含有卜2或3個選月 1原：之雜原子的5至6員雜環基，含有1、2或3個氮 ^/C7雜環絲嗣基，含有單環C5_C6芳基或雜芳A直，社於5至以環絲或雜環基之雙環基，所 j iC、2或3個選自氧以及氮原子之雜原子ί ϊΐ ί::Γΐ傭基、環烧基、笨基、嶋_ 代個^基、雜環絲酮基以及雙環基未經取基未經取代或經一或多個選自取代二基之取⑶^^^ 24 201130835

Rc為鹵素原子，羥基，氰基，直鏈或分支鏈心-仏烷基，CVQ齒烧基，crc4烧氧基，crc4經烧基，C3-C7環烷基’苯基，含有1、2或3個氮原子之5至6員單環雜芳基’含有1、2或3個氮原子之5至6員雜環基，或含有1、 2或3個氮原子之c3-C7雜環烷基酮基’所述苯基未經取代或經一或多個齒素原子取代，且所述雜芳基、雜環基以及雜環炫基酮基未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈Crc3 烷基取代；

Rd為氰基’ CrC4齒烷基，CrC4烷氧基，CrC4羥烷基’ Q3-C7環烷基’苯基，含有丨、2或3個氮原子之5至 6員單環雜务基，含有ι、2或3個氣原子之5至ό員雜環基，或含有1、2或3個氮原子之c3_C7雜環烷基酮基，所述苯基未經取代或經一或多個_素原子取代，且所述雜芳基、雜環基以及雜環烷基酮基未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈CrC3院基取代；

Ru、Rl4以及各獨立地表示氩原子，氰基，直鏈或刀支鏈CrC6烷基’ crC4 _烷基，C丨·c4羥烷基，_(CrC ，基)-(CrC4烧氧基），⑨基含有至少一個選自、s以及N之雜原子的5至7員雜環基)，C!_C4烧氧幾 H烧基，單環或多環C5_Cl4芳基，含有至少一

、以及N之雜原子的5至14〜員雜芳基，或含有至少一個撰自Ο、q IV XI 盆中所、之雜原子的5至14員雜環基，，、中所述鹵烷基、羥烷基、 Α — 芳基以及雜環基未經取代^氧域、祕基方基、雜取代或經一或多個選自取代基Ra之 25 201130835 取代基取代，且所述烷基視情況經一或多個選自Rb之取代基取代。本發明進一步提供新穎式（I)之咪唑並吡啶衍生物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構體或氘化衍生物，其中m、X、γ、ζ以及心至心如上文所定義’其聞條件為當γ表示氮原子時，X表示-C R9 基團，且Re表示含有一個氮原子之5至6員雜環基，所述氮原子並不鍵結於_z_(CR6R7)m•部分，所魏好經不為第二丁氧羰基或苯甲氧羰基之取代基取代。广 ^促货不又所述之合成方法以及中間物，其適用於製備所述化合物。亦提供一種醫藥組合物’其包括本發明之化合物以及醫藥學上可接受之轉劑或载劑。輯=二抑制傑納斯_ (;ακ)來改善之病性疾病以及實體腫瘤；骨_及2症、白血病、淋巴惡 ===疾病’例如脊輸性病症、白血反應以及免齡導性赫。及㈣移植排斥病峨症、娜腸慢性:塞=(COPD)、異位性皮膚：鼻=、性病症=、’：=;”物可用於治療脊魅增生巴J生疾病以及實體遁瘤。在此態樣 26 201130835 中，所述治療通常藉由抑制個體之傑納另一態樣中，式（I)化合物可用於治療骨來實現。在排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾M及器官移植及器官移植排斥反應；以及免疫介導性疾症，例如骨髓以及器官移植排斥反應。、病，例如骨髓以本發明亦提供一種如本文所定義之啶衍生物，或其醫藥學上可接受）之咪唑並吡物或立體異髓編t衍生物，其^：=合1仏氧化詳言之，本發明提供—種如定用納斯激酶。吼咬衍生物，或其醫藥學上可接受 ^咪啥並輸物或立體異構體或氖化衍生物，其用於或N- 酶來進行。像稭由抑制傑納斯激本發明亦提供-種治療易藉由抑來改善之病理學病狀或疾病的方法，詳t斯=(JAK) 理學病狀或疾病是選自脊腾增生性病症、述病性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器^白=2淋巴惡介導性疾病以及發炎性疾病斥反應，免疫病、淋巴惡性疾病以及實體_;骨==白： 2;以及免疫介導性疾病’更二= =病或陶節炎、多發性哮喘、慢姐紐相吻 Y财、錄性鼻炎、癬；所述方法包括向異位性皮膚炎以及牛皮要斤述〜療之個體投與治療有效量 27 201130835 醫筚學上可接物或包括如本文所絲之化合物以及稀釋劑或載劑的醫藥組合物。詳言之， H抑制所述個體之傑納斯激酶來實現。的方去供一種抑制有需要之個體之傑納斯激酶洛右4向所述個體向需要所述治療之個體投與治 flit文所定義之化合物或包括如本文所定義之口 W及醫藥學上可接受之稀釋劑或制的醫藥組合物。提供—種組合產品，其包括：⑴如本文所合物；以及（ii)—❹種其他活性物質，其已知適用=台療脊髓增生性病症（諸如真性多血症、原發性血二i.:.症或骨_維化）、白血病、淋巴惡性疾病以及實月私洛il骨髓以及11官移植排斥反應；免疫介導性疾病以毛炎性疾病’例如脊髓增生性病症、白金病、淋巴惡性，病以及實體軸LXA|i官移鋪斥反應；以及免病’更特定言之’其中所述病理學病狀或疾病疋k類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病（諸如/貝癌性結腸炎或克羅恩氏病）、乾眼、㈣膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬。如本文_所使用，術語crc6燒基涵蓋視情況經取代之直鍵或分支鏈基團，其具有】至6個碳原子、較佳】^ 4個碳原子。實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、〗·甲基丁基、2甲 28 201130835 基丁基、異戊基、1-乙基丙基、1，1-二曱丙基、1，2·二甲丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基-1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、1，3-二曱基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基以及異己基。如本文中所使用，術語Cs-C4烯基涵蓋視情況經取代之直鏈或分支鏈單或多不飽和基團，其具有2至4個碳原子。實例包含乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、卜丁烯基、2-丁烯基以及3-丁稀基。如本文中所使用，術語CVQ炔基涵蓋視情況經取代之直鏈或分支鏈單或多不飽和基團，其具有2至4個碳原子。實例包含1-丙炔基、2·丙炔基、1_丁炔基、2_丁炔基以及3-丁炔基。、當提及烷基、烯基或炔基可視情況經取代時，其意欲包含如上文所定義之直鏈或分支鏈烷基、烯基或炔基，其可未經取代或在任何位置經—或多個取代基（例如經i、2 或3個取代基）取代。當存在兩個或兩個以上取代基時，各取代基可相同或不同。所述視情況經取代之烯基通常未經取代或經W或3 ^可相同或不同之取代基取代。烯基±之取代基上之較佳取代基為«原子以及輕基，'且更佳為鹵素原子。所述視情況經取代之块基通常未經 r相同或不同之取代基取代。块基上之取m 未經取代。所賴基上之取代基為自素原子二^ 29 201130835 基，且更佳為齒素原子。如本文中所使用，術語Ci_c4鹵烷基為鍵結於一或多個、較佳1、2或3個鹵素原子之烷基，例如或烧基。所述齒烧基較佳選自_CC13及-CF3。如本文中所使用，術語CrC6羥烷基涵蓋具有丨至6 個碳原子、較佳1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其中一或多個碳原子經一或多個、較佳i或2個、更佳i個羥基取代。所述基團之實例包含羥曱基、羥乙基、羥丙基以及羥丁基。如本文中所使用，術語crc：4烷氧基包含視情況經取代之直鍵或分支鏈含氧基團，其各具有丨至4個碳原子之燒基σΡ为。烧氧基通常未經取代或經1、2或3個可相同或不同之取代基取代。烷氧基上之取代基通常自身未經取代。較佳烷氧基包含曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、三氟曱氧基、二氟甲氧基、羥基曱氧基、2-羥基乙氧基以及2·羥基丙氧基。土如本文中所使用，CrQ烷氧羰基通常為鍵結於羰基之所述CrC4烷氧基。〇、土如本文中所使用，術語（：3_(：10環烷基涵蓋具有3至1〇個碳原子、較佳3至7個碳原子之飽和單環或多環碳環基。 C 3 - C1 〇環烷基通常未經取代或經丨、2或3個可相同或不% 之取代基取代。當CrCi〇環炫基帶有2個或2個以上取代基時，所述取代基可相同或不同。C3_C10環院基上之取代 201130835 基通4自身未經取代。多環環絲含有兩個或兩個以上稍合環絲、較佳兩個環絲。多環魏基通常選自十免蔡基、^環[2.2.2]辛基、金剛烧基、樟腦基或冰片基。單環環烧基之實例包含環丙基、環丁基、環戍基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基以及環癸基。如本文中所使用，術語C3-Cu)環烯基涵蓋具有3至10 個碳原子、較佳3至7個碳原子之部分不飽和碳環基。 CA◦環烯基通常未經取代或經丨、2或3個可相同或不同 2代基取代。當C3_ClG環稀基帶有2個或2個以上取代所述取代基可相同或不同。環稀基上之取代基通常自身未經取代。實例包含環T烯基、環觸基、環己縣環辛烯基、環讀紅及環癸·。衣庾職二本文中所使用，術語c5_Ci4芳基、 t 6,、更佳CVC1Q單環❹環芳基，諸如苯基 =°苯基為較佳。所述視情況經取代之代或經1、2或3個可相同或不同之所述取代基可相同或利。除非土取代基時’ 基上之取代基通常自身未經取代。貝I CVCu芳至二==至14員雜芳基通她 /貝衣糸統、較佳5至10員環系統、更佳5至6員产糸統，其包括至少一個雜芳環衣以及N之雜原子。5至14員雜二二=或= 201130835 以上稠環’其中至少—個環含有雜原子。所述視情驗取代之5幻4 2 ^ ^ ^ ^ 員齡基帶有2個或2個以上取 7 = 4 =身=規定，5…雜：= Γ1：ί並鐵、備、，二咬基、嗓吩基'‘ ^吼疋基、苯並嗟嗤基、，朵基、啊基、嘴吟基、喹異，基、吹嗪基、_基、啥鳩、㈣基、錄' ^秦基'，_基、異，朵琳土、八吲D木基、味唑啶基、嗓啶基、喧嗯基、π比唑基、识_ 対並[3,4-d]錢基、1Η_„比嗤並[3,4_d]喷絲、嘆吩並 [2,3-d]鳴咬基以及多種吼洛並吼咬基。 —如本文中所使用，術語5至14員雜環基通常涵蓋非芳族飽和或不飽和CrCH碳環系統、較佳c5_Cl〇碳環系統、更佳（VC：6碳環系統’其中一或多個（例如1、2、3 或4個碳原子）、較佳1或2個碳原子經選自N、〇以及s 之雜原子置換。雜環基可為單環或兩個或兩個以上稠環，其中至少一個環含有雜原子。當5至14員雜環基帶有2 個或2個以上取代基時，所述取代基可相同或不同。所述視情況經取代之5至14員雜環基通常未經取代或經1、2或3個可相同或不同之取代基取代。5至14員 32 201130835 雜環基上之取代基通常自身未經取代。 5至14員雜環基之實例包含派咬基、n比嘻咬基、^比口各琳基、π底嗪基、嗎琳基、硫代嗎琳基、η比嘻基、π比唾淋基、吡唑啶基（piraz〇lidinyl)、〇6啶基、三唑基、吡唑基四，基、咪唑啶基、咪唑基、氧〇8基、4,5_二氫噁唑基、I 笨並呋喃-1(3H)-酮、1,3-二氧雜環戊烯_2_酮以及3_氮雜-四風D夫喃基。 ·、其中5至14員雜環基帶有2個或2個以上取代基時，所述取代基可相同或不同。山如本文中所使用，術語6員飽和含]^雜環基為^飽和碳環系統，其中一個碳原子經N置換且視情況其中1 或3個、較佳1或2個其他碳原子經選自N以及〇之雜子置換。 ' 所述6員飽和含N雜環基通常未經取代或經丨、2或 I個可相同或不同之取代基取代。除非另外規定，否則通常6員飽和含N雜環基上之取代基自身未經取代。 6員飽和含N雜環基之實例包含哌啶基以及哌嗪基。如本文中所使用，術語CrC7雜環烷基酮基通常涵蓋非芳族飽和或不飽和CrC7碳環系統，其中一個碳原子經 C==〇基團置換且卜2或3個、較佳1或2個、更佳1個其他碳原子較佳經N置換。實例包含吡啶酮以及吡咯啶酮基團。如本文中所使用，術谱具有至多12個碳原子之氮雜_ 雙環烷基表示由如本文所定義之環烷基以及含N雜環基組 33 201130835 成之稠合環系統。如本文中所使用，術語且雙環烯基涵蓋如本文所定義夕個奴原子之氮雜- 鍵的氮雜-雙環烷基。 3有夕一個不飽和碳-碳如本文中所使用，含有單鍵結於5至9員環烷基或。方基_ Μ芳基或雜芳基由單鍵鍵如本文中所借用氣異料基以及10烧基。子其圃本么明之通用結構中存在的一些原 ΐ原團邮，，視情況經取代，，。此意謂此 @m 77、鏈以及環可未經取代或在任何位置多個（例如1、2、3或4個）取代基取代，藉此結二上;:、基團、部分、鏈以及環的氫原子經在:個、子、基團、部分、鏈以及環置換。當存以上取代基時’各取代基可相同或不同。所返取代基通常自身未經取代。通常，當環狀基團由伸烧基或伸烧二氧基橋接時，所述橋接伸烷基在非相鄰原子鍵結於環。如本文中所使用，術語鹵素原子涵蓋氯、氣、漠以及 =原子。鹵麵子通常為氟、氯或_子，最佳為氯輪。術#函基在用作字首時具有湘同含義。 —如本文中所使用，術語醫藥學上可接受之鹽包含與醫藥予上可接受之酸或驗形成的鹽。醫藥學上可接受之酸包含無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、氫 34 201130835 碘酸以及硝酸；以及有機酸，例如檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、抗壞血酸、草酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或對甲笨磺酸。醫藥學上可接受之鹼包含鹼金屬（例如鈉或鉀）以及鹼土金屬（例如鈣或鎂）氫氧化物；以及有機鹼，例如烷基胺、芳烷基胺以及雜環基胺。本發明之其他較佳鹽為四級銨化合物，其中丨當量陰離子（X-)與N原子之正電荷締合。χ_可為各種無機酸之陰離子，例如氣離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有機酸之陰離子，例如乙酸根、順丁烯二酸根、反丁烯二酸根、檸檬酸根、乙二酸根、丁二酸根、酒石酸根、蘋果酸根、杏仁酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根以及對甲苯確酸根。X-較佳為選自以下之陰離子：氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、順丁烯二酸根、乙二酸根、丁二酸根或三氟乙酸根。X-更佳為氣離子、溴離子、三氟乙酸根或甲磺酸根。如本文中所使用，N-氧化物是使用習知氧化劑，由分子中存在之三級鹼性胺或亞胺形成。通常’在式（I)化合物中： R1、R2、尺3、R4以及r9各獨立地表示氫原子、鹵素原子；氮基；直鏈或分支鏈Crc6烷基；C2-C4烯基；C2-C4v =基；CK：4 i燒基；Ci_c4經烧基；C3_Ci〇環燒基；C3_Ci〇環稀基；單環❹環CVC14絲；含有至少-個選自0、 S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自 35 201130835

—j μ及N之雜原子的5至14員雜環基；含有單環c5_c9 方基或雜芳基直接鍵結於5至9員環烷基或雜環基之雙環基，所述雜芳基或雜環基含有至少一個選自〇、s以及N 之^原子；具有至多12個碳軒之氮.雙觀基或具有至多12個碳原子之氮雜_雙環烯基，、其中所述烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、雙環基、氮雜_雙環烷基以及氮雜·雙環烯基未經取代或經一或多個選自取代基Ra之取代基取代，且所述烧基未經取代或經一或多個選自尺匕之取代基取代；或Ri、R2、R_3、R4以及r_9獨立地表示_犯13基團、_s〇Ri3 基團、-s(0)2r13 基團、_s(0)2NRl3Ri4*團、·NRi3S(〇)2Ri4 基團、-NR13S(0)2NR14S111、-〇R13 基團、_c(〇)〇u團、 •〇-C(o)R13基團、_c(0)_(CH2)n_Ri3基團、_NRi3R"基團、 -C(0)-(CH2)n-NR13R14 A® > -NRi3C(0)-(CH2)n-R14 •NR^OHCmNRHR】5基團，其巾各n為〇、i或2 ; 或在存在兩個相鄰-CR9基團之情況下，兩個相鄰_CR9 基團以及其所鍵結之碳原子視情況形成C5_Ci2芳基或4至 12員雜芳基、環烷基或雜環基，所述雜芳基以及雜環基含有至少一個選自0、S以及N之雜原子，所述芳基、雜芳基、環烧基以及雜環基未經取代或經一或多個選自_素原子，直鏈或分支鏈Q-C6烷基，單環或多環C5_Ci4芳基，含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5至14員^芳基，或含有至少一個選自o、s以及N之雜原子的5至14 36 201130835 員雜環基之取代基取代，其中所述院基、戶斤述芳基、所述雜芳基以及所述雜環基取代基未經取代或經/或多個選自齒素原子、經基、氛基、直鏈或分支鏈^心烷基、或cvq 鹵烷基之取代基取代； R·5表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC6烷基，所述烷基視情況經一或多個選自羥基、氰基、Crc4齒烷基、crc4 羥烷基、C3-C1G環烷基、苯基或6員飽和含]^雜環基環之取代基取代’或R5表示-S(0)2R1〇基團、丨基團、-C(O)OR10 基團、_c(〇)-(CH2)n-R1()或 -οχοχαΗ^-Νΐ^ι^ 基團； R6以及R7各獨立地表示氫原子、或直鏈或分支鏈 Q-C6炫基，所述烧基視情況經一或多個選自經基、氰武、 CrC4 _烷基、CrC4羥烷基、crc4烷氧羰基、C3_C7環烷基、本基或6員飽和含N雜環基環之取代基取代； R8表示氫原子；函素原子；氣基；直鏈或分支鍵c _c 烧基；c2-c4烯基；c2-c4炔基；Crc4聽基；c經6 基；Q-Ch)環烷基；C3-C1G環烯基；單環成二基;含有至少一個選自0、一之= 的= 員雜芳基；含有至少-個選自0、S以及N 1 至14員㈣基;含有單環C5-C9芳基或的5 5至9員環絲或雜環基之雙縣，所：：=鍵結於含有至卜個選自〇、S以及N之雜原= 方基或雜環基個石炭原子之氤雜-雙環烷基或具有至多12個妒具有至多12 雙環稀基，妷原子之氤雜- 37 201130835 其中所述烯基、炔基、函烧基、羥烧基、環烧基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、雙環基、氮雜-雙環烷基以及氮雜-雙環烯基未經取代或經一或多個選自Ra、-(CVC4 烷基)-CN基團或-(CrC4烷基)-C(0)NR’R”基團之取代基取代’其中R·以及R"相同或不同且選自氫原子以及直鏈或分支鏈CrCt烧基；且所述烧基未經取代或經一或多個選自 Rb之取代基取代；或尺8表示-SR13基團、-SOR13基團、-S(0)2R13基團、 _s(o)2NRi3Ri4基團、-nr13s(o)2r14基團、_nr13s(〇)2nr14 基團、-OR13 基團、-C(0)0R13 基團、_〇_c(〇)r13 基團、 -C(0)-(CH2)n-Rl3 基團、-NR]3R14 基團、 -C(0)-(CH2)n-NR13R14 基團、-NR13C⑼-(CH2)n_R14 基團或 -NR13C(0)-(CH2)n-NR14R15 基團，其中 η 為〇、！或 2，或R8連同以及Rs所鍵結之氮原子一起形成4至 10員飽和雜環基，其含有一或兩個氮原子作為雜原子且其經直鏈或分支鏈Q-Q烷基，單環或多環c5_Ci4芳基，^ 有至少一個選自0、S以及Ν之雜原子的5至14員雜"芳基3, 含有至少-個選自Ο、S以及N之雜原子的5至M 土产基，-SOR10 基團，-C(〇)仰2)n_Ri〇團、$ -C(〇MCH2)n-NR10Rn基團取代，其中各n為〇、i _ A 其中所述院基、芳基、雜芳基以及雜環 S 經-或多個選自缝原子，基、氰基、直鏈支取代^ 烷基、或CrC4鹵烷基之取代基取代，文鏈Cl_C6 經取代或經-或多個選自自素原子 38 201130835 鹵烷基之取代基取代；其限制條件為當m為0時，R8不為-SRn基團、-SOR13 基團、-s(o)2r13基團、_s(〇)2nr13Ri4基團、-nr13s(o)2r14 基團、-NR13S(〇)2NR14基團、-OR13 基團、-〇-c(〇)Ri3 基團、 _NRnRl4 基團、-NR13C(0)-(CH2)n-R14 基團或 _NR13C(0)-(CH2)n-NR14R15 基團，其中

Ra為鹵素原子；氰基；羥基；直鏈或分支鏈CrC6烷基；crC4齒烷基；crC4羥烷基；C3-C7環烷基或C3-C7環烯基；單環或多環C5-C14芳基，所述芳基未經取代或經一或多個幽素原子取代；含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自〇、S以及 N之雜原子的5至14員雜環基；-SR10基團；-SOR1()基團； -s(o)2r10基團；_s(0)2NRi〇Rii 基團；·ΝΚι〇δ(0)2Κι1 基團； -NRl〇S(0)2NRn 基團；_〇r10 基團；·<：(〇)〇Ϊ110 基團； •〇-C(O)R10 基團；_c(〇)_(CH2)n_Ri〇基團；_NRi〇Rn 基團；基團；_NRl〇c(〇)_(CH2)n_Rll 基團或基團，其中各η為〇、1或2;

Rb為氰基；crC4齒烷基；CrC4羥烷基；CrQ環烷基或C3-C7環烯基；單環或多環C5-C14芳基，所述芳基未經取代或經一或多個自素原子取代；含有至少/個選自〇、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有炱少一個選自〇 S以及N之雜原子的5至14貞雜環基卜犯1〇基團；-S〇Rl0 基團；-s(〇)2R10 基團；-s(o)2NR10R"基團； 39 201130835 -NRwSPhRn 基團；-NRh^OLNR"基團；-〇R1〇基團； -C(O)OR10 基團；·〇<(0)Κι〇基團；_C(0)_(CH2)n_Ri〇基團 -NR10R"基團；-C(O)-(CH2)n-NR10Ru 基團；’ -NR10C(O)_(CH2)n-Rn 基團或-NR10C(O)-(CH2)n-NRuRl2 基團，其中n為0、1或2; ^

Rio、Rii以及R!2各獨立地表示氫原子，氰基，直鍵或分支鏈CrC0烧基，CrC4齒烧基，CrC4羥烧基，烧氧幾基’ CVC7環烧基，苯基，含有1、2或3個選自 Ο以及S之雜原子的5至6員單環雜芳基，含有丨、2或3 個氮原子之5至6員雜環基’含有單環Cs-C6芳基或雜芳基直接鍵結於5至6員環烷基或雜環基之雙環基，所迷雜芳基或雜環基含有1、2或3個氮原子，所述鹵烧基、輕燒基、烧氧幾基、環烧基、苯基、雜芳基、雜環基以及雙j署基未經取代或經一或多個選自取代基Rc之取代基取代，且所述烷基未經取代或經一或多個選自取代基Rd之取抑基取代；

Rc為鹵素原子，經基，氰基，直鏈或分支鏈crc6貌基，crc4函烷基，crc4烷氧基，crc4羥烷基，C3_C7m 烷基，苯基，含有1、2或3個氮原子之5至6員單環雜芳基，含有1、2或3個氮原子之5至6員雜環基，或含有1、 -2或3個氮原子之（VC?雜環烷基酮基所述苯基未經取代或經一或多個齒素原子取代，且所述雜芳基、雜環基以及雜環烧基酮基未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈（^-(：3 烷基取代； 201130835

Rd為氮基，c「C4函炫•基，跪氧基’ Ci-C4 —… 基，CrC7環烷基，苯基，含有1、2或3個氮原孑尤5至 6員單環雜芳基，含有1、2或3個氮原子之5至6員雜環基’或含有1、2或3個氮原子之C3-C7雜環烷基酮基，所述苯基未經取代或經一或多個鹵素原子取代，且所迷雜芳基、雜環基以及雜環烷基酮基未經取代或經一或多個或分支鏈CrC3烷基取代；鍵 R〗3、R〗4以及R〗5各獨立地表示氫原子，氰基，或分支鏈CVQ烷基，CrQi|烷基，CrC4羥烷基，c鍵烷氧羰基，Q3-C7環烷基，單環或多環c5_Ci4芳基，jC4 至少一個選自0、s以及N之雜原子的5至14員雜芳其有 ί含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5至， %基，其中所述函烧基、經烧基、燒氧叛基、環燒烏，基、雜^基以及雜環基未經取代或經一咬多個選方以之取代基取代，且所述烧基視情況代基之取代基取代。、目Rb 在一實施例中，在式（I)化合物中：目同或不同且各表錢原子子、1½基、氰基、直鏈哎分支鏈Ct-γ ^ 國素原或CVQ羥烧基; 遺基、Cl_C•基 1^表^氫原、子.、齒素原子、經基、氣基、鍵cvc6炫基、Crc4齒烧基、Crc4 "^刀支基、5至10員雜環基、C6-Ciq芳基、5 : ' 3:1〇環燒 ’扉，基團或娜R”R…基團，所述環烧基、雜=、、 201130835 ΐίΓί雜芳基未經取統經一或多罐原子、或直鏈烧基、、氛基或Μ I鏈c:R"r或不同且各表示氨原子， ! 6燒基、Cl-C4 _烷基或Crc4羥烷基；鍵cr5c6 H氛基，或分支其)-(c3 C二其、4 CrQ經烧基或-(CA燒 :起形成’或R5連同R8以及R5所鍵結之氮原子為雜原子且所述==其含有-或兩個氮原子作早之S + ί基未取代或經含有一或兩個氮原或員雜芳基、-ccoxci^ni & u % rid分支鏈crQ燒基、㈣_烧基、c& :=±’且r，，以及r，，，相同或不同且各表示氫原 3 77支鍵C「C6絲、Crc4 i絲或Crc4經烧暴，絲/Π117相同或不同且各表示氫原子、直鏈或分支 ϋI f、Μ南院基、㈣經烧基或-(Q-Q炫基)-Het_(CrC4 烷基）； 1^氫，子、_素原子、經基、氛基、直鍵或分支鏈 Q-c^基、CrC4絲基、CrC4 —基、㈣經烧基、 ’C3_i^、烧基、5至10員雜環基或5至HK員雜芳基，所述雜芳基未經取代或經一或多個鹵素原子、或直二二从Μ6燒基、氮基、經基、縣或Cl_C4烧氧基土 ’或 R?為-Het-R，、Y，-R，'，或-C(0)-Het-R丨基團， 42 201130835 或在存在兩個相鄰-CR9基團之情況下，所述兩個相鄰_CR9 基團以及其所鍵結之碳原子視情況形成CVC1Q芳基，其未經取代或經一或多個選自鹵素原子、直鏈或分支鏈Ci_C6 燒基、經基或crc4烷氧基之取代基取代；

Rs連同R_5以及尺5所鍵結之氮原子一起形成所述5至 9員雜環基環’或Rs為氫原子；直鏈或分支鏈CrC6烧基； CrC4 _烷基；CrC4羥烷基；C3_Ciq環烷基；5至1〇員雜環基；含有1、2或3個氮原子之4至10員雜環基環，所述環經一個、兩個或三個側氧基取代；C6-C1G芳基；5至 10 員雜芳基；-L-Het-R，” ； -L-A ; -A-S〇2-R，； -A-SO-R”，； -A-A’ ； -A-L-C(〇)NR，R” ； -A-L-CN ; -A-C(0)-Het，-L-CN ; -A-C(0)-NR’R” ； -A-C⑼Z-An ; -A-C(0)-R,n ; -A-C〇2-R，； -A-C(0)z-L_An’ ； -A-C(0)z-L-CN ; -A-C(0)-A'-A"; -A-C(0)-L-R' ; -A-C(0)-L-CN ； -A-Het-L-CN ; -A-C(0)-L-Het-A? ； -A-C(0)-L-Het-L-A' ； -A-C(0)-L-Het-L-R”’ ; A-C(0)-L-Het-C(0)-A'；或 -A-C(0)z-L-Het-R’基團，其中z為1或2，R，以及R”相同或不同且各表示氫原子、Cr(：4 _烷基、CrC4羥烷基、或直鏈或分支鏈CrC6烷基，所述烷基未經取代或經烷氧基或5或6員雜環基取代，且R，”表示直鏈或分支鏈 crc：6烷基、crC4齒烷基或cn_C4羥烷基，所述雜環基以 ^雜芳基視情況與苯基稠合，且其中所述環烷基、雜環基、芳基以及雜絲未經取代或經—或多個^素原子、經f 氰基、crC4烷氧基、或直鏈或分支鏈Ci_C4烷基取代，所 43 201130835 述烧基未經取代或經氰基取代，且其中 L為直鏈或分支鍵CrQ伸烧基，或兩個羥基取代，八禾、A取代戈、左〜直鏈他，且取，表示取，其中R為氫原子、鏈^支鏈crC4絲、CrC4岐基 γ 表示-c(〇)-、so 或 s〇2， A . ί至= 以及A，，，相同或不同且各表示㈣。環烷 ί雜基；含有卜2或3個氮原子之4至10 =衣=，所述環、經一個、兩個或三個側氧基取代； 1G Μ雜芳基ί含有單環队芳基或雜接Γ至6員環炫基或雜環基之雙環基，所述二=、雜壤基、芳基、雜芳基以及雙環基未經取代或經 :或夕_素原子、經基、氰基、直鏈或分支鏈CA燒土、CrC4自烷基、Cr(：4羥烷基或Crc4烷氧基取代。通常，在此實施例中，在式（I)化合物中：

Ri、R2以及R4相同或不同且各表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈CrC6烷基、Crc4鹵烷基或crc4經燒基； R3表示氫原子、齒素原子、經基、氰基、直鏈或分支鍵Ci-C6燒基、Cl_c4齒烧基、crc4輕燒基、c3_Ci〇環院基^5至10員雜環基、G-Cio芳基、5至1〇v員雜芳基、 f (O)OR*基團或-C(0)NR”R，"基團，所述環烷基、雜環基、芳基以及雜芳基未經取代或經一或多個南素原子、或直鏈或分支鏈crQ⑥基、經基、氰基或cvc4烧氧基取代基取 201130835 代’其中R、R”以及r·”相同或不同且各表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC6烷基、Crc4齒烷基或crc4羥烷基； R5表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鍵CrQ ^基、CrQ齒燒基、Cl_C4經烧基或-(C】-C4烷 f XCH：7環烷基），或Rs連同Rs以及化所鍵結之氮原子了起形成5至9員飽和雜環基’其含有—或兩個氮原子作為雜原子且所述雜環基環未經取代或經_c(〇)_(CH2)n_R•基團或-_C(J3HCH2)n-NR”R”，基團取代，其中n為〇、丨^ 表示氫原子、或直鏈或分支鏈^^6烷基、^―仏鹵烷基、

CrQ羥烷基或氰基’且R”以及Rm相同或不同且各表示氫原子、直鏈或分支鏈CrQ烷基、CrQ齒烧基或crC4羥烷基； K以及&相同或不同且各表示氫原子、直鏈或分支鏈crc6烷基、或CrC4齒烷基、或CrC4羥烷基；心為氫原子、i素原子、雜、氰基、直鏈或分支鍵 C1-C6烷基、crc4鹵烷基、Crc4羥烧基、5至10員雜環基或5至1G員雜絲’所_環基以及雜絲未經取代或經一或多個鹵素原子、或直鏈或分支鏈crc6烷基、氰其、經基或Crc4錄基取代基取代，或在存在兩個相鄰^ 基團之情況下’所述兩個相鄰·CR9基團以及其所鍵結之碳原子視情況形成c6_c1G芳基，其未經取代或經—或多個選自画素原子、直祕分支鏈Ci_C6^、綠或基之取代基取代； R8連同I以及R5所鍵結之氮原子一起形成所述5至 45 201130835 c ' r r c,c6. crc4鹵烷基、/心羥燒基、c3_CiG環院基、5至環基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、切㈣"、” -A-SO.-R- > -A-SO-R- , .A.A-. -A-L-C(〇)NRtR，. .λ.^^ ' -A-C(0)-Her-L-CN、_A_C⑼撕R”、 -A-C(0)-R”，、-A-CCVR，、_Α·αο) _τ Απ, 或_八俱丄似’基團，其中/為_、= 同或不同且各表示氫原子、或直鏈或分及I相 Q-Q烷基、（να岐基或㈣羥烧基，所述^鏈 f雜芳基視纽鮮基稠合，且其巾所述魏基、雜淨^ 方基以及雜錢未經取代或經—或多個_素原子:、魅土、直鏈或分支鏈氧基、土、 L為直鏈或分支鏈CrC6伸烷基；且其中雙〜坑基、（VC4鹵烧基*CrC4 A、A、A”以及A”’相同或不同且各表 ^ 基、5至K)員雜環基、C6_Ci()芳基或5至，烧基、雜環基、以及雜芳基未經取代』雜= _素原子、羥基、氰基、直鍵或分支 ^或夕個燒氧基取代。又刀硬〜烷基4Cl_C4 d’D以及〜相同或不同且各表示氫原子、、原子或域、或直鏈或分支鏈Ci_c4⑥基以及r4較佳為各表示錢子。 1、2 46 201130835 通常，R_3表示氫原子、鹵素原子、或經基、氰基、直鏈或分支鏈CrQ烧基、CVC6環燒基、笨基、5至6員雜芳基、C(0)0R’或-C(0)NR，，R”’基團，所述^烷基、苯基以及雜芳基未經取代或經1、2或3個鹵素原子、或直鏈或分支鏈CrC2烷基、羥基、氰基或CrC2烷氧基取代基取代，其中R’、R”以及R，”相同或不同且各表示氫原子、或直鏈或分支鏈CrC2烷基。較佳地，R3表示氫原子、鹵素原子、或亂基、C；3-C4%_烧基、本基、π比咬基、n比唾基或c(〇)〇R，基團，所述、苯基、吡啶基以及吡唑基未經取代或經丨或 2 _素原子取代，其巾R，表示氫原子、或直鏈或分支鍵 CrC2烧基。通常，Rs表示氫原子、鹵素原子、或羥基、直鏈或分支鏈CA烧基、或_(Cl_C4烧基KCrC6環炫基），或仏連同R8以及R5所鍵結之氮原子-起形成5至7 M飽和雜環基，其含有-或兩個氮原子作為雜原子且所述雜環基環未經取代或經-C⑼-(CH2)n-R，、（(〇Μαΐ2)η视T，、或 5 員雜芳基取代，其中η為0或卜R，表示氯原子二或直鏈或分支鏈（VQ絲、錢基，且R”以及Rn，相同或 ί同且各表示氫原子、或直鏈或分支鏈CrQ絲。更通 L子 '或雖、直鏈或分支鍵 CrC4烧基、或_(CrC4烷基)_(C3_C6環被基），或 3 結之氮原子-起形成5至7員飽和雜環基二 ^^-0(0)-(€Η2)η^5ΐ.〇(〇)^^ ； ^ 201130835 芳基取代’其中η為〇或1 ’ R’表示氫原子、或直鏈或分支鏈^心絲、或氰基，且R，，m R"，相同或不同且各表不氫原子、或直鏈或分支鏈CrC4烷基。較佳地，R5表示氫原子、或經基、直鏈或分支鏈crc2 烧基、或-(crc2燒基Wc3-c4環烧基），或R5連同R8以及 Rs所鍵結之氮原子一起形成7員雜環基環，其含有一或兩個氮原子作為雜原子，所述雜環基環未經取代或經 -c(o)-ch2-r’基團取代，其+ R，表示直鍵或分支鍵Ci C2 烷基、或氰基、-C(〇)-CH2-NEt2基團或吡啶基。更佳地， Rs表示氫原子、或羥基、直鏈或分支鏈烷基、或 -(CrC2烷基)-(CrC4環烷基），或Rs連同心以及r5所鍵結之氮原子一起形成7員雜環基環，其含有一或兩個氮原子作為雜原子’所述雜環基環未經取代或經_C(〇)_ch2_r，基團取代’其中R’表示直鏈或分支鏈CrC2烷基、或氰基Γ 通常’ R0以及R7相同或不同且各表示氩原子、直鏈或分支鏈Q-C4烷基或(CrC2烷基)-0-(CrC2烧基）。更通常’ R_6以及R7相同或不同且各表示氫原子、或直鏈或分支鍵C1-C4烧基。較佳地，Rs以及R/7相同或不同且各表示氫原子、或 CrC3烷基或甲氧基甲基。更佳地’ R6以及R7相同或不同且各表示愈:原子或CrC2烧基。通常’ R9為氫原子、鹵素原子、或羥基、直鏈或分支鏈Q-C4烧基、CVC4烧氧基、C3_C7環院基、5至6員雜環基或5至6員雜芳基，所述雜環基以及雜芳基未經取代或 48 201130835 經1、2或3個鹵素原子、或直鏈或分支鏈CrC4烷基、羧基或CrC4烷氧基取代基取代，或在存在兩個相鄰_〇^基團之情況下，所述兩個相鄰_Cr9基團以及其所鍵結之碳原子視情況形成苯環’其未經取代或經卜2或3個選自鹵素原子、或直鏈或分支鏈CrC2烷基或CrC2烷氧基取代基之取代基取代’或R9為-Het_R，、Y’-R，"或-C(0)-Het-R，基團。更通常’ R_9為氫原子、鹵素原子、或經基、直鍵或分支鍵 CrQ烷基、5至6員雜環基、或5至6員雜芳基，所述雜環基以及雜芳基未經取代或經1、2或3個_素原子、或直鏈或分支鏈CrC4烷基、或CrC4烷氧基取代基取代，或在存在兩個相鄰-CR9基團之情況下，所述兩個相鄰_匸尺9基團以及其所鍵結之碳原子視情況形成苯環，其未經取代或經 1、2或3個選自鹵素原子、或直鏈或分支鏈crc2烷基或 CrC2烷氧基取代基之取代基取代。較佳地，R9為氫原子、鹵素原子、或CrC2烧基、旅嗪、吡啶酮或吡啶基團’所述哌嗪、吡啶酮以及吡咬基團未經取代或經1或2個齒素原子或CrC2烷氧基取代基取代，或 119為-1^-11'、Y，-R’’’或-C(0)-Het-R’基團，或在存在兩個相鄰-CR9基團之情況下，所述兩個相鄰_CR9基團以及其所鍵結之碳原子視情況形成未經取代之苯環。更佳地，心為氫原子、鹵素原子、或CrC2烧基m辰嘻、n比唆_或比啶基團’所述哌嗪、吡啶酮以及吡啶基團未經取代或經 1或2個i素原子或CrC2烷氧基取代基取代，或在存在兩個相鄰-CR9基團之情況下，所述兩個相鄰-CR9以及其所鍵 49 201130835 結之碳原子視情況形成未經取代之苯環。通常，在式（I)化合物中，r8表示直鏈或分支键烧基，CrC4函烧基，CrC4羥烧基，c3-C10環烧基，芳基，含有1、2或3個選自N、〇以及S之雜原孑的5 至10員雜芳基’含有1、2或3個選自N、0以及S之雜原子的5至10員雜環基’含有1、2或3個氮原子之5矣 7員雜環基環，所述環經一或兩個側氧基取代，或Rs為 -L-Het-R’’’、-L-A、-A-A，、_A-L-C(〇)NR，R"、-A-L-CN _A-C(0)-Het'_L，CN、_A-C(0)-NR'Rn、-A-C(0)zW、 -A-C(0)-R'" ' -A-CO2-R'' -A-C(0)z-L-A'M > -A-C(0)z^-^'" ' -A-C(0)z-L-CN 、-A-C(0)-A'-A" > -A-C(0)-L-R' -A-C(0)-L-CN、-A-Het-L-CN、-A-C(0)-L-Het-A'、 -A-C(0)-L-Het-L-A' 、 -A-C(0)-L-Het-L-RM,、 A-C(0)-L-Het-C(0)_A’或-A-C(0)z-L-Het-R'基團，其中 z 為 1或2，R|以及R"相同或不同且各表示氫原子、或直鏈或分支鏈CrC6烷基，所述烷基未經取代或經（^(^烷氧基、或5或6員雜環基、Q-Q鹵烧基或crC4羥烧基取代，且

Rm表示直鏈或分支鏈Cl-C6烷基、CrC4鹵烷基或CrC4羥烷基，所述雜環基以及雜芳基視情況與苯基稠合，且其中 ^斤述環烷基、雜環基、芳基以及雜芳基未經取代或經一或夕個選自鹵素.原子、經基、氰基、直鏈或分支鏈規，或CrC4烷氧基之取代基取代，所述烷基未經取代或經亂基取代。更通常，在式（I)化合物中，Rs表示直鏈或分支鏈 50 201130835

Crc6烷基，CVC4齒烷基，Cl_c4羥烷基，〇3-(：10環烷基， C6_c1()芳基，含有1、2或3個選自N、〇以及s之雜原子的5至10員雜芳基，含有1、2或3個選自Ν、〇以及s 之雜原子的5至1〇員雜環基’ _L-Het-R，”，-L-A，-Α·Α，， 'A-L-C(0)NR'R" , -A-L-CN j -A-C(0)-Het'-L-CN ^ -a-c(o)-nr’r"，_A_c(〇)z_A”，_A_C(0)_R,”，A c〇2 R| -a-c(o)z-l-a’”，-A-qoM-R’’·，_a_c(0)z_L cn 或 _A-C(0)z-L-Het-R’基團，其中z為i或2，R，以及R，，相同或不同且各表示氫原子、或直鏈或分支鏈Crc6烷基、crc4 鹵烷基或CrQ羥烷基，且R”，表示直鏈或分支鏈Ci_C6烷基、CrC4 i烷基或CrC4羥烷基，所述雜環基以及雜芳基視情況與苯基稠合，且其中所述環烷基、雜環基、芳基二及雜芳基未經取代或經—或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈CrC4烷基、或CrQ烷氧基之取^基取代0 通常，L為直鏈或分支鏈CrQ伸烧基 =或兩麵基取代。更通常，L為直鏈或分支鏈二、元土。較佳地，L為直鏈或分支鏈CrC：5伸烷基，兩她絲代。更佳地，L為直鍵衫支，常’ Het表示〇或NR且伽，表示贿虱原子、歧鏈或分核CrC4^ $

Het表不NR，其中，、丄 ^ 、為氫原子、或直鏈或分支鏈crC4烧 51 201130835 基’較佳為氫原子、或直鏈或分支鏈Ci_C2院基。H 表示Ο、ΝΗ或N(CH3)。Het更佳表示〇。 Y通常為so2基團。通常’ A、A，、A，以及A，”相同或不同且各表示環院基、5至6員雜環基、1〇燒基、苯基、5至9員雜芳基，所述環烧基、雜環基、笨基以及雜芳基未經取代或經工、2 ^ 3個i素原子、或經基、氰基、直鏈或分支鏈烧基、crc2函絲、Cl_C2經院基或Ci_C2烧氧基取代。四更通常，A、A，、A，，以及A”,相同或不同且各表示A% ，烧基、5至6員雜環基、苯基、5至6員雜芳基，所述環燒基、雜職、苯基以及雜綠未經取代紐卜2或3 ^南素原子、或經基、氰基、直鏈或分支鏈CVC2院基、或Crc2烷氧基取代。通常’ A為5至6員雜環基、5至6員雜芳基、苯基 $ C3-C6環絲’所述雜縣、雜絲、苯絲及環燒基 =取代或經1、2或3個、較佳1或2個«原子或經基 ^-c2烧基取代。更通常，A為5至6員雜環基、苯基 ^ CVQ魏基’所_縣、轉叹環綠未經取代、2或3個、較佳i或2個自素原子或經基或c「c2 院基取代。，佳地’ A為勉基“比絲、苯基或環己基，所域、土、㈣基、苯基以及環己基未經取代或經—個μ: =取代。更佳地’ A為料基、苯基或環己基，所述够疋基、苯基以及環己基未經取代或經—個c】_c2^取代。 52 201130835 通常，A’為CVC6環烷基，5、6或9員雜芳基，5至 6員雜環基、肢基或笨基，所述環絲、雜芳基、雜環基、10烧基或苯基未經取代或經卜2或3 _素原子、或 =、《、Crc2 烧基、CrC2 躲基、CrC2 ㈣基二 Ά氧基絲基取代。更通常，A,為苯基，其未經 =經卜2或3個齒素原子、或氰基、經基或％院基取子、，A’為苯基」其未經取代或經1或2個卣素原抑^ 、甲氧基或氰基取代；C3_Q環烧基，其未經取 = _素原子、經基、甲基或三氟甲基取代；經取代或經甲基取代土團八未個_料内去^ 團’其未經取代或經一或兩唓二戍函素原子取代；°引口朵基團；四氫派嚼基團；Μ '、土團，扣烷基基團；四唑基團；噻唑美團、代或經氰美取冲.彳„ ^ 巷坐I團，其未經取鼠基取代’或間二氧雜環戊烯基 -或兩個甲基取代。更佳地， ^取代或經 1或2個自素原子或氰基取代。# 、未、！取代或經或5 至6員嶋、队魏基、苯基、取代或^ 料基未經 2或3個鹵素原子、或氰基、基取更通常，人"為5至土或Q-Cj 取二斤述雜環基、環烷基以d 取代或經1、2或3個南素及雜方基未經基取代。、’、/氰土趣基或CrC2烷 53 201130835 較佳地’ A”為吼略絲、環丙基苯基^比似，所述轉淀基、顧絲及料基未經取代或經丨或2個齒素原子或氰基取代。更佳地，A”為轉錢、環丙基或㈣基’所述吼較基、環丙基以及㈣基未經取 2個鹵素原子或氰基取代。 / 通常，A’’’為5至6員雜芳基，所述雜芳基未經取代或經卜2或3個、較佳1或2 _素原子或經基或Ci_C2^ 基取代。更通吊，A為5至6員雜芳基，所述雜芳基未經取代或經1、2或3個、較佳1或2個齒素原子或羥基或 CrQ烷基取代。一 A…較佳為咪唑基。A”’更佳為咪唑基。通常，R8連同Rs以及Rs所鍵結之氮原子一起形成所述5至7員環基環’或Rs為氫原子、或直鏈或分支鏈Ci_C6 烷基、CVQo環烷基、5至6員雜環基、苯基、5至6員雜芳基、-L-Het-R’"、-L-A、-A-S〇2-R'、-A-A·、 -A-L-C(0)NR 丨 R'’、-A-L-CN、-A-C(0)-Het，-L-CN、 -A-C(0)-NR'RmI 、-A-C(0)-A" 、-A-C(0)-R'M 、 _A-C(0)-L-A"丨、-A-C(0)-L-CN、-A-C(0)-A'-A 丨’、 -A-C(0)-L-R' 、 -A-C(0)-L-CN 、 -A-Het-L-CN 、 -A-C(0)-L-Het-A' 、 -A-C(0)-L-Het-L-A' 、 -A-C(0)-L-Het-L-R’"A-C(0)-L-Het-C(0)-A'或 -A-C(0)-L_Het-R'基團，其中R’以及r”相同或不同且各表示氫原子、CrC2 i烷基、Q-Q羥烷基、或直鏈或分支蜂 CrC6烷基、或5或6員雜環基，所述烷基未經CrC2烷氣 54 201130835 基取代，R，，，表示直鏈或分支鏈Ci-C6烷基、CrC2鹵烷基或 Crc4羥烷基，所述5至6員雜環基視情況與苯基稠合，且其中所述環烷基、雜裱基、苯基以及雜芳基未經取代或經 i、2或3個齒素原子、或羥基、氰基、CrC2烷基或CrC2 烷氧基取代，且L、Het、Het’、A、A’、A,，以及A，，，如上文所定義。更通常，Rs連同K以及R5所鍵結之氮原子一起形成所述5至7員環基環，或Rs為氫原子、或直鏈或分支鏈 CrC6烧基、C6-C1()環烧基、5至6員雜環基、苯基、5至 6 員雜芳基、_L_Het-R’’’、-L-A、_A-S02-R，、-A-A，、 -A-L-C(0)NR’R”、-A-L-CN、-A-C(〇)-Het，-L-CN、 -A-CW-NR’R”1 、-A-C(0)-A” 、-A_C(0)_R，，，、 -A-C(0)-L-A’’’、-A-C(0)-L-CN 或-A-C(0)-L-Het-R'基團，其中R’以及R”相同或不同且各表示氫原子、或直鏈或分支鏈CrC6烷基、crC2鹵烷基或CrC4羥烷基，r，，，表示直鏈或分支，CrC6烷基、Cl_C2 _烷基或Crc4羥烷基，所述 5至6員雜環基視情況與苯基稠合，且其中所述環烧基、雜環基及雜絲未經取代或經卜2或3個鹵素原子或經基、氰基、Ci-C2烧基或Ci-C2烧氧基取代，且L、 Het、Het’、a、A,、a”以及A，’，如上文所定義。、較佳、地，連同以及所鍵結之氮原子一起形成所述7員雜¥基環’或&為直鏈或分支鏈烧基、C3_C6 衣燒土金剛院基、11 底咬基、苯基、°比哈咬、Π比Π各咬_、 σ比咬、四氫啥琳、味喃基、-L-Het-R"，、-L-A、-A-S02-R'、 55 201130835 -A-A' > -A-L-C(0)NR'R" > -A-L-CN ' -A-C(0)-Het'-L-CN > -A-C(0)-NR'RMl 、 -A-C(0)-Am 、-A-C(0)-R …、 -A-C(0)-L-A,M 、-A-C(0)-L-CN、_A-C(0)-A'-An 、 -A-C(0)-L-R' 、 -A-C(0)-L-CN 、 -A-Het-L-CN 、 -A-C(0)-L-Het-A' 、 -A-C(0)-L-Het-L-A' 、 -A-C(0)-L-Het-L-R”· 、 A-C(0)-L-Het-C(0)-A'或 -A-C(0)-L-Het-R'基團，其中r'以及r”相同或不同且各表示氳原子、或直鏈或分支鏈CrC3烷基，所述烷基未經取代或經CrC2烷氧基、或5或6員雜環基取代，且R"，表示直鏈或分支鏈CrC5烷基、CrC2齒烷基或cvc4羥烷基，所述哌喃基視情況與苯基稠合，且其中所述C3_C6環烷基、金剛烷基、哌啶基、苯基、吡咯啶、吡咯啶酮、吡啶、四氫喹啉以及哌喃基未經取代或經1或2個鹵素原子、或羥基、CrC2烷基或CrC2烷氧基取代，且L、Het、Het，、 A、A'、A”以及A”’如上文所定義。更佳地’ Rg連同r5以及r5所鍵結之氮原子一起形成所述7員環基環，或r8為直鏈或分支鏈Ci_C3烷基、環己基、金剛烷基、哌啶基、苯基、哌喃基、_L_Het_R，”、_L_A、 -A-S02-R’、-A-A’、-A-L-C(0)NR，R”、-A-L-CN、 -A-C(0)-Het'-L-CN > -A-C(0)-NR'RMl . -A-C(0)-Am ' -A-C(0)-R’，’、-A-C(0‘)-L-A，，，、-A_C(0)-L-CN 或 -A-C(0)-L-Het-R’基團，其中R'以及R”相同或不同且各表示氫原子、或直鏈或分支鏈CrC3烷基，且R"，表示直鏈或分支鍵C1-C5烧基、C1-C2 _烧基或C1-C4經炫基，所述0辰 56 201130835 喃ίΐ情 =、笨基稠合，且其巾所述環己基、金剛烧基、氏本土以及略°南基未經取代或經1或2個齒素原子、或經基、crc2烧基或CrC2燒氧基取代且l、此、此，、 A、A’、A”以及A”'如上文所定義。車乂佳地’在式⑴化合物中，且如上文所定義。在式（I )化合物中，X以及γ獨立地表示氮原子或_CR9 基團’，中X以及γ中之至少—者表示氮原子，且化如上文所定義。換έ之，當χ表示氮原子時，γ表示基團；表示-CR9基團時，γ表示氮原子。通常’在式（I)化合物中，Rl表示氫原子、齒素原子、經基、氰基、直鏈或分支鏈Ci_Ce烷基、齒烷基、 C:，烧基、CrC4燒氧基、Q.Q烧氧幾基、C3_C7環烧基、本基、吡啶基、6員飽和含N雜環基環、_c(0)0Ri3 基® ' ___(〇^13基團、舰i3Ri4基團或 -^〇HCH2)n-NRl3R14基團，其中n、Ri3以及〜如技術方 ” 1中所定義。杈佳地’Ri表示氫原子、_素原子、氛基、 3或，支鏈crc6燒基、或c3_c7環絲、糾Ri3Ri4 基團，/、中R〗3以及Ru獨立地表示氫原子、叫C3規基。Rl更佳表示氮原子或-NR,3R= =

Rn以及U立地表示氫原子、或直鏈或分支鍵ca院基。Ri最佳表示氫原子。通常，在式（I)化合物中，R2表示氫原子、齒素原子、祕、氰基、直鏈或分支鏈Cl_C6烷基、Ci_c4 _烷基、 201130835

CrC4炫氧基、C〗-C邊烧基、Cl_c4烷氣幾基、基、苯基、吡啶基或6員飽和含N雜環敦班 3 7衣元氫原子、齒素原子、氰基、直鏈或分支；；。=表J c3-c7環烷基。r2更佳表示氫原子或_素原f 示氫原子。、吊σ V丨八3衣不虱原子，鹵素原子，氰基，直鏈或分支鏈CVQ烧基，CrC4 _基，Q_c、4 羥烷基，CrQ烷氧基，CrC4烷氧羰基，C3_ 基’含有至少-個選自〇、s以及N之雜原子的;^ 6員雜芳基，或6員飽和含N雜環基環，所述函烷基、羥烷基、烷氧羰基、環烷基、苯基、雜务基以及雜％基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、^ 基、氰基、或直鏈或分支鏈CrC6烷基之取代基取代，且所述烷基未經取代或經一或多個氰基取代；或 R3 表示-S(0)2NR13R14 基團、-NR13S(0)2NR14 基團、 -ORn 基團、_c(o)or13 基團、_nr13r14 基團、 -NC(0)-(CH2)n-R13 基團、-C(〇)_(CH2)n-NR13R14 基團、 -NR13C(〇)-(CH2)n_R14 基團或_NR13C(0)-(CH2)tl-NR14R15 基團，其中η為0或1，且&3、Rw以及R丨5各獨立地表示氣原子、乱基、直鏈或分支鏈CrC6烧基、C1-C4 j燒基、 CrQ羥烷基、CrC4烷氧幾、基、CrC7環烷基、苯基或6 員飽和含N雜環基環。較佳地，R3表示氫原子，鹵素原子，氰基，CrC4 _ 烷基，C3-C4環烷基，苯基，含有1、2或3個選自N、〇 58 201130835 以及s之雜原子的5至6員單環雜，素原m 芳基未經取代“一或多個選自_ 氛基、或直鏈或分支…烧基， U ^表不-C(0)0Rl3基團或_(：(〇)仰2)"魏成4基團， S-Γ、二3二及〜獨立地表示氫原子、氰基、直鏈或分支鏈 π 6 = 土、Cl_C4 _烷基、Cl_C4羥烷基、C1_C4烷氧羰基、 C3-C7環，基、苯基或6員飽和含N雜環基環。更佳地，心表示氫原子、函素原子或氰基或-C(0)-(CH2)n-NR13R14 基團’其中η為0或1且Ru以及Ri4各獨立地表示氮原子、或直鏈f分支鏈Cr(^基。&最録示㈣肝或氰基。通常’在式（I)化合物中，r4表示氫原子、齒素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈Cl_C6烷基、Ci_C4鹵烷基、

CrQ羥烷基、CrC4烷氧基、CrC4烷氧羰基、C3_C7環烷基、苯基、吡啶基或6員飽和含^^雜環基環。尺4較佳表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC6烷基、或 CrC4環烧基。R_4更佳表示氫原子。通常，在式（I)化合物中，r5表示氫原子，或直鏈或分支鏈CrC6烷基，所述烷基視情況經一或多個選自羥基、篆基、直鍵或》支鍵CpC6烧基、C1-C4 _炫基、C1-C4 羥烧基、CrG；環烧基、苯基或6員飽和含n雜環基環之，· 取代基取代。R5較佳表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC6烷基，所述烷基視情況經CrC7環烷基取代。r5更佳表示氫原子、或直鍵或分支鍵crc3院基。 59 201130835

氫原Γ二式⑴化合物中’ R6以及R7各獨立地表示虱原子、或未經取代或經一或多個C :或=,，，,以及,較佳=== :”分支鏈CrC6烧基。R6以及R7更佳各獨立地表残原子、或直鏈或分支鏈CVC遭基獨立地表錢軒、？絲6基。及R?最佳通常，在式（I)化合物中’ R9表示氣原子，齒素原子，羥基，氰基，直鏈或分支鏈crC6烷基，CrC4鹵烷A， C】-C4烧氧基’ CrC7環烧基，Ci_C4燒基_c3-c7環燒基广笨基，含有1、2、3或4個選自N、0以及s之雜原子的5 至6員單環雜芳基，含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5至7員雜環基， ” 其中所述環烧基、苯基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈 crc6 烷基、_s(〇)2r10 基團、_c(0)ORi〇基團、 -C(O)-(CH2)-R10基團或_〇尺10之取代基取代，其中R1Q表示氫原子、氰基、直鏈或分支鏈。-。烷基、C1-C4鹵烧基或C3-C7環烧基，兵甲所迷ί哀烷暴未經取代或經一或多個選自_素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈CpC：6烷基、或Ci_c4鹵^ 基之取代基取代；或〜 70 K9表示-S(0)2Rl3基團、-〇Rn基團 ij 土印基團、 -NR^4基團或_C(〇HCH2)n-NR丨瓜基團，其令n為 1且Ru以及RM各獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈C丨·& 201130835 烧基、-(Cl_c4燒基)-((Vc4烷氧其γ Γ 少一個選自0、s以及或·((ν(：4絲>(含有至力卢户不加之雜原子的5至7員雜環基）；或

Am I 偶相鄰基團之情況下，兩個相鄰·CR

=戶==，子視情況㈣5至9員芳S 述芳基以及雜芳基未經取代或經—或多個^ 函素原子、直鏈或分支鏈CrC4絲之喊基取代個選自較佳地’R9表示氫原子，_素原子，減鏈CVQ錄，CrC4自絲’Ci_C4烧基直 =基’_CVQ絲·α7環燒基，苯基，含有 = 個選自N、0#；5_S：^汹：js，或3 有至小娜白。，的5至6員單環雜芳基，含有至夕-個選自o、s以及N之雜原子的5至7 各所述絲、㈣基、燒氧基、環烧基、苯基^ =雜環基未經取代或經_或多個選自較原子=基 '〇Rio基團之取代基取代，基團或其中R10表示氫原子、氰基、直鍵或分支鍵基、CrC4鹵烷基或c3-c7m烷基， 1 h埝所述院基、鹵烧基以及環烧基未經取代或經選Μ素原子、經基、氰基、直鏈或分支鏈Μ =個或CrC4鹵烧基之取代基取代；或土、 R9 表示-S(0)2R13 基團、-(3(0)0^3 基團、_NR 團或-C(〇HCH2)n-NRl3Rl4基團，其中n為〇或i且3 14基及獨立地表不氫原子、或直鏈或分支鏈Cl·。烷義U ^ A *或 61 201130835 在子在兩個_CR9相鄰基團之情況下，兩個相，團以及其所鍵結之碳原子視情況形成5至9員芳基或雜9 芳基’所，雜芳基含有至少-個選自Ο、S以及N之雜原子所述务基以及雜芳基未經取代或經一或多個選自鹵去原子、錢或分支鏈cvc4^之取代絲代。、支鏈5佳表示氮原子’齒素原子’氛基’直鏈或分 c C ^rQ岐基，CrC7觀基，CA燒基 7，基’含有卜2或3個氮原子之5至6員單環雜含有卜2或3個氮原子之5至7㈣環基 “ St雜芳基以及雜環基未經取贼經-或多個選基團之取代基取代，其仏。表示氫原^ -C_R刀烧基’或R9表示·S(〇)2R13基團、直鏈或分支鏈二:以及〜獨立地表撕通常，在式⑴化合物中，&表燒基，Crc4 i烷基，_Γ岭甘、，人刀文鍵h-c6 環烧基，苯基，萘基，含有6C_C4烧氧基)，c3-Ci。

之雜原子的5至6員單環雜芳其個選自N、〇以及S 〇以及s之雜原子個選自-原子之Γ r抽卢a# 貝雜裱基，含有卜2或3個氮基直接二二含有單環C5.Cd基或雜芳芳基或雜環基含有環基’所述雜所述環絲、笨基、蔡基、雜芳基、雜環基= 62 201130835 基酮基以及雙環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；羥基；氰基；直鏈或分支鏈crc6烷基，C1-C4鹵烧基，C3-C7環烧基；苯基，所述苯基未經取代或經一或多個選自齒素原子或氰基之取代基取代；含有 1、2或3個選自N、Ο以及S之雜原子的5至6員單環雜芳基，所述雜芳基未經取代或經一或多個選自鹵素原子或氰基之取代基取代；6員飽和含N雜環基環；-S(O)2R10基團；-StOhNRwRn 基團；_NRl〇s(〇)2NRii 基團；_〇Ri〇基團；_C(0)〇RIO 基團；_c(〇)_CH2_〇Ri〇基團； -C(O)-(CH2)n-〇-(CH2)mR10 基團 · -C(O)-(CH2)n-〇_(CH2)m-〇-R10 基 gj ; _c(〇)_(CH2)n_Ri〇基團；-NRwRu 基團；_c(〇)-(CH2)n_NRi〇R"基團； -R,〇C(0)-(CH2)n-NRuR]2 基團；_c(CrC4 烷基VCXOHCHOn-NRwR〗〗基團；_(CrC4烷基)_CN基團或 -(Q-C4,基)_c(〇)NR’R”基團，其中R，以及R„相同或不同且選自氫原子以及直鏈或分支鏈Ci_C4絲；其巾各η為〇或1至5之整數，且其中各爪為丨至3之整數且其中 =1〇、R„以及R1Z各獨立地表示氫原子；氮基；直鏈鏈烧基；㈣姐基；舰基心C7 =土 ’笨基’ _(Cl_c4經院基)_(苯 ^雜=或4個選㈣—之雜原子的5至6; 基;含有1、2或3個氮原子以及1或2個_基之 μ Λ早環雜芳基喊；含有卜2或3個選自n、〇以之雜原子的5至6㈣環基；或含有單環CVC6芳基 63 201130835

所述環烧基、苯基、雜芳基、雜芳基嗣、雜環基以及雙環基未經取代或經一或多個選自以下之基團取代：鹵素原子，麵基；氰基；直鏈或分支鏈CrC6烷基；鹵烷基；CrQ經烧基；CrC4烷氧基；未經取代或經一或多個函素=子取代之苯基；含有丨、2或3個氮原子之5至6 員單環雜芳基的取代基取代，所述雜芳基未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈C1-C3烷基；或含有1、2或3個氮原子之eve；雜環烷基酮基取代，所述雜環烷基酮基未經取代或經一或多個crc3烷基取代；或表示-s⑼2nr13r14 基團、·Νυ(0)2Ν]1ΐ4 基團、 -ORu 基團、-c(o)or13 基團或 _c(0；H：CH2)n_NRi3Ri4 基團，其中各η為G或卜且各Rl3以及Rm獨立地表示氫原子；，叫土、，搜既暴；crc4 苯基或6員飽和含N雜環基環；烧氧基，C3-C7環烧基；或氰基；直鏈或分支鏈CrQ絲，所舰基未經取代或經一或多個苯基取代；Cl_c4 —基；CrC4舰基c 連同R5以及R5所鍵結之氮原子一起形

…a 八wi2vjnr1〇Rii 基且各R1()以及Rn獨立地表示 64 201130835 氫原子、氰基、直鏈或 q-d w 遺基、w _燒基、貝飽和含N雜縣環，▲ 3C7械基、笨基或6 其限制條件為當坊A 團、較佳地’在式⑴化合财燒基，CrC4岐基或分支鏈含有W或3個選自N、〇 1G:坑基’苯基，蔡基， m有卜2或3個選自dr至6員單至員雜環基，或含有朴之雜原子的於5至9員環烷基或雜環基之:或雜芳基直接鍵結基含有至少-個選自〇、S以及N :雜原斤J雜芳基或雜環所述燒基、g燒基、烧氧美、甘雜芳基、雜環基以及雙環基未經取ϋΐ- Γί個ΐί以

crc6烧基’ Cl_c4 _縣，C3_C7魏基，未經取代或瘦鏈或多個自素原子取代之苯基，含有卜2或3 _自N、Q ^及Sf雜原子的5至6員單環雜芳基，6員飽和含1^雜環基環，-s(o)2R10 基團，_s(0)2NRi〇Rn 基團， -NR10S(O)2NRu 基團 ’ -OR1〇基團，_c(〇)〇Ri0 基團， -C(O)-(CH2)n-R10 基團.，-NR10R„ 基團， -(^((^-((^^-视⑴〜基團’或-RwQOHCHzVNRuRij 團，-(CrC4 烷基)-CN 基團或-(CrC4 烷基)-C(0)NR，R，，基團，其中R'以及R"相同或不同且選自氫原子以及直鏈或分 65 201130835 支鍵基；其中η為，且从/二及〜各獨立地表示氫原子，氰基’直鏈或分支 u、^ 烷基，c3-c7環烷基，苯基，含有h 2或3個選自；jsj、n 0以及S之雜原子的5至6員單環雜芳 ffi — 或3個氮原子之5至6員雜環基’或含有單 =Q 芳基或雜芳基直接鍵結於$至6員環烷基或雜環土之雙丨辰基，所述雜芳基或雜環基含有1、2或3個氮原子， '所f烷基、ί烷基、環烷基、苯基、雜芳基、雜環基以及雙環基未經取代或經—或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；羥基；氰基；直鏈或分支鏈crc6烷基；

Ci-c：4 i院基；未經取代或經一或多個鹵素原子取代之笨基；含有1、2或3個氮原子之5至6員單環雜芳基，所述雜芳基未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈Crc3烷基取代’或含有1、2或3個氮原子之CVC·/雜環院基g同基，所述雜環烷基酮基未經取代或經一或多個CrC3烷基取代；或心表示-S(0)2NR13R14 基團、-NR13S(〇)2NR14 基團、 •〇Ri3 基團、-C(0)0R13 基團或-C(〇MCH2)n-NR13R14 基團，其中各η為0或1，且各R13以及Ri4各獨立地表示氫原子、氰基、未經取代或經一或多個苯基取代之直鏈或分支鏈 Gi-C6烷基、CrC4 _烷基、CrC4經烧基、CrC4烷氧羰基、 C^C7環烷基、苯基或6員飽和雜環基環；或 R8連同R5以及R5所鍵結之氮原子一起形成5至9員飽和雜環基’其含有一或雨個氮原子作為雜原子且其經 66 201130835 <(ο)_(〇ί2)η410 基團或_c(〇MCH2)n NRi〇Rii 基團取代，其中η為0或1’且Riq以及Rn獨立地表示氫原子、氮基、直鍵或々支鏈CrC6院基、CrC4 i燒基、crC4經烧基、 c「c4烧氧絲、C3_C7環烧基、苯基或6員飽和含n雜環基環，其限制條件為當m為〇時，R8不為-聊禪成4基團、-NR^O)2：^4基團或_0Ri3基團。更佳地，在式（I)化合物中，r8表示直鏈或分支鏈 CrC6烧基，crc4鹵烧基，crC4烧氧基，crC7環烧基，金剛烧基’苯基，含有卜2或3個選自N、〇以及s之雜原子的5至6員單環雜芳基，含有卜2或3個選自N、〇以及S之雜原子的5至7員雜環基，或含有苯基直接鍵結於含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5至7員雜環基之雙環基，所述烷基、i烷基、烷氧基、環烷基、金剛烷基、苯基、雜芳基、雜環基以及雙環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈Ci_C6烷基、苯基、吨咬基、-S(〇)2R10、-C(O)〇R10、_C(0)_(CH2)n_Ri〇、_NRi〇Rii 基團、{(OXCHJn-NRioR^ 基團、_(CrC4 烷基)_CN 基團或-(CrQ院基)-C(0)NR’R’'基團之取代基取代，其中r’以及R"相同或不同且選自氫原子、以及直鏈或分支鏈基；其中η為〇或1，且

Rio以及R"各獨立地表示氫原子，氰基，直鏈或分支鏈CrC6烷基，crC4鹵烷基’ C3-C7環烷基，苯基，含有1、 67 201130835 2或3個選自n、π c 美，人右i、/、之雜原子的5至6員單環雜芳二Γ^Γ —A或3個氮原子之5至6員雜環基，或含有單 j雜芳基直接鍵結於5至6 M環絲或雜環土衣土，斤述雜芳基或雜環基含有1、2或3個氮原子， f述烷基、4烷基、環烷基、苯基、雜芳基、雜環茂以及雙絲未峰代或經-衫觸自以下之取代基ς 代函素原子，經基；氰基；直鏈或分支鏈crc6烷基； 1 烧基，未經取代或經一或多個齒素原子取代之笨基二含有1_、2或3個氮原子之5至6員單環雜芳基，所述雜芳基未經取代或經—或辣直鏈或分支鏈crc3燒基取代’ ^含有1、2或3個氮原子之C3_C7雜環絲酮基，所述雜環絲_基未經取代或經-或多個直鏈或分支鏈 C1-C3烧基取代；或

Rs表示-0&3基團，其中Rn表示未經取代或經一或多個笨基取代之crc3烷基，或

Rs連同以及R5所鍵結之氮原子一起形成5至7員飽和雜環基，其含有一或兩個氮原子作為雜原子且其經 -C(〇MCH2)n-R10 基團或_c(〇)_(CH2)n_NRi〇Rii 基團取代、，其中11為〇或1’且R10以及Ru獨立地表示氫原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC3烷基、或CrC4 _烷基， ••其限制條件為當„!為〇時，Re不為_〇Ri3基團。在一實施例中，Rs表示直鏈或分支鏈CrC6烷基， Ci-C4齒烧基，crc9環烷基’苯基，含有卜2或3個選自 Ν、Ο以及S之雜原子的5至ό員單環雜芳基，含有i、2 68 201130835 或3個選自n、〇以及S之雜原子的5至7員雜環基，含有1、2或3個氮原孑之雜環烷基酮基，含有笨基直接鍵結於含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子之5至 7員雜環基的雙環基，或含有p比咬基直接鍵結於C3-C7環烧基之雙環基，或R8表示-(CHJnOR基團，其中η為0、1 或2且R表示直鏈或分支鏈CrC6烷基、或CrC4鹵烷基；尤其，R8可表示含有1、2或3個選自N、〇以及S之雜原子的6員雜環基；其中所述_烷基、環烷基、金剛烷基、笨基、雜芳基、雜環基、雜環烷基酮基以及雙環基未經取代或經一或多個選自Ra之取代基取代；且所述烷基未經取代或經一或多個選自Rb之取代基取代，其中Ra以及Rbw上文所定義。更佳地，當Rs為烷基或鹵烷基時，其為未經取代之烧基或^基；當&為躲基（環己細及鋼烧基為較佳）或笨基時’其未經取代或經—或多個選自函素原子、二鏈其或☆支鏈CrC6烷基、CrC4函烧基或 (CrC4蝴·—之取代絲代；雜環基時，其未崎㈣m… 8⑽方減代，其中Ra如上文所定義。一或多個選自Ra之取代基取較佳地，當It8 ^ 選自鹵素原子、氰基义夺未經取代或經-或多個之取代基取代。亦Μ二烧基之整數，較佳為1。 w 本基時，m為1至3 較佳地，當 R8為雜芳基時，其為含有-或兩個氮原 69 201130835 若夷#員雜芳基。°比啶基為較佳。較佳地，當R8為雜地，當或經一A或多個齒素原子取代。亦較佳告=雜方基時’m為1至3之整數，較佳為卜及雜環基時’其較佳為含有—或兩個選自^ 基。較更佳含有—或兩個氮原子之5或6員雜環。難地’雜環基經 =換:言之’其經由環碳原子與基叫、土上之取代基可存在於任何環原子上，但較佳存在於氮原子上。較佳地’至少—個取代基存在於環氮原子上。最佳地，R8表示直鏈或分支鏈CrC5烷基、_(CrC5烷基MCrC2烷氧基）、環己基、金剛烷基、吡啶基、5,6,7,8_ 四氫啥琳基、四氫派絲或献基，所述環己基、金剛烧基、吡啶基、四氫喹啉基、四氫哌喃基以及沁烷基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈^^ 烷基、或CrC4齒烷基之取代基取代；或r8為哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基或吡咯啶_2_酮基，所述哌啶基、哌嗪基、 0比洛咬基以及n比嘻咬-2-酮基未經取代或經一或多個選自直鏈或分支鏈CrC3烧基、苯基、吼咬基、三唾基、β塞唾基、-8(0)2-((^2)0-,1^0 基團、-(^0)-(012)0401^0 基團、 -C(〇HGH2)(mR10 基團 '-QOHCHA-NRwRu 基團 w(CrC4 烷基)-CN基團或-(CrC4烷基)-CXC^NRHjRn之取代基取代，其中所述苯基、π比咬基、三哇基以及嗟唾基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、經基、氰基、直鏈或分支鍵 201130835

CrC3烷基、或crC4南烷基之取代基取代，且其中 _Rl1表不氫原子、或直鏈或分支鏈crc4烷基，且 _RlG表不氫原子；氰基；直鏈或分支鏈crc5烷基； CrC4 i 院基；crC5 Μ烧基；_(Ci_c4 烧基)(Ci_c2 院氧基）； C^C：6環烷基’所述環烷基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈Ci_C3烷基、_(Ci_C4烷基)-CN基團或苯基之取代基取代；α比啶基，所述吼啶基未，取代或經一或多個選自齒素原子或氰基之取代基取代；笨基，所述苯基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、或crC4羥烷基之取代基取代；吡咯啶基，所述吡咯啶基未經取代或經一或多個選自鹵素原子或氰基之取代基取代；喷咬基，所述喊咬基未經取代或經一或多個選自函素原子、羥基、或直鏈或分支鏈 C1-C3烧基之取代基取代；售哇基，所述垄唑基未經取代或經一或多個選自齒素原子、氰基、或直鏈或分支鏈Ci_c3 烷基之取代基取代；咪唑基、_(CrC5烷基)_(苯基），其中所述-(CrC5烷基)-(苯基)之苯基未經取代或經一或多j固選自鹵素原子或CrC2烷氧基之取代基取代；_(CrC5羥烷基Μ苯基）’其中所述_(^〇：5羥烷基)_(苯基)之苯基未經取代或經一或多個選自鹵素原子或CrC2烷氧基之取代基取代，1-D塞-2,3-二嗤基’所述1-嗟-2,3-二唾基未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈CrC3烷基取代；苯並咪唑基，所述本並咪嗤基未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈q_c3 烷基取代；10烷基；2,2-二曱基-1,3-二氧雜環戊烷基I ^ 71 201130835 嗤基；吲哚基；四氫旅喃基；四唾基·_ 餘2,戰3H)-二喊。基’二絲4唾基或在一尤其較佳實施例中，在式（1)化合物中 z 為 nr5 ; 戍Y為氮原子且X為 X為氮原子且γ為基團_cr9 基團-cr9 ; 心表^原子、_素原子、氰基、直鏈或分烷基或CVQ環烧基或视滿4基團， 1 6 各獨立地表示氫原子、或直鍵或分切c、c二.14 K表示氫原子、南素原子、氰基鐘3兀^ 院基、或CVQ觀基； HV刀支鏈crc6 表示氫原子、齒素原子、氣至6員單環芳基缝MU* C3_C4祕基、5 自N、0… 基，所述雜方基含有卜2或3個選或經-或多以:子所：基!及雜芳基未經取代鍵咖㈣纖或分支摘^表不-C(〇)〇Rl3基團、_C(0)_NRl3Ri4基團或 13 〇)R14基團’其巾知以及Ri4各獨立地表示氮原其、鍵或分支鍵C”C6烷基、CrQ _烷基、CrC4羥烷二尹/4烧氧縣、C3-C7環絲、苯基或6員飽和含N 雜環基環； P 1 R4表不氣原子、4素原子、氰基、直鏈或分支鏈Crc6 烷基、或CH：4環烷基； 72 201130835 I表示氫原子、直鏈或分支鏈c c 院基‘仏環燒基； A烷基、或Cl R6以及R7各獨立地表示氫原子、經 cvc2燒氧基取代之直鏈或分支鍵CK：3^基未』取^、 R8表示直鏈或分支鏈CVQ絲，c C7 環烷基，金剛烷基，笨基，含有®烷綦 1 2或3個選自Ν、〇以及S之雜原子的5至6員單環雜芳基，含有卜2或3個，自Ν'Ο以及S之雜原子的5至7員雜環基含有卜2 或3個IU子之crc7#魏細基，切苯基直接鍵結 :含有至少-個選自〇、S以及N之雜原子之5至7員雜環基的雙環基，或含有《基直接鍵結於CH：^f炫基之雙環基，其中所述環烷基、金剛烷基、苯基、雜芳基、雜環基、雜環烷基酮基以及雙環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；羥基；直鏈或分支鏈Ci_C6烧基；苯基，所述苯基未經取代或經一或多個選自齒素原子或氰基之取代基取代；含有1、2或3個選自N、0以及S之雜原子的5至6員單環雜芳基，所述雜芳基未經取代或經一或多個選自鹵素原子或氰基之取代基取代；-S(〇)2ri〇基團；-C(O)OR10 ； -C(O)-CH2-OR10 基團； -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)mR10 基團； -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)m-O-R10 基團；-C(〇)-(CH2)n-R10 ; -NRwRu 基團；-QOXCiyn-NRioRu 基因；-C(CVC4 烧基VCXOHCHA-NRioRn 基團；-(CrC4 烷基)-CN 基團或 73 201130835 -(crc4烧基)-C(0)nr’r，，基團’其中R，以及且選自氫原子以及直鏈或分支鏈crc4烷相同或不同或1至5之整數，且其中m為！至3之整土數了中各η為〇 Rio以及Ru各獨立地表示氫原子，氰基，一中鏈CrQ烷基’ CrC4鹵烷基，CrC6羥烷基^ $或分支本基’ -(C丨-Q經烧基)-(苯基），_c(〇)-(笨基），人7晨烧基 3或4個選自N、0以及S之雜原子的5至 j卜2、基，含有卜2或3個氮原子之9至1〇員雙，雜芳有1、2或3個氮原子以及1或2個酮基之二j ’含芳基_基，含有卜2或3個選自n、〇^s 早環雜 =6員雜環基’或含有單環㈣芳基或雜芳基直接至6員環絲或雜環基之雙環基，所述料基或雜= 基含有1、2或3個選自N、〇以及s之雜原子，衣所述環烷基、笨基、雜芳基、雜環基以及雙環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：函素原子；羥基；氰基；直鏈或分支鏈crc6烷基；crc4鹵烷基；Cl<：4 f烷基；CrC4烷氧基；苯基，所述苯基未經取代或經一或夕個鹵素原子取代，含有1、2或3個氮原子之5至6員單環雜芳基，所述雜芳基未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈crC3烷基取代；或含有1、2或3個氮原子之C3-C7雜環烷基酮基’埒述雜環烷基酮基未經取代或經一或多個备鏈或分支鏈CrC3烷基取代；或 &表示-ORn基團，其中R1S表示未經取代或經—或多個笨基取代之(^-(：3烷基，或 74 201130835

Rs連同R5以及Rs所鍵結之氮原子一起形成5至7員飽和雜環基’其含有-或兩缝原子作為雜原子且其經吼咬基、-C(〇HCH2)n-R1Q基團或（⑼仰^胤⑽"基團取代’其中各η為0或1，且其中各Riq以及％獨立地表示氫原子、氰基、直鏈或分支鏈Cl_c3絲、或Ci_C4齒烧 R9表示氫原子，鹵素原子，氰基，直鏈或分支鏈Ci_C4 烷基，CrC4鹵烷基，C3-C7環烷基，含有！、2、3或二個4 選自N、Ο以及S之雜原子的5至6貴單環料基，或含有卜2或3個選自N、〇以及s之雜原子的5至7員雜環基’其情祕基、環絲、雜絲以及雜·未經取或經-或多個選自㈣原子、氰基、減、直鏈或分支鍵 Crc6 烧基、-S(0)2R1〇基團、_c(〇)〇Rw 基團、 -C(0)-(CH2)-Rh)基團或-〇R10基團之取代基取代，其中汉1〇表示氫原子、氰基、或直鏈或分支鏈C1_C3烷基，或10 r9 表示-s(o)2R13 基團、_ORi3 基團、c(〇)〇Ri3 基 •NRnRH基IS 或-CXOXCHA-NR^4基團，其中 n 為 1且心3以及RH各獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈c ^ 烷基、KCVC4烷基烷氧基}或_(CrC4烷基含士 6 少一個選自0、S以及N之雜原子的5至7員雜環基 •在存在兩個-CR9相鄰基團之情況下，兩個_CR9基團^ 及其所鍵結之碳原子視情況形成5至6員芳基，其中所二芳基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、或直鏈或分= 鏈CrC4烷基之取代基取代， 77支 201130835 汉8不為-〇R13基團。在式（I)化合物中，其限制條件為當m為0時，在另一尤其較佳實施例中， m為〇或1 ; Z 為 NR5 ; 匈虱屌于且基團-CR9; a 1馮氮原子且X為

Ri表示氫原子、鹵素原子、氰基、

烧基、或c3-c4環絲或·NRl3Ni4翔支鏈CVQ 各獨立地表示氫原子、或直鏈或分 /、 η以及Rm 化表示氮原子、«原子、^

烷基、或CVC4環烷基；直鏈或刀支鏈CrQ R3表不氣原子、齒素原子、着发至6員單環芳基或雜芳基，所述雜‘含H4f_f基、5 自n、〇以及s之雜原子，所述芳基以及m3:選或經-或多個選自^雜方基未經取代 R3表不-C(0)0R13基團、-C(〇)_NR13R丨4基團或 -nr13c(o)r14基團’其中以及Rl4各獨立地表示氣原子、直鍵或分支鏈C1-C6烧基、CrC4姐基、C「c4經燒基、Crc4烧氧幾基、c3_C7環炫基、笨基或6員飽和含N 雜環基環；叫c 一代=，、r、氛基、或直鏈或分支 R4表示氣原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈cvc6 烧基、或C；j-C4環燒基. R5表不氣原子、直鏈或分支鏈Crc3烷基、或Crc3 76 201130835 烷基-c3-c7環烷基；、或直鏈或分支鏈尺6以及R·7各獨立地表示氫原子 Ci-C3燒基；心表示直鍵或分支鍵CrQ燒基，CrC4鹵烷基，烷氧基，q-C7環烷基，金剛烷基，笨基，含有丨、2或3 個選自N、〇以及S之雜原子的5至6土員單環雜芳基:含有1、2或3個選自N、〇以及S之雜原子的5至7員雜環基，或含有苯基直接鍵結於含有至少―個選自〇、s以及 N之雜原子之5至7貝雜環基的雙環基，所舰基、南烧基、燒氧基、環烧基、金剛烧基、笨基、雜芳基、雜環基以及雙J衣基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代： Α _素原子、羥基、直鏈或分支鏈Crc6烷基、笨基、吡啶基、-s(o)2r1()、-c(0)0R1()、-qo^CHA-RiG、_NRi〇Ru 基團、-C(0)_(CH2)n_NRi〇Rn 基團、-(CrC4 烷基)-CN 基團或-(CrC4烷基)-C(0)NR'R"基團，其中R，以及R”相同或不同且選自氫原子以及直鏈或分支鏈Ci_C4烧基；其中n為〇

Rio以及Ru各獨立地表示氫原子，氰基，直鏈或分支鍵Cl_C6烧基’ Cl%鹵烷基，CrC7環烷基’苯基，含有i、 2或3個選自N、〇以及s之雜原子的5至6員單環雜芳含有卜2或3個氮原子之5至6員雜環基，或含有單環C5-C6芳基或雜芳基直接鍵結於5至6員環烷基或雜環基之雙環基’所述雜芳基或雜環基含有1、2或3個氮原子& 77 201130835 .|键成如支鍵C〗-C6烧基，一成多個鹵素原子取代之苯 5裏6員単環雜芳基’所述鍵或分支鏈CrC3烷基取 C3-C7雜％院基酮基，所所述烧基、i烧基、環热基、苯、雜芳基、雜環基以及雙環基未經取代或經〆Μ個、以下之取代基取 ._ h ib 々Τ古在壶广' _广1 甘· 代：齒素原子；羥基；氰基 C1-C4齒烧基；未經取代或經/ 基；含有1、2或3個氮原子之雜芳基未經取代或經一或多個f 代；或含有1、2或3個氮原子I 述雜環烧基喊未經取代H或多個直鏈或分支鏈 C1-C3院基取代》或 R8表示-OR13基團，其中表示未經取代或經一或多個苯基取代之CVC3烷基，或 R8連同Rs以及R5所鍵結之氮原子一起形成5至7員飽和雜環基，其含有一或兩個氣原子作為雜原子且其經 -(：(Ο)-((：Η2)η^10 基團或-CXOHCHA-NRwRu 基團取代，其中η為0或1 ’且Rio以及Rii獨立地表示氫原子、氰基、直鏈或分支鏈CrQ烷基、或CrC4鹵烷基； R9表示氫原子’鹵素原子，氰基，直鏈或分支鏈CrC4 烧基，Q-C4 il炫基’ C3-C7環烧基’ -Cj-Qj烧基-C3-C7環烷基，含有1、2或3個氮原子之5至6員單環雜芳基，含有卜2或3個氮原子之5至7員雜環基，所述烷基、環烷基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自氰基或 -ORio基團之取代基取代’其中Rio表示直鏈或分支鏈Crc3 烷基，或 R9 表示-S(0)2R!3 基團、-C(〇)〇r13 基團或_NRi3Ri4 基 78 201130835 團’其中r13以及r14各獨立地表示氫原子、或直鏈或分支鏈C1-C4燒基，或在存在兩個-CR9相鄰基團之情況下，兩個-CR9基團以及其所鍵結之碳原子視情況形成5至9員芳基，所述芳基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、或直鏈或分支鏈 Ci-Q烷基之取代基取代，其限制條件為當m為0時，R8不為_〇Ru基團。在另一尤其較佳實施例中，在式（I)化合物中， m為0或1 ; Z 為 NR5 ; X為氮原子且γ為基團_CR9，或γ為基團-CR9; ^

Ri表示氫原子；表示氫原子； r3表示氫原子’齒素原子，氰基，Ci_c4齒烧基丙基，未經取代或緩—^ ^ 衣 A或多個鹵素原子取代之苯基，卜2或3個選自N以及〇 :丞各有基，或之雜原子的5至6員單環雜芳 R3 表示 _C(0)0Rl3 基團、· -NRnCW)!^基團，其中R 丨4基團或甲基；.. 及Rl4獨立地表示氫原子或 R4表示氫原子； C4環燒 R5表示虱原子、甲基、基 τ番己基或-Ci-C3烷基-c,- 201130835 以及R·7各獨立地表示氫原子或甲基. R8表示直鏈或分支鏈Crc6燒基，CrQ齒院基，心c 烷氧基，CrC7環院基’金剛烷基，苯基，含有卜2 4 個選自N、0以及S之雜原子的5至6員單環雜芳基:含有卜2或3個選自N、〇以及S之雜原子的5至7 基’或含有苯基直接鍵結於含有至少—個選自〇、s以及 N之雜原子之5至7員雜環基的雙環基，所述烷基、齒烷基、烷氧基、環烷基、金剛烷基、笨基、雜芳基、雜環基以及雙環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈CrQ烷基、苯基、吡咬基、-s(o)2Rh)、<(〇)〇&。、-c(0)_(CH2)n_Ri〇、_NRi〇R"、 -CCOHCHA-NRwR” 基團、_(crc4 烷基）_CN 基團或 -(CVC4烷基)-C(0)NR’R”基團之取代基取代，其中R，以及 R··相同或不同且選自氫原子以及直鏈或分支鏈Ci_C4烷基，其中η為0或1，且

Rio以及R"各獨立地表示氫原子，氰基，直鏈或分支鏈CrQ烷基’ CVQ鹵烷基，CrC7環烷基，苯基，含有】、 2或3個選自N、〇以及S之雜原子的5至6員單環雜芳 ^，含有卜2或3個氮原子之5至6員雜環基，或含有單 % CrCL芳基或雜芳基直接鍵結於5至6員環烷基或雜環基之雙環基’所述雜芳基或雜環基含有1、2或3個氮原子，、所，烷基、4烷基、環烷基、苯基、雜芳基、雜環基以及雙環基未經取代或經-或多個選自以下之取代基取 '鹵素原子，經基；氰基；直鏈或分支鏈CrC6燒基； 201130835

CrCt ώ炫基；未經取代或經/或多個齒素原子取代之笨基；含有1、2或3個氮原子之5至6員單環雜芳基，所述雜芳基未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈CrC3烷基取代；或含有卜2或3個氮原孑之C3_C7雜環烷基酮基，所述雜環烷基酮基未經取代戒經一或多個直鏈或分支鏈 CrC3烧基取代，或表示-OR13基團，其中Rn表示未經取代或經一或多個苯基取代之CrC3烷基，或

Rs連同R5以及R5所鍵結之氮原子一起形成5至7員飽和雜環基，其含有一或兩個氮原子作為雜原子且其經 -C(〇)-(CH2)n-R10 基團或-(^((^-(CH^n-NRioRu 基團取代，其中η為〇或1，且r1q以及獨立地表示氫原子、氰基、直鍵或分支鍵C1-C3烧基、或C1-C4 _烧基； R9表示氫原子’鹵素原子，氰基’直鏈或分支鏈crc4 烧基’ CVC7環烷基，含有i、2或3個氮原子之5至6員單環雜芳基，含有1、2或3個氮原子之5至7員雜環基，所述烧基、環烷基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自氰基或-OR10基團之取代基取代，其中表示直鏈或分支鏈CrC3烷基，或仏表示4(0)2%3基團、_c⑼0Rl3基團或_NRi3Ri4基團其中R〗3以及RM各獨立地表示氫原子、或直鏈或分支鏈Ci-C4烷基，或在存在兩個-CR9相鄰基團之情況下’兩個_Cr9基團以及其所鍵結之碳原子視情況形成5至6員芳基，所述芳 81 201130835 基未經取代或經一或多個選自_素原子、或直鍵或分支鍵 crc4烧基之取代基取代，其限制條件為當m為〇時’ Re不為-〇R13基團。在一尤其較佳實施例中’本發明之化合物具有式 U”），〆、

式（I'，）其中X為氮原子且γ為_CR9基團，或γ為氮原子且 X為CR9基團；尺3為氫原子、_素原子、氰基、-C(〇)〇R，基團、C3-C4 環烷基、吡啶基、吡唑基或苯基，所述苯基未經取代或經鹵素原子取代’其巾R，為氫料、或直鏈或分支鏈CrC4 貌基； ’’ R5為氫原子、甲基、乙基、丙基；或尺5連同R8以及Rs所鍵結之氮原子一起形成： 1，4-二氮雜環庚烷_ι_基，所述丨，4•二氮雜環庚烷_丨·基 82 201130835 未經取代或經-c(o)ch2cn基團取代，或吡咯啶基，所述吡咯啶基未經取代或經吡啶基或 -C(0)N(CH2CH3)2 基團取代； R·6以及R7各獨立地表示氫原子、或未經取代或經 Ci-C2烷氧基取代之直鏈或分支鏈Crc3烷基； R8連同R5以及R5所鍵結之氮原子一起形成所述1，4-'一氣雜壞庚烧基或σ比洛嗅基；或Κ·8為氯原子、直鍵或分支鏈Q-C5烷基、-(Crc5烷基)-(crc2烷氧基）、環己基、金剛烧基、苯基、η比咬基、5,6,7,8-四氫啥琳基、四氫派喃基或10烷基，所述環己基、金剛烷基、苯基、吡啶基、四氫喹啉基、四氫哌喃基以及1〇烷基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、-CH2CN基團、直鏈或分支鏈CrC3 烷基、或CrC4鹵烷基之取代基取代；或r8為哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基或吡咯啶-2-酮基，所述哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基以及吡咯啶-2 -酮基未經取代或經一或多個選自直鏈或分支鏈CrC3烷基、苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、-S(0)2-(CH2)nRi〇基團、_C(O)-(CH2)nOR10 基團、 -C(0)-(CH2)nR1()基團、_C(0)_(CH2)n_N(Ri(})_(CH2)nRii 基團、-(CrC4 烧基)-CN 基團或-(CrC4 烷基)-C(O)NR10R„2 取代基取代’其中η為0或1，且其中所述苯基、吼啶基、三唑基以及噻唑基未經取代或經一或多個選自函素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈CrC3烷基、或CrC4齒烷基之取代基取代，且其中表示氫原子、或直鏈或分支鏈^—仏烷基，且 83 201130835 _R10表示氫原子；氰基；直鏈或分 = = C5嶋;-(CrC4燒基心二 :3子環烧基未經取代或經-或多個選㈣素 Ϊ Κ：鏈或分支鏈CL基、㈣函烧土（丨4、元基)-CN基團或苯基之取代基取代；吼咬基，所述吼錄未經取代或經—❹個選自鹵素原子或氛基之取代基取代；苯基，所述苯絲經取代或經—或多個選自齒素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC3絲、或Ci_C4經烧基之取代絲代；料錄，所述鱗錄未經取代或經一或多個選自齒素原子或氰基之取代基取代；嘧啶基，所述嘧啶基未經取代或經一或多個選自函素原子、羥基、或直鏈或分支鏈CrC3烧基之取代基取代；嗟α坐基’所述嗔 σ坐基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、氰基、或直鏈或分支鏈crc3烷基之取代基取代；咪唑基、-(crc5烷基)-(苯基），其中所述-(CrC5烷基)-(苯基)之苯基未經取代或經一或多個選自齒素原子或Ci_c2烷氧基之取代基取代；-(CrC5羥烧基)_(苯基），其中所述_(Ci-C5羥烷基)-(苯基)之苯基未經取代或經一或多個選自鹵素原子或CrC2烧氧基之取代基取代；1_嘆·2,3-二π坐基，所述丨-嗔-2,3-二嗤基未經取代或經一或多個直鏈或分支键C1-C3烧基取代；苯並咪唑基，所述苯並咪唑基未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈CrC3烷基取代；1〇烷基；2,2-二甲基-U-二氧雜環戊烷基；咪唑基；吲哚基；四氫哌喃基；四唑基；三唑基；吡唑基、苯曱醯基或嘧啶-2,4(1H，3H):_基。 84 201130835 R9為氫原子；鹵素原孑；氰基，C1-C4鹵烷基，直鏈或分支鏈crc3烷基；CrC：4環烷基；D比啶基，所述吡啶基未經取代或經一或多個選自羧基或q-C3烷氧基之取代基取代；三唑基；四唑基，所述四嗤基未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈CrC3烷基取代；吡咯啶基，所述吡咯啶基未經取代或經一或多個_c(〇)〇R'i3基團取代；旅唤基’ 所述旅嗪基未經取代或經/或多個選自直鍵或分支鏈 crC3烷基、或-S(〇)2R，13基團之取代基取代；嗎啉基； -S(〇)2r13 基團；_〇r13 基團；-C(0)0Rn 基團；-NR13R14 基團或-C(〇HCH2)n-NR13R14基團；或當Y為基團R9時，兩個相鄰R9基團連同其所連接之碳原子一起可形成苯環；其中η為0或1且各R13以及R14獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC3烷基、-(CrC3烷基MQ-Q烷氧基）、_(CrC3 烷基)十比咯啶基）；或-(CrC3烷基)-(嗎啉基）；且R，13表示氫原子、或直鏈或分支鏈CrC3烷基。在另一尤其較佳實施例中，本發明之化合物具有式 (I，）， 85 ?8 201130835

r5 或γ為氮原子且其中x為氮原子且Y為-〇19基團 X為cr9基團；尺3為氫原子、齒素原子、氛基、c〇〇R，基團 =基K基、対基或苯基，所述苯基未經取代^ 子取代，其巾R，為氫原子、或直鏈或分支鍵現暴； —R3為氫原子、鹵素原子、氰基、-C(〇)〇R，基團、C3_C4 環院基、喊基、対基絲基，所述苯絲經取代或^ i素原子取代，其中R，為氫軒、或直鏈或分支鏈 Ί^τ Μ · 4 &為氫原子、曱基、乙基、-CHr環丙基，或R5連同 R8以及r5所鍵結之氮原子-起形成'4_二氣雜環庚烷+ 基，所述1，4-二氮雜環庚烷-1·基未經取代或經_(：(〇)(：112(：1^ 基團取代； R·6以及R·7各獨立地表示氫原子或甲基； 86 201130835 R9為風原子、函素原子、或曱基、乙基、派Π秦、π比咬酮或吡啶，所述吡啶基未經取代或經Ci_C2烷氧基取代，或當Y為基團％時，兩個相鄰R9基團連同其所鍵結之碳原子一起可形成苯環；連同R5以及R5所鍵結之氮原子一起形成所述1，4_ 二氮雜環庚烧4-基’或Rs為氫原子、或直鏈或分支鏈Crc5 统基、環己基、金剛烧基、派喃基、旅咬基、1q烧基、_(q_C5 烧基)-苯基、-(CrC5烷基)-環己基、烷基)_(Ci_c2 烧氧基）、-A-SO2-R’、-A-A’、-A-L-C(〇)]SiR，R，'、-A-L-CN、 _A_C(0)-N(CrC2 烧基）_L-CN 、-A-C(0)-NR'R，，、 -A-C(0)-A”、-A-C(0)-R”，、-A-C02-R，、·Α·(：(0)心A，，，、 -A-C(0)-L-CN 或-A-C(0)-L-〇-R’基團，其中 r,以及 r”相同或不同且各表示氫原子、或直鏈或分支鏈炫基，且 R"’表不直鏈或分支鏈CrC5烷基、CrC2鹵烷基或烷基’所述環己基、金剛烷基、哌喃基、哌啶基以及1〇烷基未經取代或經齒素原子、或羥基、直鏈或分支鏈CrC2 烧基、或crc2炫氧基取代，且其中 L為直鏈或分支鏈CrC5伸烧基， A為哌啶基或吡咯啶基，其未經取代或經Ci_C2烷基取代， …、 A'為苯基或批啶基\其未經取代或經丨或2個函素原子或CN基團取代， A"為吡咯啶基、吡啶基、吡唑基或環丙基，所述吡咯咬基“比錢、^基錢糾基未經取代錄丨成2個 87 201130835 鹵素原子或氰基取代，且 A’"為咪唑基。本發明之特定個別化合物包含： 3-(4-{[(lS)-l-苯乙基]胺基}嘧啶-2-基)咪唑並[1,2-a]吼啶-6-曱腈； 3-(4-{[(lR)-l-苯乙基]胺基}嘧啶-2-基）咪唑並[l，2-a] 吡啶-6-曱腈； 3-[4-(苯甲胺基)嘧啶-2-基]咪唑並[1,2-β]吡啶-6-曱腈； 3-(4-{[(15>2-曱氧基-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)咪唑並[1，2-α]吡啶-6-曱腈； 3-{4-[(環己曱基）胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[l，2-fl]吼啶 -6-甲腈； 3-{4-[(2-甲氧乙基)胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[l，2-fl]吡啶 -6-甲猜； 3_{4-[(1-金剛烷基曱基)胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1，2叫吡啶-6-甲腈； 3-{4-[(2,2-二甲丙基)胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1，2-α]吼啶-6-甲腈； 3-{5-溴-4-[(2,2-二曱丙基）胺基]嘧啶-2-基}咪唑並 [1，2-<3]α 比π定-6-曱猜， 3-{4-[(2,2-二曱丙基)胺基]-5-旅α秦-+!-基嘴唆-2-基}·11 米 0坐並[l，2-a]0比咬-6-曱腈； 3-[4-[(2,2-二甲丙基）胺基]-5-(2-甲氧基吼啶-4-基）嘧 0定-2-基]1^米。坐並[l，2-a]n比α定-6-甲猜， 88 201130835 3-[4-[(2,2-二曱丙基）胺基]-5-(2-側氧基-1,2-二氫吼啶 -4-基)嘴咬-2-基]口米〇坐並[l，2-a]ntt»a定-6-曱猜， 3-{4-[(2,2-二曱丙基）胺基]比唆-3-基嘴咬-2-基}口米唾並[1,2-a]0比咬-6-甲腈； 3-{4-[(3-氟苯甲基)胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[l，2-a]吼啶 -6-甲腈； 3-{4-[(4-氟苯曱基)胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1,2叫吼啶 -6-甲腈； 3-{4-[(2-甲基苯曱基)胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1,2^]吼咬-6-甲猜， 2- ({[2-(6-氰基咪唑並[1，2-冲比啶-3-基)嘧啶-4-基]胺基} 甲基)哌啶-1-曱酸第三丁酯； 3- (4-{[(1 -乙酿基旅唆-2-基）甲基]胺基)♦唆-2-基）σ米 σ坐並[1，2-β]π比咬-6-甲猜， 3-[4-(四氳-2/ί-哌喃-4-基胺基)嘧啶-2-基]咪唑並[1，2-α] ntt<a定-6-甲猜， 3-(4-(8-氟1〇烷-4-基胺基）嘧啶-2-基）咪唑並[l，2-a]吼咬-6-甲猜， 3-[4-(環己胺基)嘧啶-2-基]咪唑並[1,2-α]吡啶-6-甲腈； 3-{4-[(反-4-羥基環己基)胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1，2-α] 0比唆-6-曱猜， 3-{4-[(5-羥基-2-金剛烷基）胺基]嘧啶-2-基}咪唑並 [1，2-α]吼啶-6-曱腈； 3-{4-[(5-羥基-2-金剛烷基）胺基]嘧啶-2-基}咪唑並 89 201130835 [1，2-ίζ]σΛσ定-6-曱猜， 2_{4_[(2,2-二甲丙基)胺基]啥嗤琳_2_基}咪嗤並[U a] 0比咬-6-曱腈； 3_{4·[苯曱基（曱基)胺基]喷咬-；2-基}味0坐並[l，2_a]n比啶-6-甲腈； 3-(4_{[(15>1-苯乙基]胺基}嘴咬_2_基)0米0坐並[^-冲比啶-6-曱酸； 2- (6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-3 -基)-Aq( 1办i •苯乙基]嘧咬-4-胺，反-4-{[2-(6-氟咪唾並[1，2-<3]吼咬-3_基)喷11定_4_基]胺基} 環己醇； 3- (4-{[(ZS，75>5-羥基_2·金剛烷基]胺基}哺啶_2基)咪唑並[1，2-<3]吡啶-6-曱腈； 7V-(2,2-二甲丙基)-2-0米a坐並[1，2-α]°比咬-3-基峨咬-4- 胺； ^(2,2-— 甲丙基)_2_ 口米 σ坐並[1，2-iz]ntb^-3-基-6-17比咬-3. 基嘧啶-4-胺； 3-(6_{[(15>1-苯乙基]胺基}吼嗪-2-基)味唑並[1，2-介比咬-6-曱猜； 3-{6-[(環己曱基）胺基]η比嗪_2-基}咪唑並[ι，2-β]他啶甲腈； I. 6-(6-氟咪唑並[ΐ，2-α]吼啶-3-基)-Λ4(15>1-苯乙基]0比嗪-2-胺； 6-(6•氯咪唑並[ΐ，2-α]吼啶-3-基)-#_[(15>1-苯乙基]0比 201130835 唤_2_胺； ⑹-6_(咪唑並[1，2-a] °比啶-3-基)-N-( 1 -苯乙基）吼嗪-2- 胺； 6-(6-環丙基咪唑並[1，2-fl] °比啶-3-基)士-[(1办1 苯乙基]吡嗪-2-胺； #-[(15)-1-苯乙基]-6-(6-0比咬-3-基咪嗤並[1，2-α]〇比咬 -3-基)吡嗪-2-胺； iV-[(lS)_l-苯乙基]-6-(6-°比咬>4-基味嗤並[1，2-<j]口比咬 -3-基)吡嗪-2-胺； Λ4( 11 -苯乙基]-6-[6-( 1//-°比唑-4_ 基）咪唑並[1，2-4 π比贫-3-基]°比嘻-2-胺； Α4(15>1-苯乙基]-6-(6-苯基咪唑並[1，2-α]η比啶-3-基）吡嗪-2-胺； 6-[6-(4-氟苯基)味唑並[1，2-十比啶-3-基]-A4(1*S)-1-苯乙基]ntb嘻-2-胺； 3-(4-{[(3i〇-l-(乙磺醯基)哌啶-3-基]胺基}嘧啶·2-基）咪唑並[1，2-α]吡啶-6-甲腈； 3-(4·{[(3Λ)-1-(異丙確酿基)旅咬-3-基]胺基}响咬_2_基) 咪唑並[1,2-α]吡啶-6-曱腈； 3-(4-{[(3及)-1-(氰基乙醯基)派咬_3·基]胺基}喷咬_2_基) 咪唑並[1，2-4吡啶-6-甲腈； 3-(4-{[(3i?)-l-丙醯基哌啶_3_基]胺基}嘧啶_2_基)味唑並[lj-a]'1比咬-6-甲腈； 3-[4-({(3幻-1-[(1-氰基環丙基)幾基]哌啶_3_基）胺基） 201130835 喊咬-2-基]σ米0坐並[1，2-ίζ]π比〇定-6-曱猜， 3-(4-{[(3幻-1-(曱氧基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}嘧啶-2-基)ρ米σ坐並[1，2-ί3]π比0定-6-曱猜， 3-(4-{[(3i?)-l-(3-羥基-3-甲基丁醯基)哌啶-3-基]胺基} 啦咬-2-基)咪嗤並[1，2-<3]0比咬-6-曱腈； 3-(4-{[(3幻-1-(3,3-二甲基丁醯基)哌啶-3-基]胺基}嘧啶-2-基)咪唑並[l，2-fl]吼啶-6-甲腈； 3-(4-{[(3及)-1-(1//-咪唑並1-4-基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}哺咬-2-基)味0坐並[l，2-fl]n比π定-6-甲猜， 3-[4-({(3幻-1-[(5-氰基吼啶-2-基）羰基]哌啶-3-基}胺基)♦咬-2-基]0米唾並[1，2-ύ?]π比°定-6-甲猜， 3-(4-{[(37?)-1 -(3,3,3-三氟丙醯基）哌啶-3-基]胺基}嘧咬-2-基米0坐並[l，2-fl]n比〇定-6-甲猜， (3及)-3-{[2-(6-氰基咪唑並[1,2-α]吼啶-3-基)嘧啶-4-基] 胺基}-#，尽二曱基哌啶-1-曱醯胺； 3-{4-[((37〇-1-{[(2\45)-2-氰基-4-氟吼咯啶-1-基]羰基} 旅咬-3-基)胺基]嘴咬^-基}11 米π坐並[1，2-β]αΐ^^-6-曱猜， 3-(4-{[(3i?)-l-(5-氰基吼啶-2-基)哌啶-3-基]胺基}嘧啶 -2-基)咪唑並[1,2-α]吡啶-6-甲腈； 3-(4-{[(3幻-1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基]胺基}嘧啶 -2-基)σ米0坐並[1，2-α]0比咬-6-甲腈；、- 3-{4-[[(37?)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基](甲基）胺基]嘧唆-2-基j·11 米α坐並[1，2-ίζ]π比咬-6-曱猜， 3-(4-{[(35>1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}嘧啶-2-基) 92 201130835 味嗤並[1，2-α]β比唆-6-曱腈；順-3-(4-{1·(氰基乙醯基)_4-甲基哌啶_3_基]胺基丨嘧啶 -2-基户米0坐並[1，2-α]π比咬·6-甲腈；順-3-(4··^·(乙磺醯基Μ-曱基哌啶-3-基]胺基}癌咬-2-基)咪唑並[1，2·α]η比啶-6-曱腈； 3_{4_[[1-(乙磺醯基)_4·甲基哌啶_3_基](甲基)胺基]嘧咬-2-基}1*米唾並[1，2-α]πϋ°^>6-曱腈； 3-((3i?)-3-{[2-(6-氟咪唑並[ι，2-外比啶_3_基)癌嗔_4_基] 胺基}哌啶-1-基)-3-侧氧基丙腈； ⑻-1-(3-(2_(6氣咪唑並[ι，2-φ比啶_3_基)嘧啶_4·基胺基)旅咬-1-幾基)環丙院曱腈； 2_(6_氟°米唑並[1，2-冲比啶-3-基)善[(从)小(3,3,3-三氟丙醢基)娘唆-3-基]嘴咬-4胺； 2_(6_ 氟咪唑並[1，2_β]吡啶 _3_ 基)-尽[(3i?)-l-(l/f-吡唑-4 基幾基)3底咬-3-基]定_4_胺； (37?)善(氰基甲基)·3_{[2_(6·氟口米唑並[1，2-冲比啶·3-基) 癌咬·4·基]胺基}善曱基派咬曱醯胺； 2-((3/〇-3-{[2-(6-氟咪唑並[1,2-α]吼啶-3-基)嘧啶-4-基] 胺基}哌啶-1-基)-2·甲基丙醯胺； 2-(6_氟咪唑並π比唆_3_基）尽甲基 -Λ4(3及)小(3,3,3-三氟丙醯基)旅啶各基]嘧啶_4·胺； ⑻-3-(3-((2-(6-氟咪唑並[i，2-a]吼啶-3-基）嘧啶-4-基)(甲基)胺基)娘啶-1-基)_3_側氧基丙腈； (7?)-1-(3-((2-(6-氟咪唑並[i，2-a] °比咬-3 -基）喷啶-4- 93 201130835 基X甲基)胺基)α底σ定-1-幾基)環丙烧甲腈； 3 -((3及)_3· ·{乙基[2·(6_氟。米唑並[1，2-β] π比啶-3 -基)嘧啶 _4_基]胺基}0辰咬-1-基)_3_侧氧基丙腈； TV-乙基-2-(6-氟咪唑並吼啶_3_ 基)[(从)-1-(3，3，3-三氟丙醯基)旅咬_3 基]嘧^定-4-胺； 3-((3幻_3-{(環丙甲基)[2_(6_氟0米唑並tl，2_外比啶·3·基) 痛咬冰基]胺基}°底°定-1-基)_3·側氧基丙腈； #·(環丙曱基）-2-(6-氟咪唑並[ι，2-β]吡啶-3-基)善[(3及)-1-(3,3,3·三氟丙醯基)派咬_3_基]嘴咬_4·胺； 3-((3及)-3_{[5-氟-2·(6·氟咪唑並吼啶-3-基)嘧啶 -4-基]胺基}旅咬-1-基)-3-側氧基丙腈； 5-氟-2-(6-氟咪唑並[Ww]吡啶冬基)-#-[(3/?)-1-(3,3,3·三氟丙酿基)派咬_3_基]哺唆_4_胺； 3-((3i?)-3-{[2-(6-氟咪唑並[ι，2_β]π 比啶·3_ 基)_5_ 甲基嘧唆-4-基]胺基}旅咬-1-基)-3-側氧基丙腈； 2- (6-氟咪唑並[ΐ，2·α]吡啶_3-基）-5-甲基 -7V-[(3及)-1-(3,3,3·三氟丙醯基)派咬-]·基]♦ 定-4-胺； 3- ((3/?)-3-{[2-(6-氟咪唑並[ι，2_α]α 比啶 _3_ 基)嘧啶 _4_ 基] 胺基}a比洛咬-1-基)-3-侧氧基丙猜； 3-{4-[4-(氰基乙醯基)-i，4-二氮雜環庚烷_丨_基]嘧啶_2_ 基}咪唑並[l，2-a]吡啶-6·曱腈；， 3-((3Λ)-3-{[5-氯-2-(6-氟咪唑並[1,2-β]吼啶-3-基)嘧啶 _4_基]胺基}派0定-1-基)·3-侧氧基丙腈； 3·((3Λ)-3-{[2-(6-1 咪唑並[ι，2_冲比咬 _3_ 基)痛咬-4-基] 94 201130835 胺基}π辰咬-1-基)-2,2-二曱基丙猜， 2-((3/^)-3- {[2-(6-氣σ米 °坐並[1，2·<3] 0比咬-3-基),咬-4-基] 胺基}哌啶-1-基）乙醯胺； (S)-2-(6-氣 ρ米 β坐並[1，2-a] °比 °定-3-基)-N~(l -(5-氣π 比咬-2_ 基）乙基)嘧啶-4-胺； 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-Ν十比啶-2·基甲基)嘧咬-4-胺， (S)-2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-N-( 1 -(4-氟苯基）丁基)嘧啶_4_胺； (R) -3-(2-(6-氣°米σ坐並[1，2-a]π比唆-3-基）痛咬-4-基胺基)-1-丙基^比洛°定-2-嗣， 6-氣-3-(4-(2-('°比唆-2-基)'1比洛咬-1-基）嘴咬-2-基）'3米11坐並[l，2-a]0 比口定； (S) -N，N-二乙基-1-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-2-曱醯胺； (R)-N，N-二乙基-1-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-2-曱醯胺； 2-((lr，4r)-4-(2-(6-氣11米唾並[1，2-a]B比咬-3-基)嘴咬-4-基胺基)環己基）乙腈； (R)-2-(3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)旅咬-1-基績酿基）乙猜， (R)-4,4,4-三氟-1 -(3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吼啶-3-基）嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丁-1-酮； ((R)-3-(2-(6-氣57米α坐並[1，2-a] ntba定-3-基)癌唆-4-基胺基) 95 201130835 哌啶-1-基)((lR,2R)-2-苯基環丙基）曱酮； (R)-1 -((R)-3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-ap 比啶-3 -基）嘧啶-4-基胺基)旅0定_1_基)_2-經基-3,3-二曱基丁-1-嗣， (R)-2-環戊基-1-(3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-小比啶-3-基)嘧咬-4-基胺基)娘唆-1-基）乙嗣， (R)-l-(2-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮； (R)-l-(3-(2-(6-乱°米β坐並[l,2-a]n比咬·3-基)痛°定-4-基胺基)哌啶-1-基)-2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）乙酮； (R)-(3-(2-(6-氣1^α坐並[1，2-a] °比咬-3·基)鳴°定-4-基胺基) 哌啶-1-基)(1-曱基環己基）曱酮； (2,2-二氟環丙基)((尺)-3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-0比啶-3-基)鳴唆-4-基胺基)α辰咬-1-基）甲酉同， ((R)-3-(2-(6-氣哺 β坐並[1，2-a] ^^-3-基)♦σ定-4-基胺基) 哌啶-1-基)((lR,2S)-2-羥基環戊基）甲酮； (R)-l-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)旅咬-1-基)-2-(1Η-α比〇坐-1-基）乙@同， (R)-環己基(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基）曱酮； (R)-(3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基) 哌啶-1-基)(4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-基）曱酮； (R)-l-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-2-(4-(羥甲基)苯基）乙酮； 96 201130835 (S)-1 -((R)-3-(2-(6-氟味唾並[丨，2_a] β比咬 _3_ 基）喷咬 _4-基胺基)娘咬-1-基)-3~苯基丁_丨，； ⑻-l-((R)-3 -(2-(6_氟咪唑並[丨，2_a],比啶基）喷啶冰基胺基)哌啶-1-基)-3-笨基丁 ·〗_酮； (R) 1 ( (2 (6氣味坐並[i，2_a]n比咬-3-基）嘴咬-4-基胺基)旅咬-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙小酮； (R)-(5-氟-2,6-二羥基嘧啶_4_基）(3_(2_(6_氟咪唑並 [l，2-a]吼啶-3-基)喷啶_4_基胺基)派咬小基）甲酮； (R)_2-(3_ 氣苯基)_1 _((R)-3 -(2-(6-氟咪唑並[1,2-a] η比啶 -3-基)嘧咬-4·基胺基)π辰咬_ι_基)_2_羥基乙酮； (R)-(3-(2-(6-氟咪唑並[丨，2帅比啶_3_基)嘧啶_4·基胺基) 哌啶-1·基)(嘧啶-5-基）甲_ ; WW’氟味唑並吡啶3基)嘧务4 哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)環丁基）甲酮； (R):(H2-(6|米唾並D，2外比咬_3基)射冰基胺基）哌啶-1-基)(1-羥基環丙基）甲酮；派二==㈣崎嘧--基胺基) 基)終丨·基)傅氟苯基)戊七_ ;疋3基）η 4基胺苯基)]娜3·(¥氟°米顿12♦比咬各基)鳴咬_4_基胺基)派咬-1-基經基乙酮； 97 201130835 ⑻-1-(3-(2·(6•氟咪唑並[^小比啶_3_基)嘧啶_4基胺基)娘啶-1-基)_2_(甲胺基)乙酮； ⑻-1-(3-(2-(6-氟咪唑並[丨，^]吡啶_3_基)嘧啶冬基胺基)派啶-1-基)_2-〇甲氧基乙氧基）乙酮； (R)-l-(3-(2-(6-氟咪唑並«比啶各基)嘧啶·4基胺基)α底咬-1-基)-；2-(2-甲基嗔嗤_4_基）乙_ ; ⑻-(3-(2_(6·氟咪嗤並[丨义小比啶_3_基)♦定_4·基胺基) 派咬-l-基)(四氫·2Η-〇辰喃_4_基）甲酮； ⑻-l-(3-〇(6-氟咪唑並[i，2_a]吡啶·3·基)嘧啶_4_基胺基)0底咬-1-基)-2-(2-甲基-1Η-苯並[d]口米《坐並ΐ·ι_基）乙酮； 10烷-3-基((R)-3-(2-(6-氟蛛唾並[i，2_a]D比咬_3_基)喊啶 -4-基胺基)派咬-1-基）甲鲷； (R)-N-(2-(3-(2-(6·氟咪唑並[1，2-a]吡啶_3_基）嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)_2_侧氧基乙基)_Ν_ψ基苯曱醯胺； (R)-2-(3 -氣苯氧基)· 1 -(3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-3 _ 基)嘴唆-4-基胺基)派ν»定·ι·基）乙酮； (R)-l-(3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-&]°比咬-3-基)嘧咬-4-基胺基)娘咬-1-基)-2,2-雙(經甲基)丁小酮； (R)-l-(3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-&]°比唆-3-基)嘧咬-4-基胺基)°辰咬-1-基)-2-(2H-四唾_5_基）乙酮； 1^-(1-(111_1,'2,4-二嗤_3-基）旅咬_3_基)_2-(6-氟'1米 β坐並 [l，2-a]D比淀_3_基)癌咬-4-胺； (R)-2-(3-(2-(6-氟咪唑並[i，2-a]吼啶-3-基)嘧啶_4_基胺基)哌啶-1-基)噻唑-5-曱腈； 98 201130835 (R) -1 -((R)-3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吼啶-3-基）嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-2,3-二羥基丙-1-酮； (S) -l-((R)-3-(2-(6-氣°米 α坐並[l，2-a]π比咬-3-基）♦咬-4_ 基胺基)1^11 定_1_基)_2,3-二事呈基丙-1-酉同， (R) -3-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-5-曱基嘧啶 -4-基胺基)ntb洛咬-1-基)-3-側氧基丙猜， (S) -2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-N-(l-(5-氟吼啶-2-基）乙基)_5_甲基痛咬-4-胺， 2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-N4-((5-氟《比啶-2-基）甲基)嘧啶-4,5-二胺； 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-Ν4-(5,6,7,8-四氫喹啉 -5-基)喊唆-4,5-二胺； (R) -2-(6-氣口米0坐並[l，2-a]π比咬-3-基)-Ν4-(3-曱基丁 -2_ 基)嘧啶-4,5-二胺； 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-N4-(l-甲氧基丙-2-基) 嘧啶-4,5-二胺； 2-((lr,4r)-4-(5-胺基-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]» 比啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)環己基）乙腈； (lr，4r)-4-(5-胺基-2-(6-氣1π坐並[1，2-a]D比咬-3-基)癌唆 -4-基胺基)-1-甲基ί哀己醇， ·- 2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吼啶-3-基)-Ν4-( 1 -(5，-氟《比啶-2-基)-2-甲氧乙基)癌唆-4,5-二胺； (S) -2-(6-氟 σ米哇並[1,2-a] ntb 咬-3-基)-4-(1 -(5-1 °比咬 _2_ 基）乙胺基)嘧啶-5-甲酸； 99 201130835 (S)_2-(6-敗 °米唾並[1，2-a] °比 ^定-3-基)-4-( 1 -(5-氣11 比σ定 _2· 基）乙胺基)嘴咬-5-甲醯胺； ($)-2-(6-氟'3米'»坐並[1，2-&]11比'1定-3-基）-4-((1-(5-氟°比咬 -2-基）乙基)（甲基)胺基)嘴咬_5_甲酸； 2-(6-氟味嗤並[l,2-a]oit^-3-基)-4-(0比咬-3-基曱胺基）喊咬-5-甲酸； 2-(6-氟咪唑並[1，2-小比啶-3-基)-4-(吼啶-3-基甲胺基）嘧啶-5-甲醯胺； 2-(6-氟咪唑並[l，2-a：K啶-3-基)-4-((5-氟吼啶-2-基）甲胺基)嘧啶-5-甲酸； 2-(6-氟咪唑並[l，2-a；hb啶-3-基)-4-((5-氟吼啶-2-基）曱胺基)嘧啶-5-甲醯胺； (S)-2-(6·氟咪唑並[1，2-小比啶-3-基)-4-(1-(4-氟苯基)丁胺基)嘧啶-5_曱酸； (S)-2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-4-(1-(4-氟苯基)丁胺基)嘧啶-5-曱醯胺； 4-((lr，4r)-4-(氰基曱基)環己胺基)-2-(6-氟咪唑並[1,2-a] 吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸； 4-(( 1 r，4r)-4-(氰基甲基)環己胺基)-2-(6-氟咪唑並[1，2-a] 吡啶-3-基)嘧啶-5-曱醯胺； ((R)-2,2-二甲基-1，3-二氧雜環戊烷基-4-基)((R)_3-(2-(6-氟0米α坐並[l，2-a]n比咬-3-基)-5-甲基喷唆-4-基胺基)哌啶-1-基）曱酮； (R)-l-((R)-3-(2-(6-氟口米〇坐並[l，2-a]n比咬-3-基)-5-曱基 100 201130835 ♦咬-4-基胺基)派咬-1-基)-2,3-二經基丙-1-嗣， (R)-3-(3-(5-胺基-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶 -4-基胺基)旅咬-1-基)-3-側氣基丙猜， (R)-3-(3-(5-i展丙基-2-(6-氟0米α坐並[l，2-a]a 比 °定-3-基)♦ 咬-4-基胺基)旅咬-1-基)-3-側氧基丙猜， (R)-4-(l-(2-氰基乙醯基）哌啶-3-基胺基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]n比咬-3-基)喷咬-5·曱猜， (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-5-(曱磺醯基) 嘴唆-4-基胺基)旅咬-1-基)-3-側氧基丙猜， (R)-4-(l-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基胺基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-曱酸乙酯； (R)_4-(l-(2-1基乙酿基)π辰咬-3-基胺基)-2-(6-氣p米唾並[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-曱酸； (R)-4-( 1 -(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基胺基)-2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺； (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-5-曱氧基嘧 α定-4-基胺基)旅咬-1-基)-3-側氧基丙猜； (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-6-(1Η-1，2,4-二η坐_1_基)嘴π定-4-基胺基)σ底咬-1-基)-3-側氧基丙猜； (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-6-(4-甲基哌嘻_1_基定-4-基胺基)fl辰咬-1-基)-3-側氧基丙猜； (R)-3-(3-(2-(6-氣味唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-6-(哌嗪-1 -基)嘴咬-4-基胺基)B辰咬-1-基)-3-側氧基丙猜， (R)-3-(3-(2-(6-1 米唑並[1，2-a]吼啶-3-基)-6-(4-(曱磺 101 201130835 醯基)哌嗪-1-基)嘧啶斗基胺基)派啶_1_基)_3·側氧基丙腈； (R)-3-(3_(2-(6_ 氟咪唑並[1，2_a]吼啶-3-基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)_3_側氧基丙腈； ⑻-3-(3-(6-(二甲胺基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基) 嘧啶·4_基胺基)娘啶-1-基)-3-側氧基丙腈； (R)-3-(3-(2_(6-氟味唑並[1，2-a]吼咬-3-基)_6·(2-(Ν-嗎啉基）乙胺基)嘴啶冰基胺基)派啶-1-基)-3-側氧基丙腈； (R) _3_(3_(2_(6-氟 ®米嗤並[i，2-a]° 比咬基)-6-(2-曱氧乙胺基)喷咬-4-基胺基)派咬-1-基)_3·侧氧基丙腈； (S) -l-(6-((R)-l-(2-氰基乙醯基）派咬_3_基胺基)-2-(6-氣味β坐並[l，2-a]n比α定-3-基)哺咬-4-基)《»比洛咬-2-甲酸； (R)-3-(3-(2-(6氟σ米嗤並[l，2-a]nH^-3-基)-6甲氧基嘧 π定-4-基胺基)π底咬_1_基)_3_側氧基丙腈； (R)-3-(3-(2-(6-氟 η米唑並[1，2-a] °比啶-3 -基)-6-(2七比嘻咬-1-基)乙氧基)喷η定-4-基胺基)β底α定·1_基)_3側氧基丙腈； (R)-3-(3-(2-(6-氟味唑並[1，2-a] 比啶-3-基)-6-(2-(Ν-嗎琳基）乙氧基)嘴咬-4-基胺基)派咬-ΐ_基)·3·侧氧基丙腈； (R)-3-(3-(2-(6-氟口米嗤並[1，2-a] η 比咬-3-基)·6·(2-甲氧基乙氧基)嘴咬-4-基胺基)旅咬-1·基)_3-側氧基丙腈；〇R>6-(l-(2_氰基乙醯基)派唆_3·基胺基)_2_(6·氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)嘧咬-4-曱腈； (R)-3-(3-(2-(6-氟®米嗤並[1，2-a]β比咬-3·基)-6_(2H-四口坐基)嘧啶冰基胺基)旅啶小基)_3_側氧基丙腈； (R)-3-(3-(2-(6-氣0米唾並[l，2-a]u比嘴>3-基)-6-(1-甲基 102 201130835 -1H-四β坐-5-基)嘯咬-4-基胺基)旅-1 -基)-3-側氧基丙猜， (R)-3-(3-(2-(6- H 味唑並[1,2-a]吼啶-3-基）-6-(2-甲基 -2H·四π坐-5-基)哺咬-4-基胺基)π底咬-1-基)-3-側氧基丙猜， (R)-6-(l-(2-鼠基乙酿基）娘咬.-3-基胺基)-2-(6-鼠0米σ坐並[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-曱酸； (R)-6-(l-(2-亂基乙酿基）α辰咬-3-基胺基)-2-(6-氣0米α坐並[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-曱醯胺； (R)-3-(3-(6-胺基-2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)嘧啶 -4-基胺基定-1-基)-3-側氧基丙猜， (R)-3-(3-(5-氟-2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-6-(N-嗎淋基)嘴咬-4-基胺基)α辰σ定-1-基)-3-側氧基丙猜， (R)-l-((R)-3-(5-氟-2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-6_(N-嗎琳基）嘴σ定-4-基胺基)旅咬-1 -基)-2,3 -二經基丙 -1 嗣， (R)-3-(3-(2-(6-氟味唑並[1,2-ap比啶-3-基）-6-曱氧基 _5-(二氣甲基定-4-基胺基)派咬-1-基)-3-側氧基丙猜；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構體。備受關注的是： 3-(4-{[(15>1-苯乙基]胺基}嘧啶-2-基)咪唑並[1，2-α]吼咬-6-曱猜，- " 3-{4-[(4-氟苯甲基)胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1，2-冲比啶 -6-甲腈； 2-{4-[(2,2-二甲丙基)胺基]喹唑啉-2-基}咪唑並[1,2-α] 103 201130835 吡啶-6-甲腈； 2- (6-氟咪唑並吡啶_3_基)善小笨乙基]嘲啶-4-胺；一甲丙基)-2-σ米0坐並[1，2-<3]0比咬-3-基-6-η比咬-3-基0f咬-4-胺； 3- ((3Λ)-3·{[2_(6-氟咪唑並[ΐ,2-β]吡啶-3-基)嘧啶-4-基] 胺基}派啶-1-基)-3-側氧基丙腈； 2- (6-氟咪唑並[丨』·冲比啶_3_基)_沁[(3及)小(3,3,3-三氟丙醯基)旅啶-3-基]嘧啶_4-胺； (Λ)-3-(3-((2-(6-氟咪唑並[i，2-a] «*比咬-3-基）嘧咬-4-基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)_3_侧氧基丙腈； 3- ((3i?)-3- {[5-氟-2-(6-氟咪唑並[1，2w]吡啶 _3_ 基)嘧啶 _4·基]胺基}旅啶小基)_3_侧氧基丙腈； 5-氟-2-(6-氟咪唑並[ι，2-<3] °比啶-3-基)-7\4(3及)-1-(3,3,3-三氟丙醯基)派啶_3-基]嘧啶-4-胺； 3-((3i?)-3-{[2-(6-氟咪嗤並[ι，2-冲比啶-3-基)-5-曱基嘧咬冰基]胺基}派咬小基)_3_側氧基丙腈； 2- (6-氟咪唑並[Ua]吡啶_3-基）_5-曱基 #[(3及)-1-(3,3,3-三氟丙醯基)娘0定_3_基]癌σ定-4-胺；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構體。 .，本發明之較佳個別化合物包含： 3- (4-{[(lS)-l·苯乙基]胺基}喷唆_2_基)1!米嗤並[l，2_a]0比啶-6-曱腈； 104 201130835 3-(4-{[(lR)-l-苯乙基]胺基}嘧啶-2-基）咪唑並[1,2-a] 0比咬-6-曱猜， 3-[4-(苯曱胺基)嘧啶-2-基]咪唑並[1,2-α]吡啶-6-曱腈； 3-(4-{[(15>2-曱氧基-1-曱基乙基]胺基}嘧啶-2-基)咪 0坐並[l，2-a]e比咬-6-甲腈； 3-{4-[(環己曱基）胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1,2义]吼啶 -6-甲腈； 3-{4-[(2-曱氧乙基)胺基]鳴咬-2-基}0米〇坐並[1，2-α]π比咬 -6-甲猜； 3-{4-[(1-金剛烷基甲基)胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1,2-α] 吡啶-6-曱腈； 3-{4-[(2,2-二曱丙基)胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1，2-〇]吼咬-6_曱猜， 3-{5-溴-4-[(2,2-二曱丙基）胺基]嘧啶-2-基}咪唑並 [1，2-β]πΛ^-6-曱猜， 3-{4-[(2,2-二甲丙基）胺基]-5-〇底嘻-1-基喷咬-2-基}0米 0坐並[1,2-a]11比咬-6-曱腈； 3-[4-[(2,2-二甲丙基）胺基]-5-(2-曱氧基0比咬-4-基）嘴咬-2-基]p米11 坐並[1，2-&]πΛα定-6-甲猜， 3-[4-[(2,2-二曱丙基)胺基]-5-(2-側氧基-1,2-二氫吼啶 _4_基)嘴咬-2-基]米σ坐並[1，2-3·]σϊ^^-6-曱猜， 3-{4-[(2,2-二甲丙基)胺基]-5-10比咬-3-基嘴咬-2-基}口米 σ坐並[1,2-a]吼咬-6-曱腈； 3-{4-[(3-氟苯曱基)胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1,2-a]吼啶 105 201130835 -6-曱腈； 3-{4-[(4-氟苯甲基)胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1，2-α]吡啶 -6-曱腈； 3-{4-[(2-曱基苯甲基)胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1，2-α]吼咬-6-曱猜， 2- ({[2-(6-氰基咪唑並[1，2_α]吼啶-3-基)嘧啶-4-基]胺基} 曱基)哌啶-1-曱酸第三丁酯； 3- (4-{[(1-乙酿基σ辰咬-2-基）甲基]胺基}^σ定_2_基米唾並[1，2-<3]°比咬-6-甲腈； 3-[4_(四氫-2//-哌喃-4-基胺基)嘧啶-2-基]咪唑並[1，2-α] °比°定-6-甲猜， 3-(4-(8-氟彳〇烷-4-基胺基）嘧啶-2-基）咪唑並[l，2-a]吼啶_6_曱腈； 3·[4_(ί哀己胺基)♦咬-2-基]°米σ坐並[1，2-^?]〇比咬-6-曱猜， 3-{4-[(反-4-經基壤己基)胺基]响咬-2-基}味0坐並[1，2-(3] 0比咬-6-曱猜， 3 -{4-[(5 -經基-2-金剛烧基）胺基]♦。定-2-基}味σ坐並 [1，2-〇]0比咬-6-甲猜， 3-{4-[(5-經基-2-金剛烧基）胺基]嘴咬-2-基}味ϋ坐並 [1，2·ύ?]σ比咬-6-甲猜， 2- {4_[(2,2-二甲丙基)胺基}喹唑啉-2_基}咪唑並[1，2_α] 0比。定-6-甲猜， 3- {4-[苯甲基（曱基）胺基]嘧啶_2-基}咪唑並[l，2-a]口比唆-6-曱猜， 106 201130835 3-(4·{[(15)-1-苯乙基]胺基。定_2_基)口米0坐並[l，2·#比啶-6-甲酸； 2·(6-氟。米唑並[l，2_a]吡啶_3_基)善[(⑼小苯乙基]嘧啶-4-胺；反_4-{[2_(6-敗咪唑並[1，2-α]吡啶_3_基)嘧啶_4基]胺基} 環己醇； 3-(4-{[(2*SV75>5·羥基_2_金剛烷基]胺基}嘴啶_2_基)咪唑並[1，2-α]吡啶-6-甲腈； #-(2,2-二甲丙基)-2-咪唑並[1，2·α]吡啶_3_基嘧啶-4- 胺； #_(2,2-—甲丙基)-2-口米0坐並[1，2-β]η比咬-3-基-6-0比咬-3_ 基嘧啶-4-胺； 3-(6-{[(15)-1 -苯乙基]胺基} η比嗪_2-基)〇米唾並[1，2-β]π比啶-6-曱腈； 3-{6-[(環己甲基）胺基]吡嗪_2-基}咪唑並[1，2-<3]吡啶 -6-曱腈； 6-(6-氟咪唑並[ι，2-α]吼啶-3-基)-#-[(1^-1-苯乙基]«比嗪-2-胺； 6-(6·氣咪唑並[1，2-α]吼啶-3-基)-AL[(11 -苯乙基]吼嗪-2-胺；〇S)-6-(咪唑並'[1，2-a]吡啶-3 -基)-Ν-( 1 -苯乙基）吡嗪-2- 胺； 6-(6-環丙基咪唑並[1比啶-3-基)-#-[( -苯乙基]吡嗪-2-胺； 107 201130835 A4( 11 -苯乙基]-6-(6_ °比啶-3 -基咪唑並[1，2-十比啶 -3-基)π比π秦-2-胺， Λ4( 1办1 -苯乙基]-6-(6-吡啶-4-基咪唑並[1，2-α]吡啶 -3-基)Β比嘻-2-胺；苯乙基]比唑-4-基）咪唑並[u-g 0比咬-3-基]°比°秦-2-胺， A4(15)-l-苯乙基H-(6-苯基咪唑並[1,2-α>比啶_3_基） 0比°秦-2-胺； 6·[6_(4-氟苯基)σ米唑並[1，2·α]吡啶基]-AL[(liS>i·苯乙基]吡嗪-2-胺； 3_(4·{[(3及)小（乙續醯基)°辰咬_3_基]胺基}嘴咬_2_基）咪唑並[1，2-α]吡啶-6-曱腈； 3-(4-{[(3及)-1-(異丙確醯基)〇底咬-3-基]胺基}鳴^^基) 咪唑並[1，2-α]吡啶-6-曱腈； 3-(4-{[(3及)-1-(氰基乙醯基)°底咬-3-基]胺基}鳴咬_2_基) 咪唑並[1，2-<3]«比啶-6-曱腈； 3-(4_{[(3/?)-1-丙醯基哌啶-3-基]胺基}嘴啶_2_基)味唾並[1，2-α]吡啶-6-曱腈； Η4·({(3及)·Η(1_氰基環丙基)幾基]〇辰啶_3_基）胺基）痛咬_2-基]π米唾並[1，2-β]〇比咬_6·甲腈； 3-(4-{[(3及)-1-(甲氧基乙醯基)哌啶_3_基]胺基}嘧啶_2_ 基)°米唾並[1，2-<φ比咬-6-甲腈； 3-(4_{[(3及)小(3-經基-3-甲基丁醯基)派咬_3_基]胺嘲咬-2-基)味哇並[ΐ，2-β]υ比唆-6-甲腈； 108 201130835 3-(4-{[(3幻-1-(3,3-二曱基丁醯基）哌啶-3-基]胺基}嘧啶-2-基)咪唑並[1，2-α]吡啶-6-曱腈； 3-(4-{[(3/?)-1-(1/ί-咪唑並1-4-基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}嘴咬_2_基米嗤並[1，2-<2]0比咬-6-甲猜， 3-[4-({(37?)小[(5·氰基π比啶-2-基）羰基]哌啶-3-基}胺基)嘧啶-2-基]咪唑並[1，2-β]吼啶-6-曱腈； 3-(4-{[(37?)_1_(3,353-二1丙酿基）旅咬-3-基]胺基}喊咬-2-基)口米σ坐並[1，2-(2]0比°定-6-甲猜， (3^)-3·{[2-(6-氰基咪唑並[l，2w]吼啶-3-基)嘧啶-4-基] 胺基}-Agv-二曱基哌啶-1-曱醯胺； 3·{4·[((3幻-1_{[(2&4办2-氰基-4-氟吼咯啶-1-基]羰基} 派咬-3-基)胺基]痛咬-2-基}味σ坐並[1，2-β]σΛ^-6-甲猜， 3-(4·{[(37?)-1-(5-氰基吼啶-2-基)哌啶-3-基]胺基}嘧啶 -2-基户米σ坐並[1，2e]ntb〇定_6-甲猜， 3·(4·{[(37?)-1_(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基]胺基}嘧啶 -2-基)口米σ坐並[1，2_α]πΛ^_6-曱猜； 3_{4_[[(37?)_1_(氰基乙醯基)哌啶-3-基](曱基)胺基]嘧唆-2-基}味唾並[1，2_“]〇比咬-6-甲猜， 3·(4-{[(35)_1-(氰基乙醯基)哌啶-3_基]胺基}嘧啶-2-基) 口米σ坐並[1，2-ί?]ϋ比咬-6-曱猜，順-3-(4-{1-(亂基乙酿基)-4-曱基。辰咬-3-基]胺基}嘴咬 •2-基)°米σ坐並[1，2-α]ϋ比咬·6-曱猜，順-3-(4-{1-(乙石黃酿基)-4-甲基。辰°定-3-基]胺基}喊咬-2· 基)咪唑並[1，2-α]吨啶-6-甲腈； 109 201130835 3-{4-[[1-(乙續醯基)-4-甲基哌啶_3_基](甲基)胺基]嘧咬-2-基}咪。坐並[1，2_^^比0定_6_甲腈； 3-((3i?)-3- {[2-(6-氟咪唑並[1，2-α]吡啶_3_基)嘧啶_4_基] 胺基}派啶-1-基)_3·侧氧基丙腈； (i〇-l-(3-(2-(6-氟咪唑並[i，2_a]n比啶_3_基)嘧啶_4_基胺基)哌啶-1-羰基)環丙烷甲腈； 2-(6-氟咪唑並[1，2·α]吡啶_3_基)善[(3幻小(3,3,3_三氟丙酿基)π底咬-3-基]嘯咬-4-胺； 2_(6·氟咪唑並[1，2·α]吡啶 _3·基)善[(3i?)-l-(l//-吡唑-4 基幾基)11 底咬-3-基]喊咬-4-胺； (氰基甲基)-3_{[2·(6·氟口米唑並[1，2_α]°比啶_3_基) 喷咬_4·基]胺基}-7V-甲基派咬-1-曱醯胺； 2-((3及)-3-{[2-(6-氟咪唑並[1，2-冲比啶_3_基)响啶_4_基] lie基}派咬-1-基)-2-甲基丙酿胺； 2- (6-氟〇米嗤並[ΐ，2-α] °比咬-3-基）曱基善[(3/?)-1-(3,3,3-三氟丙醯基)n辰咬_3_基]嘴咬_4-胺； (/?)-3-(3-((2-(6- It 咪 σ坐並[l，2-a]β比咬-3-基）响咬-4-基)(曱基)胺基)旅啶-1-基)_3·侧氧基丙腈； ⑻-1-(3-((2-(6-氟咪唾並[l，2-a] °比咬-3-基）嘴咬-4-基)(曱基)胺基)哌啶-1-羰基)環丙烷曱腈； 3- ((3及)-3-·{乙基[2-(6-敗0米唾並[1;2-<3]°比咬-3-基）务定 -4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-侧氧基丙腈； /V·乙基-2-(6-氟η米σ坐並⑴之-^卜比咬-]· 基HV-[(3i〇-l-(3,3,3-三氟丙醯基)旅唆-3-基]喊tr定-4-胺； 110 201130835 3-((3幻-3-{(環丙甲基)[2-(6-氟咪唑並[1,2-α]吼啶-3-基) 嘲咬-4-基]胺基}基)-3-側氣基丙猜， (環丙曱基）-2-(6-氟咪唾並[1,2-<3] 0比咬-3-基)-Aq(3^-l-(3,3,3-三氟丙醯基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺； 3-((3Λ)-3-{[5-氟-2-(6-氟咪唑並[1，2-β]吡啶-3-基）嘧啶 -4-基]胺基}旅咬-1-基)-3-側氧基丙猜， 5-氣-2-(6-氣,^&[1，2-α]πΗ：^-3-基)-A4(3i?)-l-(3,3,3-三氟丙醯基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺； 3-((3i?)-3-{[2-(6-氟咪唑並[1,2-α]吼啶-3-基)-5-曱基嘧 π定-4-基]胺基}痕咬-1-基)-3-側氧基丙赌， 2- (6-氟咪唑並[1，2-β]吡啶-3-基）-5-甲基 -Λ4(3及)-1-(3,3,3-三氟丙醯基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺； 3- ((37?)-3·{[2-(6-氟咪唑並[1，2-α]吼啶-3-基)嘧啶-4-基] 胺基}D比略唆-1-基)-3-側氧基丙猜， 3-{4-[4-(氰基乙醯基)-1，4-二氮雜環庚烷-1-基]嘧啶-2-基}咪唑並[1,2-α]π比啶-6-曱腈； 3-((3幻-3-{[5-氣-2-(6-氟咪唑並[1,2-α]吼啶-3-基）嘧啶 -4-基]胺基}旅咬-1-基)-3-侧氧基丙猜， 3-((3幻-3-{[2-(6·氟咪唑並[1，2-α]吼啶-3-基)嘧啶-4-基] 胺基}旅唆-1-基)_2,2-二甲基丙猜， 2-((37?)-3-{ρ-(6-氟咪唑並[1,2-4 吼啶-3-基)嘧啶-4-基] 胺基}哌啶-1-基）乙醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或Ν-氧化物或立體異構體。 111 201130835 本發明進一步提供新穎式（i)之咪唑並吡啶衍生物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構體或氘化衍生物：

(式I) 其中m、X、Y、Z以及&至R9如上文所定義，所述化合物不為： 6-口米σ坐並[1，2-a]π比咬-3-基-N-(3R)-3-旅唆基-2 -σ比唤胺鹽酸鹽； 6-口米α坐並[1，2-a] °比咬-3-基-N-(3S)-3-旅咬基-2-σ比嗓胺， 6-(6-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺； 6-(6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-iNi-(3R)-3-哌啶基 -2-π比π秦胺， 6- 口米σ坐並[1,2-a]吼咬-3 -基-N-(3R)-3 -π比11各咬基-2-α比0秦胺； 112 201130835 N-(4,4-二氣-3-旅 β坐並[l，2-a]e 比咬-3-基-2-°比嗪胺鹽酸鹽； 6-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-吡咯啶基]-2-吡嗪胺； N-(3R)-3-n比咯啶基-6-[6-(三氟曱基)咪唑並[l，2-a]吼啶 -3-基]-2-ϋ比嗓胺， α，α-二甲基_3-[6-[[(3R，4R)-4-曱基-3-吡咯啶基]胺基]-2-吼°秦基]米唾並[1,2-&]°比咬-6-甲醇； 6-咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基-3-曱基-N-(3R)-3-哌啶基-2- 吡嗪胺； (2R，3R)-N-[6-(7-曱氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪基]-2-曱基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-胺； 3-咪唑並[l,2-a]«比啶-3-基-5-[(3R)-3-哌啶基胺基]-2-吡嗪曱腈曱酸鹽； 3-[6-[(3R)-3-哌啶基胺基]-2-吼嗪基]-咪唑並[1,2-a]吼咬-7-曱猜， N-[(3R，5S)-5-(二氟曱基)-3-« 比咯啶基]-6-咪唑並[l，2-a] 0比唆-3-基嘻胺， N-[(3S,4R)-4-氟-3-哌啶基]-6-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基 -2-吡嗪胺； N-[(3S，4S)-4:氟-3-哌啶基]-6-咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基 -2-吡嗪胺； 6-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3S,4S)-4-曱氧基-3-哌唆基]-2-atb°秦胺， 113 201130835 6-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基-N-[(3R，6S)-6-曱基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺曱酸鹽； 6-咪唑並[1，2-a]吼啶-3·基-N-[(3R，6R)-6-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺甲酸鹽； 6-[7-[2-(1-甲基乙氧基）乙氧基]咪唑並[丨，？々]。比啶_3· 基]-N-(3R)-3-派β定基-2-°比嘻胺； N-[(3S，4S)-4-乙氧基-3-略唆基]-6-味唑並[1,2-a]吼咬 -3-基-2-°比°秦胺； N-[(3S，4S)_4_乙氧基-派啶_3_基]_6_(口米唑並[ua]吡啶 -3-基户比嗓-2-胺； 6-咪嗤並[l，2_a；hb啶·3·基-3-甲氧基_N-(3R)_3-哌啶基 -2-吡嗪胺2,2,2·三氟乙酸鹽；曱氧基咪唑並[l，2-a]吡啶各基)_n_(3R)-3-派啶基 -2-吡嗪胺； 6-(7-曱基咪唑並[1，2-a]吡啶_3_基)_N_(3R)_3_哌啶基 -2-吡嗪胺； N-(3R)-3-哌啶基-6-[6-(三氟甲基）咪唑並[丨，2_a]吡啶 _3_基]_2-β比嗪胺； N-(3R)-3-哌啶基_6-[7-(三氟曱基）咪唑並[丨，2_a] „比啶 -3-基]嗓胺；、，6-(7-乙基咪唑並[丨，2_a] „比啶_3_基)叫耶斗哌啶基 -2-吡嗪胺； 6-[6-(1-甲基乙基）咪嗤並[l，2_a]0比o定_3_基]-N_(3R)_3· fl底σ定基-2-π比嗪胺； 114 201130835 6-(7-氣咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基）-N-(3R)-3 -哌啶基-2- 吼嗪胺； N-[(3R，4R)-4-氟定基]-6_°米〇坐並[l，2-a]e比 β定-3-基-2-吼嗪胺； 6-[5-[(3-曱基-3-氧雜環丁烧基）曱氧基]-1Η-苯並味β坐 -1-基]-N-(3R)-3_哌啶基-2-吡嗪胺； 6-咪嗤並[1，2-a]n比咬-3 -基-N-(3 S)-3 -吼洛咬基-2- α比嗪胺； 6-(6-甲基咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-N-(3R)-3-吼咯啶基 -2-吡嗪胺； 6-(7-甲基咪唑並[l,2_a]吡啶_3_基)-N-(3R)-3-吼咯啶基 -2-吡嗪胺； 6-(7-甲氧基咪唑並[l，2-ap比啶-3-基)-N-(3R)-3-吼咯啶基-2-吼唤胺； N-(3R)-3-吼咯啶基-6-[7-(三氟曱基户米唑並[1，2-&]口比啶 -3-基]·2-σ比嗓胺； 6·咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基-Ν-(3-曱基-3-哌啶基)-2-吡嗪胺； 6-(6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-吡咯啶基-2-吡嗪胺； 6-(7-乙基咪唑並[1，2-a]"比啶各基)-N-(3R)-3-吼咯啶基吡嗪胺；甲基乙基）味唑並[Ha]吼啶_3•基;|_N_(3r)_3_ °比略咬基_2•吼嗪胺； 115 201130835 6-(5-甲基咪唑並[l，2-a]吡啶_3_基)-N-(3R)-3-吡咯啶基 -2-吡嗪胺； 6-(7-氯咪唑並[i，2-a]n 比啶 _3_ 基)-N-[(3S，4S)-4-氟 _3_ 吼洛啶基]-2-吡嗪胺； N-[(3R，5S)-5-(|L甲基)-3-吼咯啶基]各味唑並[l，2-a]口比 0定-3-基-2-π比嘻胺； N-[(3R，5S)_5-(氟甲基)_3_吼咯啶基]_6_[7_(三氟甲基）咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺； 3 - {6- [(3R)-哌咬-3-基胺基]β比嗪_2_基）味唾並[丨，2a]吼啶-7-曱醯胺； 6-(6-氟咪唾並[i，2_a] 比咬基)_N (3R)_3派啶基_2_ 吡嗪胺； 6-(6-氟咪唑並[以小比啶_34)_Ν_[(3Κ，6Κ)_6曱基_3_ 派咬基]-2-。比嗓胺； N_[(3R，5S)·5仁氟曱基)_3·°比咯啶基]-6-[7·(三氟甲基) 咪唾並[l，2-a]吡啶_3_基]2_吡嗪胺； 6-(6-氟咪唑並，2_a]吡啶_3_基)_n[(3s，4r)_4_氟冬吡洛唆基]-2-nit嗪胺； 6-(6-氟咪唑並[丨，2_a]吡啶·3-基)_N_(3R)_3吡咯啶基 -2·吡嗪胺； H6-氟味〇坐並叩冲比^-基叫⑽州冬氣^比 11 各咬基]-2-n比嗪胺； 6 (6氟咪唑並[以幻吼啶j基)_n_[(3r，6S)_6·甲基_3· 旅咬基]-2-»比嘻胺； 116 201130835 6-(6-氟咪,坐並n，2_a]D比唆_3_基)n[(2r，叫2甲基_3· 11底0定基]-2-。比嗪胺； 6_(6·氟咪β坐並⑽♦比咬_34>n_[(2s，3r)2甲基-> 0辰〇定基]-2-°比嗓胺； 6-口米嗤並[l，2-a]錢-3-基4(3_甲基鱗咬_3基)β比唤 -2-胺， 6_咪唑並[1，2♦比啶-3·基·Ν·[(28,3Κ)_2_甲基_3·哌啶基]-2_吡嗪胺； 6-(7-氣咪唑並[l，2_a]吡啶斗基)_N_[(2R，3R)·2曱基-3_ 旅咬基]-2-α比嘻胺； 6·(7·氯咪唑並[l，2-a]吡啶各基)-N_[(2S，3R)_2曱基·3_ Β底咬基]-2-11比嗪胺； 6-咪唑並[1，2-a]吼啶-3-基-N-[(2R，3R)-2-甲基-3_哌啶基]-2-吡嗪胺； N-(3R)-3-旅啶基-6-[7-(2,2,2_三氟-l-甲基乙氧基)味唑並[1,2-ap比啶_3_基]·2-η比嗪胺； 6-[7-[1·(甲氧基曱基）丙氧基]p米π坐並[i，2_a] π比咬基]-N-(3R)_3_旅唆基_2_D比嗪胺； (18,4尺，611)礼(6-咪唑並[1，2-小比啶_3_基_2_„比嗪基)_2_ 氮雜雙環P.2.1]庚-6-胺； (lS，4R，6R)-N_[6-(7-曱氧基咪唑益[i，2-a]吡啶-3-基)-2- °比嗪基]_2·氮雜雙環[2.2.1]庚_6·胺； (lS，4R，6R)-N-[6-(6-l 咪唑並[i，2-a]吼啶-3_ 基)-2-吼嗪基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺； 117 201130835 6-(7-氣咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-3- 0比略啶基]-2-吡嗪胺； N-[(3R，4RH_(氟甲基)-3· °比咯啶基]-6-咪唑並[1,2-a] 0比咬-3-基-2-°比嗪胺； 6-咪峻並[1，2-a]吡啶-3-基-N-[(2S，3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺； 6-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基-N-[(2R，3S)-2·甲基-3·哌啶基]-2-吡嗪胺； N-(3R)-3-吼咯啶基-6-[7-(2,2,2·三氟小甲基乙氧基)味唑並[l，2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺； 3-[6-[(3R)_3-D辰啶基胺基]_2·吡嗪基]味唑並[12_&]吡啶-7-醇； 6-咪唑並[l，2-a]吡啶·3-基-N-[(2R，3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗓胺； 6-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基-N-[(2S，3S)-2-曱基-3-哌啶基]-2-吡唤胺； 6-(6-氟咪唑並[ΐ，2-φ 比啶·3_ 基)-Ν·[(3Μ8)_4_ 甲基·3_ 吡咯啶基]-2-吡嗪胺； 6·咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基-N-[(3R，5R)-5-曱基-3-吡咯啶基]-2-吡嗪胺； 6-[7，，3-二甲基丁氧基）咪唑並吡咬-3_ 基]_N-(3R)_3·派咬基·2_η比嗪胺； 3-[6-[(3R)-3-旅。定基胺基]〜比。秦基]十坐並吼啶-6-甲醇； 201130835 6-(7-甲氧基σ米唾並[l，2-a]e比唆-3-基)-N-[(3R,4R)-4-苯基-3-吡咯啶基]-2-吡嗪胺； 6-(2-曱基咪唑並[i，2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基 -2-吡嗪胺； 6-[7-[(3-曱基-3-氧雜環丁烷基）甲氧基p米唑並[ny 0比咬-3-基]-N-(3R)-3-b比嘻咬基-2-°比嗓胺； H7_[(3_甲基_3·氧雜環丁烷基）甲氧基]咪唑並[U-a] 吼咬·3·基]-N-(3R)_3旅咬基_2-n比嗪胺； 6-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,5R)-5-甲氧基-3-哌咬基]-2-吼嗓胺； 6-咪唑並[l，2-ap比啶-3-基-N-[(3R，5S)-5-(甲氧基曱基)-3-吼咯啶基]·2-吼嗪胺； 6-味唑並[l，2-a]«比啶-3-基-N-[(3R，5S)-5-[(l-甲基乙氧基）甲基]-3-吼略咬基]-2-n比嗪胺； N-(6-味tr坐並[1，2-a] °比咬-3-基-2- u比喚基)-2-氮雜雙環 [2.2.1]庚-6-胺； H6-[(1S，4R，6R)·2-氮雜雙環[2,2.1]庚 _6_ 基胺基]·2-η 比嗪基]-咪唑並[l，2-a；K啶-7-甲腈； 6_(1_氟_ 唑並[l，2_a]吡啶基)_N_[(2R，3S)_2·曱基·3_ 派唆基]-2-°比嗪胺； 6_(1·氟咪唑並[l，2-a]吡啶！基)_N_K2R，3R)·2·曱基 _3· 0底啶基]-2-°比嗪胺； 119 1 _(1_ 氟咪唑並[l，2_a]吡啶基)_n-[(2S，3R)-2-曱基-3- 0底咬基]-2-吼嗪胺； 201130835 3-[6-_-3·鱗錢胺基]_2“比嗪^

吡啶-7-曱腈； J 3-[H[(3R，4R)-4·甲基各鱗咬基]胺基]Id比嗓咪唑並[l，2-a]吡啶-7-曱腈； 3 [6 [[(3R，5S)-5-(甲氧基甲基)_3_β比略咬基]胺基]口比唤基]米唾並[l，2-a]>nt^-7-甲腈； 3-[6-[[(3R，5R)-5-甲基_3-t各<基]胺基]_2“比嗪基]_ 咪唑並[l，2-a]吡啶-7-甲腈； 6-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基_N-[(3S，4R)_4-曱氧基士吡咯啶基]2-吡嗪胺-; 3-[6-[[(3R，4R)-4-曱基-3-吡咯啶基]胺基]胃2_吡嗪基]_ 咪唑並[l，2-a]吡啶-7-甲醯胺； 6-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R，5S)-5-(丙氧基曱基)-3-吡咯啶基]-2-吡嘹胺； N-[(3R，5S)·5-(乙氧基曱基)·3_ β比洛咬基]_6_咪。坐並 [l，2-a]吡啶_3_基-2-吡嗪胺； 6-咪唑並[l，2-a]。比啶-3-基-N-[(3R，4R)-4-(l-甲基乙基)-3-吡咯啶基]-2-吡嗪胺； 6-咪唑並[l，2-a]。比啶-3-基-：^-[(38,411)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-°比洛咬基]-2-°比嗓胺； N-[(3R，4R)-4-乙基-3-吡咯啶基]-6-咪唑並[1，2-a]吡嚏 -3-基-2-n比嗪胺； N-[(3R，4R)-4-環丙基-3-吡咯啶基]-6-咪唑並[1，2-a]吡咬-3-基-2-^β秦胺； 120 201130835 (3R，5R)-5-[(6-_ 唾並[1，2-&]°比咬-3_基-2-'»比嗪基）胺基]-3-旅咬醇； 6-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,4R)-4-曱基-3-哌啶基]-2-°比嘻胺； 6-(7-氯咪唑並[i，2-a]0 比啶·3-基)-N-[(3R，4R)-4·甲基-3-派咬基]-2-n比嗪胺； 6-(8-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶_3_基)-N-(3R)-3-哌啶基 -2-ntbe秦胺， 6-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）咪唑並[i,2-a]吡啶_3· 基]-N-[(3R，4R)_4-甲基·3·η比略咬基]_2』比唤胺； N-[(3R，4R)-4-環戊基-3-η比咯啶基]_6_(7_曱氧基咪唑並 [l，2-a]e比咬-3-基)-2-η比嗪胺； N-[(3R，4R)-4-環丙基-3-»比咯咬基]_6-(7·曱氧基咪唑並 [1，2-&]°比咬-3-基)-2-*»比嗓胺； 6-咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基-3-曱氧基·ν_(3ΙΙ)·3-吡咯啶基-2-吼嗪胺； 6-[7-[2-( 1-曱基乙氧基）乙氧基]咪唑並p，2a] η比啶·3· 基]-N-(3R)-3-n比嘻咬基-2-°比°秦胺； 6-咪唾並[1，2♦比咬-3-基-3-甲基_N_(3R>3_吡咯啶基 -2-σ比唤胺， » 6_(6_ 氯咪嗤並[12-a]0 比咬-3-基)-N-[(2S.”,3R)-2-曱基-3· 0底咬基]_2·α比11 秦胺； 6-(6-氯咪唾並[l，2-a]n 比咬·3-基)_n_[(2R，3R)-2-甲基·3_ 哌啶基]-2-吡嗪胺； 121 201130835 N-[(2S，3R)-2-甲基-3_略咬基]-6-[6-(三氟曱基)p米唾並 [l，2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺； N-[(2R，3R)_2_甲基_3_π底咬基]_6_[6_(三氟曱基)p米唑並 6-(6-氣咪唑並⑴2々]吡啶各基)-N_[(3R，4R)_4_甲基_3_ 各咬基]-2-n比n秦胺； 6-(6-氣咪唑並[丨，2_a]吡啶_3_基)_Ν_(44·二氟_3派咬基)-2-°比嘻胺； N-(4,4-二氟·3·哌啶基)_6-[6-(三氟甲基)味唑並[uy 0比咬-3-基]-2-n比嗓胺； α，α-二甲基_3_[6_[(3r)_3_哌啶基胺基]_2·吡嗪基]味唑並[l，2-a]吡啶-6-曱醇； 3-[6-[(3R)-3-哌啶基胺基]_2吡嗪基]-味唑並[丨，2^吡咬-6_胺； 6_(7_氟咪嗤並[1，2-a]吡啶_3·基)_N_(3R)·3·哌咬基·2_ 吡嗪胺； j 氟味嗤並[1，2-φ比啶-3-基)-N-[(3R，5S)-5-(曱氧基甲基)·3-π比洛咬基]-2-°比嗓胺；比嗪基）胺 (2S，4R)-4-[(6_ 咪唾並[i，2-a]吼咬 _3-基-2 基]-2·吡咯啶甲醇； N-[(3R，5S)-S·(甲氧基甲基)-34^ 1^基]_6_(7甲 σ坐並[l，2-a]n比咬-3-基)-2·β比唤胺； N-[(3R，5S)-5-[(l-曱基乙氧基）甲基]_3_〇比咯啶基]· 甲基n米唾並[l，2_a]fl比唆_3·基)·2·σ比嗓胺； 122 201130835 N-[(3R，5S)-5·(乙氧基甲基)·3_π比咯唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺；土]— _甲基咪 6-(7-甲氧基咪唑並㈦比 f Ν-[(_)·5-[(1·甲基乙氧基）甲基]·3·鱗蝴〜比 °奈胺， ,N [(3R，5S)-5_(乙氧基甲基峰吼心定基]·6 (7·甲氧基 17米峻並[1，2 - a] ^比°定-3 -基)-2 -吼嘻胺； 6-(7-氯味α坐並[u_a]a比咬_3_基)_n_[(3r，叫5(甲氧基甲基)-3-n比咯啶基]-2-吼嗪胺； (2S，4R)-4-[[6-(7-氣咪唑並π，2♦比咬3基^比嗪基] 胺基]-2-°比略咬甲醇； 6-(6-氯味唾並[1，2-a] °比咬-3-基)-N-[(3R，5 S)-5-(曱氧基曱基)_3·吼咯啶基]_2_吡嗪胺； 6·咪嗤並[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基_N_(3R>3-旅啶基_2· 吡嗪胺； N-[(3R)-4,4_ 二氟-3-旅咬基]_6_ 咪 β坐並[i，2_a]n 比咬 j•基 -2-0比11秦胺； 1^-[(38)-4,4-二氟-3-11底咬基]-6-咪哇並[l，2-a]π比咬-3-基 -2-吡嗪胺； 6-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基-N-[(3S，5S)-5-曱氧基-3-哌咬基]-2-吼嗪胺； 6-咪唑並[1,2-a]吡啶_3_基-N-[(3S，4S)-4-曱氧基-3-哌咬基]-2-吼嗪胺； 6-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基-N_[(3R，4R)-4_甲氧基-3-哌 123 201130835 啶基]-2-吡嗪胺鹽酸鹽； 3_[6-[[(2R，3R)-2-曱基-3-哌啶基]胺基]-2-吡嗪基]“米唑並[l，2-a]吡啶-7-甲腈； 3-[6-[[(3R，4R)_4-環丙基-3-吡咯啶基]胺基]-2-吡唤基]-味唾並[l，2-a]a比咬-6-甲腈； HH[(3R，4R)·4-環丙基各吼,各咬基]胺基]_2_吡嗪基]-咪唑並[l，2-a]吡啶-7-甲腈； (2S，3S)-N-[6-(7-甲氧基咪唑並[i，2_a]吼啶_3·基»比嗪基]-2-甲基小氮雜雙環p.2.2]辛-3-胺； 6-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R，5S)-5-(甲氧基甲基)-3-n比洛咬基]-2-吼嗪胺； 3·味唑並[l>a]吡啶冰基_5_[(3R)·3·吼咯啶基胺基]_2_ 吡嗪曱腈； N-(3S)_3-吼洛啶基_6_[6_(三氟甲基)咪唑並⑽十比啶 -3-基]-2-βΛβ秦胺； 2-[[3-[6_[(3R)-3-吼咯啶基胺基]·2· π比嗪基]咪唑並 [1，2-&]°比°定-7-基]氧基]-乙醇； (2S)-2-[[H6-[(3r)-3_^咬基胺基]_2斗秦基]味嗤並 [l，2-a]吡啶_7_基]氧基]小丙醇； (2S)-2-[[3-[6-[(3R)_3-嚷唆基胺基]_2•吼嗪基]味嗤並 [l，2-a]n比啶-7-基]氧基]-1-兩醇； ♦定基胺基]_2“比噪基]味峻並 [l，2_a]°比咬_7_基]氧基]-2-内醇； (2R)-2-[[3-[6-[(3R)-3i „各咬基胺基]_2_吼嗓基]味唑 124 201130835 並[lj-ap比咬-7-基]氧基]小丙醇

2·[[3-[6·_·3« 基胺基]_2_%嗪吡啶-7-基]氧基]-乙醇； L ’ aJ 6+坐並[U♦比咬_3_基_5_甲基_N_(3R>3♦各咬基 -2-°比嗓胺， (叫31(6-氣咪嗤並[u♦岭3基)_2“比嘻基]胺基]-I-0辰咬甲酸1,1-二曱基乙酯； (3R)-3-[[6-(6-曱氧基咪唑並p，2_a] n比啶_3_基)_2_σ比嗪基]胺基]-1-σ辰咬甲酸1，1_二甲基乙酉旨； (3R)-3|[7-(胺基幾基)·坐並似小比咬^-基^比嗓基]胺基H-0底咬甲酸1,1-二甲基乙酿； (3R，4R)·4-乙氧基_3修輕並[1，2♦比糾基_2_ π比嗪基)胺基]-1-哌啶甲酸苯基甲酯； (3R)-3-[(6-味唾並[i，2-a]吼啶_3_基_2_吼嗪基)胺基]巧· 哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯； (3S) 3 [(6-味β坐並[ι，2_φ比咬_3_基-2“比嗪基)胺基] 哌啶曱酸1，1-二甲基乙酯； (3R)-3-[(6-咪唾並[ΐ，2-φ比啶_3·基_2·η比嗪基)胺基]小吡咯啶曱酸1，1-二甲基乙酯； (3R，4R)-3-[(6_咪唑並D比咬_3基彳η比嗪基）胺基]-4-甲基-1-吡咯啶甲酸二甲基乙酯； (3R)-3-[[6-[6_(三氟甲基)味0坐並似♦比咬_3基]_2〇比嗪基]胺基]-1-吡咯啶甲酸1}1_二甲基乙酯； (3R，4R)-3-[[6-[6-(l-經基-i_甲基乙基)口米唾並[以小比 125 201130835 疋3基]2比嗪基]胺基]_4_曱基小响洛咬曱酸I，〗·二甲基乙酯； (3R)-3-[(6-咪唑並[na]吡啶_3_基3甲基_2吼嗪基) 胺基]-1-哌啶甲酸二曱基乙酯； (3R)-3-[(5·氰基_6·咪唑並[^沟吡啶各基_2_吡嗪基) 胺基]-1-哌啶甲酸1，1_二甲基乙酯； H6-[[(3R)小[⑻-工曱基乙氧基浪基]·3_旅咬基]胺基]-2-°比嗪基]·咪唑並[l，2_a]吡啶_7_甲酸曱酯； (2S，4R)-2-(二敗曱基Η_[(6·味唑並[i，2-a]吼啶-3-基-2-吡嗪基)胺基]-1-吡咯啶曱酸1，丨_二曱基乙酯； (3R，4S)_4·氟·Η(6·味唑並[l，2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基) 胺基]-1-旅啶曱酸苯基甲酯； (3R，4R)_4·氟_3-[(6-味唑並[l,2_a]吡啶各基_2_吡嗪基) 胺基]-1-哌啶曱酸苯基甲酯； (3R,4R)-3-[(6-p米嗤並[l，2-a] °比咬-3-基-2-**比c秦基）胺基]·4-甲氧基-1-哌啶甲酸苯基甲酯； (2S，5R)-5-[(6·咪嗤並[l，2-a] °比咬-3-基-2-πΛ 嗪基）胺基]-2-甲基-1-哌啶甲酸苯基甲酯； (2R，5R)-5-[(6-咪唑並[l，2-a]"比啶-3-基-2-吡嗪基）胺基]_2_甲基-1-哌啶甲酸苯基甲酯； (3R)-3-[[6-[7-[2-(l-甲基乙氧基）乙氧基]咪嗤並[i，2_a] 吡啶-3-基]-2-吡嗪基]胺基]小旅啶甲酸·1，1_二甲基乙酯； (3R)-3-[(6-咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基-3-甲氧基-2-吡嗓基) 胺基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯。 126 201130835 上述化合物揭示於WO2010/016005中。通常，式（I) 化合物不包含W02010/016005中所揭示之化合物，包含其中所揭示之鹽、溶劑合物以及立體異構體。通常’式（I)化合物不為米哇並[l，2-a]0比唆-3-基-N-(3-曱氧基笨基)-2_〇比嗪胺； N-(4-氣苯基)_6-(2-曱基咪唑並[i，2_a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺； N-(4-填苯基甲基咪唑並嗪胺； N-(4-甲氧基苯基）_6_(2_曱基咪唑並[y-ap比啶_3_ 基)-2-吡嗪胺； N-(4-乙氧基苯基)各(2-曱基咪唑並[i，2-a]吼啶-3-基)-2-吡嗪胺； 1-[4-[[6-〇曱基咪唑並[l，2-a]°比啶-3-基)-2-吼嗪基]胺基]苯基]-乙酮； N1，N1-二曱基-N4-[6-(2-甲基咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-2-n比嗪基]_ι，4_苯二胺； Ν-(4·破苯基)-6-(2-甲基σ米唾並[l，2-a]°比咬-3-基)·2-0比嗪胺； Ν-(3_漠‘，苯基)-6-(2-甲基咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-2^比嗪胺氫溴酸鹽。上述化合物揭示於W02010/002985中。通常，式（I) 化合物不包含W02010/002985中所揭示之化合物，包含其 127 201130835 中所揭示之鹽、溶劑合物以及立體異構體。通常，在式（I)化合物中，其中m、X、Y、Z以及心至R9如上文所定義，其限制條件為當Y表示氮原子且 X表不-CR_9基團時，則，當尺8表示含有一個氮原子之5至6員雜環基時，所述氮原子並不鍵結於-Z-(CR6R7)m-部分，所述氮原子經不為第三丁氧羰基或苯曱氧羰基之取代基取代；且當R8表示苯基時，m為1至3之整數。根據本發明之一實施例，通式（I)化合物可藉由如圖 1中所說明之以下合成途徑來製備。

式（I)化合物（其中X或Y為氮原子，其餘原子為 128 201130835 CRii 基團）可按照文獻（J. 〇g. c/zem. 2007，72 (26)，10194-10210)中所述方案，直接由式（π)化合物，藉由在範圍為25至80C之溫度下’在諸如ι，8_二氮雜雙環[5.4.0]~|—碳-7-烯之適合驗存在下’在諸如二曱基甲醯胺之適合溶劑中’在類型（IV)之親核試劑存在下，用諸如六氟填酸苯並三唑基氧基-參·(二曱胺基)鱗之適當活化劑處理（II)來獲得。或者，式（11)化合物可首先藉由在範圍為25 C至回流之溫度下，用例如氣氧化鱗(γ)或氣化磷(v)之適合氣化劑處理（π)而轉化為式（ΠΙ)之含氣雜芳族化合物。< (III)化合物可接著藉*在範圍為周圍溫度至回流之溫度下，在諸如Ν，Ν，-二異丙基乙胺或三乙胺之鹼存在下，在諸如Λ/;#，·二甲基甲醯胺、乙醇或四氫呋喃之溶劑中，在使用或不使用微波輻射下，與適當式（ιν) 之親核試劑（諸如胺）反應而轉化為式（I)化合物。在ζ -NR=之特定情況下，式⑴化合物亦可藉由在範圍為机，回〜之溫度下，在諸如參(二苯甲亞基丙_)二口催化劑、諸如2,仁環己基膦基)_黎二甲基聯笨々·胺之配位體以及例如第三丁_之驗存在下，在諸如甲笨之溶 II (IV) 〇逋式ui)化合物可如圖2中所說明來獲得。

129 201130835 圖2 在範圍為周圍溫度至回流之溫度下，在例如碳酸氫鈉之驗存在下’在諸如乙腈或丙_2_醇之適合溶劑中，用式 (VI)之齒基衍生物（其中X = C1或Br)處理式（v)之 2-胺基吼唆，產生式（VII)之咪唑並队^小比啶。在範圍為100-160 C之溫度下，在鈀催化偶合條件下，使用諸如肆(二本基膦)把(〇)之適合催化劑或由乙酸纪(Η)/三苯基膦產生之催化活性物質’在例如乙酸鉀或碳酸鉀之鹼存在下，在諸如二噁烷、乙醇或况二甲基乙醯胺或其混合物之溶劑中，在使用或不使用微波輻射下，使式（VII)化合物與式（VIII)之氣衍生物反應，得到式（Ιχ)化合物。在R1() = Me之特定情況下，在回流下，在諸如乙腈之適合溶劑中’用諸如由氯化三甲基矽烷與碘化鈉反應產生之適合試劑’或在微波加熱下，在乙醇中，用氫氧化鉀處理式 (IX)之甲氧基衍生物，產生所需式（Π)化合物。在艮=11、乂 = >1且y = cru之式（n)的特定情況下，子式（ΙΙ-a)化合物可藉由如圖3中所示之替代合成方法來製備： σ 130 201130835

式（X)之咪唑並[l，2_al 周圍溫度至回流之溫度下，在H 腈可藉由在範圍諸如二姐/水混合物之適合、、容㈣了二醯亞胺存在下’ 理4彳Λη夕9脸其β Λ 劑中，用3_甲氧基丙烯腈. 理式（V)之2-胺基吡啶來製備。式 ^ 藉由以下而轉化為相應式（χι) .、, 何生物 _ ^ ^ 之脒.首先藉由在範圍〇C至回k之溫度下’在適合之醇性溶齡，與諸如甲醇或乙_之錄基触物反應而觀域細旨，隨: 添加氣化銨或氫氧化銨；或藉由在範圍為60。〇至回流之: 度下’在諸如甲苯乏適合溶劑中’用諸如三甲基鋁之適合路易斯酸（Lewis acid)處理，隨後添加氯化銨。式（XI) 之脒可與式（XII)之不飽和酯（其中R〗2為·〇Η、-OMe、 _〇Et或-NMe2)反應，產生式（Π-a)之嘧啶-4-酮。所述 131 201130835 二=:園，溫度至回流之溫度下，在諸如乙醇或奴酸鈉之適合鹼存在下，在諸如乙醇、異 ^行四氣㈣或水之溶劑中，在使用或不使職波輕射下 -C-〇Me且R9 = CF3之式⑴的特定情合物可由式（ΧΠΙ)之4_氟錢嘯由在周圍溫度下’在諸如乙醇之適合溶射用式（Ιν)之親核試劑（諸如胺）處理來獲得。式（xm)之4_氟錢可藉由在周圍溫度下，在諸如氫氧化鈉之適合鹼存在下，在諸如二氣甲烧/水之適合溶劑混合物中，使式（XJ)之脉與1，3,3,3-四氟-1-甲氧基_2·(三氟甲基)丙小烯反應來製備、在另一特定情況下’子式（I-b )化合物（衍生自式（工）其中X = N且Y = CRn )可如圖4中所說明來獲得：

OH C'-b) (XIV)

(l-b) 圖4 132 201130835 在範圍為40°C至回流之溫度下，用例如氯氧化磷(V) 之適合氣化劑處理式（Π-b)之羥基吡啶酮，產生式（XIV) 之二氯嘧啶。式（XIV)化合物可在鈴木-宮崎 (Suzuki-Miyaura)反應條件下（Miyaura，N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457)與式（χν)之硼酸反應，產生式（XVI)化合物。所述反應可在範圍為8〇。〇至回流之溫度下’在諸如1，4-二噁烷之溶劑中，在諸如碳酸铯之鹼存在下’在使用或不使用微波轄射下，由諸如雙(二笨基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氣甲烷（1:1 )之複合物的適合鈀催化劑催化。式（XVI)之氣吼啶可接著藉由在範圍為周圍溫度至120°C之溫度下，在諸如MM-二異丙基乙胺之驗存在下，在諸如二甲基甲醯胺之溶劑中，與適當式 (IV)之親核試劑（諸如胺）反應而轉化為子式化合物。在另一特定情況下’子式（I-c)化合物（衍生自式（1)，其中X = N且Y = C-ORn)可如圖5中所說明來製備. 133 201130835

圖5 式（xiv)之二氯衍生物可首先藉由在範圍為周圍溫度至回流之溫度下，在諸如二異丙基乙胺或三乙胺之驗存在下’在諸如取，_二甲基曱醯胺、乙醇或四氫咬喃之溶劑中，與式（IV)之親核試劑反應而轉化為式（χνιι) 化合物。在範ϋ為（rc至周圍溫度之溫度下，在諸如四氮呋喃之溶劑中，用諸如氫化鈉之適合鹼處理式（χνιιι)之醇，產生械氧基衍生物’其可在_為周圍溫度至回流之溫度下，在諸如四氫呋喃之適合溶劑中，與式 (χνιι)之氯嘧啶反應，產生子式（I_C)化合物。或子式CU)化合物謂祕式（XIV)之二氣衍生物與街 134 201130835 生自式（XVIII)之醇的烷氧基衍生物反應，產生式（χιχ) 化合物，隨後在範圍為周圍溫度至回流之溫度下，在諸如况#'-二異丙基乙胺或三乙胺之鹼存在下，在諸如#，#,_二曱基甲醯胺、乙醇或四氫呋喃之溶劑中，使（Χιχ^與適當式（IV)之親核試劑反應來製備。 '、在另一特定情況下’子式（I-d)化合物（衍生自式（1)，其中X二N且Y = C-NRmR!5)可如圖6中所示來製備：

(XXI) - (W) 圖6 在回流下，在諸如三乙胺之鹼存在下，在諸如乙醇之溶劑中’使式（XIV)二氯嘧啶與式（XX)之胺反應，產 135 201130835 生式（XXI)化合物。式（XXI)化合物可藉由在範圍為周圍溫度至回流之溫度下，在諸如二異丙基乙胺或三乙胺之鹼存在下，在諸如二甲基曱醯胺、乙醇或四氫呋喃之溶劑中，與式（IV)之親核試劑反應而轉化為子式 (I-d)化合物。或者，式（i_d)化合物可藉由在範圍為60 至140°C之溫度下，在諸如况#，-二異丙基乙胺或碳酸铯之鹼存在下，在諸如二甲基甲醯胺或尽甲基吡咯啶酮之溶劑中，在使用或不使用微波輻射下，用式（χχ)之胺處理式（XVII)之氣嘧啶來製備。在其他特定情況下，子式（1_6)、（1_£')、（]^)以及（1_11) 之化合物（其中X = Ν且Υ分別=C_CN、C_四唑、 OCOOH、C-CONRmU可如圖7中所說明來製備：

136 201130835 在範圍為80至13(rc之溫度下，在諸如肆(三笨基麟把(0)之絲化神在下，在諸如心·二^基甲醯胺合溶劑中，用諸如氰化辞(11)之氰根離子來源處理式（細）氣鳴啶，得到子式（I_e)之氰基衍生物。子式（Ι-e)之腈可藉由在回流T在諸如f苯之適合溶财與疊錫烧反應轉化為子式（I_f)之时。或者，在⑽4基在密封S巾’在微波照射下’在諸如甲醇/水中，用諸如氫氧化納之適合驗處理子式（I_e)之物’產生子式（I_g)之竣酸。子式（I_g)之化合物可藉由在周圍溫度下’在諸如取，_二？基甲醯胺之溶劑中，在式 ()之版存在下，用諸如1_經基苯並三唾水合物二甲胺基丙基>AT-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽之適當活化理而轉化為子式（I-h)之醯胺。 .通式（I)化合物可如圖8中所示經由另一合成路徑製備·

在範圍為周圍溫度至回流之溫度下，在諸如况# 137 201130835 異丙基乙胺之驗存在下’在諸如α^λ^’-二曱基曱醢胺之非質子性溶劑中，用式（IV)之親核試劑處理式（χχπ)之二氣雜芳族化合物，產生式（XXIII)化合物。在範圍為 100-160°C之溫度下，使用諸如肆(三苯基膦)鈀(〇)之適合催化劑或由乙酸鈀(II)/三苯基膦產生之催化活性物質，在例如乙酸鉀或碳酸鉀之鹼存在下，在諸如二噁烷、乙醇或况二曱基乙醯胺之溶劑或其溶劑混合物中，在使用或不使用微波輻射下，使式（ΧΧΠΙ)化合物與上述式（VII) 中間物反應’產生所需式（I)化合物。在&或R9為鹵素原子之式（I)化合物的特定情況下，進一步在鈐木-宮崎反應條件（Miyaura，N; Suzuki，A Chem. Rev. 1995, 95, 2457)下與適合之硼酸或硼酸酯反應，產生R3或R9之相應鹵素原子已經脂族、芳族或雜芳族殘基置換之式（I)化合物。所述反應可在範圍為8〇_11(rc 之溫度下’在諸如1，4-二噁烷之溶劑中，在諸如碳酸鉀之鹼存在下，由諸如肆（三苯基膦）鈀之適合鈀催化劑催化。或者，&或R9為鹵素原子之式〇)化合物可進一步在鈀催化劑存在下與適合之胺反應’產生^或R9之相應鹵素原子已經胺殘基置換之式⑴化合物。所述反應可^ 範圍為80-150°C之溫度下，在諸如甲苯之溶劑中，在諸如第三丁軸之时在下’在使用或不使賴波騎下，由產生自例如#(二苯亞甲基丙酮)二把⑼以及聯苯_2_基-二第二丁基鱗之適合把催化劑催化。在另一特定情況下％為氫原子之式⑴ 化合物可 138 201130835 進一步藉由在諸如乙酸或二甲基甲醯胺之溶劑中用諸如臭丁二醯亞胺或分子溴之鹵化劑處理來反應，產生 R9現為鹵素殘基之式（I)化合物。在另一特定情況下，Z = NR5_a_R5為氩原子之式⑴ 化合物可進一步在諸如况二甲基甲醯胺之溶劑中，與諸如氫化鈉之適合鹼反應，隨後在範圍為0它至回流之^产下添加諸如蛾甲烧之烧基化劑，得到Rs現為烷基之式（G 化合物。在另一特疋情況下’R6、R7、r8、r94 R丨1(在Y=CR】1 之特定情況下）之殘基部分含有經諸如第三丁氡羰基 (BOC)、苯甲氧羰基（CBZ)或對甲氧基苯甲基（PMB) 適當保護基官能化之胺部分的式（〗）化合物可在標準條件 (Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN 0471697540)下脫除所述胺部分之保護基。相應游離胺可接著進一步在標準條件下進行官能化，產生相應醯胺、續醯胺、脲以及Μ烷基化與芳基化胺。广在另一特定情況下，之特定情況下）之殘基含有經諸如甲酯之適當保護基官能化之甲酸部分的式（I)化合物可在標準條件 Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN: 0471697540) 下脫除所述曱酸部分之保護基。相應甲酸可接著進一步在標準條件下進行官能化，產生相應醯胺。在另一特定情況下，R9之殘基為硝基部分的式（！）化合物可藉由在範圍為2〇_1〇(rc之溫度下，在諸如乙醇之 139 201130835 溶劑中，用諸如氯化錫(II)之適當還原劑處理， ^ 度下，使用諸如鈀/碳或鉑/碳之適合催化劑，周圍溫或甲醇之溶齡’用大氣壓氫氣處理而還原為相^如級乙胺醇【實施方式】本發明之化合物以及用於其中之中間物的由以下實例⑽6)(包含製備實例(製備州口 = 且以-㈣順序給出以向熟f此項技術者提供足楚且完整的對本發明之解釋，但不應視為限制其標的物之^ 態樣，如此描述之先前部分中所陳述。土製備1 味嗤並[l，2-a】〇比咬-6-甲腈 h2n

用5〇%2-氯乙搭水溶液（26 4毫升，21〇毫理6·胺基於驗腈（10公克，8〇毫莫耳）之乙猜⑽耳毫升） ίί減赠。6小時後，冷卻混合物至至脈。濃縮混合物至低體積（約⑽毫升）氫鈉水溶液處理至中性PH值，接备B飽$厌乂 , 值接者用二氣甲烷（2x300 毫升）卒取。乾燥（MgS04)有機層並蒸發毫升）授拌殘餘物，過遽並在真空中乾燥，產生呈炎枰色固體狀之標題化合物（22.54公克，94%)。座生呈次栋色 140 201130835 LRMS (m/z): 144 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 7.29 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.73 (d, 1H)，7.80 (d, 1H)，8.61-8.62 (m，1H)。製備2 6-氟味唾並[l，2-d】°比咬

按照如製備1中所述之實驗程序，由5-氟吡啶-2-胺以及2-氣乙醛（50%水溶液）獲得棕色固體（93%)。 LRMS (m/z): 137 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 7.12 (m, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 2H), 7.70 (bs, 1H)，8.04 - 8.13 (m, 1H)。製備3 6-氣咪唑並[l，2-fl】啦啶

按照如製備1中所述之實驗程序，由5-氯吡啶-2-胺以及2-氯乙醛（50%水溶液）獲得棕色固體狀（71%)，隨後藉由急驟層析（1:1己烧/乙酸乙醋）純化粗產物。 141 201130835 LRMS (m/z): 153 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13)： 7.13 (d, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.66 (s，1H), 8.18 (s，1H)。 ’ ’ 製備4 3-(4-經基嚷咬-2-基)味嗤並[i，2_a]〇比咬-6-甲腈

a) 3-(4-甲氧基嘧啶·2·基)咪唑並iia】吡啶_6甲腈在微波谷器中’將氮氣鼓泡至經攪拌之2_氣_4_甲氧基嘧定（1.14么克’ 7.9毫莫耳）、咪哇並甲腈 (製備卜0.75公克，5.2毫莫耳）、碳酸鉀（！ 45公克，1〇 5 毫莫耳）以及三苯基膦（0.55公克，毫莫耳）於！ 4_ 二规（1G毫升）以及乙醇（5毫升）中的混合物中5分乙酸峰)(0.24公克，u毫莫耳)

OH 受靴微波輻射2小時。在相同條件下再重并6次實驗產物並蒸發溶劑。將殘餘物溶體。、分離有水之混合物中且顧以移除不溶性黑色固用乙嶋且用2 M鹽酸水溶液〇X8G毫升）萃取。

值達到約’6 體魏錢處理直至PH k德所形成之固體並在真空中龄批“題化合物（2 65公克）。用2 Μ鹽酸水溶液（2順 142 201130835 ，升）處理秘性黑色固體並贼。㈣體碳 =液，PH值達_ 6。韻所形成之固體並在真= 匕、乂，產生第一批標題化合物（〇 77公克）公克（43%)。 όΛΖ LRMS (m/z): 252 (M+l)+ 〇 ^-NMR δ (DMSO-^)： 4.08 (s, 3H), 6.88 (d 1H) 7 7, (^^),7.95^^8.63(,1^8.67(^ b) 3-(4-經基嘧啶_2_基)喃唑並u，2_a]毗唆_6•甲产將破化鈉（H.8公克，78.6毫莫耳）添加至賴月夂(4_甲氧基嘧啶_2_基）咪唑並[丨,2_a]吡啶_6_曱 ^ ’ 3.3公克’ 13」毫莫耳）的乙腈（135毫升）懸浮液中。〜加氣三曱基石夕烧（9.9毫升，则毫莫耳）且在密封管中在80。(：下加熱混合物24小時，接著冷卻至周圍溫度。在減壓下移除溶劑並將殘餘物懸浮於水中。添加飽和硫代硫酸鈉水溶液直至深色消退並形成淡棕色固體。過濾固體，再用飽和硫代硫酸鈉溶液以及水洗滌並在真空中乾燥’產生呈淡棕色固體狀之標題化合物（3 2公克，99%)。 LRMS (m/z): 238 (M+l)+，236 (M-1).。 ^-NMR δ (DMSO-i/6): 6.42 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.97 ’ (d，1H)，8.27 (d，1H)，8.78 (s，1H)，10.43 (s;lH)。製備5 3·{4-[(3及)-哌啶-3-基胺基】嘧啶-2-基}咪唑並[1，2峋吡 $-6-甲腈 143 201130835

NH2

r 0 六1^酸(苯並三°坐小基氧基)參(二甲胺基)把 H^CGl^39毫莫耳）以及1,8二氮雜雙環[5.4.〇]十反-烯（0.187毫升，丨.25毫莫耳）添加至經攪拌之3 ，基做-2-基)味唾並⑽啦咬各甲猜（製備扑，〇 2公〇.84毫莫耳）的収-二甲基曱醯胺（3毫升）溶液中。周圍溫度下雜15分鐘後，逐滴添加(3i?)_3_胺基略咬甲酸第三丁自旨（〇.418公克，2 G9毫莫耳）且在周圍溫度下再攪拌混合物16小時。添加水且用乙酸乙酯萃取後用水、4%碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS〇4) 並蒸發。藉由急驟層析（99:1至98:2二氣曱烷/曱醇）1屯化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物（7〇%)。 LRMS (m/z): 420 (M+l)+。 H-NMR "δ (DMSO-i^): 0.92 _ 1.65 (m，15H) 3 66… 4.04 (m, 3H)，6.29 - 6.69 (m，1H)，7.91 (d，2H)，8.12 _ 8 33 (m，1H)，8.40 - 8.68 (m, 1H)，10.28 - 10.61 (m，1H)。 b) 3-{4-[(3Λ)-旅咬·3·基胺基]喷咬_2_基}味峻並 144 201130835 〇比咬-6-甲腈將一氟乙，（1,〇毫升，毫莫耳 ⑽-3-{[2-(6·氰基味唾並似吻、逐、滴添加至錢小甲酸第三丁5旨（製備5a，0.25八土定<基]胺基} 之二氯甲烷（5毫升）溶液中且在周 =6毫莫耳）小時。反應完成後，添加水且用固體“ 合物i 接著用二氯曱烧萃取。乾燥（MgS〇4)有機層物’ 由急驟層析(96:4二氣曱烷/曱醇)純化殘餘物、:及;2 黃色固體狀之標題化合物（99%)。 ^ LRMS (m/z): 320 (M+l)+。 W-NMR δ (DMSO-灿 1.08 - L87 (m，4H)，2 〇 1H)，2·55 - 3.35 (m，4H)，4.13 (bs，1H)，6 45 (d，1H) 7 ’ 7.79 (m，2H)，7.91 (d，1H)，8.21 (bs，1H)，8 j5(bs· -10.44 (bs，1H)。 ’ λ 製備6 (J?)-3-(4-(甲基（哌啶-3-基）胺基）嘧啶：基）咪唑並【l，2-a】B比咬-6-

a) 3-[[2-(6-氰基-l，8a-二氫味嗤並[i，2.fl】n比唆基)嘴啶-4-基】（甲基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 145 201130835 鈉（60%礦物油分散液，〇31公克，7乃毫莫 =)刀批添加紐授拌之⑻MW氰基味嗤並吡 Γ啶斗基胺基)哌啶小曱酸第三丁酿（製備5a，克，9毫莫耳）的二甲基甲酿胺（i5毫升） Γ7:莖二風氣析出已停止時’添加碘甲烷(0.48毫升，在周圍溫度下授掉反應混合物隔夜。移除 =劑且使殘餘物分配於乙酸W與水 =層並，’藉由逆相層析(來自沃特二^ 氧化矽’水/1:1乙腈-甲醇作為溶離賴經01% v/v 甲I緩衝]0%至100%)純化殘餘物化合物（G.26公克，16%)。生呈油狀物之 LRMS (m/z): 434 (M+l)+。 Η4^64=·89(ΐη，1Η)，3.〇9〇"，3Η)，4.18^，2Η)，6.41- ΓΐΗ；〇；w,〇(dd，1HX7^ (bs，1Η)，10.55 (bs，1Η)。 b) W-3-(4·(甲基(旅咬_3·基)胺基)錢_2 ⑽ [l，2-a】《*比啶-6-甲腈按照如製備5b中所述之實驗程序，_((2介氣基味咬並[U♦比咬_3·細咬I基)(甲基)胺基)㈣小甲酸第二丁酯（製備6a)獲得固體（6〇0/〇)。 LRMS (m/z): 334 (M+l)+。製備7 3-{4-’-派咬_3_基胺基】变咬_2基}味嗤並阶吡 146 201130835 唆_6_甲猜

a ) (35)-3·{[2-(6-氰基咪唑並[L2却比啶_3_基)濟交4 基]胺基}哌啶-1-甲睃第三丁酯 ' 按照如製備5a中所述之實驗程序，由3_(4_羥基續咬 •2_基)味唑並[l,2-a]«比啶曱腈（製備則以及(3外3 基哌啶-1-甲酸第三丁酯獲得棕色固體（66%)。反應完後’使混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用水、飽和碳駿氫鈉水溶液、鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS04)並蒸於，藉由急驟層析（98:2至96:4二氣甲烷/曱醇）純化殘餘物。 LRMS (m/z): 420 (M+l)+。 iH-NMR δ (CDC13): 1.60 (s，9H), 6.30 (d，1H), 7.41 (d 1H), 7.78 (d，1H)，8.30 (d，1H), 8.61 (s，1H)，10.55 (s，1H)。， b) 3-{4-[(35)-旅咬-3-基胺基】嚷咬_2-基}喃唾並[124 吡啶-6-甲腈無照如製備5b中所述之實驗程序，由(3约-3-{[2-(6-氰基咪唾並[1，2-<7]*»比咬-3-基)癌咬-4-基]胺基}π辰咬-1-甲酸第三丁酯（製備7a)獲得固體（98%)。 LRMS (m/z): 320 (M+l)+。 147 201130835 H-NMR δ (CDC13): 2.91 (s, 2H), 3.23 (dt, 1H), 5.70 (s, 1H), 6.40 - 6.12 (m, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 1H), 7.88 - 7.67 (m5 1H)，8.25 (s，1H)，8 59 (d, 1H)，1〇 55 (s, m)。製備8 2-(6·氟咪唑並[1，2_α]β比啶各基)嘧啶·4_醇

a) 6-氟-3-(4-甲氧基嚷咬-2-基)味嗤並[1，2-(|]°比咬根據如製備4a中所述之實驗程序，使2_氯-4-曱氧基癌咬（7.0公克，48毫莫耳）與6-氟咪峻並[i，2-a]n比咬（製備2，4.40公克，32毫莫耳）反應。將乙酸乙酯添加至粗反應混合物中且經由Celite®過濾懸浮液。用水洗滌濾液且用2 Μ鹽酸水溶液萃取數次。用乙醚洗滌合併之水層，接著用8 Μ氫氧化鈉水溶液中和。用氣仿萃取產物且乾燥 (MgSCXO有機相並蒸發，得到呈灰色固體狀之標題化合物 (90%)’其不經進一步純化即可使用。 LRMS (m/z): 245. (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 4.11 (S, 3H), 6.58 (d, 1H), 7.60 (q, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.98 (dd, 1H) = b ) 2-(6-氟味唆並[ι，2_α】β比咬_3_基)嘴咬_4_醇向6-氟_3-(4-曱氧基嘧啶-2-基)咪唑並[l，2-a]吡啶（製 148 201130835 備8a ’ 1.5公克’ 6.1毫莫耳）之乙醇（ι〇毫升）溶液中添加35%氫氧化鉀水溶液（9.8毫升，61.3毫莫耳）。使反應混合物經受120。(：微波輻射1小時。在減壓下移除有機溶劑且用5 Μ鹽酸中和水相。過濾沈澱物，用水洗滌並乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物（7〇〇/0)，其不經進一步純化即可使用。 LRMS (m/z): 231 (M+l)+。 ]H-NMR δ (DMSO-J6): 6.31 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.17 (s，1H)，8.73 (bs，1H), 9.94 (bs，1H)，12.75 (s，1H)。製備9 (Λ)·2-(6·氟味峻並[m】*·比咬_3_基)_N-(旅咬各基)鳴啶-4-胺

a ) (3及)·3-({[2_(6_氟啼嗤並[1，2_«]«»比咬各基)鳴咬_4_ 基]氧基}胺基)旅咬-1-甲酸第三丁酯按照‘如製備5a中所述之實驗程序，由2_(6_氟咪唑並 [l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4·醇（製備8b)以及(/?)·3·胺基哌啶 -1-甲酸第三丁酯獲得黃色固體（65%)。藉由逆相層析（來自沃特世之C-18 一氧化石夕，水/1:1乙腈_曱醇作為溶離劑 149 201130835 [經0.1% v/v甲酸緩衝]0%至100%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 413 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.44 (s, 9H), 2.13 - 1.53 (m, 4H), 3.65 - 3.23 (m, 4H), 5.14 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 7.23 (ddd, 1H)，7.68 (dd, 1H), 8.27 (d，1H)，8.54 (s, 1H), 9.99 (s，1H)。 b) (i〇_2-(6-氟咪唑並[1,2-a】》比啶-3_基)_N_(哌啶-3-基) 嘧啶-4-胺按照如製備5b中所述之實驗程序，由〇R)-3-(2-(6-氟咪 α坐並[1，2-a]ntb咬-3-基)嘴。定-4-基胺基)派咬-1 -甲酸第二丁酉旨 (製備9a)獲得黃色固體（70%)。 LRMS (m/z): 313 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): L65 (dd, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 2.88 (d, 3H), 5.57 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 7.22 (ddd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.98 (dd, 1H)。製備10 1-{[2-((3Λ)-3-{[2-(6-氟咪唑並[l，2-fl]吡啶-3-基）嘧啶 -4-基]胺基}哌啶-1-基)-2-曱基丙醯基]氧基}"比咯啶-2,5-二酮

150 201130835 a) 2-((3Λ)-3-{[2_(6-1 咪唑並[ι，2·α]»比啶-3-基)嘴啶-4- 基】胺基}旅咬-1_基)-2-甲基丙酸甲醋攪拌⑻-2-(6-敦咪唑並[i，2_a]吡啶_3_基)_ν-(娘啶-3-基) 嘧啶-4-胺（製備％ ’ 〇 10〇公克，〇 32毫莫耳）、2溴_2· 曱基丙酸乙酯（0.137公克，〇.7〇毫莫耳）以及碳酸鉀（0.066 公克，0.48毫莫耳）於二曱基甲醯胺（丨毫升）中之溶液且加熱至80。(：。16小時後，添加水至反應混合物中且用一氣曱烧萃取混合物。乾燥（MgS04)有機層並蒸發，藉由逆相層析（來自沃特世之C_18二氧化矽，水/1:1乙腈 -曱醇作為溶離劑[經〇.l〇/ov/v曱酸緩衝]〇%至1〇〇%)純化殘餘物，產生呈固體狀之標題化合物（〇〇9〇公克，66%)。 LRMS (m/z): 413 (M+l)+。 b) 2-((3i?)-3-{【2-(6-氟咪唑並[ι，2-α]吼啶-3-基)嚷咬-4- 基I胺基}娘咬-1-基)_2_甲基丙酸將氫氧化鉀（0.028公克，0.42毫莫耳）添加至經攪拌之⑻-2-(3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-a] π比啶_3·基)喷咬_4_基胺基)旅啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯（製備10a，〇〇9〇公克，〇 21 毫莫耳）的甲醇（1毫升）溶液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著加熱至50°C並再攪拌24小時。用2 M鹽酸水/谷液中和混合物，接著用氣仿萃取。乾燥（MgS〇4) 有機層並蒸發，產生呈油狀物之標題化合物（〇〇5〇公克， 60%)’其不經進一步純化即可使用。 LRMS (m/z): 399 (M+l)+。 c) [{[2_((3及)·3·{[2_(6-氟咪唑並[l，2-ii】吡啶j基)喊咬 151 201130835 _4_基]胺基}派咬-1-基)-2-甲基丙醜基】氧基卜比哈嘴5_二酮依序將N-羥基丁二醯亞胺（0.016公克，0.14毫莫耳）以及1,3-二異丙基碳化二亞胺（0.022毫升，0.14毫莫耳）添加至經冷卻（冰浴）且攪拌之(及)_2-(3-(2-(6-氣咪峻並 [1，2_比啶-3_基)嘴啶_4·基胺基)哌啶小基)_2_曱基内酸（製備10b，0.050公克，0.13毫莫耳）的tv,，二甲基甲醯胺 (1毫升）溶液中。在周圍溫度下攪拌隔夜後，添加水至反應/tt*合物中且用一氣甲烧卒取混合物。乾燥（MgS〇4)有機層並蒸發’產生呈油狀物之粗標題化合物（〇〇5〇公克），其不經進一步純化即可使用。 LRMS (m/z): 496 (M+l)+。製備11 (Λ)_2_(6_氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-N-(哌啶 -3-基)嘧啶-4-胺

a ) (Λ)_3·((2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-4-基)（甲基)胺基)哌啶_1·甲酸第三丁酯按照如製備6a中所述之實驗程序’由(3幻-3-({[2-(6- 152 201130835 鼠味σ坐並[1，2-ύΓ]β比咬-3-基)鳴咬-4-基]氧基}胺基)α底咬甲酸第三丁酯（製備9a)以及碘甲烷獲得。藉由急驟層析 (0-100%乙酸乙酯之己烷溶液）純化粗產物，產生呈油狀物之標題化合物（0.52公克，55%)。 LRMS (m/z): 427 (M+l)+。 'H-NMR δ (CDC13): 1.46 (bs, 9H), 1.67 (bs, 1H), \j2 -1.93 (m, 2H), 1.95 - 2.05 (m, 2H), 2.68 (bs, 2H), 2.65 - 2.88 (m，2H)，3.07 (s, 3H)，6.37 (d，1H)，7.17 - 7.26 (m，1H)，7.68 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (dd, 1H) b)(及)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】°比啶-3-基甲基_义(旅啶_3_基)嘧啶-4-胺按照如製備5b中所述之實驗程序，由(i?)-3-((2_(6-氣咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)嘯啶基)(甲基)胺基)娘咬小曱酸第三丁酯（製備11a)獲得固體（51%)。藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:1乙腈-甲醇作為溶離劑 [經0.1% v/v曱酸緩衝]0%至1〇〇%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 327 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13): 1.60 - 2.02 (m, 6H), 2.58 (td, 1¾) 2.79 (t, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.13 (t, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.33 (d^ 1H), 7.22 (ddd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.54 (s, 1¾) 9.98 (ddd, 1H)' ’ 製備12 iV-乙基-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-#-[(从)-呢啤 -3-基】嘧啶-4-胺 153 201130835

a )(Λ)-3-(乙基(2_(6_氟味嗤並叩外比咬各基)鳴啶·4_ 基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯按照如製備6a中所述之實驗程序，由(3幻_3_({[2_(6_ 氟咪唑並[1，2-α]吡啶_3-基)嘧啶基]氧基丨胺基)哌啶甲酸第三丁酯（製備9a)以及碘乙烷獲得白色固體（58%)。藉由急驟層析（9:1二氣甲烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 441 (M+l)+。 b )尽乙基-2-(6-氟咪唑並丨ι，2_ίΐ】吡啶-3-基)-#-[(3及)-娘咬-3-基]嘴唆_4·胺按照如製備5b中所述之實驗程序，由(及)-3-(乙基 (2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4·基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯（製備12a)獲得固體（100%)。 LRMS (m/z): 341 (M+l)+。製備13 批（環丙甲基）-2·(6-氟％唑並[1，2-α】吡啶_3_ 基HV-[(3J?)-哌啶-3-基】嘧啶-4-胺 154 201130835

a)(3J?)-3-{(環丙甲基)【2_(6_氟咪唑並[12小比啶各基）嘴咬-4-基】胺基丨旅咬小甲酸第三丁醋按照如製備6a中所述之實驗程序，由(3^_3_g[2-(6-敦°米哇並[1，2-外比咬-3-基)嘧咬冰基]氧基}胺基)n辰咬甲酸第三丁酯（製備9a)以及(溴曱基)環丙烷獲得白色固體 (47%)。藉由急驟層析（92:8二氣曱烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 467 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.39 (bs, 2H), 0.64 (bs, 2H), 1.12 (bs, 1H), 1.46 (bs, 3H), 1.60 (bs, 6H), 1.87 (bs, 2H), 2.06 (bs, 2H), 2.68 (bs, 1H), 2.88 (bs, 1H), 3.37 (bs, 1H), 3.55 (bs, 2H), 4.02 - 4.43 (m, 2H), 6.48 (bs, 1H), 7.22 (bs, 1H), 7.68 (bs, 1H), 8.30 (bs, 1H), 8.53 (bs, 1H), 10.01 (bs, 1H) b ) Λ4環丙甲基）-2-(6-氟咪唑並[l，2_中比啶·3· 基)善[(3及)-旅咬_3_基]嘴咬-4-胺按照如製備5b中所述之實驗程序，由(3及)_3_{(環丙曱基)[2_(6_氟味唑並[i，2_fl]n比啶_3_基)嘧啶冬基]胺基}α底啶 -1-曱酸第三丁酯（製備13a)獲得固體（85〇/〇)。 LRMS (m/z): 367 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.39 (d, 2H), 0.63 (d, 2H), 1.12 (bs, 155 201130835 1H), 1.74 - 1.94 (m，2H)，2.03 (bs，2H)，2·53 - 2.63 (m，1H) 2.81 (t, 2H), 3.06 - 3.25 (m, 3H), 3.39 (bs, 2H), 3.47 (bSj 2H) 6.44 (d，1H)，7.23 (ddd，1H)，7.68 (dd，1H), 8.27 (d，1H)’ 8.53 (s, 1H), 10.02 (dd, 1H) ’ 製備14 2·咪唑並[1，2-α]吡啶-3-基嘧啶-4-醇

0 pi°

a) 3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)咪唑並[l，2-a]°比啶按照如製備4a中所述之實驗程序，由2-氣-4-曱氧基嘧啶以及咪唑並[1，2-β]吡啶獲得灰白色固體（39%)。 LRMS (m/z): 227 (M+l)+。 JH-NMR δ (DMSO-i/6)： 4.12 (s, 3H), 6.84 (d, lH)s 7 26 (t，1H)，7.57-7.50 (m，1H)，7.83 (dd，1H)，8·56 (s，1H)，8 65 (dd, 1H), 9.93 (dd, 1H) ° b) 2-咪唑並【l，2-fl]吡啶-3-基嘧啶-4-醇在100°C下加熱經攪拌之3-(4-甲氧基嘧啶基)咪唾並[l，2-a]吼啶（製備14a，0.38公克' 1.7毫莫耳）與48% 溴化氫水溶液（25毫升）的混合物。3小時後，蒸發溶劑且用異丙醇處理殘餘物。藉由過濾收集固體並在真空中乾燥，產生呈灰白色固體狀之標題化合物之氫溴酸鹽（〇 53 156 201130835 公克，99%)。 LRMS (m/z): 213 (M+l)+。 H-NMR δ (DMSO-i/6)： 6.63 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.13 -8.00 (m, 2H), 8.42 (bs, 1H), 8.96 (s, 1H), l〇.i6 (d, 1H) 〇製備15 ， 2-氣-5-氟-4-甲氧基嘧啶

a) 2,4-二氣-5-氟嘧啶向經攪拌之5-氟嘧啶·2,4(1Η，3Η)-二酮（3.0公克，23 毫莫耳）以及五氣化磷（14.41公克，69毫莫耳）的混合物中添加氯氧_ ( 12.6毫升’ 13〇毫莫耳）。、加熱反應混 =物至回流，攪拌5小時，接著冷卻至周圍溫度且攪拌隔仪。將混合物小心地傾倒於冰/水（6〇〇毫升）上且授拌1 小時。添加氣化鈉且用二氣曱烷萃取產物。乾燥（Mgs04) 合併之有機層’過濾並蒸發，產生呈黃色固體狀之標題化合物（84%)。 LRMS (m/z): 167 (M+l)+。 'H-NMR δ (CDC13)· 8.49 (s, 1¾) b) 2-氣-5-氟-4-甲氧基嘧啶將納（0.45公克，19.6毫莫耳）分批添加至甲醇（2〇游ις中。所有納已反應後，添加2,4·二氣_5_敦咬啶（製 a，3.25公克’ 19.5毫莫耳）之曱醇（1()毫升）溶液 157 201130835 且f周圍溫度下鮮混合物隔夜。用水稀釋混合物且用乙鱗萃取。用水、鹽水洗務有機層，乾燥（MgS〇4)，過滤且在減壓下移除溶劑，產生呈橙色固體狀之標題化合物 (81%)，其不經進一步純化即可使用。 LRMS (m/z)： 163 (M+l)+ 〇 ^-NMR δ (CDC13): 4.11 (s, 3H), 8.20 (d, 1H) 製備16 5-氟-2-(6-氟咪唑並[ijw】吡啶_3_基)嘧啶_4_醇

a) 6·氟-3·(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)咪唑並吡啶根據如製備4a中所述之實驗程序，使2_氯_5_氟_4_曱氧基嘧啶（製備15b，1.1〇公克，6.8毫莫耳）與6_氟咪唑並[l，2-a]吡啶（製備2，13公克’ 9 5毫莫耳）反應。藉由急驟層析（10:1至1:4己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之粗產物，產生呈灰色固體狀之標題化合物（10〇/〇)。 LRMS (m/z): 263 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 4.21 (s, 3H), 7.11 (ddd, 1H), 7.28 (dd，1H)，8.38 (d，1H)，8.53 (s, 1H)，9.87 (dd，1H) b) 5_氟氟味嗤並[l，2_<i】e比咬_3_基)嘴咬醇向6-氟-3-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)味唑並[Ha]吡咬 158 201130835 (製備，，200毫克，0.76毫莫耳）之乙醇，中^5%氫氧化鉀水溶液αι毫升升) >谷使反應混合物經受靴微波細〗小時。^莫下耳)二 =且’接著用5Μ鹽酸中和了：滤液蒸發至乾。用數份氣仿/甲醇混合物，磨，餘物’接著在真空中乾燥，產生呈灰色固體狀之標雜合物（59%)，其不經進—步純化即可使用。 LRMS (m/z): 249 (M+l)+。製備17 W_5-1 -2-(6-氟咪嗤並啦咬：基)_Ν_(旅咬·3_ 基)嘧啶-4-胺

a ) (Λ)_3·(5·氟-2·(6-氟咪唾並[1，2-a] ”比咬-3-基)嘴唆-4-基胺基)旅啶-1-曱酸第三丁酯按照如製備5a中所述之實驗程序，由5_氟_2_(6_氟咪口坐並[l，2_a]n比啶士基)嘧啶_4_醇（製備16b)以及⑻·3胺基略唆-1-甲酸第三丁酯獲得固體（22〇/〇)。藉由急驟層析 (9:1二氣曱烷/甲醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 431 (M+l)+。 159 201130835 b ) (Λ)_5-氟-2-(6氟咪唑並[l，2-a]»比啶-3-基)_N-(哌啶 -3-基)鳴咬-4-胺按照如製備5b中所述之實驗程序，由(幻-3-(5-氟-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-曱酸第三丁酯（製備17a)獲得固體（100%)。 LRMS (m/z): 331 (M+l)+。製備18 2-氣-4-甲氧基-5-甲基嘧啶

按照如製備15b中所述之實驗程序，由2,4-二氣-5-曱基嘧啶以及甲醇鈉獲得白色固體（100%)。 LRMS (m/z): 159 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13)： 2.12 (d, 3H), 4.03 (s, 3H), 8.10 (d, 1H) 製備19 2-(6-氟咪唑並[1,2-ίφ比啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-醇

160 201130835 吡啶 a) 6-氟·3-(4_甲氧基·5_甲基錢_2基)料並【ι2_α】根據如製傷4a中所述之實驗程氧基_5·甲基喷咬（製備18, 1.70公克，10.7毫莫耳）反岸。藉由逆相層析（來自沃特世之㈣二氧切，=Γ乙腈二離劑[經〇.1%v/v甲酸緩衝]0%至_)純化所付粗物質’產生呈白色固體狀之標題化合物（24%)。 LRMS (m/z): 259 (M+l)+ 〇 H NMR δ (CDC13)： 2.18 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 7.24 (dd, 1H), 7.64 - 7.72 (m, iH), 8.29 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.95 (dt, b) 2-(6-氟#並叫小比咬_3基)·5甲基鳴咬冬醇根據如製備16b中所述之實驗程序，使6_氣各(4_甲氧基_5_曱基錢·2_基)料並H啦< (製備19&，〇 45 公克，1.7毫莫耳）與35%氫氧化鉀水溶液（2 79毫升， 17.4毫莫耳）反應。在真空中濃縮反應物且添加水。用2m 鹽酸水溶液巾和紐’過_得沈澱物並賴，產生呈白色固體狀之標題化合物（100%；)。 LRMS (m/z): 243 (M-l)+。 lR NMR 6 (DMSO-^)： 3.33 (s, 3 Η), 7.60 - 7.66 (m, 1 Η), 7.87 (dd,, 1 Η), 8.03 (brs, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 9.91 (bs, 1 H)。製備20 161 201130835 2-(6-氟咪唑並[l，2-fl】吡啶-3-基)-5-甲基-7V-[(3及)-哌啶 -3-基]嘴变-4-胺

a) (3/?)-3-{[2_(6-氟咪唑並[1，2-α】《比啶-3-基)-5_甲基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯按照如製備5a中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [l，2-a]吼啶-3-基)-5-曱基嘧啶-4-醇（製備19b)以及(Λ)-3-胺基哌啶-1 -曱酸第三丁酯獲得淺黃色固體（35% )。藉由急驟層析（9:1二氣曱烷/甲醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 427 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 1.51 (bs, 2H), 1.72 (bs, 9H), 2.01 -2.29 (m, 5H), 3.42 (bs, 1H), 3.56 - 3.83 (m, 3H), 4.37 (bs, 1H), 7.27 (bs, 1H), 7.73 (bs, 1H), 8.13 (bs, 1H), 8.57 (bs, 1H), 10.02 (bs, 1H) b ) 2_(6_氟咪唑並"比啶-3-基)-5-甲基-7V-[(3i?)·哌啶-3-基】嘧啶-4-胺按照如製備5b中所述之實驗程序，由（3及)-3-{[2-(6-氣13米σ坐並[l，2-i3]ntbn定-3-基)-5-曱基鳴咬-4-基]胺基定-1-甲酸第三丁酯（製備20a)獲得白色固體（70%)。 162 201130835 LRMS (m/z): 327 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.69 (bs, 3H), 1.74 - 2.04 (m, 4H), 2.87 (bs, 1H), 3.21 (bs, 3H), 4.35 (bs, 1H), 5.23 (bs, 1H), 7.21 (bs, 1H), 7.66 (bs, 1H), 8.05 (bs, 1H), 8.50 (s 1H), 9.99 (bs, 1H) ’ 製備21 2-(6-氟咪唑並吡啶-3_基)尽吡咯啶_3基嘧啶 -4-胺

a) 3_{[2-(6-氟咪唑並叩外比啶-3基)鳴啶·4基丨胺基} 0比洛咬-1-甲酸第三丁輯按照如製備5a中所述之實驗程序，由2如氣味峻並 [l，2-a]破-3:基)喷咬领（製備⑹以及w_3胺基。比咯咬-1-曱酸第二丁自旨獲得油狀物（μ%)。藉由逆相層析（來自沃特世之C-l8二氧切，水/1:1乙腈醇作為溶離 [經0.1% v/v甲酸緩衝]〇0/〇至1〇〇V〇)純化粗產物。 LRMS (m/z): 399 (M+l)+。 b) 2-(6-氟咪唑並似峋吡啶·3·基)吡咯啶基嘧 163 201130835 按照如製備5b中所述之實驗程序，由3_{[2·(6氟咪唑並[1，2-α]吡啶-3-基)癌啶-4-基]胺基}吡咯啶4•甲酸第三丁酯（製備21a)獲得油狀物（77%)。 — LRMS (m/z): 299 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.83 - 0.98 (m, 1H)} 1.82 (ddd, 1H), _ 3.34 (m, 1H)，5.31 (d，1H)，6.21 (d，1H)，7.24 (dd，’ 1H), 7.68 (dd，1H)，8.26 (d，1H)，8.53 (s，1H)，10.00 (dd，1H) ’ 製備22 , 3-[4·(Μ-二氮雜環庚烷小基)嘧啶基】啼唑並丨吼咬-6-甲赌

2.30 (dd，1H)，2.97 - 3.11 (m，2H)，3.15 - 3.24 (m, iH)，3 25’ a ) 4-【2-(6-氰基咪唑並[1，2·<ι]吼啶-3-基）嘧啶-4-基一氮雜環庚烧-1-甲酸第三丁醋按照如製備5a中所述之實驗程序，由3-(4-羥基嘧啶 -2-基)味唑並[l，2-a]吡啶-6-曱腈（製備4b)以及1，4_二氮雜環庚婕-1-甲酸第三丁酯獲得固體（48%)。粗產轫不經進一步純化即可使用。 LRMS (m/z): 420 (M+l)+。 ]H-NMR δ (DMSO-J6): 1.03 (bs, 3H), 1.26 (bs, 4H), 164 201130835 1.56 - 1.98 (m，4H), 3.20 - 3.33 (m，2H) 3 3.81 - 4.05 (m，2H)，6.71 (d，1H)，7.70 (d m、· 3.78 (m’ 4H)’ 8.32 (bs，1H)，8.51 (s，1H)，10.42 (bs, 1H)’），7.91 (d，1H)， b) 3·[4-(1，4-二氮雜環庚烷小基 [1，2-fl]吡啶-6-甲腈 J深咬·2-基]咪唑並按照如製備5b中所述之實驗程序，唾並[1，2-&]対_3·基)做_4_基)]4_ 4·(2·(6_氰基味第三丁醋（製備22a)獲得固體（^)氣雜環庚院小甲酸 LRMS (m/z): 320 (M+l)+。製備23 2-氣-4-甲氧基啥峻琳

CI a) 2,4-二氣喹唑琳將喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮（5.0公克，30 8毫莫耳）溶解於氯氧化磷（50毫升，546毫莫耳）中且攪拌混合物並加熱至115 C。16小時後，蒸發混合物，接著與曱苯共蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且添加三乙胺（2〇毫升）。攪拌5分鐘後，添加水彳用水、鹽水洗滌有機相，乾燥（MgS〇4)並蒸發，產生呈灰白色固體狀之標題化合物 (6.45 公克，100%)。 LRMS (m/z): 199 (M+l)+。 165 201130835 (：Ζδ(εοα3):7·76(^1Η-·--κ2Η) b) 2-氯-4-甲氧基喹唑啉向經授拌之2,4-二氣嗤唾琳（製備$ 2 〇毫莫耳）的曱醇⑽毫升）溶液中添加5 m H 1〇·〇醇溶液αΐ毫升’ 10.5毫莫耳）且在：，之曱合物48小時。蒸發溶劑且使混合物分配混間。乾燥（MgS〇4)有機相並蒸發，產生^日與水之化合物（1.87公克，96%)。狀之標題 LRMS (m/z): 195 (M+l)+ 〇 !H), 7.88 - 'H-NMR δ (CDC13): 4.23 (s, 3H), 7.57 (ddd 7.84 (m，2H), 8.17 - 8.11 (m，1H)。製備24 (2-(4-經基啥唾參2_基)味哇並⑽啦唆A甲赌

a ) 2-(4-甲氧基料琳：基)料並叩♦务卜甲猜按照如製備^中所述之實驗程序，由t坐並[l,2-a] 吼咬-6_甲腈（製備1，W公克，U毫莫耳）以及2-氣-4-甲氧基嗜絲（製備23b ’ G.32公克，L6毫莫耳）獲得白 166 201130835 色固體（74%)。 LRMS (m/z): 302 (M+l)+。 1H-NMR δ (CDC13): 4.30 (s，3H)，7.63 _ 7.38 (m 7.86 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.76 (s, 1ΗΓ ^ (s，1H)。，），10.83 b) (2-(4-羥基喹唑啉-2·基)咪唑並丨吡啶卜按照如製備4b中所述之實驗程序，由3_(4_甲月唾啉·2_基)味唑並[l，2-a]吡啶-6·甲腈（製備施，〇3〇八基嗜 1.0毫莫耳）獲得棕色固體（74%)。 LRMS (m/z): 286 (M+l)+。製備25 2-氣-4-甲氧基-5-0比咬-3-基喊咬

a) 5-溴-2-氣-4-甲氧基嘧啶將30%曱醇鈉之甲醇溶液（8.0亳升，42 〇毫逐滴添加至經冷卻（冰浴）之5_溴-2,4-二氣鳴唆克，43.2毫莫耳）的曱醇（100毫升）溶液中。使混升溫至室溫且攪拌4小時。在減壓下移除溶劑且使分配於水與二氣曱烷之間。用水、鹽水洗滌有機層，乾燥 167 201130835 (MgS〇4)並蒸發，產生呈固體狀之標題化合物（9 4〇公 93% )。 LRMS (m/z): 222/224 (M+l)+。 W-NMR δ (CDC13): 4.11 (s，3H)，8.44 (s，1H)。 b) 2-氣-4-甲氣基-5-n比咬-3-基喊咬將氮氣鼓泡通過微波容器中所含之5_溴氣甲氧基癌唆（製備25a，0.51公克，2.3毫莫耳）、吡啶基蝴酸（0.30公克，2.5毫莫耳）以及碳酸鉀（〇 93公克；"6 7 毫莫耳）於曱苯（8.0毫升）以及頭，·二f基甲醯胺aQ 毫升）之混合物中5分鐘。接著添加[1，广雙(二苯基膦基) 一茂鐵]一氣把(II)與二氯甲烧（1:1 )之複合物（68毫克， 0.11毫莫耳），密封所述容器並經受185它微波輻射1〇分鐘。經由Celite®過濾反應混合物，用乙酸乙酯洗滌濾餅力。蒸發合併之濾液與洗滌液且藉由急驟層析（2:1己烷/乙酸乙酯）純化殘餘物，產生呈固體狀之標題化合物（〇〇6= 公克，14%)。 ' LRMS (m/z): 222 (M+l)+ 製備26 3-(4-羥基-5-吡啶-3-基嘧啶-2-基）咪唑並，2a】吡啶 -6-甲腈 168 201130835

餘岭3·基終2.基)料並陶根據如製備4a +所述之實驗程序，使2-氣冰曱氧基 5·口比唆-3-基’咬（製備25b，〇 226公克，1 〇毫莫耳）二咪啥並[l，2-a]。比啶_6_甲腈（製備1，〇217公克，“毫^ 耳）反應。藉由急驟層析（9:1乙酸乙輯/甲醇）純化粗產物，產生呈灰白色固體狀之標題化合物（14%)。 LRMS (m/z): 329 (M+l)+ W-NMR δ (CDC13): 4.19 (S，3H)，6.50 (dd，1H) 7 44 (ddd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.96 (ddd, 1H) 8 62 (s, 1H)，8.67 (dd，1H)，8.87 (dd，1H)，10,56 (dd，1H)。’ b)3-(4-經基々比咬-3·基嘧啶士基)咪唑並⑴ 咬 -6-甲猜按照如製備4b中所述之實驗程序，由3_(4_甲氡芙$ 0比咬-3-基癌唆-2-基)味峻並[1，2-α]η比咬_6_甲腈（製備2如）獲得棕色固體（100%)。 a LRMS (m/z): 315 (M+1)+ 〇 ^-NMR δ (CDC13): 6.86 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8 〇4 (d 1H)，8.19 - 8.10 (m，1H)，8.81 (s，1H)，9.05 - 8.86 (m 2H)’ 169 201130835 9.40 (s，1Η)，10.43 (s，1H)。製備27 3-(4-氯-6-°比咬-3-基鳴咬-2-基)味嗤並[l，2-ii】D比咬

a) 3-(4,6·二甲氧基嘧啶-2-基)咪唑並[1，2·ύτ]吡啶按照如製備4a中所述之實驗程序，由2-氣-4,6-二甲氧基嘧啶以及咪唑並[1，2-α]吡啶獲得棕色固體（50%)。 LRMS (m/z): 282 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 4.03 (s, 6H), 6.12 (s, 1H), 7.23 (td, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.78 (dt, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.83 (dt, 1H)。 b) 2-味峻並【l，2-ii]n比咬-3-基嘴咬二醇按照如製備4b中所述之實驗程序，由3-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)咪唑並[1，2-α]吡啶（製備27a)獲得棕色固體 170 201130835 (100%) ο 'H-NMR δ (DMSO-^6)： 5.72 (s, 1H), 7.69 (ddd, 1¾) 8.14 - 8.00 (m，2H)，8.89 (s，1H)，10.30 (d，1H)。 ’ c) 3-(4,6-二氣嘧啶-2-基)咪唑並[1,2-ii]吡啶將2-咪唾並[1，2-β]σΗ：^-3-基痛咬-4,6-二醇（製備 27b ’ 33〇毫克，I·45毫莫耳）之氯氧化構⑺（2 8亳升）溶液加熱並攪拌至115。(：。18小時後，蒸發混合物且與甲苯共蒸發殘餘物，產生標題化合物（154毫克，40%)。 LRMS (m/z): 291 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 7.48 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.20 (t 1H), 8.48 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.21 (d, 1H) 〇 ’ d) 3-(4-氣-6-吡啶-3-基嘧啶-2-基)味唑並[l，2-fl】吡咬將氮氣鼓泡通過施蘭克管（Schlencktube)中所含之 3-(4,6-二氣嘧啶冬基)味唑並[1，2-β]吡啶（製備27c，〇 14 公克，0.54毫莫耳）、吡啶-3-基硼酸（0.044公克，0.36毫莫耳）以及2 IV[碳酸铯水溶液（0.54毫升，1.08毫莫耳）於1，4-二噁烷（6毫升）之混合物中5分鐘。接著添加雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氣把(II)與二氣甲燒（1:1)之複合物（0.029公克’ 0.04毫莫耳）’密封所述容器，擾拌内含物並加熱至90°C。18小時後，經由Celite®過濾反應混合物，用乙酸乙酯洗滌濾餅。蒸發濾液且藉由急驟層析 (20:1二氣曱烧/乙醇）純化殘餘物，產生呈固體狀之標題化合物（0.038公克，32%)。 LRMS (m/z): 333 (M+l)+。 171 201130835 製備28 2-氣-6-[(4-甲氧基苯甲基)氧基】吼嗪

將氫化鈉（60%礦物油分散液，0.16公克，4.0毫莫耳）分批添加至經攪拌之2,6-二氯吡嗪（0.50公克，3.4毫莫耳）以及(4-甲氧基苯基）甲醇（0.51公克，3.7毫莫耳）於AW-二曱基甲醯胺中的溶液中。在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜，接著在真空中蒸發。使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間且用鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS04)並蒸發。藉由急驟層析（9:1至4:1己烷/乙酸乙酯）純化殘餘物，產生呈固體狀之標題化合物（0.687公克，81%)。 LRMS (m/z): 251 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13): 3.83 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.15 (s, 1H) 製備29 3-(6-經基0比嗓-2-基)味嗤並[1，2-ίϊ】0比咬-6-甲猜 172 201130835

向烘乾之可再密封施蘭克管中装入2-氯-6-(4-甲氧基苯曱氧基)吡嗓（製備28，0.68公克，2.7毫莫耳）、11米0坐並[l，2-ah比啶·6_曱腈（製備卜0.59公克，4.1毫莫耳）、乙酸鉀（0.138公克，h41毫莫耳）以及Ν，Ν，-二甲基乙醯胺（4毫升）。使所述施蘭克管經受三次排空-用氬氣回填之循環，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0) (0.34公克，〇.3莫耳）。再進行三次排空-用氬氣回填之循環後，對施蘭克管加蓋且置於150¾油浴中並攪拌混合物4小時。在真空中蒸發混合物且使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。用2 Μ 鹽酸水溶液萃取有機層且用固體碳酸氫鈉使水層達pH 5-6 ’接著用乙酸乙酯萃取。乾燥（MgS〇4)有機層，蒸發且藉由管柱層析（98:2至90:10二氯f烷/曱醇）純化殘餘物’產生標題化合物（〇 1〇2公克，1〇%)。 LRMS (m/z): 238 (M+l)+。製備30 、2H(4-p氧基苯τ基)_尽[(15)小苯乙基j嘯咬-4· 胺 173 201130835

a) 2·氣-叫(15)-1-苯乙基】嘧啶_4_胺在密封管中將經攪拌之2,4-二氯嘧啶（1.27公克，8.5 毫莫耳）、〇S>l-苯基乙胺（丨〇毫升，78毫莫耳）以及二異丙基乙胺（1.6毫升，8.6毫莫耳）於况#，_二曱基甲醯胺 (12毫升）中的混合物加熱至9〇。〇。16小時後，在真空中蒸發混合物，接著溶解於乙酸乙酯中。用水及鹽水洗滌有機層’乾燥（MgSCXO並蒸發。藉由急驟層析（30〇:1二氣甲烧/曱醇）純化，產生呈淺黃色油狀物之標題化合物（〇.65 公克，36°/〇)。 LRMS (m/z): 234 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 1.59 (d, 3H), 5.38 - 5.75 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 7.28 - 7.43 (m, 5H), 7.97 (d, 1H) ’ ’ b) 2-氣鼻(4-甲氧基苯甲基)-7V_[(ls)小苯乙基】嘴唆 -4-胺將氫化鈉（60%礦物油分散液，0.17公克，4·3毫莫耳）分批添加至2-氯#[(15)-1-苯乙基]喊咬-4-胺（製備3〇a，〇·95公克，4.1毫莫耳）之二曱基甲醯胺（1〇毫升）溶液中。攪拌混合物15分鐘，接著添加氣甲基笨⑽毫升，4.3毫莫耳）並再抱(下\=4= 174 201130835 小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用水、鹽水洗條有機層’乾燥（MgS〇4)並在真空中蒸發。用數份己烷濕磨殘餘物’產生稠油狀物。藉由急驟層析（5:1己烷/乙酸乙醋）純化，產生呈白色固體狀之標題化合物（0.94公克， 65%) 〇 LRMS (m/z): 354 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13)： 1.58 (d, 3H), 3.78 (bs, 3H), 4.21 . 4.44 (m，3H)，6.11 (d，1H)，6.80 (d, 2H)，6.99 (d，2H), 7.15 . 7-42 (m, 5H), 7.92 (d, 1H) 製備31 M苯甲基-2-氣-iV-甲基嘧啶-4-胺

依序將甲基-1-苯基曱胺（0·32毫升，25毫莫以及二異丙基乙胺（〇.58毫升’ 3.3亳莫耳）添加至^ 一氣錢（0.50公克，3.4毫莫耳）之聊·二曱基甲酿胺 (5亳升)溶液中。在密封管中在啊下轉混合物3小時。蒸發混合物，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用水洗滌，乾燥（MgSCW ’過遽並蒸發。藉由急驟層析（3:1己烧/乙^ 乙_ )純化，產生呈油狀物之標題化合物（〇 51公克，86% )。 LRMS (m/z): 234 (M+l)+。 ^H-NMR δ (CDC13): 3.08 (bs, 3H), 4.79 (bs, 2H), 6.35 175 201130835 (d, 1H), 7.14 - 7.41 (m, 5H), 8.04 (d, 1H) 製備32 (5^-6-氣-N-(l-苯乙基)0比e秦-2-胺

按照如WO200399796中所述之實驗程序，由2,6-二氯吡嗪（1.92公克，12.9毫莫耳）以及(5>1-苯基乙胺（1.72 公克，14.2毫莫耳）獲得呈白色固體（37%) LRMS (m/z): 234 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.58 (d, 3H), 4.86 (bs, 1H), 5.08 (bs, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 7.79 (s, 1H) 製備33 1-(乙磺醯基)-7V，4-二甲基哌啶-3-胺

a) (1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-基）甲基胺基甲酸第三丁酯 176 201130835 一依序將三乙胺（1.72毫升，12 3毫莫耳）以及二碟酸二第+三丁自旨（2.7G公克’ 12.4亳莫耳）添加至經騎之順 1苯甲基部-二曱基派咬_3_胺（如w〇2〇〇56〇972中所述製備’ 2.7G公克’ 12.4毫莫耳）的二氯甲烧（⑼毫升）溶液中。在㈣溫度下_混合物隔夜。用飽和碳酸氮納水溶液、、水、财祕齡物，絲（MgS⑹且在減壓下移除办劑’產生呈固體狀之標題化合物（3.40公克，·〇)。 LRMS (m/z): 319 (M+l)+。 ^NMR 6 (CDC13): 1.00 (d,3HX 1.51 (s,9H), 1.64 (bs, 1H)，L98 (bs，2H)，2.24 (bs, 2H)，2 49 ⑽，ih), 2 77 ⑽ 2H), 3.16 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 7.23 - 7.45 (m, 5H) b)甲基(4-甲基旅咬-3-基)胺基甲酸第三丁酯將纪/木炭（1〇%，0.30公克）添加至；；_苯曰曱基冰甲基派咬-3-基)曱基絲甲酸第三丁賴（製備❿，3 4〇公克， 10.7毫莫耳）之甲醇（7G毫升）溶液中且在氫氣氛圍下授拌混合物20小時。遽出催化劑且在減壓下移除溶劑，呈油狀物之標題化合物（2.38公克，97%)。 LRMS (m/z): 229 (M+l)+。 ^H-NMR δ (CDC13): 0.94 (d, 3H), L39 (s, 9H), 1.58 . 1.68 (m, 1H), 2.11 - 2.20 (m, 2H), 2.68 (bs, 1H) 2.73 - 2 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.99 (bs, 2H) ’ ’ \ · e MM 甲基_·3·基】甲基胺基甲酸第三丁酯 ^ 將乙續醯氯（0.86毫升，9a毫莫耳）之二氯甲烷（3 177 201130835 毫升）溶液逐滴添加至經攪拌且冷卻（冰浴）之甲基(4_ 曱基錢-3-基)胺基曱酸第三丁酉旨（製備现，】89公克， 8·3毫莫耳）於二氯甲烧（60毫升）以及三乙胺⑴7毫升’ 9.1毫莫耳）中的溶液中。使混合物升溫溫且拌隔夜。祕和魏氫鈉核液、水、财洗滌混合物，乾燥（MgS⑹且在減壓下移除溶劑，產生呈固體狀之標題化合物（2.20公克，83%)。 LRMS (m/z): 321 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.00 (d, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.65. 1.76 (m,2H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.96 (d, 2H), 2.98 (s,3H), 3.05-3.18 3.33 (bs,lH), 3.51 (bs,lH), 3.64 (bs, 1H) d) 1-(乙磺醯基)-7V，4_二甲基哌啶j胺將三氟乙酸（12.25毫升，159毫莫耳）之二氯曱烷（1〇毫升）溶液添加至經攪拌且冷卻（冰浴）之^酿基M_ 甲基旅咬-3-基（甲基)胺基甲酸第三丁酉旨（製備说，3 〇公克，9.4毫莫耳）的二氯曱烧（22毫升）溶液中。使混人物升溫至室溫域拌隔夜。蒸發溶劑，將殘餘物口中，用2M氫氧化鈉水溶液鹼化，接著用二氣甲烷―、求在減壓下移除有機溶劑，產生呈油狀物之標題化入=取。公克，97%)。。物（2.〇6 LRMS (m/z): 221 (M+l)+。 b-NMR δ (CDC13): 1.24 (d，3H)，1.63 (t 3 1-91 (m, 2H), 2.25 - 2.36 (m, 1H), 2.81 (bs, lHU.9〇 178 201130835 3.06 (bs, 1H), 3.21 - 3.37 (m, 1H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 3.68 (bs, 2H), 3.91 (s, 3H) 製備34 順-3-(3-胺基-4-甲基派咬-1-基)-3-側氧基丙猜

a) (4-甲基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯將雙(三曱基矽烷基)胺基鈉（1 Μ四氫呋喃溶液，32.0 毫升，32.0毫莫耳）逐滴添加至經冷卻（冰浴）之4-甲基 0比啶-3-胺（1.72公克，15.9毫莫耳）的四氫呋喃（30毫升）溶液中。使混合物升溫至周圍溫度且攪拌5分鐘。再使混合物冷卻至0°C且添加二碳酸二第三丁酯（3.09公克，14.2 毫莫耳）之四氫呋喃溶液。使混合物升溫至周圍溫度且攪拌18小時。使用0.1 Μ鹽酸水溶液將混合物之pH值調整至5-6。乾燥（MgS04)有機層並蒸發，產生呈深色油狀物之標題化合物（2.16公克，70%)。 LRMS (m/z): 209 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.43 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 6.25 (bs, 1H)，7.10 (d，1H)，8.23 (d, 1H)，8.86 (s, 1H)。 b) 順-(4-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯 179 201130835 向(4-曱基吡啶-3-基)胺基曱酸第三丁酯（製備34a， 1.9公克，9.2毫莫耳）之曱醇（15毫升）溶液中添加5% 鍵/碳（1.0公克）。在50°C下氫化混合物（60續/平方叶之壓力）48小時。經由Celite®過濾催化劑且用甲醇洗蘇滤餅。合併濾液與洗滌液並在減壓下濃縮，藉由急驟層析 (98··2··0.2至90:10:1二氣甲烷/曱醇/氨）純化殘餘物，產生呈淺黃色固體狀之標題化合物（0.60公克，31%)。 LRMS (m/z): 215 (M+l)+。 ^NMR δ (CDC13): 0.91 (d，3H)，1.28 (d，2H), 1.45 (s， 9H)，1.71 (bs，5H)，2.59 (t，1H)，2.72 (d，1H), 2.96 (d，2H), 3.68 (d，1H)，5.30 (d，1H)。 ’ c )順-丨1-(氰基乙醯基)-4-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯依序將三乙胺（0.26毫升’ 1.8毫莫耳）以及3_[(2,5· 一側氧基11比咯啶-1-基）氧基]-3-侧氧基丙腈（如 BE875054(A1)中所述製備，0.364公克，2.〇毫莫耳）添加至經攪拌之順-4-曱基哌啶-3·基胺基曱酸第三丁酯（製備 34b，0.36公克，1.7毫莫耳）的二氣甲烷（6毫升）溶液中。在周圍溫度下攪拌混合物24小時，接著蒸發。添加水且用二氯曱鮮取混合物。乾燥（MgS04)有機層並蒸發，藉由急驟層析（98:2二氣曱烷/甲醇）純化殘餘物，產'生呈淺黃色油狀物之標題化合物（0.39公克，83%)。 LRMS (m/z): 282 (M+l)+ ^-NMR δ (CDC13): 0.99 (d, 3H)，1.29 (qd，1H)，i 46 (s 180 201130835

於水中。接著用飽和碳酸氮納水溶;;

〜一乳1r炕i /毫升）溶液時。接著蒸發混合物且溶解水溶液使混合物達中性pH 值且用二氣甲烷萃取。乾燥（MgS〇4)有機層並蒸發，藉由急驟層析（98:2至90:10二氣曱烷/甲醇）純化殘餘物，產生呈淺黃色油狀物之標題化合物（〇.丨80公克，72%)。 LRMS (m/z): 182 (M+l)+。 W-NMR δ (CDC13): 0.96 (d，3H)，1.58 - 1.48 (m，1H)， 1.90 _ 1.76 (m, 2H)，2.73 (ddd，1H)，3.03 - 2.88 (m，1H)，3.32 -3.24 (m, 1H), 3.64 (d, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 4.47 - 4.22 (m，1H)。製備35 順-1-(乙磺醯基)-4-甲基哌啶各胺

a)順-[1-(乙磺醯基)-4-甲基哌啶各基】胺基甲睃第三丁酯 181 201130835 、將二乙胺（〇.33毫升’ 2.3毫莫耳）以及乙續醯氣（0.Π毫升，L7毫莫耳）添加至經冷卻（冰浴）之順_(4_ 甲基底咬-3-基)胺基甲第三丁醋（製備g 公克， 1.2毫莫耳）的二氣甲烧（3毫升）溶液中。使混合物升溫至周圍溫度且_ 18小時。添加水且用水及鹽水洗滌有機層’乾燥（MgS04)並蒸發。藉由急驟層析（98:2二氯曱烧/曱醇）純化殘餘物，產生呈棕色固體狀之標題化合物 (0.31 公克，85%)。 LRMS (m/z): 307 (M+l)+。 H-NMR δ (CDC13): 0.96 (d, 3H), 1.44 (s, 12H), 1.62 (s, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 2.74 (t, 1H), 2.93 (dt, 3H), 3.49 (d, 1H), 3.80 (dd，3H)，4.95 (d, 1H)。 ’ b)順-1-(乙磺酿基)-4-甲基哌啶-3-胺根據如製備34d中所述之實驗程序，使順·[〗_(乙績醢基H-曱基哌啶-3-基]胺基曱酸第三丁酯（製備35a，03〇5 公克’ 1.0毫莫耳）反應。蒸發粗混合物，添加水，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液使混合物鹼化至中性pH值。用二氣曱烷萃取水層，乾燥（MgS〇4)有機層並蒸發，產生呈油狀物之標題化合物（0.145公克，70%)。 LRMS (m/z): 207 (M+l)+。 iH-NMR δ (CDC13): 1.01 (d，3H)，1.45 _ 1.22 (m，3H) 1.60 (d，4H)，2.85 - 2.73 (m, 1H)，3.13 - 2.85 (m，3H)，3 86 _ 3.47 (m，2H)。製備36 182 201130835 碘化1-((25,45)-2-氰基-4-氟吡咯啶-1-羰基)-3-曱基 -1H-咪唑-3-鑌

二 I· 二

F F 將碘曱烷（0.075毫升，1.2毫莫耳）添加至經攪拌之 (2乂4S>4-氟-1-(1H-咪唑-1-羰基)吡咯啶-2-曱腈（0.29毫莫耳，如US2005256310(A1)中所述製備）的乙腈（1毫升）溶液中且在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑，產生呈固體狀之標題化合物（99%)，其不經進一步純化即可使用。 LRMS (m/z): 223 (M-1)·。製備37 碘化1-((氰基甲基)(甲基)胺甲醯基)-3-甲基_1H-咪唑 -3-鑌

a) 7V-(氰基甲基)甲基-1及-咪唑-1-甲酿胺根據US2005256310(A1)中所述之實驗程序，使2-(甲胺基）乙腈（1公克，14.3毫莫耳）與1，Γ-羰基二咪唑（2.5 183 201130835 公克，15.4毫莫耳）反應。藉由急驟層析（4:1，二氣曱烷 /曱醇）純化粗產物，產生呈油狀物之標題化合物（0.24公克，10%)。 LRMS (m/z): 165 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13)： 3.28 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H) b)碘化1-((氰基甲基)(甲基)胺甲醯基)-3-甲基-i丑-咪唑-3-銪按照如製備36中所述之實驗程序，由Λ『-(氰基曱基)-#-甲基·///-咪唑-1-曱醯胺（製備37a，0.24公克，1.46 毫莫耳）以及碘曱烷（0.36毫升，5.9毫莫耳）獲得油狀物（45%)。分離之粗產物不經進一步純化即可使用。 LRMS (m/z): 179 (M-Ι)·。 ^-NMR δ (DMSO-J6)： 3.34 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.64 (s, 3H), 7.06 (bs, 1H), 7.58 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H) 製備38 2-曱氧基-4·(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧棚〇4_2·基)0比咬

將氮氣鼓泡通過微波容器中所含之4-碘-2-曱氧基吡啶（0.099公克，0.42毫莫耳）、雙(頻哪醇根基)二硼（0.12 184 201130835 公克，0.47毫莫耳）以及乙酸鉀（0.13公克，1.31毫莫耳）於二曱基甲醯胺〇毫升）中之混合物5分鐘。接著添加[U'-雙（二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氣甲烷 (1:1)之複合物（0.017公克，0.02毫莫耳），密封所述容器並經受80°C微波輻射4小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且經由Celite®過遽。用飽和碳酸氮納水溶液、水、鹽水洗務濾液’乾燥（MgSOO並蒸發，產生呈棕色油狀物之標題化合物（0.128公克，82%)，其不經進一步純化即可使用。 LRMS (m/z): 236 (M+l)+。製備39 1好比嗤-3-甲酸

將2 Μ氫氧化鈉水溶液（18毫升，3 6毫莫耳）添加至吡唑_4_曱酸乙酯（0.2公克，1.55毫莫耳）之^ (4毫升）溶液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且在肋^ 下再攪拌2小時。蒸發乙醇且中和混合物，產生沈殿物，過濾並乾燥，產生呈白色固體狀之標題化合物（〇〇89 克，51%)。 * 么 LRMS (m/z): 113 (M+l)+ 〇製備40 185 201130835 〇Ε)-4-胺基三環[3.3.1.13,7】癸-1-醇

向4-{[(1幻-1_苯乙基]胺基}金剛烷-1-醇（0.400公克， 1.47毫莫耳；如及的〜办⑽· 2006, 47, 8063中所述製備）之乙醇（58毫升）溶液中添加10%鈀/木炭（〇·〇33公克）以及甲酸銨（0.430公克，6.82毫莫耳）。在85°C下授拌反應混合物1小時，接著經由Celite®過濾且將濾液蒸發至乾，獲得呈固體狀之標題化合物（99%)’其不經進一步純化即可用於下一步驟。五異構體：ΐΗ·ΝΜΚ δ (CDC13): ^7-1.52 (m，5H)， 1.7-1.83 (m，6H)，1.9 (m，3H)，1.94 (m，1H)，2.09 (m，1H)， 3.01 (bs, 1H) ° 製備41 (Z)_4_胺基三環[3.3.1.13’7】癸-1-醇

按照如製備40中所述之實驗程序，由相應Z異構體 (0.102 公克，0.38 毫莫耳；如似nar/ze办〇«· Z⑽ 2006, 47, 186 201130835 8063中所述製備）獲得標題化合物（99%)。粗產物不經進一步純化即可用於下一步驟。 §(CDci3)： L5M.4(m,2H), )h 6H)，L91 8 (m，4H), 2·09-2·00 !Η), 2.87 (bs, 1H)。製備42 3_(4’5--氣’咬-2-基)-6_敗味哇並[12却比啶

a) 6_氟咪唑並[1，2-φ比啶_3_曱腈將1溴比咯啶_2,5_二鲷（15 8公克，89 2毫莫耳）分 ^加至科卻（冰浴）且攪拌之__甲氧基丙稀猜（749 ’ 89.2毫莫耳）之认二。惡烧/水（3:卜600毫升）的溶液中。在G°C下娜溶液3()分鐘，接著添加5氣吼务> 胺（5.0公克，44.6毫莫耳）。經2小時使混合物升溫至周圍溫度’接著加熱至6叱且在6(Tt下攪拌16 λ!、時。在減壓下移除有機軸且使殘餘物分配於乙酸乙g旨與碳酸氣納水溶液之間。乾財機相，猶並蒸發至乾。藉由急驟層析（15··乙酸乙，己院）純化粗產物，產生呈掠色固& 狀之標題化合物（94%)。 LRMS (m/z): 162 (M+l)+ 〇 187 201130835 m) δ (麵⑽)：7·71 (ddd，1H)，7.9㈣， &49 (s，1H)，8·98 (bs，1H)。 b) 6-氟咪唑並[1，2 <|】吡啶羰醢亞胺醯胺向:氟味唾並tl，2_a]n比料甲腈（5 6公克，Μ毫 Γ 備仏）之Me〇H (8〇毫升）溶液令添加甲醇納主t ’ 3.4毫莫耳）。在周圍溫度下攪拌混合物17小矸，，者添加氣化銨（2.05公克，38 3毫莫耳）且使混合物回流4小時。在減壓下移除溶劑且用乙酸乙醋（8x30毫升）洗滌所得固體。獲得呈棕色固體狀之標題化合物⑼。/。）且其不經進一步純化即用於下一步驟。 LRMS (m/z): 179 (M+l)+。δ H-NMR δ (DMSO-J6): 7.70 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.35 (s，1H)，8.85 (brs，1H)。 c) 5-氣-2-(6-氟味嗅並【l，2_d]T»比咬_3_基)喊咬_4_醇向納（0.9公克’ 39.1毫莫耳）之甲醇（5〇毫升）溶液中添加6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-羰醯亞胺醯胺（3.5公克’ 19.6毫莫耳，製備42b)以及2-氣-3-側氧基丙酸乙酯 (5.8公克’ 38.5毫莫耳）。在有力攪拌下使混合物回流18 小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度並過濾。用曱醇以及乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物（70%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。 LRMS (m/z): 265 (M+l)+。 'H-NMR δ (DMSO-J6)： 7.43 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.95 (s，1H)，8.26 (s，1H)，10.18 (dd，1H)。 201130835 d) 3_(4,5-二氣嘧啶_2_基)& 在崎下擾拌5-氯邻德氣;^並[1,2冲比咬嘧唆I醇（2.6公克，Μ毫莫^唑並[丨，2·#比咬_3_基）醯（26毫升）溶液3小時。將報=備則之三氣㈣用8 N氫氧化納驗化且用乙酸乙物緩慢添加至水上，游右她ia B A、士腐、 3萃取。用水以及鹽水洗咸壓下移除有機溶劑，產生呈固爐狀之標題 LRMS (m/z)·· 284 (M+l)+。 !Η), 7.75 (dd, 1H), 8.66 丨H-NMR δ (C0C13): 7.34 (ddd， (s，1H)，8.70 (s，1H)，9.75 (dd，1H)。製備43 5·氣-2_(6-氟咪唑並[1，2-fl】吡基]嘧啶-4-胺

a) (3Ι?)·3·{[5·氣·2.㈣咪唾並⑽啦咬各基㈣咬 ·4-基]胺基}旅咬-1-甲酸第三丁醋使3-(4,5-一氣嘧咬_2_基)_6•氣味唑並[^2 ^^(0 52 公克，I.84毫莫耳’製備42d)以及(λ)_3_胺基娘咬小甲酸第三丁酯（1.12公克，5 59毫莫耳）於乙醇（4〇毫升）中 189 201130835 LRMS (m/z): 447 (M+l)+。 b) 5-氣-2-(6-氟咪唑並[ι，2·β]吡啶 -3-基】嘧咬_4_胺 =照如製備5b中所述之實驗程序，邮外3|氯 2 (6•氟啼唾並[1，2冲比咬-3-基)♦定_4_基]胺基冰唆小曱酸第三丁酯（製備43a)獲得固體（4〇%)。 LRMS (m/z): 347 (M+l)+。 H-NMR δ (CDC13)： 1.64 (bs, 1 Η), 1.80 (dd, 2 H), 1.92 -2.00 (m, 1 H), 2.81 - 2.92 (m, 3 H), 3.24 (dd, 1 H), 4.26 -4.35 (m, 2 H), 5.92 (bs, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 8.22 (s，1 H)，8.51 (s，1H)，9.87 (dd，lH)。製備44 3-(4-氣喊啶-2-基)-6-氟咪唑並似^】吡啶

CI 上在5小時内將2·(6-氟咪唑並[12甘比务3_基)嘯啶斗醇（〇.95公克’（η毫莫耳，製備8)與氣氧化鱗（8 31 毫升，9G.78毫莫耳）之混合物加熱至丨抓。在減壓下去 19〇 201130835 除過量氣氧化磷後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且依次用水、4%碳酸氬鹽水溶液以及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在減壓下移除溶劑，產生呈固體狀之標題化合物（0.45 公克，44%)。 LRMS (m/z): 249 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13)： 7.16 (d, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.79 (dd，1H)，8.66 (d，1H)，8.69 (s，1H)，9.89 (dd，1H)。製備45 (5)-1_(2-(6_1咪唾並⑽却比啶·3基)嘴啶_4·基)吼咯啶-2-甲酸

a) (5)_1_(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基) 吡洛啶-2-甲酸甲酯將3_(4-氣嘧啶_2-基氟咪唑&tl，2_a]吡啶（14〇毫克，〇.56毫莫耳，製備44)、〇S>n比咯咬-2-曱酸甲醋鹽酸鹽 (140毫克〇·85毫莫耳）以及三乙胺（200微升，1.43毫二：）：甲醇（1〇毫升）中之混合物加熱至回流隔夜。在 ;、聖下,Ά讀丨且使殘餘物分配於三氣甲烧與水之間。分離有機層H 4%碳酸氫鹽水溶液以及鹽水洗務，經硫酸納乾燥並在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析（二氣甲炫 191 201130835 至二氣甲烧/甲醇92:8)純化所標題化合物（16Gt克，83%)。 LRMS (m/z): 341 (M+)。 iH-NMR5(CDCl3):2.14(td，3H) 2 37 (dd 2_ 3.60 3.62-3.71 3.76 (s, 3H),4：81；S；1H), 6.26 (bs，1H)，7.22 (dd，1H)，7.66 (机 8.50 (s，1H)，9.90 (bs，1H)。（，）， b) (5)-1-(2-(6-氟味唾邱，2外比唆各基吡咯啶-2-甲酸將(5)-1-(2-(6-氟味π坐並[以♦比咬_3_基)嘴咬冰基)〇比，唆-2-甲酸甲酯（122毫克，0.36毫莫耳，製備45a)與氫氧化鈉水溶液（2 N ’ 536微升，1·〇7毫莫耳）於曱醇（1〇毫升）中之混合物加熱至5〇°C直至反應完成。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物懸浮於水中，用2N鹽酸水溶液中和，過滤且藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化石夕，水/1:1 乙腈·曱醇作為溶離劑[經0.1% v/v曱酸缓衝]0%至100%) 純化’得到呈固體狀之標題化合物（98毫克，84%)。 LRMS (m/z): 327 (M+)。 ^-NMR δ (CDC13): 2.14 (ddd, 1H), 2.25 - 2.57 (m, 3H), 3,45'3·63 ^ 1H), 3.69 (t, 1H), 4.67 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 7·18 (ddd, 1H)，8.01 (dd，1H)，8.24 (d，1H)，8.74 (s，1H)， !〇.〇2 (dd, 1H) 〇 .製備46 (β)-1-(2-(6-氟咪唑並[w-a】吡啶·3_基)嘧啶_4_基)吡咯 192 201130835 啶-2-甲酸

〇 a) (及)-1-(2-(6-氟味唾並a】吼咬各基)較_4_基） °比洛咬-2-甲酸甲醋將3 (4·氣鳴咬基)-6-氟味α坐並[1，2-乱]°比咬（140毫克’ 〇.56毫莫耳，製備44)、⑻比咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽（14〇毫克’ 0.85毫莫耳）以及三乙胺（200微升，1.43 毫莫耳；)於f醇（Η)毫升）中之混合物加熱至回流隔夜。在減壓下蒸發溶劑且使殘餘物分配於二氯甲燒與水之間。刀離有機帛水、4%碳酸氫鹽水溶液以及鹽經硫酸鈉乾燥並在減壓下移除溶劑。 2 /“厶掠$ 一裔甲p/审妒由急驟層析（二虱甲烷至-氣I錯醇92:8)純化所得殘之標題化合物（42毫克，22。/。）。谓件到呈固體狀 LRMS (m/z): 341 (M+)。 iH-NMR δ (CDC13): 2.15 (m，3H) 3.42 _ 3.59 (m，1H)，3.64 - 3.74 (m，lm · — 2.47 (m，1H)， (bs，1H)，6.27 (bs, 1H)，7.24 (t，1H)，7·71’ μ% (S’ 3H)’ 4·80 1H)，8.50 (s，1H)，9.90 (bs，1H)。（ d，1H), 8,31 (d， b) (=-㈣初唾並U，2,幻吡咯啶-2-甲酸 193 201130835 按照如製備45b中所述之實驗程序，由-氟咪0坐並[l，2_a]D比咬_3_基)嚷咬_4_基㈣洛。定_2_曱酸曱酉旨（1〇毫克’ 0.03毫莫耳，製備46a)獲得白色固體（22%)。 LRMS (m/z): 327 (M+)。 ^-NMR δ (CDC13): 2.15 (d, 2H), 2.25 - 2.55 (m, 4H), 3.46 - 3.62 (m, 2H), 3.63 - 3.77 (m, 1H), 4.67 (dd, 2H), 6.28 (d, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.03 (dd, 1H) ° ’ 製備47 2-((1/·,4ι*Η-胺基環己基）乙腈

a) (lr,4r)-4-(氰基甲基)環己基胺基甲睃第三丁酯在55C下將((lr,4r)-4-(第三丁氧羰基胺基)環己基）甲基甲磺酸鹽（70毫克，0.18毫莫耳，如WO2005/87761中所述製備）與氰化鈉（3〇毫克，〇 61毫莫耳）於Dms〇(1 毫升）中之’混合物加熱隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，依$用4%碳酸氫鈉水溶液、水以及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥’過濾並在減壓下蒸發溶劑。粗殘餘物（50毫克，1 〇〇〇/〇) 不經進—步純化即可用於下一合成步驟。 194 201130835 iH-NMR δ (CDC13): 0·99 _ 1.30 (m，4H)，i 44 (s, 9H)， 1.55 - 1.71 (m，1H)，1.91 (d，2H)，2.06 (d，2H)，2.26 (d，2H)， 3.31 - 3.43 (m, 1H)，4.39 (bs, 1H)。 ’ b) 2-((lMr)_4-胺基環己基)乙腈里睃鹽將(lr，4r；HK氰基甲基)環己基胺基曱酸第三丁酯（製備47a ’ 0.348公克，1.46毫莫耳）添加至4 μ鹽酸之二。惡烧溶液（3.65毫升）中且在室溫下_所得溶液隔夜。在真空中蒸發溶劑且用乙醚處理殘餘物。過產生呈白色固體狀之標題化合物（〇 226公克寸，子液 LRMS (m/z): 139 (M+H)+ 〇 A ，89%)。屯-NMR δ _SCW6): U4 _，2H)，丨 1.60 (m, 1H), 1.83 (d, 2H), 1.99 (d, 2H), 2.5〇 (d ^ ： (m，1H)，8.08 (br s，2H)。、α，2H)，2.94 盥備48 (及)-2-(6-氟咪唑並[i，2_a]呢咬_3·基)·5_ 啶-3-基)嘧啶-4-胺甲基-Ν-(η比略

a) (1〇·3·(2·(6-氟味唾並[12_啦咬_3 · -4-基胺基)°比洛咬-1-甲酸第：丁醋节基喊交按照如製備5a中所述之實驗程序，由> [1，2♦比咬-3-基)-5-甲基嘧咬_4 '氣味哇並笔見，1.43毫莫 195 201130835 耳’製備19b)以及(i?)-3-胺基吡咯啶·ι_甲酸第三丁酯（533 毫克’ 2.86毫莫耳，如US2009/2215665中所述製備）獲得油狀物（263毫克，45%)。 LRMS (m/z): 413 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13): 1.42 - 1.53 (m, 2H), 1.60 (Sj 9H) 2.37 (bs，1H)，2.64 (s，3H)，3.57 (bs，2H)，3.85 (bs，1H)，4 ^ (s，1H)，4.81 (bs，1H)，7.22 (dd，1H)，7.68 (dd，1H)，8.10 (s b ) (i?)-2-(6-氟味唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-5-甲基#( 嚷咬-3-基)嘧啶-4-胺按照如製備5b中所述之實驗程序，由0)_3_(2_(6_氟咪 =並[l，2-a]吼啶基)_5_曱基嘧啶_4_基胺基)π比咯咬七甲' 酸第三丁酯（263毫克，0.64毫莫耳，製備48a)以及三乙酸（245微升，3.18毫莫耳）獲得白色固體（156 ^ 78%), 九、 LRMS (m/z): 313 (M+l)+。 ]Η-ΝΜΚ δ (CDCls): 1.74 - 1.87 (m, 2H), 2.08 (s 237 (ddd, 1H), 2.92 - 3.10 (m, 2H)> 3.16 (dt, 1H), 3.36 (dd 」，4.72 (dt，1H)，4.82 (bs，1H)，7.21 (ddd，1H)，7.67 (dd’ 1Ή)，8.06 (s，坩)，8.51 (s，1H)，10.01 (dd，1H)。 ’ 製備49 196 201130835

nh2

、N〇2

酮 a) 叫氟咪梅，2都料基心基蛛4叫在密封管中將6·氟咪唾並[U-al 胺（製備42b，l.〇3公克，5 75毫莫耳、厌·亞胺醯硝基丙稀酸乙扣騎克，耳毫升’34.4毫莫耳）於乙醇（15毫升）中=混=，(4.8 =後維小時。蒸發溶劑且使殘餘物分二 ::之==且^_水層數次。經硫酸鎂乾燥過濾且蒸發溶劑，產生半固體殘餘物， 3和兔_水溶液處理，魅固體，㈣，用水洗蘇並 U產生呈固體狀之標題化合物（123公克，78%)。 LRMS (m/z): 274 (M-l)+。 ^H-NMR δ (DMSO-^)： 7.48 - 7.61 (m,2H), 7.74-7.88 b) 3-(4-氣·5-縣射_2_基)心㈣唾並丨以冲比咬將氣氧化礙（10毫升）添加至2_(6_氣味嗤並⑽^ 吡咬-3-基)-5-琐基毅-4(叫鋼（製備伽，i u公克，* 〇7 毫莫耳）中，餅所得懸浮液且在密封管巾加熱至9(rc後維持2小時。蒸發_，溶解於二氣曱烧巾，接著藉由添加碳酸氫納水溶液而中和至PH7。分離有機層且用二氣甲 197 201130835 烧萃取水層數:欠。經硫_乾齡併之有鮮取物，過滤並蒸發，產生呈黃色固體狀之標題化合物（〇81公克， 68%) ° LRMS (m/z): 294 (M+l)+。 H-NMR δ (CDC13): 7.47 (ddd, 1H), 7.84 (ddd, 1H) 8.84 (s，1H), 9.35 (s，1H)，9.83 (ddd，1H)。， c ) 2-(6-氟咪唑並[1，2π]吡啶·3_基)_^((5_氟吡啶·2基) 甲基)-5-端基喊唆-4-胺將二異丙基乙胺（742微升，4.26毫莫耳）以及(5_氟 °比啶-2-基）曱胺二鹽酸鹽（275毫克，1.38毫莫耳）添加至經搜拌之3-(4-氣-5-硝基嘧咬-2-基)-6-氟咪唑並[i，2_a]e比咬 (製備49b，250毫克，0.85毫莫耳）的四氫π夫喃（8毫升）懸浮液中且在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發溶劑且添加水。過濾所得懸浮液’產生呈黃色固體狀之標題化合物（3〇9 毫克，93%)。 LRMS (m/z): 384 (M+l)+。 iH-NMR δ (DMSO-木)： 5.01 (d，2Η)，7.55 _ 7.74 (m 3H)，7.87 (dd，1H)，8.54 (d，1H), 8.56 (s，1H)，9.25 (s im 9.47 (dd，1H)，9.73 (t，1H)。 ’ 入製備50 尽(2-(6-氟咪唑並【i，2-a】》比啶_3_基）-5-确基嚷咬基)-5,6,7,8-四氫啥啭胺 198 201130835

按照如製備49c中所述之實驗程序，由3-(4-氣-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶（製備49b)以及 5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺獲得黃色固體（51%)。 LRMS (m/z): 406 (M+l)+。製備51 (i?)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-7V-(3-甲基丁 -2-基)-5-硝基嘴咬_4-胺

按照如製備49c中所述之實驗程序，由3-(4-氣-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[1，2-a]啦啶（製備49b )以及(幻-3-曱基丁-2-胺獲得黃色固體（126毫克，85%)。 LRMS (m/z): 345 (M+l)+。製備52 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶_3_基)-7V-(l-甲氧基丙-2-基)-5-頌基鳴咬-4-胺 199 201130835

按照如製備49c中所述之實驗程序，由3-(4-氣-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶（120毫克，0.41毫莫耳，參見製備49b)以及市售曱基丁-2-胺（47毫克， 0.53毫莫耳）獲得黃色固體（115毫克，81%)。 LRMS (m/z): 347 (M+l)+ 製備53 2-((1 r，4/*)-4-(2-(6-氟咪唑並[1，2-a】啦啶_3-基)-5_硝基嘧啶-4-基胺基)環己基）乙腈

按照如製備49c中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶（製備49b)以及 2-((lr，4r)-4-胺基環己基）乙腈鹽酸鹽（製備47b)獲得黃色固體（81%)。 LRMS (m/z): 396 (M+l)+。 200 201130835 ]H-NMR δ (CDC13): 1.27 (d, 1H), 1.37 - 1.61 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 2.10 (d, 2H), 2.39 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 7.39 (br t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.27 (s, 1H)，9.88 (m，1H)。製備54 (l/*，4r)_4-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a] °比啶-3-基)-5-硝基嘧啶 _4_基胺基)-1-甲基環己醇

按照如製備49c中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶（110毫克，0.37毫莫耳，參見製備49b)以及(lr,4r)-4-胺基-1-甲基環己醇（如 WO2006/76595中所述製備）獲得黃色固體（55%)。 LRMS (m/z): 387 (M+l)+。 ^-NMR δ (DMSO-為)：1.26 (bs, 4H), 1.64 (bs，3H), 1.78 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.67 (s, 2H), 9.24 (s, 1H), 9.82 (m, 1H)。製備55 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-7V-(l-(5-氟吡啶-2-基)-2甲氧乙基)-5頌基喊咬-4-胺 201 201130835

按照如製備49c中所述之實驗程序，由3_(4_氣_5_硝基嘴咬-2-基)_6_氟咪唾並[1，2外比咬（12〇毫克，0.41毫莫耳，參見製備49b)以及1-(5-氟吡啶_2_基)_2_曱氧基乙胺 (76毫克，〇·45毫莫耳）獲得黃色固體（85%)。 LRMS (m/z): 428 (M+l)+。 H-NMR δ (DMSO-i/6): 3.34 (s，3Η)，3.85 (dd，1Η), 3.98 (dd, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.60 - 7.79 (m, 3H), 7.90 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.27 (m, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.55 (m, 1H) 〇 ? 製備56 4-氣-2-(6-氟咪吐並[1，2-8]°比咬-3·基)喊咬_5_甲酸乙醋

a) 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]e比啶-3-基)-6-側氧基·ι，6_二氫嘧啶-5-甲酸乙酯將6-氟0米唾並[l,2-a]e比咬-3-叛酿亞胺醯胺鹽酸鹽（2.〇 202 201130835 公克’ 9.3毫莫耳，製備42b)以及2·(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯（2.0公克，9 3毫莫耳）分批添加至乙醇鈉之乙醇溶液（21%，8.14亳升，18.6毫莫耳）中且將所得混合物加熱至回後維持6小時。過滤所形成之沈殿物，用乙醇洗滌並在45°C烘箱中真空乾燥，產生2.78公克（99%) 標題化合物。 LRMS (m/z): 303 (M+l)+。 'H-NMR δ (DMSO-^)： 1.28 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.57 (s, 1H),10.22 -10.36 (m, 1H)。 b)4-氣-2-(6-氟咪唑並吡啶各基)嘧啶_5甲酸乙酯在110C下將2_(6-氟咪嗤並[i，2_a]*»比咬基)_4·經基，啶·5-甲酸乙酯（31〇毫克，1.03毫莫耳，製備56a)之氣氧化磷（2.1毫升，23毫莫耳）懸浮液加熱2小時。在真空下蒸發過量氯氧化磷且將殘餘物傾倒於冰上。用32% 氫氧化鈉水溶液中和所得混合物且用乙酸乙酯萃取兩次。，水以及鹽水洗滌合併之有齡，__錢，過遽且 ^減壓下除去溶劑，制0.32公克（97%)㈣體狀之標題化合物。 LRMS (m/z): 321 (M+l)+。製備57 -基)-4-(1-(5-氟《比咬-2- (5)-2-(6-氟咪唾並[i，2_a]吼咬基）乙胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯 203 201130835

OEt 在室溫下將4-氯-2-(6-氟味嗤並⑽♦比咬_3_基)錢士甲酸乙醋（1.3公克，4.03毫莫耳，製備娜）、(叫分鼠吼咬-2-基）乙胺鹽酸鹽（〇 72公克，4〇8毫莫耳，如 W〇2006/82392中所述製備）以及二異丙基乙胺⑵2毫 =12.14毫莫耳）於THF(5G毫升）中之混合物擾拌隔仪在減壓下蒸發溶劑且使殘餘物分配於4%碳酸氫納水 /谷液與乙酸乙酯之間。分離有機層，用水、4%碳酸氫鹽水溶液以及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下移除溶劑。藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:1乙腈 -甲醇作為溶離劑[經〇.1% v/v曱酸缓衝]0%至1〇〇%)純化殘餘物’得到標題化合物（0.63公克，63%)。 LRMS (m/z): 425 (M+l)+。 h-NMR δ (DMSOO: 1.4 (t，3H)，1.7 (d，3H)，4.4 (q， 2ii)，5.5 (t，1H)，7.3 (m，1H)，7.4 (m, 2H)，7.7 (dd，1H)，8.5 ^ !H), 8.6 (S, in), 8.9 (s, 1H), 9.1 (d, 1H), 9.7 (dd, 1H) 〇 Sj_58 2-(6_氟咪唑並[l，2-a】吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基甲胺基) 嘧啶甲酸乙酯 204 201130835

、按照如製備57中所述之實驗程序，由4_氣_2_(6_氟咪嗤並[1，2-a]°比啶基)嘧啶-5-甲酸乙酯（600毫克，1.87毫莫耳製備56b)以及吼咬-3-基甲胺（190微升，1.87毫莫耳）獲得固體（71〇/0)。 LRMS (m/z): 393 (M+l)+。 ^i_59 2-(6-氟咪唑並[i，2_a]吡啶_3_基)氟吡啶·2_基）甲胺基)嘧啶-5_甲酸乙酯

按照如製備57中所述之實驗程序，由4-氯-2-(6-氟咪唾並[l，2_a]吡啶_3_基)嘧啶甲酸乙酯（510毫克，1.59毫莫耳’製備56b)以及(5-氟吡啶-2-基）曱胺（200毫克，1.59 毫莫耳）獲得固體（62%)。 205 201130835 LRMS (m/z): 411 (M+l)+。製備60 (5)-2-(6-氟咪唑並[l，2_a]吼啶-3-基)-4-(l_(4-氟苯基)丁胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯

按照如製備57中所述之實驗程序，由4-氯-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸乙酯（315毫克，0.98毫莫耳，製備56b)以及(S)-l-(4-氟苯基)丁-1-胺鹽酸鹽（200 毫克，0.98毫莫耳）獲得固體（92%)。 LRMS (m/z): 452 (M+l)+。製備61 4-((lr，4/〇-4-(氰基甲基）環己胺基）-2-(6-氟咪唑並 [l，2-a】0比咬-3-基)嘴咬'-5-甲酸乙醋

206 201130835 按照如製備57中所述之實驗程序，由4_氣_2_(6_氟咪唾並[1,2-a]。比咬-3-基)嘴咬-5-曱酸乙酯（93亳克，0.29毫莫耳’製備56b)以及2-((lr，4r)-4-胺基環己基）乙腈（51 亳克’ 〇.29毫莫耳，製備47b)獲得固體（66%)。 LRMS (m/z): 423 (M+l)+。 ΛΑ62 Μ)·3-(3-(2-(6-氟咪唑並丨υ-α】吡啶_3_基)_5•硝基嘧啶 -4-基胺基)旅咬-1-基)_3_側氧基丙腈

a)(及)-3-(2-(6-氟味唾並n啦咬·3基)5硝基似 -4-基胺基)旅咬-1-甲酸第三丁醋在室溫下將3-(4-氣-5-硝基嘧啶_2_基)_6_氣_。坐並 [u-啦咬⑽毫克，㈣毫莫耳，製備）4^、H 胺基哌啶-1-曱酸第三丁酯（83毫克，〇41毫莫耳）以及二異丙基乙胺（13G微升，〇.75毫莫耳）於四氫七南（ι毫升）中之混合物餅隔夜。蒸發溶劑錢_物分配於氯仿與4%碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機層，㈣，經硫_乾燥且蒸發溶劑，得到m毫克（刚；；黃色固體狀之標題化合物，其不經進—步純化即可下一步驟。、 207 201130835 LRMS (m/z): 458 (M+l)+ w i 氣味唾並[1，2_iZ】吼咬·3-基)_5确基_AL(旅咬-3-基)鳴咬-4-胺將三氟乙酸(775微升，丨〇. i毫莫耳）添加至_仰_ [1，2-β]π比咬基)-5·硝基务定+基胺基咬小毫克’㈣毫莫耳，製備62a)之二氣、=)溶液+且在冑溫下麟所得混合物直至反應元成。祕溶劑且使殘餘物分配於二氣甲烧與2 N氣氧化納水溶液之㈤。分財機層，财叹鹽水統，經硫酸鎖乾燥且蒸發溶劑，得到刚毫克（78%)呈黃色固體狀之標題化合物。 LRMS (m/z): 358 (M+l)+ C) (Λ)-3·(3-(2-(6-氟味唾並似却比唆_3·基)-5确基峨啶-4-基胺基)哌啶—I基)_3_側氧基丙腈、按照如製備34c中所述之實驗程序，由(幻-2-(6·氟口米坐並[1,2 α]比咬_3_基)硝基善(n辰咬j基)嘴唆_4·胺（刚毫克’ 〇.39毫莫耳’製備必）以及3-[(2,5_二側氧基吡咯咬-1-基)氧基側氧基丙腈（86毫克，〇47毫莫耳，如 BE875054(A1)中所述製備）獲得黃色固體（32〇/。）。藉由逆相層析（來自沃特世之c_18二氧切，水/1:1乙腈_甲醇作為溶離劑[經0.1% v/v甲酸緩衝]〇%至1〇〇%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 425 (M+l)+。 NMR δ (CDC13): 1.7-2.3 (m, 5H), 3.1-4.0 (m, 208 201130835 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 5H)，4.3-4.6 (m，2H)，7.4 8.7 (m，1H) 9.8 (m，1H) 〇复備63 5-環丙基-2-(6-氟味唾並[12_啦咬_3·基)較-4醇

在氬氣氛圍’ _2〇°C下下將丁基鐘（1.62毫升2.5 Μ Ε 氫吱味溶液，4.05毫莫耳）添加至二異丙胺（52()微升， 3.7毫莫耳）之無水四氫吱喃（1〇毫升）溶液中。在攪拌所得混合物45分鐘，隨後冷卻至.耽且在此溫度] 緩慢添加2-環丙基乙酸甲自旨（384毫克，3 %毫莫耳，女中㈣製備）之四氫七南（5毫们溶液莖互、下3〇 /刀鐘後，添加甲酸乙醋（270微升，3.36 i 之四氫呋喃（5亳升）溶液且使内後維持1小時’接著升至室 ^ 0 6-氟咪嗤並[1 2♦比咬·3㈣^维持1小時最後’來客曾百隹/ 祕亞胺酿胺（_毫克，33> 宅莫耳’製備42b)之西氫咳喃（ ^ = 應混合物中且在室溫下攪拌奋液添加至屈微波照射下加熱2小時。在真空下:除:^在⑽ 解於水中。藉由添加2 N _水溶絲;和至pHH淺 209 201130835 過濾所形成之沈澱物，用水以及乙醚洗滌並乾燥’產生90 毫克（10%)呈白色固體狀之標題化合物。 LRMS (m/z): 271 (M+l)+。 ]H NMR δ (DMSO-為):0.8 (m，4Η)，1.9 (s，1Η)，7.6 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.9 (s, 1H), 12.8 (s, 1H)。製備64 (Λ)-5-環丙基-2-(6-氟咪唑並丨1，2·β】”比啶-3-基)-7V-(哌啶-3-基)嘧啶斗胺

a)(及環丙基_2-(6氟味嗤並[1，2_α]0比咬_3_基)嘴啶-4·基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯按照如製備5a中所述之實驗程序，由5_環丙基_2_(6_ 氟咪唑並[1，2-«]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇（85毫克，0 31毫莫耳’製備63)以及(及)_3_胺基〇底咬曱酸第三丁醋（188 亳克，0.94毫莫耳）獲得油狀物。粗產物不經進一步純化即可用於下一步驟。 '' LRMS (m/z): 453 (M+l)+。 b )(及)-5-環丙基-2_(6-氟咪唑並吡咬· 基K/V-(旅咬-3-基)喷咬_4·胺 210 201130835 將二氟乙酸（121微升，157毫莫耳）添加至(λ)_3·(5_ 環丙基-2-(6-氟咪唑並[丨，^^]吡啶_3_基)嘧啶_4基胺基)哌咬-1-曱酸第二丁酯（製備64a)之二氣甲烷（2毫升）溶液中且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於水中，用飽和碳酸鉀水溶液鹼化並用氣仿萃取。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發溶劑，得到95毫克（86%，兩步）呈淺黃色固體狀之標題化合物。 LRMS (m/z): 353 (M+l)+。〗H NMR δ (CDC13)·· 0.6 (m，2Η)，1.0 (d，2Η)， 1.5-2.0 (m，6H)，2.8 (m，3H)，3.2 (dd，1H)，4.3 (m，ih), 5.8 (d，lH)，7.2 (m，1H)，7.6 (dd, 1H)，8.0 (s，1H)，8.5 (s，1H) l〇.〇(dd，lH)。， M備65 4_氯-2_(6-氟咪唑並吼啶-3-基)嘧啶j甲腈

a )2-(6-故味唾並比咬-3-基)·4-經基嚷咬_5_甲腈將三乙胺（2.89毫升，'20.7毫莫耳）添加至6_氟咪唑並[1，2-β]吼啶-3-羰醯亞胺醯胺（i.oo公克，4 66毫莫耳，製備42b)以及(2)_2_氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯（123公克，7.27毫莫耳）於乙醇（15毫升）中之懸浮液中且在 211 201130835 卯。C下在氬氣下在密封管中攪拌所得混合物3小蒸發溶劑且㈣餘物溶解純仿巾。用切及q、:著機溶液’經魏鈉乾燥且紐賴甲烷至9:1二氣曱烧/甲醇）純化粗產物，得到八虱 (5〇0/〇)呈棕色固體狀之標題化合物。 ·么克 LRMS (m/z): 256 (M+l)+。 ^ΝΜΚδ (CDCl3):7.5(m,lH),7.8(dcl5lH) 1H)，8.3 (s, 1H)，10.2 (dd, 1H)。），8.2 (s， b) 4-氣-2-(6-氣味唑並[l，2·啦咬_3-基)嚷在110°C下將之如奮米嗤並⑽♦比d-甲猜射·5_甲腈⑼毫克，㈣毫莫耳，製備65a)H^基碟（0.5毫升）浮液麟90分鐘，接著傾倒於，化混合物中。用氫氧化鈉水溶液鹼化水溶液且用乙酽、冰之取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且蒗 ^乙酯萃 5〇毫克（93%)標題化合物。 ’、、、w合劑’產生 LRMS (m/z): 438 (M+l)+。虫 NMR δ (CDC13): 7.4 (m，1Η)，7·8 (dd 1H)，8.9 (s，1H)，9.8 (dd，1H)。 8*8 (s, 製備66 (^)-2-(6-氟咪唑並[1，2-«】吡啶_3_基哌嘧啶-5-甲腈 …基胺基）

CI

212 201130835 a) (j?)-3-(5-氟基_2_(6_氟味唾並[12♦唆 -4-基胺基)旅咬-1-甲酸第三丁醋將⑻领基略唆-1·曱酸第三丁醋（40亳克，〇2()毫莫耳）以及二異丙基乙胺（65微升，〇.37毫莫涔 4_氯_2_(6,唾並[U_♦比咬基}喷咬d甲产A毫克’ 0.18宅莫耳，製備㈣）之四氫 ^ ，餘物刀配於二氟甲院與4%碳酸氫鈉水溶液有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥 j刀離毫克（_)標題產物。蒸發溶劑，得到80 LRMS (m/z): 438 (M+l)+。 b) W-2，(6-敗咪唑並叫却比啶各基)·4(派啶_3 基)嘧啶-5-甲腈牧 ^按照製備5b中所述之實驗程序，由(/0-3-(5-氰基-2-(6-氟咪唑並[1，2-α]吡啶_3_基）嘧啶_4_基胺基）哌啶_丨甲酸第三丁，（80毫克，016毫莫耳，製備66a)獲得固體（54%)。所獲得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 LRMS (m/z): 338 (M+l)+。製備67— (幻-2#-氣咪唑並】吼啶_3_基)-4-(旅啶·3_基胺基) 嘧啶-5-甲腈 213 201130835

將碳酸鈉（190毫克，1.79毫莫耳）添加至6_氟咪唾並[1，2-α]吡啶-3-羰醯亞胺醯胺（330毫克，1.49毫莫耳，製備42b)以及⑹-3-(二甲胺基)·2_(甲磺醯基）丙烯酸乙醋 (768毫克，3.58毫莫耳，根據US2004/6743798製備）於曱醇（15毫升）以及水（0.5毫升）中之溶液中且將所得混合物加熱至回流隔夜。蒸發溶劑且藉由急驟層析（二氣甲烷至8:2二氣曱烷/曱醇）純化粗產物，得到250毫克 (54%)呈棕色固體狀之標題化合物。 LRMS (m/z): 460 (M+l)+。 !H NMR δ (DMSO-禹):3.2 (s, 3Η)，7.6 (m，1Η)，7 8 (dd, 1H)，8.4 (s，1H)，8.6 (s，1H)，10.1 (dd，1H)。製備68 (及)-2-(6-氟味峻並[l，2-ii】〇比咬-3-基）-5-(甲嗜隨基)-Λ『·(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺

214 201130835 a ) (Λ)-3-(2-(6-敗咪唑並吡啶_3基)_5_(甲磺醯基) 鳴咬-4-基胺基)旅咬_ι·甲酸第三丁醋按照如製備5a中所述之實驗程序，由(及)_2_(6_氟味嗤並[1，2_α]吼咬I基)_4_(派啶j基胺基)嘴啶_5_曱腈（22〇毫克，0.71毫莫耳，製備67)以及(及)_3_胺基哌啶-1-曱酸第三丁醋（430毫克，2·15毫莫耳）獲得（29%產率）固體。藉由急驟層析（0至1〇〇%己烧/乙酸乙酯，接著〇至1〇% 乙酸乙酯/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 491 (M+l)+。 b ) (Λ)-2-(6-氟咪唑並[i，2_tf】„比啶·3_基)_5_(甲磺醢基)-?V-(旅咬-3-基)嚷咬-4-胺按照製備5b中所述之實驗程序，由办3_(2_(6_氟味唑並[1，2神比咬-3-基)-5-(曱續酿基)錢_4·基胺基)派咬小甲酸第三丁自旨⑽毫克’0.20毫莫耳，製備恤）獲得固體 (38%)。粗產物不經進一步純化即可用於下, LRMS (m/z): 391 (M+l)+。步驟數備69 哌啶-3-基胺基) (Λ)-2-(6-氟咪唑並丨1，2-<ι】《Λ啶-3-基) 嘧啶-5-甲酸乙酯

215 201130835 a) (及Μ-(ι-(第三丁氧羰基)哌啶_3·基胺基)·2_(6_象味嗤並[1，2_α]吡啶·3·基)嘧啶_5_甲酸乙酯技照如製備66a中所述之實驗程序，由4-氯-2-(6-氟咪唑並[1，2呐吡啶-3_基)嘧啶_5_甲酸乙酯（83〇毫克，2 59 毫莫耳’製備56b)以及⑻-3-胺基哌啶小甲酸第三丁醋 (570毫克，2.85毫莫耳）獲得（67%產率）固體。藉由逆相層析（來自沃特世之C_18二氧化矽，水/1:1乙腈_甲醇作為溶離劑[經0.1% v/v曱酸緩衝]〇%至1〇〇%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 485 (M+l)+。 b) (及)_2_(6·氟咪唑並【1，2-«】吡啶基)-4-(派啶-3-基胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯按照製備5b中所述之實驗程序，由(及)_4·(ι_(第三丁氧幾基)σ底咬-3-基胺基)-:2-(6-氟咪唑並[1，2-α]吼σ定-3-基)嘧啶-5-甲酸乙酯（840毫克，1.73毫莫耳，製備69a)獲得固體（93%)。粗產物不經進一步純化即可用於下一步驟。 LRMS (m/z): 385 (M+l)+。丨H NMR δ (CDC13):1.4 (t, 3H), 1.6-2.1 (m, 4H), 2.0 (d, 1H), 2.8-2.9 (m, 3H), 3.3 (dd, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.4 (q, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H), 8.6 (m, 2H), 8.9 (s, 1H), 10.0 (dd，1H)。 ,, 製備70 3-(4_氣甲氧基嘴咬_2_基)_6_氡珠唾並[及义外比咬 216 201130835

醇a)2-(6初唾並[1，2♦比心-基)_5•甲氧基射冬將甲酸乙酯（57〇微升，7 乙酸乙酯（53。微升，4.52亳:耳）〜及2_甲氧基毫克60%礦物油懸浮液，5 〇〇、 ’"至虱化納（120 升）懸浮液中，且在室溫之四贼喃（2毫加曱醇鈉之曱醇溶液(25%，i 物隔仗。接著添 [U♦岭3·魏亞胺醯胺α(；八毫升）以及6·氣味嗤並 42b)之異丙醇（2毫升）溶液^ 莫耳’製備後維持2小時，隨後在真以移除合物加熱至回流水中且添加乙酸直至形成沈崎 ^將殘餘物溶解於滌並乾燥，產生460毫克（39%)標色固體，用水洗 LRMS (m/z): 261 (M+l)+ '化合物。丨H NMR δ (DMSO-灿 3 8 ( 7·7 (s，1Η)，7.8 (m，1H)，8.6 (s, 1Η) ^ 3ίί)’ 7.6 (m，1H)，

V 1H)。 ·8 (叫 1H)，12.6 (bs，你(4_氣_5_甲氧基嘧料基按照製備65b _所述之實驗程序’、唑並丨1，2^]吡啶 Π，2-吵比啶·3_Α)_5·ρ氧基嘧啶_4•醇，由2-(6-氟咪唑並耳，製備70a)獲得410毫克（61〇/〉630毫克，2.42毫莫 °)禕題化合物。 217 201130835 LRMS (m/z): 279 (M+l)+。製備71 〇R)-2-(6-氟咪唑並[1，2-<1】吼啶-3-基)-5-曱氧基-7V-(哌咬-3-基)嘯咬-4-胺

a) (Λ)-3·(2-(6-氟咪唑並[l，2-fl]吼啶-3-基)-5-甲氧基嘧咬-4-基胺基)旅咬-1-甲酸第二丁醋按照如製備66a中所述之實驗程序，由3-(4-氣-5-曱氧基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[1，2-α]吼啶（410毫克，1.47毫莫耳，製備70b)以及(i〇-3-胺基哌啶-1-曱酸第三丁酯（295 毫克，1.47毫莫耳）獲得（41%產率）固體。在回流下攪拌反應混合物隔夜。藉由逆相層析（來自沃特世之C-18 二氧化矽，水/1:1乙腈-曱醇作為溶離劑[經0.1% v/v甲酸緩衝]0%至100%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 443 (M+l)+ ]H NMR δ (CDC13): 1.4 (s, 9H), 1.6-2.0 (m, 4H), 3.4-3.7 (m, 4H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (d, 1H), 5.5 (bs, 1H), 7.2 (m, 1H)，7.7 (dd, 1H)，7.8 (s, 1H)，8.4 (s，1H), 9.9 (dd，1H)。 b ) (i〇-2_(6-氟咪唑並[l，2-ii]吼啶·3-基)-5-曱氧基 -TV-(旅咬-3-基)嘴咬-4-胺 218 201130835 並nSf備所述之實驗程序’⑽)、3-(2♦氟*坐第二丁酉曰（300毫克，0.68毫莫耳，製 (91%)。粗產物不經進一步純化即可用7^)，付口 LRMS (m/z): 343 (M+l)+。步Λ 製備72 3-(4,6·二氣嘧啶-2-基)_心氟咪唑並丨吡啶

a) 1(6·氟咪唑並吡啶_3_基)嘧啶-46二醇在〇C下將6-氟咪唑並[1，2_闰吡啶羰醯亞胺醯胺 (7.0公克，32.6亳莫耳，製備42b)以及丙二酸二乙酯（9 9 毫升，65.2毫莫耳）添加至鈉（2 25公克，97 8毫莫耳）之甲醇*( 14G毫升）溶液中且在室溫下擾拌所得混合物4〇小時。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於2⑻毫升水中。在室溫下攪拌所得溶液1小時’接著用5NHC1酸化直至沈殿广色固體。過物’用水以及乙_滌並乾燥，得到題化合物（53%)，其不經進一步純化即彳用於下—步: LRMS (m/z): 247 (M+l)+ ^ 。 !ΗΝΜΚ δ (DMSO-^)： 5.3 (bs, 1Η), 7.6 lm 7.9 (dd，1H)，Ο (bs，1H)，10.1 (dd，1H)，^ 5 (bs，ih)’ 以 219 201130835 (bs，1H)。 b) 3-(4,6-二氣鳴唆么私6_氟味嗤並叩小比啶在授拌下使2-(6_氟味唾並Π，2♦比咬-3-基)錢_4,6_ 一醇（4.28公克，Π.38毫莫耳，製備72a)之氧氣化磷（3〇紐）懸浮液回流隔夜。蒸發過量魏化磷且使所得粗物質分配於水與二氯代之間。用水以及鹽水絲有機相，經硫酸鈉錢且在減壓下移除溶化合物（67%)。 LRMS (m/z): 283 (M+l)+ lH 麵 δ (CDCl3): 7.2 (s，1H)，7.4 (m，1H)，7.8 (dd 1H), 8.7 (s，1H)，9.8 (dd，1H)。製備73 (J?)-3-(6-氣-2-(6_氟咪唑並【12呐吡啶_3基)嘧啶_4基胺基)旅咬-1-甲睃第三丁輯

將W-3-胺基派咬小甲酸第三Tg| (141公克，7 ()4 毫莫耳）添加至 ^ °比唆（1.0公克’ 3.53毫莫耳，製備7則之乙醇（6〇毫升）懸浮液中且將所得混合物加熱至回流隔夜。蒸發溶劑且使所得粗物質分配於水與氣仿之間。分離有機相，用水 220 201130835 以及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。 (二氣曱烷至94:6二氯曱烷/曱醇）純化殘餘&由，驟層析公克（87%)呈固體狀之標題產物。、’得到1.38 LRMS (m/z): 447 (M+l)+ 1，5'2-2 (m, 5H), (叫 1H)，7.7 (dd， ]H NMR δ (CDC13): 1.5 (s，9H)， 3.3-3.8 (m, 4H), 5.2 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 7.3 1H)，8.6 (s，1H)，9.8 (dd，1H)。製備74 CR)-2-(6-氟味嗤並[l，2-a】°比咬_3 基)-6-(1丑-1，2,4-三嗤-1-基)鳴咬胺 -基)叫哌啶-3-

a ) (Λ)-3-(2-(6-氟咪唑並一唾·1_基)鳴咬-4-基胺基)旅咬-1-甲酸第三丁輯 ’，4 將1丑-1，2,4-三唑（77毫克，1.11毫莫耳）山鉋（364毫克，丨.12毫莫耳）添加至(办3_(6_氣_ ，酸唑並[1,2-α]吡啶_3_基)嘧啶_4_基胺基)哌啶丨甲酸第虱咪酯（100毫克，0.22毫莫耳，製備73)之二甲美二丁胺（3毫升）溶液中且在13(TC下加熱所得混合物i =、甲醯接著所其在室溫下隔夜。蒸發溶劑且用水處理殘餘物、時，濾沈澱之白色固體，用水洗滌並乾燥，得到99 、勿。過標題化合物。見(92〇/〇) 221 201130835

LRMS (m/z): 480 (M+l)+ 】H NMR δ (CDCUY •1 (m，4H)， 1H)，8.1 (s， H NMR δ (CDCW: 1.5 (s，9Η)，1.6-2 3.4-3.9 (m，5H)，6.7 (s，1H)，7.3 (m，iH)，7 7 (m 1H)，8.6 (s，1H)，9.2 (s，1H)，9.8 (s，1H) : · ’

溫下隔夜。接著再添加三氟乙酸（80微升）且反應完成後，用二氣甲燒以及水稀釋反應混合物。分離水相，藉由較慢添加飽和碳酸卸水溶液來驗化且用氣仿萃取數次。用水以及鹽水洗務合併之有機相’經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑，得到61毫克 (78%)呈白色固體狀之標題產物。 LRMS (m/z): 380 (M+l)+ !H NMR δ (CDC13)： 1.6-2.0 (m, 5H), 2.8-3.2 (m, 4H), 5.9 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 9.8 (dd, 1H) ° 製備75 (及)-2-(6-氟咪唑並吡啶各基)_6_(心甲基哌嗓-1· v 基)-iV-(旅咬-3-基)鳴咬-4_胺 222 201130835

a ) (/?)-3-(2-(6-敗味嗤並u，2·啦咬_3_基)·6 (4甲基旅嗓·_1-基)嘴咬-4-基胺基)痕咬·ι_甲酸第三丁輯按照製備74巾所述之程序，由w_3_(6un米唑並[1,2-小比啶-3-基)嘴啶·4·基胺基)旅啶+甲酸第三丁酯（1 〇〇毫克，0.22毫莫耳，製備73 )以及μ甲基哌嗪& 2〇微升，1.12毫莫耳）製備。藉由急驟層析（二氣甲燒至pi 二氣曱烷/曱醇）純化產物’產生68毫克（60%)7°呈固體狀之標題產物。 LRMS (m/z): 511 (M+l)+ NMR δ (CDC13): 1.4 (s，9H)，1.6-2.1 (m，5H)，2 3 (s，3H)，2.5 (m, 4H)，3.2-3.9 (m，8H)，4.7 (d，1H), 5.4 (s ’1H) 7.2 (m, 1H)，7.6 (dd，1H)，8.4 (s，1H)，9.8 (dd，1H)。 ’ b ) (Ι?)-2·(6-氣咪唑並[1，2-α]吡啶-3-基)-6•…甲基旅唤 -1-基)-Λ「-(哌啶-3-基)嘧啶_4_胺按照製備74b中所述之程序，由(i〇-3-(2_(6-氟咪唑並 [1，2-冲比啶-3-基)-6-(4-甲基α辰嗪-1-基)喷啶基胺基)派咬 -1-甲酸第三丁酯（68毫克，0.13毫莫耳，製備75a)以及三氟乙酸（51微升，0.66毫莫耳）製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物（55毫克，1〇〇%) ’其不經進—步純化即可用於下一步驟。 223 201130835 LRMS (m/z): 411 (M+l)+ 'H NMR δ (CDC13): 1.5-2.0 (m, 5H), 2.3 (s, 3H), 2.5 (m, 4H), 2.6-2.9 (m, 3H), 3.2 (dd, 1H), 3.6 (m, 4H), 3.8 (bs, 1H), 5.0 (d, 1H), 5.4 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.6 (dd, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.9 (dd，1H)。製備76 (i?)-4-(6-(l-(2-氮基乙酿基)旅咬-3-基胺基)-2-(6-敗味唑並[l，2-ii】吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯

a) (1?)-4-(6-(1-(第二丁氧叛基)旅咬-3-基胺基)-2-(6-氣咪唑並[1，2峋吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯將哌嗪-1-曱酸苯曱酯（540微升，2.79毫莫耳）添加至(i?)-3-(6-氣-2-(6-氣σ坐並[1，2-fl]π比咬-3-基）♦咬-4-基胺基)哌啶-1-曱酸第三丁酯（250毫克，0.56毫莫耳，製備 73)之曱基吡咯啶酮（2毫升）溶液中且在130°C微波照射下加熱所得混合物2小時。使反應混合物分配於水與 224 201130835 二氣曱烷之間且分離有機相，用水以及鹽水洗滌，經硫酸鑛乾燥且蒸發溶劑。藉由急驟層析（二氣甲烷至93:7二氣曱烷/甲醇）純化產物，得到339毫克（96%)呈淺橙色固體狀之標題產物。 LRMS (m/z): 631 (M+l)+ NMR δ (CDC13): 1.4 (bs，9H)，1.6-2.1 (m，5H)， 2.4 (m, 4H), 3.1-3.9 (m, 8H), 4.8 (bs, 1H), 5.1 (s, 2H), 5 4 (bs, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.6 (dd, 1H), 8.4 (s 9.8 (dd, 1H)。、，⑴)， b) (i?)-4-(2-(6-敗啼嗤並叩-中比咬·3_基)_6 (痕基胺基)峨咬-4-基)旅嗓-i-甲睃苯甲酯 " 按照製備74b中所述之程序，由(及(第= 羰基)哌啶-3-基胺基)-2-(6-氟咪唑並[1,2-司吡啶基^丁氧 -4-基)哌嗪-ΐ_甲酸苯甲酯（339毫克，〇 54毫莫耳^，嘧啶 76a)以及三氟乙酸（4丨4微升，5 37毫莫耳）製製備呈白色固體狀之標題化合物（238毫克，84%)，复。獲得一步純化即可用於下一步驟。一不經進 LRMS (m/z): 531 (M+l)+ lR NMR δ (CDC13): 1.7-2.0 (m，4H)，2 3_2 5H)，3.2-3.8 (m, 9H)，5.1 (d，1H)，5.2 (s，2H)，5.4 (s m9/m， (m，1H)，7.3 (m，5H)，7.6 (dd，1H)，8.4 (s, 1H)，9.9 (dd )，7.2 Ο ΜΜ-(6·(ι-(2·氰基乙醯基)旅啶i基胺基)·24Η) ° 咪唑並[1，2-β】吡啶_3-基)鳴啶-4-基)派嗪小甲酸笨甲妒氟將3-[(2,5_二側氧基吡咯啶·丨—基)氧基]_3_側氧^ 225 201130835 (123^克，0.68亳莫耳，如BE875〇54(A1)中所立以及三乙胺（94微升，〇·67毫莫耳）添加至(力_4 米坐並[1，2_α]吡啶各基)_6_(〇辰啶_3_基胺基)喷啶 -1-曱酸笨甲g旨（238毫克，〇.45毫莫耳，製如ΒΕ875054(Α1)中所述製備）〇·67毫莫耳）添加至α)_4_(2_(6·氟 -基)°底。秦 0.45毫莫耳，製備76b)之 ^曱燒（10毫升）溶液巾且在室溫下麟所得混合物^ 時。接著蒸發溶劑且使殘餘物分配於水與氣仿之間。分離 1機層，用水以及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。藉由急驟層析（二氯甲院至93:7二氯甲烧/甲醇）純化粗物質’得到204毫克（76%)呈白色固體狀之標題產物。 LRMS (m/z): 598 (M+l)+ ，H NMr δ (CDC13): 1.7-2.2 (m, 4H), 3.3-3.8 (m, 14H), 4.1-4.8 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.5 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7-4 (m, 5H), 7.7 (m, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.8 (m, 1H) ° ^t_77 (Λ)-2-(6-氟咪唑並[l，2-tf] e比啶_3-基）-6-(N-嗎啉基)-?V-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺

a )(Λ)-3-(2-(6-氟咪唑並[1，2·φ 比啶-3-基)_6·(Ν-嗎啉基) 嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯按照製備76a中所述之程序，由0)-3-(6-氯-2-(6-氟咪唑並[1，2-α]吡啶-3-基）嘧啶-4-基胺基)哌啶-1_甲酸第三丁 226 201130835 酉日（100毫克’ 0.22毫莫耳’製備73)以及嗎啉（1〇〇微升，1.12毫莫耳）製備。藉由急驟層析（二氣曱烧至92:8 〜氯甲烧/甲醇）純化粗產物，得到85毫克（76%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。 LRMS (m/z): 498 (M+l)+ H NMR δ (CDC13): 1.4 (s, 9H)s 1.6-2.1 (m, 5H), $3.3 (m，4H)，3.6 (m，4H)，3.8 (m，4H)，4 8 (bs，1H)，5 4 s，1H)，7.2 (m，1H)，7.7 (dd，1H)，8.5 (s，1H)，9.8 (dd，1H)。 b )(及)-2-(6-氟咪唑並[l，2-e卜比啶_3_基)_6_(N•嗎啉基)-Λ「-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺按照製備74b中所述之程序’由氟咪唑並 [1，2-β]吡啶_3_基)-6-(Ν-嗎啉基）嘧啶_4_基胺基)哌啶_丨_曱酸第二丁酯（85毫克，0.17毫莫耳，製備77a)以及三乙酸（66微升，〇.86毫莫耳）製備。獲得呈白色固體^之檫題化合物（68毫克，100%)，其不經進一步純化即可於下一步驟。 LRMS (m/z): 398 (M+l)+ !H NMR δ (CDC13): 1.6-2.0 (m, 4H), 2.7-3.0 4H)，3.2-3.4 (m，2H)，3.6 (m，4H), 3.8 (m，4H)，5.1 (bs，1H)， 5.4 (s，1H)，7.2 (m，1H)，7.6 (dd，1H)，8.4 (s，1H)，9.8 (dd， 1H) 〇 ’ 製備 (Λ)-2-(6-氟咪唑並[l，2-ii】响啶·3·基）y〆!二甲基 (哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺 227 201130835

a ) (i?)-3-(6-(二甲胺基)-2-(6-氟咪唑並[1，2-ίΐ】η比啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯按照製備76a中所述之程序，由含(/^-3-(6-氯-2-(6-氟咪唑並[1,2-α]吡啶-3-基）嘧啶-4-基胺基）哌啶-1-曱酸第三丁酯（100毫克，0.22毫莫耳，製備73)以及二曱基胺（0.56 毫升2 Μ曱醇溶液，1.12毫莫耳）之况二甲基曱醯胺 (2毫升）製備。藉由急驟層析（二氯曱烷至92:8二氣甲烷/曱醇）純化粗產物，得到59毫克（49%)呈固體狀之標題產物。 LRMS (m/z): 456 (M+l)+ ]H NMR δ (CDC13): 1.4 (s, 9H), 1.6-2.1 (m, 4H), 3.2 (s, 6H), 3.1 (m, 1H), 3.6-3.9 (m, 4H), 4.7 (bs, 1H), 5.3 (m, 1H), 7.2 (m，1H)，7.6 (dd，1H)，8.5 (dd，1H), 9.9 (dd，1H)。 b ) (i?)_2_(6-氟咪唑並[l，2-ii】》比啶-3-基)-A^TV4-二甲基 (旅咬-3-基)嘴淀-4,6-二胺按照製備74b中所述今程序，由（i?)-3-(6-(二甲胺基)-2-(6-氟咪唑並[1,2-4吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯（59毫克，0.13毫莫耳，製備78a)以及三氟乙酸（50微升，0.65毫莫耳）製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物（46毫克，100%)，其不經進一步純化即可 228 201130835 用於下一步驟。 LRMS (m/z): 356 (M+l)+ 製備79 W-2_(6-氟咪唑並[1，2-<!】吡咬-3-基)-y-(2-(N-嗎啉基) 乙基hTV6-(哌啶_3_基)嘧啶_4,6-二胺

a) (Λ)-3·(2-(6·氟咪唾並[ι，2·β】π比唆-3-基)-6-(2-(N-嗎琳基）乙胺基)嘴啶_4_基胺基)旅啶小甲酸第三丁酯按照製備76a中所述之程序，由含(〇-3-(6-氯-2-(6-氟咪唑並[1，2-α]°比咬_3_基）嘴咬基胺基)喊淀-1-甲酸第三丁醋（100毫克，0.22毫莫耳，製備73)以及2-(Ν-嗎你基) 乙胺（147微升’ 1.12毫莫耳）之#•甲基a比哈σ定酮（2毫升）製備。在130°C微波照射下加熱反應混合物ό小時，接著在MOt下再加熱4小時。藉由急驟層析（二氣甲烧至88:12二氣甲烷/曱醇）純化粗產物，得呈白色固體狀之標題產物。于】56毫克（46%) LRMS (m/z): 541 (M+l)+ 加通5 (CDCl3):1.4(s，4H)， 2H)，1.6-2.1 (m，2H)，2.5 (m，2H)，2.6 (m，1H) 6 (m， 5H)，4.7 (d，1H), 5.3 (bs，1H)，7.2 (dd，lH)’ 7 / 3·4·3.8 (m， (s, 1H), 9.9 (dd, 1H) ° ’ ·（dd，讲)，8.5 229 201130835 =二:所述之二)〜 [，，咬-3-基Η·(2·(Ν•嗎琳基）乙胺基)鳴咬祕—匕甲酸第三丁,旨（56毫克，。㈣莫耳，製 ^及二鼠乙酸（8G微升’ m毫莫耳）製備。獲得呈色固體狀之標題化合物（45毫克，議％)，其不經= 純化即可用於下一步驟。 ν LRMS (m/z): 441 (M+l)+

MMJO (及)-2-(6-氟咪唑並比啶_3_基）_¥_(2甲氧乙基HV6-(痕咬_3·基)峨咬_4,6_二胺

a )(及)-3-(2·(6·氟咪唑並【1，2_tf】n比啶：基)_6_(2甲氧乙胺基)嘴啶-4-基胺基)旅啶小甲酸第三丁酯按照製備76a中所述之程序，由含⑻-3-(6·氯-2-(6-|t 味嗤並[1，2-α]η比啶-3-基)鳴啶-4-基胺基)旅啶_ι_甲酸第三丁醋（250毫克，0.56毫莫耳，製備73)以及2·甲氧基乙胺（210毫克，2.80毫莫耳）之iV-曱基吼咯啶酮（2毫升）製備。在14〇°C微波照射下加熱反應混合物2小時。藉由急驟層析（二氯曱烷至92:8二氯曱烷/曱醇）純化粗產物， 230 201130835 得到156毫克（57%)呈白色固體狀之標題產物。 LRMS (m/z): 486 (M+l)+ !H NMR δ (CDC13)： 1.4 (s, 9H), 1.6-2.0 (m, 4H), 3.2 (bs, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.5-4.1 (m, 6H), 4.7 (bs, 1H), 5.0 (bs, 1H), 5.3 (bs, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.6 (dd, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.9 (dd, 1H)。 b)(及)-2_(6-氟咪唑並【l，2-d】吡啶-3_基)甲氧乙基j-TV6-(派咬-3-基)鳴咬-4,6-二胺按照製備74b中所述之程序，由(及)-3-(2-(6-氟咪唑並 [1，2-(3]°比咬-3-基)-6-(2-曱氧1乙胺基)响咬-4-基胺基)旅咬-1-曱酸第三丁酯（156毫克，0.32毫莫耳，製備80a)以及三氟乙酸（124微升，1.61毫莫耳）製備。獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（123毫克，100%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。 LRMS (m/z): 386 (M+l)+ !H NMR δ (CDC13): 1.6-2.0 (m, 5H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.7 (bs, 1H), 5.0 (bs, 2H), 5.2 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.6 (dd, 1H), 8.4 (dd, 1H), 10.0 (dd, 1H)。製備81 氣-2-(6-氣味峻並[l，2-d】n比咬-3-基)嘴咬-4-基) 吡咯啶-2-甲酸甲酯 231 201130835

F

Cl +

將氯化(5)-2-(甲氧基羰基)吼咯啶鑌（3 毫莫耳）以及三乙胺（607微升，4.35毫莫耳，2·37 二氣务定·2舟6-氟料並似冲㈣(、5^至3佩製備72b)之乙醇（20毫升）懸浮液中^^ 至回流後維持3小時。蒸發關且使_物^ 於水與氣仿H财機層，帛切及财絲，經炉酸镁乾燥且紐溶劑，產生_毫克（81%)標題產物^ 其不經進一步純化即可用於下一步驟。 LRMS (m/z): 376 (M+l)+ ，H NMR δ (CDC13): 2.1-2.4 (m, 4H), 3>4.3>7 (m? 2H), 3.8 (s, 3H), 4.8 (dd, 1H), 6.3 (s, iH), 7.3 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H) ° 製備82 (5)-1-(2-(6-氟咪唑並[Ha】吡啶_3_基)6(w哌啶-3-基胺基)喊咬-4-基)ι»比略咬_2_甲酸 232 201130835

a)(及)-3-(2-(6·氟咪唑並【ΐ，2-β】吡啶_3_基)冬㈣_2_(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)嘧啶_4_基胺基)哌啶·j•曱酸第三丁酯一將(幻_3_胺基哌啶-1-曱酸第三丁酯（8〇〇毫克，毫莫耳）添加至(<S> 1 -(6-氣-2-(6-氟咪唑並[丨，2_β]吡啶_3_基）嘧啶-4-基)吡咯啶-2-甲酸曱酯（6〇〇毫克，16〇毫莫耳/製備81)之乙醇（5毫升）懸浮液中且在刚。c微波照射下加熱所得混合物16小時。接著蒸發溶劑且使殘餘物分配於水與氣仿之間。分離有機層，用水以及鹽水絲，經硫酸鎮乾燥且蒸發溶劑。藉由急驟層析（二氣甲烧至Μ :氯甲燒/曱醇）純化粗產物，得到⑽毫克（16%)標題[合物。 σ LRMS (m/z): 540 (M+l)+ b) (5)-1_(2·(6·敗咪唾並n啦咬·3·基)_6娜派咬 -3-基胺基)鳴咬-4-基)》»比洛咬_2_甲酸甲醋按照製備74b中所述之程序，由(料(2_(6_氟味唾並 +基胺基)派咬·1_曱酸第三丁酯（14〇毫克，〇 %毫莫製備82a)以及三氟乙酸（100微升，丨3〇毫莫耳）製獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（1〇3毫克，9〇%)，其 233 201130835 不經進一步純化即可用於下一步驟。 LRMS (m/z): 440 (M+l)+ c ) (5>1 -(2-(6_氟咪唑並[1，2_tf】吡啶_3_基)(⑻痕咬 -3-基胺基)喷啶·4_基)吡咯啶_2_甲酸將2M氫氧化鈉水溶液（365微升，〇73毫莫耳）添加至(6)-1-(2-(6-氟咪唑並[1，2却比啶_3•基咬: 基胺基)嘧啶-4-基)吡咯啶_2_甲酸甲酯（123毫克，〇24 莫耳，製備82b)之甲醇（5毫升）溶液中且在室溫下所得混合物隔夜。接著蒸發溶劑且用水再溶解 = 加2 Μ鹽酸水溶液直至達到中性、添體，過遽並乾燥，得到30毫克（25%)標題;白色固 LRMS (m/z): 426 (M+l)+ 製備83 W-2-(6-氣味哇並叩·小比啶士基)_6甲啶-3-基)鳴啶-4-胺

a )⑻-3-(2-(6-氟_唾並[工叫π比咬_3基)6_ 咬-4-基胺基)旅咬-1-甲駿第三丁 g旨將W-H6-氯-2-(6-氟·坐並[u钟比淀基)嚷基胺基)哌啶-1-曱酸第三丁酯（132毫克，〇 30毫莫耳盤備73)添加至曱醇鈉溶液（由含丨5毫克（0.65毫莫耳） 234 201130835

LRMS (m/z): 443 (M+l)+ b ) (Λ)-2-(6·氟咪唑並u，2峋吡啶_3•基）6 -ΛΚ旅啶-3-基)嘧咬_4_胺按照製備74b中所述之程序，由w_3_(2-(6氣啤嗤並 [1，2-α]吡啶-3-基)各甲氧基嘧啶冬基胺基)略咬小曱酸第三丁酯（117毫克，0.26毫莫耳，製備83a)以及三氟乙酸 (102微升，1.32毫莫耳）製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物（90毫克，100%) ’其不經進—步純化即可用二下一步驟。、 * “、、奴 /J 〇二氣甲烷至95:5二氣甲烷/甲醇）純化粗毫克（90%)呈白色固體狀之標題化合物。 LRMS (m/z): 343 (M+l)+ lH NMR δ (CDC13): 1.5-2.0 (m, 5H), 2.7-3 2 (m, 4H), 3.7 (bs, 1H), 4.0 (d, 3H), 5.2 (d, 1H), 5.6 (s, 1H) η 2 (m 1H), 7.7 (dd, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.9 (dd, 1H) 〇 ’ · 製備84 (J?)-2-(6-氟咪唑並[l，2-ii]吡啶-3_ 基）_#·(嚷咬 _3_ 基)-6-(2-(0比洛咬-1-基)乙氧基)嚷咬-4*•胺

235 201130835 基)-6-氟 a) 3·(4·氣心(2十比咯啶^•基)乙氧基)嘧啶2 咪嗅並[1，2-ίΐ】β比唆將2-(吡咯啶小基）乙醇（186微升，丨59亳莫加至氫化鈉（64毫克60%礦物油懸浮液，16〇毫莫、無水四氫料（5毫升）料液巾且在冑溫 ^ 合物30分鐘。接著添加3_(4，卜二氯做_2_基)_6-氣味^ [1，2♦比咬（3GG毫克，L()6亳莫耳，製備72b)之四咳 =(10毫升）溶液且在室溫下娜所得反應混合物隔夜。泰發溶劑錢殘餘物分配於水與二氣曱烧之間。分離有機 ^ ’用水以及鹽水洗滌，經硫_乾紅溶劑。藉由 :驟層析（二氯甲烧至9:1二氣甲謂醇）純化粗產物，件到毫克（78%)呈淺黃色㈣狀之標題產物。 LRMS (m/z): 362 (M+l)+ NMR δ (CDCl3):1.8(m,4H),2.6(m,4H),2.9(t, b ) W-3-(2-(6-氟咪嗤並[ι，2.β】n比咬·3_基)_6_(2_(0比咯 1-基）乙氧嚷咬_4_基胺基)派咬小甲酸第三丁酯〜Ϊ照製備7如中所述之程序，由含3_(4·氯邻-(鱗 ^ _土乙氧基)嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並吡啶（3〇〇毫 =〇:83毫莫耳，製備84a)以及(外3_胺基錢-1·甲酸第臺410曰@415毫克，2.07毫莫耳）之Μ甲基吡咯啶酮（4 宅幵）I備。纟12G°C微波照射下加熱混合物！小時。藉 236 201130835 由急驟層析（二氣甲烷至9:1二氯甲烷/甲醇）純化粗產物，隨後第二次藉由逆相層析（來自沃特世之c_18二氧化矽，水/1:1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1% v/v曱酸緩衝]〇%至 100%)純化。獲得160毫克（37%)呈白色固體狀之標題化合物。 LRMS (m/z): 526 (M+l)+ c )(及)-2-(6-氟咪唑並[l，2-n]吡啶-3-基)哌啶_3-基)·6·(2_(β比咯啶小基）乙氧基)嘧啶-4-胺按照製備7仆中所述之程序，由w_3_(2_(6氣味 [1，2♦比唆-3_基>6_(2七比洛咬·卜基）乙氧基)嘴咬基)㈣小甲酸第三丁醋⑽毫克，0.30毫莫耳，^ 84b)以及三氟乙酸（235微升，3 〇5毫莫耳）呈白色半固體狀之標題化合物（111毫克，帆），= 進一步純化即可用於下一步驟。 ”不、、里 LRMS (m/z): 426 (M+l)+ 製備85 =)-2-(6-氟咪唑並(1，2_中比啶各基)6_(2_( 乙氧基)-7V-(哌啶-3-基)嘧啶_4_胺馬啉基）

237 201130835 嗎琳基)乙醇（73微升，ο.65毫莫耳）添加至氫化納（24毫克60%礦物油懸浮液，〇 6〇毫莫耳）之四氮 =喃（5毫升）懸浮液中且在室溫下攪拌所得混合物％分鐘。接著添加W-H6_氣·2_(6·氟咪·D，2冲岭3基) 务定冰基胺基)錢·第三丁 g|( 18()毫克，g 4〇毫莫耳’製備73)且在回流下勝所得反應混合物4()小時。、蒸發溶劑且使殘餘物分配於水魏仿之間。分離有機相，用水以及财祕，經硫_絲且蒸發_。藉由急驟層析（二氣甲烧至94:6二氯甲烧/甲醇）純化粗產物，得到H7毫克（67%)呈固體狀之標題化合物。 LRMS (m/z): 542 (M+l)+ lH NMR 6 (CDC13): 1.4 (s, 9H), 1.6-2.1 (m, 4H), 2.6 (m, 4H), 2.8 (t, 2H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.7 (ms 4H)，3.9 (m，1H)，4.6 (t，2H), 4.9 (s，1H)，5.6 (s，1H) 7 2 (m’ 1H), 7.7 (dd, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.8 (dd, 1H) 〇 ( ? b)⑻-2·(6-氟咪唾並[nap比啶_3_基)_6-(2供嗎啉基) 乙氧基)-#-(旅咬-3-基)鳴咬-4-胺按照製備74b中所述之程序，由(及)_3_(2_(6_氟咪唑並 [1，2-小比咬_3_基)-6-(2-(N-嗎琳基）乙氧基)喷咬_4_基胺基）哌啶-1·甲酸第三丁酯（147毫克，0.27毫莫耳，製備851) 以及三氟乙酸（210微升’ 2.73毫莫耳）製備…藉由急驟層析（二氯曱烷至85:15二氯曱烷/曱醇）純化粗產物:產生107毫克（89%)呈白色固體狀之標題化合物。 LRMS (m/z): 442 (M+l)+ 238 201130835 lU NMR δ (CDC13): 1.6-2.0 (m, 4H), 2.6 (m, 4H), 2.8-2.9 (m, 5H), 3.2 (dd, 1H), 3.6 (bs, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.6 (t, 2H), 5.6 (s, 1H), 5.7 (bs, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H), 8.5 (s, 1H)，9.9 (dd, 1H)。製備86 (Λ)-2-(6氟咪唑並[1，2-«]»比啶-3_基)-6-(2甲氧基乙氧基)-?V-(派咬-3-基)嘴唆-4-胺

a) 〇R)-3-(2-(6-氟咪唑並[1，2_ίφ比啶_3_基)_6-(2_甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯按照製備85a中所述之程序，由(i?)-3-(6-氣-2-(6-氟咪唑並[1,2-β]吡啶-3-基）嘧啶-4-基胺基）哌啶-1-曱酸第三丁酯（200毫克，0.45毫莫耳，製備73)、2-曱氧基乙醇（170 微升，2.23毫莫耳）以及氫化鈉（90毫克60%礦物油懸浮液，2.23毫莫耳）製備。藉由逆相層析（來自沃特世之C-18 二氧化矽，水/1:1乙腈-曱醇作為溶離劑[經0.1% ν/ν曱酸緩衝]0%至100%)純化粗產物，得到63毫克（29%)呈 • C· · 固體狀之標題化合物。 LRMS (m/z): 487 (M+l)+ lR NMR δ (CDC13): 1.4 (s，9H)，1.6-2.1 (m,5H)，3.2 (m, 2H)，3.4 (s, 3H)，3.6 (m, 1H), 3.8 (m，2H)，3.9 (bs, 1H)， 239 201130835 4.6 (m，2H)，4.9 (bs，1H)，5 7 1H)，8.5 (s, 1H)，9.8 (dd，1H)。），7.2 (m，1H)’ 7.7 (dd，氧基)·尽(旅唆各基)嘴咬_4·胺丞）H2-曱氧基乙按照製備74b中所述之程序，由 [1，2♦岭3_基)_6_(2_ ?氧基乙氧 · 氣咪唆並小甲酸第三丁@旨(63毫克，。毫“定2胺基财三氟乙酸(50微升，0.65毫莫備上備86a)以及體狀之庐齡λ 2 製備獲得呈淡棕色固體狀之W化合物（5G钱，着/。）即可用於下一步驟。 1進步純化 LRMS (m/z): 387 (M+l)+ 製備87 氟恤叫_·3·基)·6·(料·3_基胺基)

a)⑹邻·^基-2·(6·氟咪唾並叩却岭^ -4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 ^ 將二氰基鋅（220毫克，1.87毫莫耳）以及肆广膦)絶(〇) (286毫克，0.25毫莫耳）添加至⑻·3_(6_氯;^ 氟咪唑並[1，2义]吡啶-3-基）嘧啶_4_基胺基)哌啶甲萨坌二丁酯（1.1公克，2.46毫莫耳，製備73)之w,_二甲美 240 201130835 =胺（3G毫升）溶液中且在13叱下在氬氣氛圍氯:時。接著蒸發溶劑且使殘餘物分配於水與燥“刀離有機相，用水以及鹽水洗條，經硫酸鎮乾甲且紅溶劑。藉由急驟層析（二氯甲院至95:5 /甲醇）純化粗產物，得到i 14 f= 體狀之標題產物。以刚呈淺黃色固 LRMS (m/z): 438 (M+l)+ •ΗΝΜΚδ (CDC13): 1.5 (s, 9Η), 1.6-2.0 (m, 4Η), 口-4.3 (m，5H)，5.3 (s，ih)，5.5 (bs，1H)，6 5 (s ih) 7 3 r 出)，7.7 (dd，1H)，8.6 (s，iH)。 .（s，1H)，7.3 (m，基味卿，2.树-3-基)-6-齡3-基胺按照製備74b中所述之程序，由( 味唾並[ι，2♦比咬〇·基)錢-4·Α (上你氰基·2·(6_氟丁 # 基胺基）哌啶-1·甲酸第三 =(1〇〇毫克，0.23毫莫耳，製備87a) 微升’ 1.14毫莫耳）製備。獲犋一亂乙88 :㈣克’%)，其不經進—步純化 LRMS (m/z): 338 (M+l)+

^HNMRS •1 (bs, 1H), 6.1 (bs, 1H), 6.5 (s, im ( 吨 8.5 (S，1H)，9.8 (dd，m) /，1H)，7 3 加，1H)，7.7 (dd，製備88 W部-氣味唾並U，2啦咬I基叫（旅咬各 241 201130835 基)_6_(2从四唑-s-基)嘧啶4胺

將疊氮基二甲基錫燒（38毫克，〇 18毫莫耳 ⑻_3-(6_氰基·2_(6-氟料並Π，2--3-基= 基)〇底f_1_甲酸第三丁酉旨（5〇毫克，0.11毫莫耳，製備8'7a) 之曱笨（2毫升）/谷液中且將所得混合物力口熱至回流後維持4小時。接著蒸發溶劑，將殘餘物懸浮於乙醚中並攪拌隔夜。最後過濾所形成之淺黃色固體並乾燥，得到5〇毫克 (94%)標題產物。 LRMS (m/z): 481 (M+l)+ ，Η ΝΜ^ δ (CDC13): 1.4 (s, 9H), 1.6-1.7 (m, 3H), 1.8-2.1 (m, 3H), 3.4-3.6 (m, 3H), 3.9 (bs, 1H), 5.5 (bs, 1H), 7.3 (m, 2H)，7.7 (dd，1H), 8.6 (s，1H)，10.1 (d，1H)。 ’ ’ b )(及)-2-(6-氣味唑並[1，2-fl]吡啶-3-基(旅咬·3_ 基)-6-(2/Γ-四、唾_5_基)喊咬-4-胺、按照製備74b中所述之程序，由⑻-3-(2_(6_氟咪唑並 [1，2·α]吼啶I基四唾_5_基)嘧啶·4-基胺基)派啶+ 甲酸第三丁酯（2〇〇毫克，0.42毫莫耳，製備88a)以及三 242 201130835 氟乙酸（160微升，2.08毫莫耳）製備。獲得54毫克（54%) 標題化合物且不經進一步純化即可用於下一步驟。 LRMS (m/z): 381 (M+l)+ 製備89 (Λ)-3·(2-(6-氟咪唑並[l，2_fl]吼啶-3-基)-6-(1-甲基-LfiT-四唑-5-基）嘧啶-4-基胺基）哌啶-1-甲酸第三丁酯以及 (i?)-3-(2-(6-氟咪唑並[l，2_fl] «比啶-3-基)-6-(2-曱基-2丑-四唑 -5-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

將碳酸鉀（190毫克，1.35毫莫耳）以及碘曱烷（84 微升，1.35毫莫耳）添加至(幻-3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-α]吼咬-3-基)-6-(2//-四°坐-5-基)嘴淀-4-基胺基)旅唆-1-甲酸第二丁酯（590毫克，1.23毫莫耳，製備88a)之二曱基甲醯胺（5毫升）溶液中且在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後傾倒於20毫升水中。過濾所形成之淺黃色固體，用水洗滌並乾燥。藉由急驟層析（二氣曱烷至94:6二氣曱烧/甲醇）純化粗異構體混合物，得到98 .毫克（16%)呈固體狀之次要異構體（溶離之第一峰），以及125毫克 (21%)呈固體狀之主要異構體（溶離之第二峰）。次要異構體： 243 201130835 LRMS (m/z): 495 (M+l)+ ]H NMR δ (CDC13): 1.4 (s, 9H), 1.6-2.1 (m, 5H), 3.4-3.6 (m, 3H), 3.8 (d, 1H), 4.6 (s, 3H), 5.7 (bs, 1H), 7.3 (m, 1H)，7.7 (dd，1H), 8.5 (s，1H)，9.8 (dd，1H)。主要異構體： LRMS (m/z): 495 (M+l)+ ]Η NMR δ (CDC13): 1.4 (s, 9H), 1.6-2.1 (m, 5H), 3.5 (m, 3H), 3.8 (d, 1H), 4.5 (s, 3H), 5.3 (bs, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (m，1H), 7.7 (dd，1H), 8.6 (s，1H)，10.1 (dd，1H)。製備90 (/0-2-(6-氟咪唑並[1，2-ίΐ】吼啶-3-基)-6-(1-甲基-1开四唑-5-基)-Λ「-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺

按照製備74b中所述之程序，由(i?)-3-(2-(6-氟咪唑並 [1，2-α]σ比咬-3-基)-6-(1 -曱基-1//·四0坐-5-基)响α定-4-基胺基) 哌啶-1-曱酸第三丁酯（98毫克，0.20毫莫耳，來自製備 89之次要異構體）以及三氟乙酸（152微升，1.97毫莫耳）製備。獲得48毫克（61%)標題化合物且不經進一步純化即可用於下一步驟。 LRMS (m/z): 395 (M+l)+ 244 201130835 NMR δ (CDC13)： 1.6-2.0 (m, 5H), 2.9 (m, 3H), 3.2 (dd, 1H), 4.3 (bs, 1H), 4.6 (s, 3H), 6.0 (bs, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (m，1H), 7.7 (dd，1H)，8.5 (s，1H), 9.8 (dd, 1H)。製備91 (1?)·2·(6_氟咪唑並[1，2-<|】吡啶-3_基)-6-(2-甲基-2丑-四唑-5-基)-Λ「-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺

按照製備74b中所述之程序，由(Λ)-3-(2-(6-氟咪唑並 [1π比淀-3-基)-6-(2-曱基-2//·四〇坐-5·基)嘴0定-4-基胺基）哌啶-1-曱酸第三丁酯（125毫克，0.25毫莫耳，來自製備 89之主要異構體）以及三氟乙酸（195微升，2.53毫莫耳）製備。獲得40毫克（40%)標題化合物且不經進一步純化即可用於下一步驟。 LRMS (m/z): 395 (M+l)+ !H NMR δ (CDC13): 1.6-2.0 (m, 5H), 2.8-2.9 (m, 3H); 3.2 (dd, 1H), 4.5 (s, 3H), 5.7 (bs, 1H), 7.1_ (s, 1H), 7.3 (m，1H), 7.7 (dd, 1H)，8.6 (s, 1H), 10.1 (dd, 1H)。製備92 (i〇-2-(6-氟咪唑並[l，2_ii】吼啶-3-基)-6-(哌啶-3-基胺基) 嘧啶-4-甲酸 245 201130835

嗤並(第三丁氧幾基)旅咬_3_基胺基)_2_(6_氣味並[1，2·ίΐ】°比啶·3·基)嘧啶_4甲酸至=m氧化納水溶液（4.5毫升，36毫莫耳）添加 =谱氰基媒氟料卯，2_3_基)錢_4基，基财卞甲酸第三丁醋（45。毫克，1()3毫莫耳，製備 a之甲醇（8毫升）溶液中且在議。c微波照射下加献 =得ί合物1小時。接著財稀釋反應混合物且用氣仿洗 ’Ά谷液後’將其酸化直至沈殿出白色固體（阳。氣仿萃取產物且用切水絲錢相，經猶鎮乾燥並蒸發溶劑，得到247毫克（53%)呈白色固體狀之桿產物。、 LRMS (m/z): 457 (M+l)+ b)(i?)-2-(6-氣咪唑並丨以小比啶_3_基)_6_(娘啶_3基胺基)嘧啶-4·甲酸按照製備74b中所述之程序，由(第三丁氧羰基)哌啶-3_基胺基)-}(6_氟咪唑並以口“]吡啶基)嘧啶_4_ 甲酸（247毫克，0.54毫莫耳，製備92a)以及三氟乙酸（21〇微升，2.73毫莫耳）製備。獲得167毫克（87%)標題化合物且不經進一步純化即可用於下一步驟。 LRMS (m/z): 357 (M+l)+ 201130835 製備93 (i〇-2-(6-氟咪唑並[1，2-ύί]吡啶-3-基)-TV4-(哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺

a ) 〇R)_3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-ii】啦啶-3_基)-6-(4_甲氧基苯甲胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯按照製備76a中所述之程序，由(i?)-3-(6-氯-2-(6-氟咪唑並[1，2《]吡啶-3-基）嘧啶-4-基胺基）哌啶-1-曱酸第三丁酯（245毫克，0.55毫莫耳，製備73)以及(4_甲氧基苯基) 曱胺（376毫克，2.74毫莫耳）製備。藉由急驟層析（二氯甲烷至93:7二氯曱烷/甲醇）純化粗產物，得到181毫克（60%)呈白色固體狀之標題產物。 LRMS (m/z): 548 (M+l)+ ]H NMR δ (CDC13)： 1.4 (s, 9H), 1.6-2.0 (m, 3H), 3.2 (bs, 2H), 3.6 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.5 (d, 2H), 4.7 (d, 1H), 5.1 (bs, 1H), 5.3 (bs, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (d, 2H)，7.6_(dd，1H), 8.5 (s, 1H)，9.9 (dd，1H)。 .- b)(i?)_2-(6-氟咪唑並[1,2-fl]吡啶-3-基 HV4·(哌啶-3-基) 嘧啶-4,6-二胺將三氟乙酸（255微升，3.32毫莫耳）添加至(i?)-3-(2-(6- 247 201130835 亂味唾並[I，2冲比咬_3·基)_6_⑷甲氧基笨甲胺基)♦定_4_ 基胺基)錢小甲酸第三丁自旨（181毫克，G 33毫莫耳，製，糾之二氣曱烧（2毫升）溶液中且在室溫下齡反應合物64小時並在賊下_拌2G小時。接著紐溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液處理_物。錢仿萃取水溶液且用水及鹽水洗滌錢層，__ 生108毫克（腦）呈淺黃色固體狀之標題產t LRMS (m/z): 328 (M+l)+ lH NMR 6 (C〇Cl3)：〇 (m, 3H), 2.6-2.9 (m, 祀)，3.2 (dd，1H)，4.6 (bs，2H)，w (d，m)，5 2 (m，1H)，7.6 (dd，1H)，8.5 (s，1H)，lo.o ⑽，1H) 盥備94 ， 3-(4’6-二氣-5-氟較-2-基)_6_氟咪唾並【a啦啶

a) 5-氟-2-(6-氟哺咬並[1，2_φ比啶_3基啶·4 6二醇按照製備72a中所述之程序，由6_氟咪唑並^口…]吡啶-3-羰醯亞胺醯胺（2.00公克，8.39毫莫耳，製備42b) 以及2-氟丙二酸二乙醋（2.65毫升，16 8毫莫耳）製備。分離出0.95公克（43%)呈白色固體狀之標題產物。 LRMS (m/z): 265 (M+l)+ 248 201130835 4 NMR δ (DMSO-^): 7.6 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 12.6 (bs, 1H) 〇 b) 3-(4,6·二氣_5_氟喊咬基)冬氟咪嗤並m小比咬按照製備72b中所述之程序，由5-氟-2-(6-氟咪唑並 [1,2-冲比咬-3-基)鳴咬-4,6-二醇（0.95公克，3·60毫莫耳，製備94a)以及氧氯化磷（7.35毫升）製備。獲得呈固體狀之標題化合物（0.71公克，63%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。 LRMS (m/z): 302 (M+l)+ 製備95 (Λ)-5-氟-2-(6-氟咪唑並[1，2-<|】》比啶-3-基)-6_(N_嗎琳基)-Λ「-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺

a)(及氣冬氟-2·(6-氟咪嗤並[l，2-a】〇it咬-3-基) 嚷咬-4-基胺基)哌啶·甲酸第三丁酯按照製備73中所述之程序，由3-(4,6·二氣-5-氟嘧啶 •2-基氟咪唑並[1，2-α]吡啶（420毫克，1.39毫莫耳，製備94b)以及⑻_3_胺基哌啶-1-曱酸第三丁酯（56〇毫克， 2·79毫莫耳）製備。藉由急驟層析（二氣甲烷至95:5二氯甲烷/曱醇）純化粗產物，得到400毫克（620/〇)標題化合物0 249 201130835 LRMS (m/z): 465 (M+l)+ lHNMR5 (m，3H)，3.8 (d，1H)，4.2 (m，lH)，5.4 (bs 瓜 1H), 7.7 (dd，1H)，8.5 (s，1H), 9.7 (dd，1H)。，.（， b ) W-3-(5-氟-2-(6-氟味唾並【u外比唆3基)_6_(n_ 嗎琳基）鳴咬-4-基胺基)旅咬甲酸第三丁酉t 按:製備76a *所述之程序，由；‘(6_氯_5_氟氟料並[U-啦唆_3_基)錢_4 小甲酸第二旨⑽毫克，〇.41毫莫耳⑽^ 力口熱混合物2小時。獲=〇毫 ^。( 66/。）標題化合物且不經進—步純化即可用於下一步 LRMS (m/z): 516 (M+l)+ 】HNMR δ (CDCl3): M (s，9H)，1.6].9 (m，5H), 3.5 .(m 1H)，7.7 (dd，1H)，8.4 (s，1H)，9 8 ⑽ c)W-S-氟-2-(6-氟味唾並叫小岭鲁嗎琳基)-尽(旅咬-3-基)喊咬胺、按照製備74b中所述之程序，由(i〇-3m(6_氟味唑並[1，2冲岭3·基)_6,嗎# _ 甲酸第三丁自旨（14G毫力，n97丄錢基)㈣三氟乙酸⑼微升，〇.65毫莫耳7):二製備95b)以及笔旲斗）製備。獲得8〇赛$ f 71%) 呈固體狀之標題化合物且不經進—步純-步 250 201130835

LRMS (m/z): 416 (M+l)+ 製備96 6_氟-3-(4-氟-6-曱氧基-5-(三氟甲基)嘧啶_2_基)咪唑並 [1,2-ίΐ]11 比咬

F

ΝΗ

將水（8毫升）以及ι，3,3,3-四氟·丨_曱氧基_2·(三氟曱基)丙-1·烯（670微升，7·08毫莫耳）添加至6氟咪唑並以^乂] 0比咬-3-1^醯亞胺酿胺（1.52公克，4.76毫莫耳，製備42b) 之二氣曱烷（10毫升）懸浮液中。在冰浴中冷卻反應混合物且添加8 Μ氫氧化鈉水溶液（2 毫升，19毫莫耳）。在周圍溫度下攪拌3小時’用過量二氣曱烧稀釋混合物。分離有機層且用2 Ν舰溶液、水以及鹽水洗滌，經鎮乾燥且蒸發溶劑，產生236毫克（15%) 狀之標題化合物，其不經進一步純化即可用於兄=巳口體 LRMS (m/z)： 331 (M+l)+ ;下-步驟。製備97 (J?)-2-(6_氟咪唑並咣啶_3•基)·6_ 啶-3-基)-5-(三氟曱基)喊啶_4-胺氧基(旅 251 201130835

#)-3-(2-(6-氟咪唑並丨u_e]吡啶·3基)6甲氧基 -5-(三氟甲基)嘧啶_4_基胺基)哌啶小甲酸第三丁酯，)-3-胺基旅咬·!·甲酸第三丁酉旨（‘毫曰克，143 添加至6|3_(4_氣_6_甲氧基士(三氣甲基靡丨基)咪唾並⑽♦比咬（236毫克，〇 71毫莫耳，製備96) ^乙醇、（5毫升）溶液中且在室溫下檀拌所得混合物3小時。過纽社固體，絲並乾燥。蒸魏液之溶劑且藉由急驟層析（二氯曱燒至95:5二氣甲烧/甲醇）純化殘餘物。經由過濾獲得固體且合併來自純化之固體，得到283 毫克（78%)標題化合物。 LRMS (m/z): 511 (M+l)+ b )(及)-2-(6-氟咪唑並【l，2-n】吡啶_3_基)-6·甲氧基 -Λ4派啶基)-5-(三氟甲基)嚷啶-4-胺按照製備74b中所述之程序，由⑺)_3_(2_(6_氟咪唑並 [1，2-冲比咬-3-基)-6-曱氧基-5-(三氣甲基)嘧咬_4-基胺基)旅咬-1-甲酸第三丁酯（106毫克，（U1毫莫耳，製備9^a) 以及三氟乙酸（80微升’ 1·04_毫莫耳）製備。獲得81毫克（95%)呈白色固體狀之標題化合物。 LRMS (m/z): 411 (M+l)+ ]H NMR δ (CDC13): 1.6-2.0 (m, 5H), 2.8-2 9 (m 3H)，3.2 (dd，1H)，4.1 (s，3H)，4.3 (m，1H)，6.2 (bs，1H)，7 ; 252 201130835 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.8 (dd, 1H) 〇實例1 3·(Μ_)-ΐ-苯乙基]胺基}嘧啶I基)味唑並u，啶-6-甲腈

按照如製備5a中所述之實驗程序’由3_(4_經基哺咬 …土）咪唑並[l，2-a]吡啶_6_甲腈（製備牝，〇 m公克，〇 74 毫莫耳）以及(习_1_苯基_乙胺（〇 48毫升，3 68毫莫耳）獲得黃色固體（0.102公克，40%)。在真空中移除溶劑且藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:1乙猜 •甲醇作為溶離劑[經0.1% v/v曱酸緩衝]〇%至1〇〇%)純化殘餘物’產生呈黃色固體狀之標題化合物（〇 102公克， 40% ) 〇 LRMS (m/z): 341 (M+l)+。 iH-NMR δ (DMSO-為)： 1.53 (d, 3H)，5.28 (bs，1H)， 6.52 (bs，1H)，7.22 (d，1H)，7.36 (d，2H)，7.48 (d，2H)，7.67 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.26 (bs, 1H), 8.42 (bs, 1H)，10.27 (bs，1H)。 ’ 實例2 3-(4-{[(1Λ)-1-苯乙基】胺基}嘧啶-2-基)咪唑並比 253 201130835 啶-6-甲腈

按照如製備5a中所述之實驗程序，由3-(4-羥基嘧啶 -2-基)咪唑並[1,2-a]吼啶-6-甲腈（製備4b)以及苯基 -乙胺獲得白色固體（70%)。完成反應後，使混合物分配於水與二氯曱烷之間。用水、鹽水洗滌有機層，乾燥 (MgS04)並蒸發，藉由急驟層析（98:2至96:4二氣甲烷/ 甲醇）純化殘餘物。 LRMS (m/z): 341 (M+l)+。 ^-NMR δ (DMSO-4)： 1.52 (d, 3H), 5.30 (bs, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 10.28 (bs, 1H) 實例3 3_[4-(苯甲胺基)嘧啶-2-基】咪唑並[1,2-d】吼啶-6-甲腈

254 201130835 按照如製備5a中所述之實驗程序’由3_(4_羥基嘧啶 -2-基)咪唆並[l，2-a]吡啶_6_曱腈（製備4b)以及苯基甲胺獲得黃色固體（60%)。藉由逆相層析（來自沃特世之C-18 二氧化石夕’水/1:1乙腈-曱醇作為溶離劑[經〇.1〇/0 v/v曱酸緩衝]0%至100%)純化反應粗物質後，獲得所需化合物。 LRMS (m/z): 327 (M+l)+。 W-NMR δ (DMSO〇: 5.76 (bs，2H)，6.61 (bs，1H)， 7.25 - 7.4 (m, 5H), 7.68 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.17 - 8.36 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 10.37 (bs, 1H) 實例4 3-(4-{[(lS)-2-甲氧基-1-甲基乙基】胺基}嘧啶-2-基)味唑並[1，2-<ι]吡啶-6-甲腈

按照如製備5a中所述之實驗程序，由3_(4_羥基嘧啶 _2_基)咪唑並[l，2-a]吡啶各曱腈（製備4b)以及⑹小曱氧基丙·2_胺獲得白色固體（33〇/〇 )。完成反應後，使混合物分配於水與二氯曱烷之間。用水、鹽水洗滌有機層，乾燥 (MgS〇4)並蒸發’藉由急驟層析（98:2至96:4二氣曱炫/ 255 201130835 曱醇）純化殘餘物。 LRMS (m/z): 307 (M-l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.36 (d, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.27 (bs, 1H)，5.25 (bs，1H)，6.26 (d，1H)，7.40 (d，1H) 7 1H) 8.24 8.58 10.56 (s,lH) 實例5 3-{4-[(環己甲基)胺基]嘧咬_2_基}味唑並啶 -6-甲腈

按照如製備5a中所述之實驗程序，由3_(4_羥基嘧啶 -2-基米唑並[1，2钟比啶_6_曱腈（製備4b)以及環己基甲胺獲•白色©體（50%)。完成反應後，使混合物分配於水與二氣甲烧之間。用水洗滌有機層’接著用2乂鹽酸水溶液萃取。用6M氫氧化鈉水溶液鹼化水相，接著用二友甲烧萃取。乾燥（MgS04)有機層並蒸發，產生標題化^。 LRMS (m/z): 333 (M+l)+。 h-NMR δ (CDCl3): 0.91 - 03 (m，函)，i _ 2 〇5 (m, 1H), 3.13 - 3.33 (bs, 1H), 3.40 (d, 2H)> 6.24 (d, 1H), 7.4〇 (d，1H)，7.78 (d，1H)，8.18 - 8.36 (m，iH)，8 59 (b 10.56 (bs，lH)。，m)， 256 201130835 實例6 3-{4-[(2-甲氧乙基)胺基】嘧啶-2-基}咪唑並[1，2-<φ比啶 -6-甲猜

按照如製備5a中所述之實驗程序，由3-(4-羥基嘧啶 -2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-曱腈（製備4b)以及2-曱氧基乙胺獲得白色固體（60%)。 LRMS (m/z): 295 (M+l)+。 ^-NMR δ (DMSO-J6): 3.08 - 3.76 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 6.50 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.84 (bs, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.23 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.52 (bs, 1H) 實例7 3-{4-【(l-金剛烷基曱基)胺基】嘧啶-2-基}咪唑並[1,2-ii] 0比咬-6-甲猜

257 201130835 按照如製備5a中所述之實驗程序，由3-(4-羥基嘧啶 -2-基)咪唑並[l，2-a]吡啶-6-曱腈（製備4b)以及1-(1-金剛烷基）甲胺獲得白色固體（51%)。藉由急驟層析（100:8:1 二氣曱烷/曱醇/氨水溶液）純化粗產物。 LRMS (m/z): 385 (M+l)+。 'H-NMR δ (DMSO-i/6)： 1·6〇 - 1.66 (m, 12H), 1.86 -2.03 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.48 (bs, H) 10.56 (bs, 1H)。實例8 3-{4-【(2,2-二甲丙基)胺基】嘧啶-2-基}咪唑並[1，2_«】》比啶-6-甲腈

按照如製備5a中所述之實驗程序，由3-(4_羥基嘧啶 -2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-曱腈（製備4b)以及2,2-二曱基丙-1-胺獲得白色固體（26%)。藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:1乙腈-曱醇作為溶離劑[經0.1% v/v曱酸緩衝]0%至100%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 307 (M+l)+。 ]H-NMR δ (DMSO-i/6)： 1·〇3 (s, 9H), 4.17 (d, 2H), 6.54 258 201130835 (d，1H)，7.64 - 7.73 (bs，1H)，7.72 (d，1H)，7.95 (d，1H)，8.19 (d，1H)，8.53 (s，1H)，10.59 (bs，1H)。實例2 3-{5-溴_4-[(2,2-二甲丙基）胺基】嘧啶_2_基}咪唑並比啶-6-甲腈

向經攪拌之3-{4-[(2,2·二甲丙基)胺基]嘧啶_2_基卜米唑並[1，2-0]吡啶各甲腈（實例8，0.300公克，i 〇毫莫耳）的乙酸（3.6毫升）溶液中添加乙酸鉀（〇.1〇4公克，1 j 毫莫耳）。冷卻（冰浴）混合物且逐滴添加溴（0.050毫升， 1.0毫莫耳）之乙酸（0.2毫升）溶液。接著在周圍溫度下攪拌反應物1小時。添加飽和碳酸鈉水溶液（30毫升）且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS〇4) 並蒸發，產生呈灰白色固體狀之標題化合物（0.390公克， 98%) 〇 LRMS (m/z): 385/387 (Μ+1)+。 ]H-NMR δ (CDC13): 1.06 (s, 9H), 3.49 (d, 2H), 5.62 (bt, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.80 (ddd, 2H), 8.37 (d, lH), 8.60 (d, 1H), 10.48 (m, 1H) 259 201130835 實例ίο 3-{4_[(2,2·二甲丙基）胺基]-5_哌嗪-1-基嘧啶-2-基}咪峻並[l，2_a】D比咬-6-甲腈

a)將氮氣鼓泡通過微波反應容器中所含之3-{5-溴 -4-[(2,2-二曱丙基)胺基]嘴σ定-2-基}味σ坐並[1，2-fl]0比咬-6-甲腈（實例9，0.105公克，0.27毫莫耳）、哌嗪-1-甲酸第三丁酯（0.152公克，0.82毫莫耳）、第三丁醇鈉（0.079公克，0.82毫莫耳）以及聯苯-2-基-二第三丁基膦（0.020公克，0.07毫莫耳）於曱苯（2.5毫升）中之混合物5分鐘。接著添加參(二苯曱亞基丙酮）二鈀(0) (0.125公克，0.14 毫莫耳），密封所述容器並經受115°C微波輻射1小時。將水以及乙酸乙酯添加至混合物中，乾燥（MgS04)有機層並蒸發。藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化石夕，水 /1:1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1% v/v甲酸緩衝]0%至 100%)純化殘餘物，產生呈黃色固體狀之4~{2-(6-氰基咪唑並[1，2-α]吼啶-3-基)-4-[(2,2-二甲丙基）胺基]嘧啶-5-基} 哌嗪-1-甲酸第三丁酯（0.023公克，16%)。 LRMS (m/z): 491 (M+l)+。 260 201130835 ^-NMR δ (CDC13): 1.05 (s, 9H), 1.52 (d, 9H), 2.18 (d, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 4H), 3.53 - 3.39 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.77 (d, 1H)，8.00 (s, 1H)，8.55 (s, 1H), 10.60 (s, 1H)。 b)向 4-{2-(6-氰基咪唑並[1,2-α]吼啶-3-基)-4-[(2,2-二曱丙基)胺基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-曱酸第三丁酯（0.022公克，0.04毫莫耳）之二噁烷（1毫升）溶液中添加4 Μ鹽酸之1，4-二噁烷溶液（0.140毫升，0.56毫莫耳）。在周圍溫度下攪拌混合物20小時，接著蒸發溶劑並添加水。用二氯甲烷洗滌水層，接著用濃氨水溶液鹼化並用二氯甲烷萃取。乾燥（MgS04)有機層並蒸發，獲得（0.008公克，41%) 呈淺黃色固體狀之標題化合物。 LRMS (m/z): 391 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.06 (s, 9H), 3.13 - 2.90 (m, 8H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 5.91 (t, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.77 (d, 1H)，8.02 (s, 1H)，8.54 (s，1H)，10.61 (s，m)。實例11 3-[4·[(2,2·二甲丙基）胺基】-5-(2-甲氧基吼啶-4-基）嘧啶-2-基]咪唑並[l，2-a]吼啶-6-甲腈

261 201130835 按照如製備27d中所述之實驗程序，由3-{5-溴 -4-[(2,2-二甲丙基)胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1,2-α]吡啶-6-甲腈（實例9)以及2-曱氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼基)吡咬(製備38)獲得淺黃色固體（54%)。經由 Celite®過濾粗產物混合物，用乙酸乙酯洗滌濾餅。在減壓下移除溶劑且藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:1乙腈-曱醇作為溶離劑[經0.1% v/v曱酸緩衝]0% 至100%)純化殘餘物，得到所需化合物。 LRMS (m/z): 414 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 1.03 (s, 9H), 3.47 (bs, 2H), 4.04 (s, 3H), 5.31 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.62 (s, 1H)。實例12 3-[4-[(2,2-二甲丙基)胺基]-5-(2-侧氧基-1，2-二氫吼啶 •4-基)嘴咬-2-基]啼峻並[1，2-3]0比咬-6-甲猜

按照如製備4b中所述之實驗程序，由3-[4-[(2,2-二曱丙基)胺基]-5-(2-曱氧基^比咬-々-基)癌°定-2-基]σ米β坐並[1，2-β] 262 201130835 吡啶-6-甲腈（實例11)獲得固體（63%)。 LRMS (m/z): 400 (M+l)+。 !H-NMR δ (DMSO-4): 1.05 (s, 9H), 3.47 (d, 2H), 6 34 (d，1H), 6.53 (s, 1H), 7.45 (bs，1H)，7.60 (d，1H), 7.87 (d 1H)，8.05 (d，1H)，8.28 (s，1H)，8.72 (s，1H)，10.54 (s，1H)。’ 實例13 3-{4-[(2,2-二甲丙基）胺基】-5-吡啶-3-基嘧啶_2-基}味座並【l，2-a】0比咬-6-甲腈

按照如製備5a中所述之實驗程序’由3-(4-經基_5_^比啶-3-基嘧啶-2-基)味唑並[l，2-fl]吡啶-6-甲腈（製備26b)以及新戊胺獲得黃色固體（22%)，隨後藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:1乙腈-甲醇作為溶離劑[經 0.1% v/v曱酸緩衝]0%至100%)純化粗產物。、 LRMS (m/z): 384 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): LOO (s, 9H)5 3.47 (d, 2H), 5 l〇 (t 1H)，7.43 (ddd，1H)，7.51 (dd，2H), 7.81 (ddd,’2H) ’8 l5 (d 1H)，8.66 (s，1H), 8.78 - 8.71 (m, 2H)，1〇·63 (dd m) ’ 實例14 ， 3-{4-[(3-氣苯曱基)胺基】錢_2_基}味嗅並[U a】吼咬 263 201130835 -6-甲猜

按照如製備5a中所述之實驗程序，由3-(4-羥基嘧啶 -2-基)咪唑並[l，2-a]吼啶-6-曱腈（製備4b)以及(3-氟苯基) 曱胺獲得白色固體（17%)，隨後藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1% v/v曱酸緩衝]0%至100%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 345 (M+l)+。 ^-NMR δ (DMSO-J6): 5.02 (bs, 2H), 6.64 - 6.97 (m, 1H), 7.29 - 7.46 (m, 1H), 7.59 (bs, 2H), 7.64 - 7.81 (m, 1H), 7.87 - 8.07 (m, 1H), 8.10 - 8.35 (m, 1H), 8.57 (m, 2H), 8.79 (bs, 1H), 10.66 (bs, 1H) 實例15 3-{4-[(4-氟苯甲基)胺基】嘧啶-2-基}咪唑並[l，2-flp比啶 -6-甲猜

264 201130835 按照如製備5a中所述之實驗程序由3_(4_羥基嘧啶_2_ 基)σ米0坐並[1，2-&]°比咬-6-曱腈（製備仆）以及(4·ι笨基）甲胺獲得白色固體（11%)，隨後藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽’水/1:1乙腈-甲醇作為溶離劑[經〇丨％ ν/ν 甲酸緩衝]0%至1〇〇〇/0)純化粗產物。 LRMS (m/z): 345 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13)： 4.65 (bs, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.95 -7.13 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.31 - 7.45 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.49 (bs, 1H) 實例16 3-{4-[(2-甲基苯甲基)胺基】嘧啶-2-基}咪唑並[1，2-小比啶-6-甲腈

按照如製備5a中所述之實驗程序’由經基鳴咬 -2-基)咪唑並[i，2-a]D比啶-6-甲腈（製備仆）以及鄰曱笨基甲胺獲得白色固體（39%) ’隨後添加水並用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗蘇有機層’乾燥（MSs〇4)並在真空中蒸發，藉由急騍層析（99:1至98:2二氣曱烷/曱醇）純化殘餘物，得到所需化合物。 265 201130835 LRMS (m/z): 341 (M+l)+。 H-NMR δ (DMSO-禹)： 2.43 (m，3H)，4 52 _ 4 85 (m， 2H)，6.38 6.73 (m，1H)，7·10 - 7.30 (m，3H), 7 3〇 _ 7 44 (m， 1H)，7.6G - 7.82 (m，1H)，7.91 · 7.94 (m，1H)，8 〇4 _ 8 20 (m， 1H)，8.20 _ 8.36 (m，1H)，8.43 - 8.61 (m，ih)，10.40 (bs， 1H)。實例17 2-({[2-(6-氰基味唾並[l，2-啦咬·3_基)嚷咬_4基】胺基} 甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

知:照如製備5a中所述之實驗程序，由3_(4_經基嘴σ定 -2-基户米峻並[l，2-a]吡啶-6-曱腈（製備仆）以及2_(胺基曱基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（如C/zem户/2仍7/2 5w//，1998, 787-796中所述製備）獲得黃色固體（93%)，隨後添加水並用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS〇4) 並在真空中蒸發，藉由急驟層析（98:2二氯甲烷/曱醇）純化殘餘物，產生標題化合物。 LRMS (m/z): 434 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13): 1.46 (s, 9H), 1.55 - 1.86 (m, 4H), 2.80 - 2.97 (m, 1H), 3.10 - 3.25 (m, 1H), 3.44 - 3.59 (m, 1H), 266 201130835 3.76 - 4.15 (m，2H)，4.30 - 4.51 (m，1H)，4.49 - 4.72 (m，1H)， 6.24 (bs, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.58 (bs, 1H) 實例 3-(M[(l-乙醯基哌啶-2-基）甲基】胺基}嘧啶·2-基)啼唑並[1，2-<1】°比咬_6_甲腈

a)按照如製備5b中所述之實驗程序，由2-({[2-(6· 氰基味唾並[1，2-α]吡啶-3·基)喷啶-4-基]胺基}曱基)哌啶小甲酸第三丁酯（實例17，0.213公克，0.49毫莫耳）獲得呈白色固體狀之3-{4-[(哌啶-2-基甲基)胺基]嘧啶-2-基}咪唾並[1，2-α]π比啶-6-甲腈（0.130公克，80%)。反應完成後，添加水’接著用固體碳酸氫鈉中和混合物。過濾所得沈澱物’用水洗滌並在真空中乾燥。 LRMS (m/z): 334 (M+l)+。 W-NMR δ (DMSCW6): 1·37 - ΐ·62 (m，4Η)，1.65 - 1.85 (m, 2H), 1.88 - 2.03 (m, 1H), 2.77 - 2.97 (m, 2H), 3.45 - 3.76 (m, 2H), 6.41 - 6.58 (m, 1H), 7.64 - 7.77 (m, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.90 - 7.98 (m, 1H), 8.18 - 8.40 (m, 1H), 8.58 - 8.79 (m, 1H), 10.46 (bs, 1H)。 267 201130835 氣升:0·95 莫耳) 0別莫耳）以及乙醯經攪拌之3-{4_[(哌啶

在周圍溫度下搜拌混合物16小時。 J時。在真空中蒸發混合物， 4%碳酸氫鈉水溶液、水、赜 -甲腈〇.3毫莫耳）的二氣甲烷(4毫升）：攪拌混合物16小眸。a古# ~ (4毫升）溶液中且接著溶解於二氣甲射且用4%魏氫鈉水溶液: 水洗滌有機層，乾燥（MgS〇4)並蒸發。藉由急驟層至96:4 .二菡田於/田結、从，乾燥（MgS〇4)並蒸發。藉由急驟層 P烧/甲醇）純化殘餘物，產生呈白色固體狀至96:4二氣甲烷/甲醇）純化殘餘物，之標題化合物（0.040公克，35°/〇)。 LRMS (m/z): 376 (M+l)+。】H-NMR δ (DMSO-句：1.H - L88 (m，6H)，2 3H)，3.46 - 3.95 (m，2H) 4.14 - 4.31 (m，ih)，4.29 _ 4 51 (m 旧)，4.95 (bs，1H)，6.26 - 6.60 (m，1H)，7.62 - 7.82 (m 1H)’ 7.85 · 8.03 (m，1H)，8.11 - 8.35 (m, 1H)，8.49 - 8 73 (m m、， 10.39 - 10.65 (m, 1H) ’ ），實例19 3-[4-(四氫·2丑-哌喃-4-基胺基啶_2_基】咪唑並^ 2 咣啶·6-甲腈 ’

按照如製備5a中所述之實驗程序，由3_(4_經基喷咬 268 201130835 -2-基)味唑並[l，2-a]吡啶-6-甲腈（製備4b)以及四氣·2片哌喃_4_胺鹽酸鹽獲得白色固體（11〇/〇)’隨後藉由逆相層析 (來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:1乙腈·甲醇作為^離劑[經0.1% v/v甲酸緩衝]0%至1〇〇%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 321 (M+l)+ 〇

!H-NMR δ (CDC13): 1.65 (d, 2H), 2.12 (d, 2H), 3.64 ((J 2H)，4.07 (d, 2H)，5.03 (bs，1H)，6.26 (bs，1H)，7.U (d m)， 7.41 (dd，1H)，7.79 (d，1H)，8.27 (bs，1H)，8.58 (bs，如’ 10.54 (bs, 1H) ’ 實例20 3-(4-(8-氟1〇烷-4-基胺基)嘧啶_2_基)咪唑並丨j，2 咬-6-甲赌

按照如製備5a中所述之實驗程序，由3·(4_經 -2-基)味唾並[1，2♦比咬_6•甲腈（製備則以及^ 二氫撒1〇婦ι基)胺（如w〇2__i9中所，獲得白色固體（8% )，隨後藉由读相思4 ,# 鸯 C-18二氧化碎，水/14乙p甲曰斤來自沃特世- 择.1乙腈-甲醇作為溶離劑[經甲酸緩衝]0%至100%)純化粗產物。 *1/〇7 269 201130835 LRMS (m/z): 387 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13): 1.75 (bs, 1H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 4.51 - 4.30 (m, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.87 (td, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.57 (s，1H)。實例21 3-[4-(環己胺基)嘧啶-2-基]咪唑並[l，2-fl]吡啶-6-曱腈

按照如製備5a中所述之實驗程序，由3-(4-羥基嘧啶 -2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-曱腈（製備4b)以及環己胺獲得灰白色固體（53%)，隨後添加水並用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS04)並蒸發。藉由急驟層析（99:1至98:2二氯曱烷/甲醇）純化殘餘物，產生所需化合物。 LRMS(m/z):319(M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 1.13 - 1.40 (m, 6H), 1.39-1.51 (m, 1H), 1.64 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.89 (m, 2H), 1.95 - 2.25 (m, 2H), 6.21 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.15 - 8.37 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.54 (s, 1H) 實例22 270 201130835 3-{4-[(反-4·羥基環己基)胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1,2-α] 0比咬-6-甲猜

按照如製備5a中所述之實驗程序，由3-(4-羥基嘧啶 -2-基)咪唑並[l，2-a]吡啶-6-甲腈（製備4b)以及反-4-胺基環己醇獲得固體（17%)，隨後藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/乙腈/曱醇作為溶離劑[經0.1% v/v 甲酸緩衝]0%至100%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 335 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13)： 1.61 - 1.32 (m, 4H), 2.17 (dd, 4H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 3.73 (ddd, 1H), 6.23 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H)，7.79 (d，1H), 8.27 (d, 1H), 8.58 (s，1H), 10.54 (s, 1H)。實例23 3-{4- [(5-羥基-2_金剛烷基）胺基]嘧啶-2-基}咪唑並 [1，2_ίφ比啶_6_甲腈

271 201130835 藉:逆相層析](癸來 -曱醇=為溶離劑[經〇.1%v/v曱酸緩衝]〇%至腦）純化。 LRMS (m/z): 387 (M+l)+。實例24 3_{4-[(S-羥基_2_金剛烷基）胺基】嘧啶_2基丨咪唑並 [l，2-n】《»比咬-6-甲腈

按照如製備5a中所述之實驗程序，由3普經基喷咬啼唾並[U♦比咬i甲腈（製備扑）以及⑺4-胺基二％[3.3.1.13’7]癸小醇（製備41)獲得固體（6%)，隨後藉由逆相層析（來自沃特世之c.18二氧化破，水/1:1乙猜 -曱醇作為溶離劑[經〇.1%ν/ν曱酸緩衝]〇%至1〇〇%)純化。 LRMS (m/z): 387 (M+l)+ 〇 H-NMR δ (CDC13): 2.00 - 1.64 (m，13H)，6.26 (d，1H)， 7-42 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.51 (s，1H)。 272 201130835 實例25 啉_2-基}咪唑並 2-{4_[(2,2-二甲丙基)胺基】喹唑吼咬-6-甲猜

按照如製備5a中所述之實驗程序，由3♦經基嗜嗤琳-2-基)咪唑並[u♦比咬冬甲腈（製備撕）以及Μ·二曱基丙_1·胺獲得ϋ體（Μ%)’隨後藉由逆相層特世之C-18二氧化石夕，水/1:1乙腈·甲醇作為溶離劑[經 0.1%ν/ν甲酸緩衝]〇%至ι〇〇〇/0)純化粗產物。 LRMS (m/z): 357 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.11 (s, 9H), 3.67 (d, 2H), 5.87 (t, 2H)，7.42 (dd，1H)，7.49 (ddd, 1H)，7.75 _ 7.70 (m，1H)，7.83’ -7.76 (m，2H)，7.97 7.91 (m，1H)，8.70 (s，1H)，10.88 (dd， 1H) ，實例26 3]4-[苯甲基(甲基)胺基】鳴啶：基}咪唑並U，2_a]呢咬 -6-甲睛 273 201130835

向烘乾之可再密封施蘭克管中裝入咪唾並[l，2-a]°比咬 -6-甲腈（製備卜0.30公克，2.1毫莫耳）、N-苯曱基-2-氯-N-曱基嘧啶-4-胺（製備31，0.24公克，1.0毫莫耳）、乙酸鉀（0.21公克，2.1毫莫耳）以及二甲基乙醯胺 (3毫升）。使所述施蘭克管經受三次排空-用氬氣回填之循環，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.12公克，0.10毫莫耳）。再進行三次排空-用氬氣回填之循環後，對施蘭克管加蓋且置於150°C油浴中並攪拌混合物隔夜。在真空中蒸發混合物且使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS04)並蒸發，藉由急驟層析（99:1至98:2 二氣曱烷/甲醇）純化殘餘物，產生呈淡棕色固體狀之標題化合物（0.105公克，30%)。 LRMS (m/z): 341 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13): 3.22 (bs, 3H), 4.91 (bs, 2H), 6.40 (d, 1H), 7.27 - 7.41 (m, 6H), 7.76 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.49 (bs, 1H) ~ 實例27 3-(4-{[(lS)-l-苯乙基】胺基}嘧啶-2-基)咪唑並[1，2-α】吼咬-6-甲酸 274 201130835

將3-[4-((5>1-苯基-乙胺基)-嘧啶-2-基]-咪唑並[l，2-a] 吡啶-6-曱腈（實例1，0.037公克，0.11毫莫耳）以及氳氧化鉀（0.033公克，0.59毫莫耳）於乙二醇（0.5毫升）中之混合物加熱至150°C且攪拌隔夜。接著使混合物冷卻至室溫，添加水（5毫升）且用乙酸乙酯萃取混合物。用5 Μ 鹽酸水溶液使水層酸化至pH 5且用氯仿萃取懸浮液。乾燥 (MgS04)有機層並蒸發，產生呈灰白色固體狀之標題化合物（0.010 公克，25%)。 LRMS (m/z): 360 (M+1)' 358 (M-Ι)·。 W-NMR δ (DMS0-4): 1.51 (d，3H)，5.43 (bs, 1H)， 6.46 (d, 1H), 7.20 (d，1H), 7.31 (t，2H)，7.50 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 10.63 (bs, 1H) 實例28 2_(6-氟咪唑並[l，2-a]"比啶-3-基)-7V-[(15>1-苯乙基]嘧啶-4-胺 b , 275 201130835

a) 按照如製備μ中所述之實驗程序，由 [1，2-·比啶(製備2，〇.127公克’ 〇 93毫莫耳)、2_氣部· 曱氧基苯曱基[⑽小苯乙基]錢冰胺（製備3〇卜 0.300公克’ 0.85毫莫耳）、乙酸鉀（〇138公克，i 4i毫莫=)以及肆(三苯基膦)鈀(0) (〇〇98公克，〇〇8毫莫耳）獲得呈無色油狀物之2-(6·氟咪唑並[ΐ,2-α]吡啶_3_基)_#_(4_ 甲氧基苯甲基)·Α4(15>1-苯乙基]嘧啶_4_胺（〇〇2^公克， 8%)。藉由急驟層析（1:1己烷/乙酸乙酯）純化粗產物。 LRMS (m/z): 454 (M+l)+。 iH-NMR δ (CDC13): 1.68 (d，3Η)，3.78 (s，3Η)，4.41 · 4.69(m，3H)，6.20(d，lH)，6.84(d，2H)，7.11(d，2H)，7.14- 7.24 (m, 1H), 7.26 - 7.39 (m, 5H), 7.64 - 7.69 (m, 1H), 8.22 (d，1H)，8.52 (s，1H)，9.81 (bs，1H)。 ’ b) 在密封管中攪拌L(6_氟咪唑並比咬_3· 基)#(4-曱氧基苯曱基苯乙基]嘧啶_4_胺 (0.029公克’ 0.06毫莫耳）與三氟乙酸（4毫升）之混合物且加熱至65°C。19小時後，在真空中蒸發混合物且將2 Μ鹽酸水溶液以及乙酸乙酯添加至殘餘物中。用固體碳酸氫鈉驗化水層，接著用氯仿萃取。乾燥（MgS04)有機層，蒸發且藉由急驟層析（100:1至50:1二氣甲烷/甲醇）純化 276 201130835 殘餘物，隨後藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1% v/v曱酸緩衝]0% 至100%)純化，產生呈白色固體狀之標題化合物（0.009 公克，42%)。 LRMS (m/z): 334 (M+l)+。 ^-NMR δ (DMSO-i/6): 1.56 (d, 3H), 5.29 (bs, 1H), 6.52 (bs, 1H), 7.17 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.43 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.52 - 7.61 (m, 1H), 7.73 - 7.88 (m, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.37 (bs, 1H)，9.78 (bs, 1H)。實例29 反-4-{[2-(6-氟咪唑並[1，2-ύ^比啶-3-基)嘧啶-4_基】胺基} 環己醇

按照如製備5a中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [1，2-β]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇（製備8b)以及反-4-胺基環己醇獲得黃色固體（70%)，隨後藉由急驟層析（二氣曱烷/ 甲醇100:10)純化粗產物。 LRMS (m/z): 328 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.38 (dd, 2H), 1.51 (dd, 2H), 2.08 (d, 2H), 2.20 (d, 2H), 3.67 (s, 1H), 5.74 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 277 201130835 7.29 - 7.16 (m，1H)，7.73 - 7.59 (m，1H)，8.19 (s, 1H), 8.50 (s， 1H)，10.02 (s，1H)。實例30 3-(4-{[(2S，75>5-羥基-2-金剛烷基】胺基}嘧啶-2-基)咪峻並[l，2-ii】D比咬-6-甲腈

按照如製備5a中所述相同之實驗程序，除了在60°C 下進行反應，由2-(6-氟味唾並[1，2-«]°比唆-3-基)嘴咬-4-醇 (製備8b)以及(4S,75)-4-胺基三環[3.3.1.13,7]癸-1-醇獲得固體（30%)。藉由急驟層析（9:1二氯甲烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 380 (M+l)+。 ]H-NMR δ (DMSO-i/6)： 1·〇9 (bs, 1H), 1.40 - 2.02 (m, 10 H), 1.63 (bs, 1H), 2.10 (bs, 1H), 2.29 (bs, 1H), 4.07 (bs, 1H), 4.46 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.96 (bs, LH) 實例31 7V-(2,2-二甲丙基)·2·咪唑並[1，2·α】吡啶-3-基嘧啶-4-胺 278 201130835

NH 按照如製備5a中所述之實驗程序，由2_咪唑並[1,2-β] 吡啶-3-基嘧啶-4-醇（製備14b)以及新戊胺獲得灰白色固體（45%)，隨後添加水吧用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機層，乾燥（MgSCXO並蒸發。用異丙醇處理殘餘物，藉由過濾收集固體並在真空中乾燥，產生標題化合物。 LRMS (m/z): 282 (M+l)+。。 1H), 7.18 !Η), 8.17 iH-NMR δ (DMSO-4): 1.01 (s，9H)，6 48 (d， (t，1H)，7.49 - 7.39 (m，1H)，7.55 (t，1H)，7.77 (d (s，1H)，8.39 (s，1H)，10.08 · 9·92 (m，1H)。實例32 7V-(2,2-二基嘧啶-4-胺甲丙基)_2_味唾並[1，2·啦唆-3-基如比咬·3

將二異丙基乙胺（0.07毫升，〇胺（0.05毫升，0.42毫莫耳）沃^ ^ ,、斗）以及新戊 . 耳）杨至_拌之3·(4'氣心 279 201130835 G )咪蝴以啦嚏（製傷27d 毫莫耳）的取'·二甲基甲酿胺α.〇毫升）溶 =二在錢關下將混合物加熱至9(rc。ιμ、時後，在、ϋί發混合物，接著溶解於二氣甲燒中。用水及鹽水 =有機層’乾燥（MgS〇4)並蒸發，產生標册公克，60%)。 LRMS (m/z): 359 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.07 (s, 9H), 3.29 (s, 2H) 5 25 Ts 1H), 6.61 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.47 (dd! 1H), 7.74 (d, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 8.61 (Sj ih), 8.73 (dd, 1H)，9.28 (s, 1H)，10.04 (d, 1H)。 ’ 實例33 3-(6-{[(15>l-苯乙基]胺基}吡嗪_2_基)味唑並口，2仲比啶-6-甲腈 ’

按照如實例26中所述相同之實驗程序，由6_氣_^_(1_ 苯乙基)吡嗪-2-胺（製備32)以及咪唑並uj-a]吡咬_6甲腈（製備1)獲得綠色固體（73%)’隨後藉由急驟層析（99:1 至98:2二氣曱烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 341 (M+l)+。 280 201130835 !H-NMR δ (CDC13): 1.69 (d, 3H), 5.04 (t, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 1H), 7.34 - 7.51 (m, 5H), 7.75 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.06 (s, 1H) 實例34 3-{6-[(環己甲基)胺基卜比嗪-2-基}咪唑並[1，2叫吼啶 -6-甲猜

按照如製備5a中所述之實驗程序，由3-(6-羥基吡嗪 -2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-曱腈（製備29，0.052公克，0.22 毫莫耳）以及環己基甲胺（0.11毫升，0.88毫莫耳）獲得固體（26%)。 LRMS (m/z): 333 (M+l)+。 ^-NMR δ (DMSO-d6): 0.97 - 1.13 (m, 2H), 1.25 (bs, 4H), 1.74 (bs, 4H), 1.91 (d, 1H), 3.27 (t, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.88 - 7.96 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.41 (s, 1H) 實例35 6-(6-氟咪唑並[1，2-<i]吡啶-3-基)-7V-[(15)-l-苯乙基】吡唤-2-胺 281 201130835

*、(1 alntb 苯乙基)°比嗪-2-胺（製備32)以及6-氟咪唑並[l2 按照如實例26中所述之實驗程序，由、氣 2义 (製備2)獲得綠色固體（25%)，隨後藉由逆相層^ 白沃特世之C-18二氧化石夕，水/1:1乙腈-甲醇作 [經0.1% v/v曱酸緩衝]0%至100〇/〇)純化粗產物。 LRMS (m/z): 334 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13): 1.66 (d, 3H), 5.01 - 5.12 (m 2H) 7.15 - 7.23 (m, 1H), 7.33 - 7.46 (m, 5H), 7.63 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.39 (dd, 1H) ，實例36

6_(6-氣咪唑並[1，2·α】吡啶各基)_#·[⑽M苯乙基嗓-2-胺 J

按照如實例26中所述之實驗程序，由(5>6_氣_^(1 苯乙基)。峰2_胺（製備切以及6_氣料並[u·啦咬 282 201130835 (製備3)獲得綠色固體（71%)，隨後藉由急驟層析（99:1 至97:3二氣甲烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 350 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 1.60 (s, 3H), 5.08 (bs, 2H), 7.29 (bs, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.72 (s, 1H) 實例37 〇S>6-(咪唑並[l，2-a】《比啶-3-基)-N-(l-苯乙基)啡嗔胺

向6-(6-氯咪唑並[ι，2·α]吼啶-3-基)-Aq(15>l-苯乙基] 吡嗪-2-胺（實例36，0.100公克，0.29毫莫耳）之乙醇毫升）溶液中添加1〇〇/0鈀/木炭（0.006公克）以及甲酸錢 (0.180公克’ 2.9毫莫耳）。攪拌混合物且加熱至回流後維持24小時。此外’添加鈀（0.006公克）以及甲酸銨（〇18〇公克）且在回流下持續攪拌24小時。重複此過程直至殘餘極少起始物質。接著過濾反應混合物，蒸發且藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:1乙腈-曱醇作為溶離劑[經0.1% v/v曱酸緩衝]〇〇/〇至1〇〇%)純化殘餘物，產生呈淺綠色固體狀之標題化合物（0.023公克，25%)。 283 201130835 LRMS (m/z): 316 (M+l)+。 'H-NMR δ (CDC13)： 1.64 (d, 3H), 5.00 (bs, 2H), 6.66 (t, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 0 H), 7.40 (bs, 4H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.95 (d, 1H) 實例38 6-(6-環丙基咪嗤並[l，2-d]nb咬-3-基)苯乙基]°比嘻-2-胺

將氮氣鼓泡通過微波容器中所含之(5>6-(6-氣味唑並 [l，2_a]n比咬_3·基)-Ν·(1_苯乙基)〇比嗪-；2-胺（實例36，0.085 么克，0.24宅莫耳）、環丙基硼酸（〇〇81公克，〇 94毫莫耳）以及磷酸鉀（〇.180公克，0 85毫莫耳）於甲苯（1〇毫升）以及水（0.1毫升）巾之混合物5 乙酸鈀(11)(0.004公克，〇〇1毫莫耳u s 搔者夺力客古⑽主姑兄宅吴耳）以及二環己基膦（0.014 毫克，.05毫莫耳），密封所述容器並 7小時。使反應物分配於二氯甲燒m微私射 /1:1乙腈-甲醇作為溶離劑[經 _18-氧化矽’水 1〇〇%)純化殘餘物，產生呈淺v/v甲酸緩衝]0%至 (0.025公克，29。/ ) 色固體狀之標題化合物 284 201130835 LRMS (m/z): 356 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.73 (bs, 2H), 0.99 (d, 2H), 1.69 (d, 3H), 1.87 (bs, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.05 - 5.25 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.28 - 7.48 (m, 5H), 7.59 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.29 (d, 1H)，9.42 (s, 1H) 實例39 7ν·[(1Λ>1-苯乙基]-6-(6-吡啶-3-基咪唑並[1,2-fl】吡啶 -3-基)etb^-2-胺

將氮氣鼓泡通過微波容器中所含之〇S>6-(6-氣咪唑並 [l，2-a]吡啶-3-基)-ΛΚ1-苯乙基)吡嗪-2-胺（實例36，0.080 公克，0.23毫莫耳）、吡啶-3-基硼酸（0.056公克，0.46毫莫耳）以及碳酸鉀（0.063公克，0.46毫莫耳）於1，4-二噁烷（1.0毫升）以及乙醇（0.5毫升）中之混合物5分鐘。接著添加肆(三苯基膦)鈀(0) (0.026公克，0.02毫莫耳），密封所述容器並經受150°C微波輻射3小時。在減壓下移除溶劑且使殘餘物分配於二氯甲烷與水之間。乾燥 (MgS04)有機層並蒸發，藉由急驟層析（98:2至96:4二氯曱烷/甲醇）純化殘餘物，產生呈淺綠色固體狀之標題化 285 201130835 合物（0.040公克，45%)。 LRMS (m/z): 393 (M+l)+。 W-NMR δ (DMS0-4): 1.48 (d, 3H), 5.14 (五重峰，1H), 7.08 - 7.18 (m, 4H), 7.58 (ddd, 1H), 7.70 - 7.86 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 8.16 (ddd, 1H), 8.41 (d, 2H), 8.70 (dd, 1H), 8.99 (dd, 1H), 10.01 (dd, 1H) 實例40 TV-[(15)-1-苯乙基】-6-(6-°比啶-4-基咪唑並[l，2-ii】吼啶 -3-基秦-2-胺

按照如實例39中所述之實驗程序，由(5)-6-(6-氣咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-N-(l-苯乙基户比嗪-2-胺（實例36)以及4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼区|-2-基）吡啶獲得固體 (36%)，隨後藉由急驟層析（98:2至95:5二氣曱烷/曱醇）純化粗,產物。 LRMS (m/z): 393 (M+l)+。 'H-NMR δ (CDC13)： 1.65 (d, 3H), 5.00 (d, 1H), 5.16 (t, 1H), 7.46 - 7.58 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.69 (d, 2H), 10.00 (s, 1H) 286 201130835 實例41 7V-[(1S)-1-苯乙基】_6-丨6-(1及-°比唑-4_基)咪唑並[1，2-ί!】 0比咬-3-基】π比嗓-2-胺

按照如實例39中所述之實驗程序，由(5>6-(6-氯咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-N-(l-苯乙基)《比嗪-2-胺（實例36)以及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼04-2-基)-1Η-«比唑獲得淺綠色固體（23%)，隨後藉由急驟層析（98:2至96:4二氣甲烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 382 (M+l)+。 ]H-NMR δ (DMSO-4)： 1-61 (bs, 3H), 5.26 (bs, 1H), 7.14 - 7.46 (m, 5H), 7.64 - 8.48 (m, 7H), 9.94 (bs, 1H) 實例42 7V-[(LS>1-苯乙基】-6-(6-苯基咪唑並比啶-3-基) 吡嗪-2-胺 287 201130835

按照如實例39中所述之實驗程序，由〇S>6-(6-氯咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-AK1-苯乙基户比嗪-2-胺（實例36)以及苯基硼酸獲得淺綠色固體（38%)，隨後藉由急驟層析 (98:2至97:3二氯甲烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 392 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13): 1.25 (bs, 3H), 4.96 (bs, 1H), 5.15 (bs, 1H), 7.35 (bs, 7H), 7.40 - 7.86 (m, 5H), 8.19 (bs, 1H), 8.34 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 9.93 (bs, 1H) 實例43 6_[6-(4_氟苯基)咪唑並[l，2_ii】吼啶-3-基】-7V-[(15>1-苯乙基】吡嗪-2-胺

按照如實例39中所述之實驗程序，由〇S>6-(6-氯咪唑 201130835 並[1，2-3]0比咬-3-基)-_/^-(1-苯乙基)〇比嗅_2_胺（實例36)以及4-氟苯基硼酸獲得淺綠色固體（32% )，隨後藉由急驟層析（98:2至97:3二氯曱烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 410 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.58 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 9H), 7.46 - 7.60 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.86 (dd, 1H) 實例44 3-(4_{[(3及)-1-(乙項醯基)味咬_3·基】胺基}喷咬_2基) 咪唑並[1,2-α]吡啶-6-甲腈

依序將三乙胺（0.064毫升，0.46毫莫耳）以及乙續醯氣（0.032毫升，0.34毫莫耳）依序添加至經冷卻（冰浴）且攪拌之3-{4-[(3/?>哌啶基胺基]嘧啶-2-基}咪唑並 [1，2-α]吡啶_6_甲腈（製備5b，0.072公克，0.23毫莫耳） -的二氯甲烷（3毫升）溶液中。使混合物升溫至周圍溫度且攪拌3小時。接著添加水且用水、鹽水洗滌有機層，乾燥（MgSOJ並蒸發。藉由急驟層析（98:2至96:4二氯甲烷/甲醇）純化殘餘物，產生呈白色固體狀之標題化合物 (0.052 公克，56%)。 289 201130835 LRMS (m/z): 412 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.47 - 1.27 (m，4H)，1.94 (s, 4H)， 3.08 - 2.87 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.77 (d, 1H)，8.27 (s，1H), 8.60 (s，1H), 10.55 (t, 1H)。實例45 3-(4-{[(3i?)-l-(異丙磺醯基)哌啶-3-基】胺基}嘧啶-2-基) 味峻並【1，2_α]0比咬-6-甲腈

按照實例44中所述之相同實驗程序，由3-{4-[(3及)-哌啶-3-基胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1，2-α]吡啶-6-曱腈（製備 5b)以及丙烷-2-磺醯氯獲得固體（18%)。藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:1乙腈-曱醇作為溶離劑 [經0.1% v/v甲酸緩衝]0%至100%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 426 (M+l)+。 *H-NMR δ (CDC13): 1.37 (dd, 6H), 1.67 - 2.09 (m, 4H), 2.88 - 2.98 (m, 1H), 3.22 (dt, 1H), 3.70 (bs, 4H), 5.41 (bs, 1H), 6.35 (bs, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.55 (s, 1H) 實例46 3-(4-{[(3i?)-l-(氰基乙醯基)哌啶-3-基】胺基}嘧啶-2-基) 290 201130835 味吐並U，2外&«甲猜

依序將三乙胺（0.10毫升，〇二側氧基吡咯吩J甘、开〇·72毫莫耳）以及Μ(2,5-(Α1)中所述遨供-)氧土]-3-側氧基丙腈（如ΒΕ875〇Μ _6-甲腈（製備5b，議么H·2·基辦並[1，2♦比咬 (5毫升）、玄潘么克0.63毫莫耳）的二氯曱烷著祕。〜。在周圍溫度下_混合物24小時，接古二I Γ水且用三氯甲烧萃取混合物。乾燥（Mgs〇4) 曰’蒸發且藉由急驟層析（98:2至95:5二氣甲烷/甲醇）純化殘餘物，產生呈灰白色固體狀之標題化合物（〇 200 公克，83%)。 LRMS (m/z): 387 (M+l)+。 ^-NMR δ (DUSO-d6): 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 3.66 (t, 1H), 3.90 (t, 1H), 4.66 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.69 (dt, 1H), 7.90 (ddd, 1H), 8.23 (s, 1H)，8.61 (s，1H)。實例47 3-(4-{[(3i〇-l-丙酿基哌啶-3-基]胺基}嘧啶-2-基)咪唑 291 201130835 並【1，2-έΐ】0比咬-6·甲腈

依序將三乙胺（0.024毫升，Q 17 氣（0.036毫升，0.42峯苴且 >、、.耄冥耳）以及丙醯錢-3-基胺細切·基卜^拌之叫 %，。·㈣公克，广甲腈（製備中。在周圍溫度下搜掉混合耳物並將殘餘物溶解於二氯甲俨φ :二者在真工中蒸發 .Λ, c„, ^氣曱烷中。用水及鹽水洗滌有機層，乾燥（MgSQ4)錢發。將殘餘物溶解於2m鹽酸水溶液中且用乙酸乙酯洗條。用2 M氫氧化納水溶液中和水層且用二氣甲烷萃取。乾燥（MgS04)有機層並蒸發，產生呈白色固體狀之標題化合物（0.032公克，54%)。 LRMS (m/z): 376 (M+l)+。 ^-NMR δ (DMSO-4)： 4.74 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 10.47 (s, 1H)。實例48 3-【4-({(3π)-1-[(1-氰基環丙基）羰基】哌啶-3-基}胺基) 嘧啶-2-基】咪唑並[1，2-/1】吡啶-6-甲腈 292 201130835

將U’-羰基二咪唑（0.040公克，0.25毫莫耳）添加至經攪拌之1_氰基環丙烷甲酸（0.041公克，0.37毫莫耳）的二氣乙烷（1毫升）溶液中。在周圍溫度下攪拌15分鐘後，添加3-{4-[(3i?)-哌啶-3-基胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1,2-α] 吡啶-6-甲腈（製備5b，0.040公克，0.13毫莫耳）且攪拌混合物隔夜。蒸發混合物且藉由急驟層析（98:2至95:5二氯甲烷/甲醇）純化殘餘物，產生呈白色固體狀之標題化合物（0.035 公克，68%)。 LRMS (m/z): 413 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13)： 2.04 - 1.44 (m, 8H), 2.20 (s, 1H), 3.73 - 3.50 (m, 1H), 4.44 - 3.88 (m, 2H), 5.08 (bs, 1H), 6.35 (bs, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.54 (s，1H)。實例49 3--(4·{[(3Λ)-1-(甲氧基乙醢基)哌啶-3-基]胺基}嘧啶-2-基)啼嗤並[1，2-β]0比咬-6-甲猜 293 201130835

按照如實例48中所述之實驗程序，由夂b _3_基胺基]嘧啶_2_基}味唑並吡啶4甲猜3及)、呢啶以及2-甲氧基乙酸獲得灰白色固體（57〇/〇)。^由製備5b) (來自沃特世之C-18二氧化石夕，水乙腈-甲醇二才斤劑[經〇·1%ν/ν曱酸緩衝]0%至1〇〇%)純化粗產物。’奋離 LRMS (m/z): 392 (M+l)+。 W-NMR δ (CDC13): 1.57 (s，3Η)，2.19 - 1.60 (m，4Η)， 2.92 (d, 1H), 3.43 (s, 2H), 4.14 (d, 2H), 5.54 - 4.96 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.52 (s, 1H) ° 實例50 3-(4-{[(3Λ)-1-(3-羥基-3-甲基丁醯基)哌啶-3-基】胺基} 嘧啶-2-基)咪唑並【1,2-化比啶-6-甲腈

294 201130835 按照如實例48中所述之實驗程序，由3_{4·[(3/?)-η底咬 _3-基胺基]鳴咬-2-基}°米嗤並[1，2-α]η比咬_6_甲腈（製備5b) 以及3-羥基-3-甲基丁酸獲得灰白色固體（23%)。藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:ι乙腈_甲醇作為溶離劑[經0·1% v/v曱酸緩衝]〇%至ι〇0%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 420 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.33 (d, 6H), 1.65 - 1.97 (m, 4H), 2·14 (bs, 1H), 2.55 (s, 2H), 3.31 - 3.96 (m, 2H), 5.04 - 5.18 (m, 2H), 6.29 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8-56 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.54 (s, 1H) ’ 實例51 3-(4·{[(3Ι?)-1-(3,3-二甲基丁酿基)旅啶·3·基】胺基}嘧唆-2-基)味嗤並[ι，2-ίΐ】0比咬-6-甲腈

按照如實例48中所述之實驗程序，由3_{4·[(3Λ)-略咬 -3-基胺基]嘴σ定_2-基}〇米唾並[ι，2-β]π比咬甲腈（製備5b) 以及3,3-二曱基丁酸獲得灰白色固體。藉由逆相層析（來 295 201130835 自沃特世之C-18二氧化矽’水/1:1乙腈-甲醇作為溶離劑 [經0.1% v/v甲酸緩衝]〇%至100%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 418 (M+l)+。 iH-NMR δ (CDC13): 0.99 (s，9H)，1.71 (bs，2H)，1.84 (bs，2H)，2.13 (bs，2H)，3.38 (bs, 1H)，3.65 (bs，2H)，3.96 (bs 2H)，5.14 - 5.24 (m，1H)，6.26 (d，1H)，6.29 - 6.40 (m，1H) ’ 7.41 (t，1H)，7.79 (s，1H), 8.23 - 8.35 (m，1H)，8.61 (s，1H) ’

實例52 ， J 酿基)派咬-3-基]胺基) 3-(4-{[(3及)-1-(1 乐味唑_4-基乙 j 嘧啶-2-基)味唑並比啶_6-甲腈

將二乙胺（0·15毫升，味唾㈤28公克，丨 .1毫莫耳）以及1，1，_羰基二

析（來自沃特世之C-18 - 二甲基甲。在減壓下移一氧化妙，水 296 201130835 /1:1乙腈-曱醇作為溶離劑[經0.1% v/v曱酸緩衝]〇°/。至 100%)純化殘餘物，產生呈固體狀之標題化合物（0.064 公克，32%)。 LRMS (m/z): 428 (M+l)+。 'H-NMR δ (OUSO-d6): 1.55 (bs, 1H), 1.73 (bs, 1H), 2.02 (bs，2H)，2.52 - 2.66 (m，1H)，3.02 - 3.51 (m, 2H)，3.61 (d，2H), 3.95 (d，1H)，4.67 (d，1H), 6.38 - 6.55 (m，1H)，6.87 (bs，1H)，7.55 (s，1H)，7.69 (d, 1H)，7.90 (d，1H)，8.21 (s， 1H), 8.51 (s, 1H), 8.63 (bs, 1H), 10.45 (bs, 1H) 實例53 3-[4-({(3及)-1-[(5-氰基》比啶-2-基)羰基]哌啶-3-基}胺基) 嘧啶-2-基】咪唑並[1，2_ίφ比啶-6-甲腈

按照如實例48中所述之實驗程序，除了使用^二甲基甲醯胺作為反應溶劑，由3-{4-[(3及)-派咬_3_基胺基] 嘧啶_2-基}咪唑並[1，2·α]吡啶-6-曱腈（製備5b)以及氕氣基吡啶-2-甲酸獲得灰白色固體（23%)。藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:1乙腈-曱醇作為溶離劑 [經0.1% ν/ν甲酸缓衝]〇%至100%)純化粗產物。 297 201130835 LRMS (m/z): 450 (M+l)+。 ^-NMR δ (DMSO-i/6): 1.93 (m, 2H), 3.05 - 2.77 (m, 1H), 3.57 (d, 1H), 4.23 - 3.71 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.61 - 7.36 (m, 2H), 7.86 (dd, 2H), 8.60 - 8.07 (m, 2H), 10.51 (d, 1H)。實例54 3-(4-{[(3i?)-l_(3,3,3-三氟丙醯基)哌啶-3-基】胺基}嘧啶 -2-基)味唆並[l，2-ii]0比咬-6-甲腈

將六氟磷酸尽[(二甲胺基)(3//-[1,2,3]三唑並[4,54]吡啶-3-基氧基）亞曱基]#二曱銨 (Ar'[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-6]pyridin-3-ylo xy)methylene]-iV-methyl-methanaininium hexafluorophosphate) (0.060 公克，0.16 毫莫耳）以及二異丙基乙胺（0.028毫升，0.16¾莫耳）添加至經攪拌之三氟丙酸（0.015毫升’ 0.17毫莫耳）的二甲基甲醯 =2毫升）溶液中。在周圍溫度下搜拌混合物1〇分鐘，接者添加M4-[⑽-錢基胺基]m—基}嗦啥並 [U-啦咬-6-曱猜（製備5b，〇.〇5〇公克，〇 16毫 298 201130835 攪拌混合物隔夜’接著分配於水與二氯曱烷之間。用水、鹽水洗滌有機層，乾燥（MgSOO並蒸發，藉由条7 ' (98:2至96:4二氯甲烷/甲醇）純化殘餘物，產生^白體狀之標題化合物（0.040公克，60%)。 LRMS (m/z): 430 (M+l)+。

b-NMR δ (CDC13): 1.47 - 1.07 (m，2H)，L 2.16 (s, 1H), 3.38 (dt, 2H), 3.93 - 3.54 (m, lH)j 5.〇〇 W m, 6.30 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.30 (s, lH) 8 ；〇 /： 1H), 10.52 (s, 1H)。以.58 (d，實例55 ⑽-3-{[2-(6·氰基料並似冲岭3基)錢. 胺基}-Ayv-二甲基哌啶小甲醢胺

將三乙胺（0.019毫升，〇14毫莫基=_7毫升，毫莫耳)=甲= :!)溶液中。在周圍溫度下授祕物2的厂時氣:炫著(用1 -氣甲院麵合物且用水、鹽水洗滌，乾燥:MgS〇4) 299 201130835 並蒸發。將固體溶解於2 Μ鹽酸水溶液中且用乙酸乙酯洗滌。用2Μ氳氧化鈉水溶液鹼化水層且用二氯曱烷萃取產物。乾燥（MgS04)有機層並蒸發，獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（0.032公克，65%)。 LRMS (m/z): 391 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13)： 1.61 (bs, 1H), 1.85 (d, 1H), 2.89 (s, 6H), 3.31 (bs, 4H), 6.34 (bs, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.77 (d，1H)，8.20 (s, 1H)，8.58 (s, 1H)，10.59 (s, 1H)。實例56 3-{4-[((3Λ)-1-{[(25,49)·2-氰基 _4_ 氟啦咯啶-1-基]羰基} 哌啶_3_基)胺基】嘧啶-2-基}咪唑並[l，2-ii]n比啶-6-甲腈

在周圍溫度下將破化基羰基)-3-甲基-1//-咪唑-3-鏽（製備36，0.100公克，0.29 毫莫耳）、（及)-3-(4-(哌啶-3-基胺拳)嘧啶-2-基)咪唑並[l，2-a] 吡啶-6-甲腈（製備5b，94毫克，0.29毫莫耳）以及三乙胺（0.075毫升，0.54毫莫耳）於二氯曱烷（2毫升）與二曱基曱醯胺（1毫升）之混合物中的溶液攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑且藉由逆相層析（來自沃特世之C-18 300 201130835 二氧化矽’水/乙腈/甲醇作為溶離劑[經〇.1〇/〇 v/v甲酸緩衝]0%至100%)純化殘餘物，產生呈固體狀之標題化合物 (0.022 公克，17%)。 LRMS (m/z): 460 (M+l)+。 (s，1H) !H-NMR δ (CDC13): 1.62-2.13 (m, 4H), 2.24 - 2.44 (m, 1H), 2.56 (bs, 1H), 3.29 (bs, 1H), 3.55 (bs, 1H), 3.66 - 3.95 (m, 3H), 5.09 (bs, 1H), 5.21 - 5.43 (m, 2H), 6.36 (bs, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.53 實例57 3-(4•川3外l(5-氰基°比啶_2-基)旅啶-3-基]胺基}鳴啶基)味咕並[ι，2-<ι】《ι比咬-甲腈

301 201130835 燥（MgS〇4 )並蒸發。藉由急驟層析（98:2二氣甲烧/甲醇）純化殘餘物，產生固體，溶解於2 M鹽酸水溶液（2 〇毫升）中且用乙酸乙醋洗條。用2M氫氧化鈉水溶液驗化水層且用二氯甲烷萃取產物。乾燥（MgS〇4)有機層並蒸發，獲付呈白色固體狀之標題化合物（〇〇18公克，。 LRMS (m/z): 422 (M+l)+。 H-NMR δ (CDC13): 2.26 - 1.65 (m, 4H)，3.48 - 3.27 (m 2H), 3.99 (dt, 2H), 4.51 (d, 1H), 5.12 (s, 1H), 6.31 (bs, IH)^ 6.69 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H) 8 3〇 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), IO.54 (s, 1H) 〇 ’ . 實例58

3-(4-{[(从)-1-(4·氰基·2-氟苯基)旅唆_3_基]胺基}嘴咬

旅咬-3-基胺基]喃其 \σ电 o/k'ifri Ο „Ί_·.. 5b，0.040 公克毫升）溶液中。將3,4-二氟笨曱腈（0.022公克，〇 16毫莫耳）以酸鉀（0.025公克，0.18毫莫耳）添加至經攪拌之3 &

201130835 夜。蒸發混合物且藉由急驟層析（98:2二氯甲烧/甲醇）化殘餘物’用乙_濕磨所得固體，產生呈白色固體狀之和題化合物（0.020公克，36%)。 % LRMS (m/z): 439 (M+l)+。 W-NMR δ (CDC13): 2.06 _ 1.79 (m，4H)，3.21 (bs，3h 3.56 _ 3.45 (m，2H)，5.38 (s，1H), 6.31 (d，1H), 7.01 (t，3j^’ 7.34 7.28 (m, 1H)，7.44 - 7.36 (m，2H)，7.79 (d, 1H)，8 “ (d，1H), 8.60 (s，1H)，10.56 (s，1H)。，實例59

3H Η-[[(3Λ)-1-(氰基乙醯基)哌啶_3_基](甲基)胺啶-2-基}啼唑並[1，2-α】《比啶甲腈 J ’

莫耳）的乙醇U咖公克，〇.〇9毫物48小時，接著蒸發1加水且用溫度/擾掉、屁合乾燥(_有機層，且藉由—逆特 303 201130835 世之C-18二氧化矽，水/1:1乙腈曱醇作為溶離劑[經〇 1〇/。 v/v曱酸緩衝]0%至100%)純化殘餘物，產生呈固體狀之° 標題化合物（0.013公克，36%)。 LRMS (m/z): 401 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 1.90 (bs, 2H), 2.07 (bs, 2H)} 2 73 (bs, 1H), 3.05 (bs, 3H), 3.11 - 3.24 (m, 1H), 3.68 (bs] 2H) 3.78 (bs, 1H), 4.74 (bs, 2H), 6.38 (bs, 1H), 7.39 (bs, 7.78 (bs, 1H), 8.35 (bs, 1H), 8.64 (bs, 1H), 10.43 (bs, 1H)，實例60 ，

3-(4-{[(35)-l- 咪嗤並比咬勝

按照如實例46中所述之實驗程序，由3_{4_[(3s)、哌一 -3-基胺基]嘧咬-2-基}咪唑並[ΐ，2-α]η比唆甲腈（製備7^ 以及3-[(2,5-二側氧基吡咯啶基)氧基]側氧基丙） ΒΕ875〇54(Α1)中所述製備）獲得灰白色固體（62%)。藉由急驟層析（97:3至96:4二氯甲烧/甲醇）純化粗產物/ LRMS (m/z): 387 (M+l)+ ° ^-NMR δ (DMSO-^)： 4.11 (s, 2H), 4.72 (d, 1H), 6.49 304 201130835 (s，1H)，8.66 (s，1H)， (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.29 10.50 (s, 1H) 〇實例61 啶-3-基】胺基}嘧啶順-3-(4-{l-(氰基乙醢基)_4_甲基娘 -2-基)味唑並[i，2_fl】吡啶·6_甲腈

按严如5a中所述之實驗程序，由3_(4_經基較 ^細唾並[u♦岭卜甲腈（製備仆）以及順_3_(3_胺基-4-曱基哌啶_丨_基)_3_侧氧基丙腈（製備34d)獲得白色固體（26%)，隨後加熱反應物至4(rc後維持仆小時。反應完成後，使混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS04)並蒸發’藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/ 乙腈/甲醇作為溶離劑[經〇.1%ν/ν甲酸緩衝]〇%至100%) 純化殘餘物。 LRMS (m/z): 401 (Μ+ΐί)+。 !H-NMR δ (CDC13)： 1.07 (t, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 3.31 (d, 2H), 3.58 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 1H), 305 201130835 7.80 (dd, 1H)，8.29 (dd，1H)，8.57 (s, 1H)，10.56 (d, 1H)。實例62 順-3-(4-{l-(乙磺醯基)-4-甲基哌啶-3-基】胺基}嘧啶-2-基)啼峻並[l，2-fl】°比咬-6-曱腈

按照如製備5a中所述之實驗程序，由3-(4-羥基嘧啶 -2-基)咪唑並[l，2-a]吡啶-6-曱腈（製備4b)以及順-1-(乙磺醯基)-4-曱基哌啶-3-胺（製備35b)獲得淺黃色固體 (44%)，隨後加熱反應物至45°C後維持18小時。反應完成後，使混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS04)並蒸發，藉由急驟層析（98:2二氯曱烷/曱醇）純化殘餘物。 LRMS (m/z): 426 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13)： 1.04 (d, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.75 -1.52 (bs, 2H), 2.08 - 1.83 (m, 2H), 3.17 - 2.81 (m, 4H), 3.89 (d, 2H), 4.61 (s, 1H), 5.48 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H)，7.77 (d, 1H)，8.22 (d，1H), 8.55 (s, 1H)，10.54 (s，1H)。實例63 3-{4-[[l-(乙磺醯基)-4-甲基哌啶-3-基](甲基)胺基]嘧 306 201130835 啶-2-基}咪唑並[1，2_ύτ]吡啶-6-甲腈

按照如製備5a中所述之實驗程序，由3-(4-羥基嘧啶 -2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-曱腈（製備4b)以及1-(乙磺醯基)-N，3-二曱基哌啶-4-胺（製備33d)獲得淺黃色固體 (31%)，隨後加熱反應物至50°C後維持96小時。藉由急驟層析（97:3二氣甲烷/曱醇）純化粗產物且用甲醇濕磨，產生純標題化合物。 LRMS (m/z): 440 (M+l)+。 ^-NMR δ (DMSO-4)： 1·〇3 (d, 3H), 1.24 (bs, 3H), 1.72 (bs, 2H), 1.91 - 2.05 (m,lH), 2.51 (bs, 3H), 3.10 - 3.21 (m, 1H), 3.23 - 3.36 (m, 4H), 3.40 - 3.40 (m, 2H), 7.86 - 7.93 (m, 1H), 8.00 - 8.07 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.85 (bs, 1H), 10.19 (bs, 1H) 實例64 3_((3Λ)·3·{[2-(6-氟咪唑並【1，2·ίφ比啶-3-基)嘧啶-4-基】胺基}哌啶-1-基)_3_側氧基丙腈 307 201130835

按照如實例46中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [l,2-a]ntbn定-3-基)-7V-(娘咬_3-基)哺°定-4-胺（製備9b)以及 3-[(2,5-二侧氧基π比洛唆-1 -基）氧基]-3-側氧基丙猜（如 ΒΕ875054(Α1)中所述製備）獲得灰白色固體（98%)。藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:1乙腈-曱醇作為溶離劑[經0.1% ν/ν甲酸緩衝]0%至100%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 380 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.80 (bs, 3H), 1.97 (bs, 1H), 2.16 (bs, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.67 (bs, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 7.69 (td, 1H), 8.29 (t, 1H), 8.48 (s, 1H)，8.55 (s，1H), 9.96 (ddd，1H)。實例65 (及)-1-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-羰基)環丙烷甲腈 308 201130835

按照如實例48中所述之實驗程序，由(i?)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]n比咬-3-基)-Λ^-(α辰咬-3-基)♦咬-4-胺（製備9b)以及1-氰基環丙烷曱酸獲得白色固體（76%)。藉由急驟層析 (100:8二氯曱烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 406 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.56 (s, 3H), 1.90 (dd, 2H), 2.19 (d, 2H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H)，7.68 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H)，8.55 (s, 1H)，9.96 (d, 1H)。實例66 2-(6-氟咪唑並[l，2_fl】吡啶-3-基)-7V-[(3i〇-l-(3,3,3-三氟丙醯基)哌啶-3-基】嘧啶-4-胺

按照如實例54中所述之實驗程序，由(幻-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]n比σ定-3-基辰咬-3·基)喷咬-4-胺（製備9b)以 309 201130835 及3,3,3-三氟丙酸獲得白色固體（59%)。藉由逆相層析（來自沃特世之C-18 一氧化石夕，水/1:1乙腈·曱醇作為溶離劑 [經0.1%v/v曱酸緩衝]0〇/〇至1〇〇%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 423 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.25 (s, 2H), 1.73 (bs, 2H), 1.90 (bs, 2H), 2.15 (bs, 2H), 3.42 (bs, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.68 (td, 1H), 8.29 (t, 1H), 8.49 (s, 1H)，8.53 (s，1H)，9.97 (s, 1H)。 ’ 實例67 2-(6-氟咪唑並[1，2-α]比啶-3-基)-ΛΓ_[(3及)_1_(1及_ n比唑 4基羰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺

按照如實例52中所述之實驗程序，由(7^)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-ΛΜ；哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（製備9b)以及1万比β坐-4-甲酸獲得固體（33% )。藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:1乙腈-甲醇作為溶離劑[經 0.1% ν/ν曱酸緩衝]0%至100%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 407 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13): 2.65 (d, 4H), 3.21 - 3.24 (m, 2H), 310 201130835 3.50 (d，2H)，3.79 (d，2H), 6.27 (d，1H)，7.GG (bs，1H) 7 7.29 (m，1H)，7.71 (dd，1H)，7.91 (s，1H)，8.28 (d, iH) 8 _ (s, 1H), 9.97 (dd, 1H) )，·47 實例68 ⑽’氰基甲基)_3_{[2_(6_氟料並[]U2外嘧啶-4-基]胺基甲基哌咬-j甲醯胺

按照如實例56中所述之實驗程序，由⑻_2 並[l，2-a]吡啶-3-基)(旅啶-3-基)喊啶-4-胺（製備％|、、及蛾化1-((氰基甲基)(曱基)胺甲蕴基奸甲基^ 鑌（製備37b)獲得固體（33%)。藉由逆相層析（來-特世之C-18二氧化石夕，水/1:1乙猜·甲醇作為溶離劑= 〇.1%v/v甲酸緩衝]〇%至loo%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 409 (M+l)+。 'H-NMR δ (CDC13): 1.67 (bs, 1H), 1.83 (bs, 1H), 2.01 (bs, 1H), 2.26 (bs, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.30 (bs, 1H), 3.44 (bs, 2H), 3.66 (bs, 1H), 3.96 - 4.17 (m, 2H), 5.75 (bs, 1H), 6.28 (bs, 1H), 7.18 - 7.32 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.26 (bs5 1H), 8.50 (s, 1H), 10.00 (dd, 1H) 311 201130835 實例69

NH 將濃氫氧化錄水溶液⑽1毫升）添加至經擾拌之 (i?)-2-(3-(2_(6-氟咪唾並⑴2♦比料基)嘴咬·4·基胺基)旅贫-1-基)·2·?基丙酸2，ϋ氧基对咬小基醋（製備 10c)的1，4-二嚼烧（1毫升）溶液中且在周圍溫度下授掉混合物隔夜。时_反應混合物，帛2M舰水溶液酸化且用m萃取。用4%碳g线納水溶液以及鹽水洗蘇有機相。再用一氯甲烧萃取水相且乾燥（MgS04)合併之有機相’蒸發並藉由逆相層析（來自沃特世之c_18二氧化石夕，水/1:1乙腈-甲醇作為溶離劑[經v/v甲酸緩衝]0%至100%)純化殘餘物，獲得呈固體狀之標題化合物 (0.009 公克，33%)。 LRMSv(m/z): 398 (M+l)+。 ·- !H-NMR δ (CDC13): 1.15 (d, 6H), l.9〇 (bSj 4H), 2.01 - 2.14 (m，2H)，2.28 - 2.45 (m，2H)，2.74 (bs，1H)，3.76 - 3.87 (m, 2H), 5.53 (bs, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.72 (dd, 312 201130835 1H), 8.26 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.01 (dd, 1H) 實例70 2-(6-氟咪唑並[1，2·<ι】吨啶-3-基）-7V-甲基 •7V-[(3i?)-l-(3,3,3-二象丙酿基)旅咬-3-基]痛咬-4-胺

按照如實例54中所述之實驗程序，由(i?)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]0比咬-3-基)-TV-曱基(旅π定-3-基)嘴〇定-4-胺（製備 lib)以及3,3,3-三氟丙酸獲得白色固體（83%)。藉由急驟層析（0-5%甲醇之二氯甲烷溶液）純化粗產物。 LRMS (m/z): 437 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.83 - 2.14 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.12 - 3.41 (m, 3H), 3.78 (bs, 2H), 6.36 (t, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.70 (dt, 1H), 8.30 - 8.40 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.91 (dd, 1H) 實例71 (Λ)-3-(3-((2-(6-氟咪唑並[l，2-a】吼啶-3-基）嘧啶-4-基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈 313 201130835

按照如實例46中所述之實驗程序，由(Λ)-2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-#-曱基-ΑΚ哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（製備 lib)以及3-[(2,5-二側氧基吼咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈（如BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體（77%)。藉由急驟層析（0-5%甲醇之二氯甲烷溶液）純化粗產物。 LRMS (m/z): 394 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13): 1.71 - 2.14 (m, 4H), 2.57 - 2.68 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 3.13 - 3.35 (m, 2H), 3.71 -3.86 (m, 2H), 4.62 - 4.75 (m, 1H), 6.37 (dd, 1H), 7.24 (dt, 1H), 7.68 (dt, 1H), 8.31 - 8.40 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.86 (dd, 1H) 實例72 (i?)-l-(3-((2_(6-氟咪唑並[l，2-a】》比啶-3-基）嘧啶-4-基)(甲基)胺基)哌啶-1-羰基)環丙烷甲腈

314 201130835 按照如實例48中所述之實驗程序，由(及)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-#-甲基-ΛΚ哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（製備 lib)以及1-氰基環丙烷曱酸獲得白色固體（47〇/〇)。藉由急驟層析（0-8%甲醇之二氯甲烷溶液），隨後用乙醚濕磨純化粗產物。 LRMS (m/z): 420 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 1.55 (bs, 4H), 1.90 - 2.14 (m, 4H), 2.80 - 2.94 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.15 - 3.31 (m, 2H), 4.53 (d, 2H), 6.39 (bs, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.51 (bs, 1H), 9.91 (bs, 1H) 實例73 3·((3Λ)·3-{乙基[2-(6_象味唆並【1，2-/|]吼咬-3-基)嚷咬 _4_基】胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈

、·按照如實例46中所述之實驗程序，由、^乙基_2_(6_ 氟味嗤並[1，2-十比咬_3_基)|[(3外派咬_3_基]嘴咬冰胺 (製備12b)以及3_[(2,5-二侧氧基如錢·1·基)氧基]·3·侧氧基丙腈（如ΒΕ_4(Α1)中所述製備）獲得白色固體 315 201130835 (77%)。藉由急驟層析（92:8二氯甲烷/甲醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 408 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13)： 1.30 (bs, 3H), 1.77 (bs, 2H), 2.02 (bs, 2H), 2.84 (d, 1H), 3.18 (bs, 2H), 3.39 - 3.59 (m, 4H), 3.79 (bs, 1H), 4.72 (bs, 1H), 6.33 (bs, 1H), 7.23 (bs, 1H), 7.68 (bs, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.37 - 8.55 (m, 1H), 9.80 -10.01 (m, 1H) 實例74 乙基-2-(6-氟咪唑並[l，2-ii】吡啶-3-基HV-[(3i?)-l-(3,3,3-三氟丙醯基)哌啶-3_基】嘧啶-4-胺

按照如實例54中所述之實驗程序，由乙基-2-(6-氟咪唑並[1，2-α]吡啶-3 -基)-A4(3i?)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺 (製備12b)以及3,3,3-三氟丙酸獲得固體（52%)。藉由急驟層析（92:8二氯曱烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 451 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13)： 1.30 (t, 3H), 1.92-2.18 (m, 2H), 2.51 - 2.66 (m, 1H), 2.82 (bs, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.19 - 3.28 (m, 1H), 3.32 (q, 2H), 3.51 (bs, 2H), 3.74 - 3.92 (m, 1H), 316 201130835 4.79 (t, 1H), 6.34 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.68 (dt, 1H), 8.29 - 8.36 (m, 1H), 8.42 - 8.54 (m, 1H), 9.88 - 9.99 (m, 1H) 實例75 3_((3及)_3_{(環丙甲基)[2_(6·氟味嗅並比咬3基) 嘧啶_4_基]胺基}旅啶-1-基)·3_側氧基丙腈

按照如實例46中所述之實驗程序，由基)-2_(6_氟π米唾並[ι，2·α]η比咬_3·基)|[(3及)^環内甲啶斗胺（製備l：3b)以及H(2,5-二側氧基处^°^3·基]嘧基]·3·侧氧基丙腈（如ΒΕ875〇54(Α1)中所迷^咬-1''基)氣色固體（77%)。藉由急驟層析（0-8%甲醇之_備）獲得白純化粗產物。二氣甲烷溶液) LRMS (m/z): 434 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.39 (bs, 2H), 〇 6? (bs，1H)，1.95 - 2.18 (m，4H)，2.97 (bs，3 ^ 2H)， 2H)，321 (s，2H)，3.57 (s，2H)，3.79 (bs，iH、」' 3,36 (m, 1H)，6.48 (dd，1H)，7.18 - 7.30 (m，1H)，7 68 (如 (m, 8.38 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.92 (dd, 1H) ’ lH)，8.27 - 實例76 317 201130835 A4環丙甲基）-2-(6-氟咪唑並[l，2-d卜比啶-3· 基)-7V-[(3i?)-l-(3,3,3-三氟丙醯基)哌啶-3-基】嘧啶-4_胺

按照如實例54中所述之實驗程序，由ΛΚ環丙甲基)-2-(6-氟咪唑並[1，2-ίφ比啶-3-基)-Λ4(3及)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺（製備13b)以及3,3,3-三氟丙酸獲得白色固體 (75%) ° LRMS (m/z): 477 (M+l)+。 'H-NMR δ (CDC13): 0.38 (d, 2H), 0.65 (d, 2H), 1.11 (bs, 1H), 1.46 (d, 2H), 1.92 - 2.19 (m, 2H), 2.92 (bs, 1H), 3.09 -3.28 (m, 3H), 3.47 (bs, 2H), 3.86 (bs, 1H), 4.72 - 4.91 (m, 2H), 6.47 (t, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.27 - 8.38 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.97 (ddd, 1H) 實例77 3-((3i?)-3-{[5-氟-2-(6-氟咪唑並[1，2-«】吡啶-3-基)嘧啶 -4-基】胺基}旅唆-1-基)·ν3-側氣基丙猜 318 201130835

按照如實例46中所述之實驗程序，由(/^)-5-氟-2-(6-氟味唾並[lj-ahb11 定-3-基)-7V-(旅唆-3-基)鳴淀-4-胺（製備 17b)以及3-[(2,5-二側氧基吼咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈（如BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體（67%)。藉由急驟層析（0-8%曱醇之二氯曱烷溶液）純化粗產物。 LRMS (m/z): 398 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 1.73 - 2.00 (m, 2H), 2.21 (bs, 2H), 3.29 - 3.39 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.48 - 3.68 (m, 2H), 4.24 -4.41 (m, 2H), 5.18 (bs, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.80 - 9.91 (m, 1H) 實例78 5-氟-2-(6-氟味峻並[l，2-flf] n比咬_3_ 基)-?V-[(3i?)-l-(3,3,3-三氟丙醯基)哌啶-3-基】嘧啶-4-胺

319 201130835 按照如實例54中所述之實驗程序，由(幻_5_氟_2_(6_ 氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-ΛΓ_(哌啶基)嘧啶_4_胺（製備 17b )以及3,3,3-三氟丙酸獲得白色固體（63% )。藉由急驟層析（0_8〇/〇曱醇之二氣曱烷溶液）純化粗產物。 LRMS (m/z): 441 (M+l)+。 W-NMR δ (CDC13): 1.69 - 2.01 (m，3H)，2 18 扣，1H)， 3·16 - 3.27 (m, 1H), 3.19 - 3.46 (m, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.54 . 3.65 (m，1H)，3.89 - 4.23 (m, 1H)，4.26 - 4.37 (m, 1H)，5.04 . 5.27 (m, 1H), 7.25 (ddd, 1H), 7.69 (td, 1H), 8.16 (dd 1H) 8.37 - 8.54 (m，1H), 9.87 (ddd，1H) ’ 實例79 3-((3J?)-3-{[2-(6-兔味《^並[1，2_啦咬_3_基)5_ 交-4-基]胺基}派咬-1-基)·3·侧氧基丙腈

按照如實例46中所述之實驗程序，由2_(6·氣 =，2·3·基)·5·甲基#_)食_3_基]佩剪備20b)以及3-[(2,5-二側氧基姆唆小基) （^ 内腈（如刪75054(A1)中户斤述製備） =基 (66%)。藉由急驟層析（〇_8%甲醇之二氣甲烷冰液^1固體 320 201130835 粗產物。 LRMS (m/z): 394 (M+l)+。 JH-NMR δ (CDC13): 1.82 (bs, 2H), 2.09 (bs, 5H), 3.40 (bs, 2H), 3.72 - 3.88 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.34 (bs, 2H), 4.53 - 4.82 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.22 (bs, 1H), 7.67 (bs, 1H), 8.04 - 8.18 (m, 1H), 8.39 - 8.56 (m, 1H), 9.95 (d, 1H) 實例80 2_(6_氣味唾並[l，2-flf】n比咬-3-基）-5-甲基 _ΛΜ(3及)-l-(3,3,3_三氟丙醯基)哌啶-3-基I嘧啶-4_胺

按照如實例54中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [1,2-α]吡啶-3-基)-5-曱基-TV-[(3i〇-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺（製備20b)以及3,3,3-三氟丙酸獲得白色固體（59%)。藉由急驟層析（0-8%曱醇之二氯曱烷溶液）純化粗產物。 LRMS (m/z): 437 (M+l)+。 lH-NMR^6 (CDC13): 1.68 (s, 3H), 1.77 (bs, 1H), 1.86 (bs, 2H), 2.07 (d, 2H), 2.19 (bs, 1H), 3.12 - 3.23 (m, 1H), 3.62 (bs, 1H), 3.74 - 3.94 (m, 2H), 4.39 (bs, 1H), 4.99 (d, 1H), 7.16 - 7.26 (m, 1H), 7.62 - 7.73 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 321 201130835 8.41 - 二(Γ，出)，8.48 (s，1H)，9.

tMSL 96 (bs，1H) 胺基}吡咯唆氟咪唑並[1，2_<1】吡啶_3_基)嘧啶_4_基】 -基)-3-側氣基丙腈

按照如實你丨4< I 並[1，2♦比咬^所述之實驗程序，由⑷-導氟味峻以艿-基从十比口各0定_3_基)嘴0定冬胺（製備21b) 側氣基咖各0定小基)氧基]_3_側氧基丙腈（如 (A1)中所述製備）獲得白色固體（15〇/〇)。藉由急驟層析（9.1二氣甲烧/甲醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 366 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 2.03 - 2.17 (m, 1H), 2.28 - 2.52 (m, 2H)，3.50 (s, 2H)，3.63 - 3.79 (m，2H)，3.81 - 3.89 (m，1H)， 3.95 - 4.02 (m, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.20 - 7.31 (m, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.98 (dd, 1H) 實例82 3]4-[4-(氰基乙醯基Η，4·二氮雜環庚烷_i_基】嘧啶：基}咪唑並[l，2-tf】吼啶-6-甲腈 322 201130835

N 按照如實例46中所述之實驗程序，由3-(4-(1,4-二氮雜環庚炫-1-基)射-2-基)味唾並[以小比咬_6甲腈（製備 22b)以及3-[(2,5-二側氧基η比略咬小基)氧基»側氧基丙腈（如ΒΕ875054(Α1)中所述製備）獲得白色固體（5%)。藉由逆相層析（來自沃特世之（：_18二氧化矽，水/1:1乙腈 •甲醇作為溶離劑[經0.1% ν/ν曱酸缓衝]0%至1〇〇%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 387 (M+l)+ 〇 !H-NMR δ (CDC13): 1.22 - 1.40 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.46 - 3.58 (m, 2H), 3.60 (bs, 2H), 3.65 - 3.94 (m, 2H), 4.26 .4.38 (m, 2H), 6.41 (dd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.55 (d, 1H) f例83 3-((3及)-3-{[5·氣-2-(6-氟味嗤並[1，2·ίΐ】《比咬-3-基)嚷咬 -4-基】胺基}哌啶小基)_3_側氧基丙腈

323 201130835 按照如實例46中所述之實驗程序’由5-氯-2-(6-敦味 σ坐並[1，2_β]α比咬-3-基)辰咬_3_基]嘲咬·4-胺（製備 43b)以及3-[(2,5-二側氧基吡咯啶小基)氧基]·3,氧基丙腈（如ΒΕ875054(Α1)中所述製備）獲得固體（68%)。藉由急驟層析（0-10%甲醇之二氣甲烷溶液）純化粗產物。 LRMS (m/z): 414 (M+l)+。 NMR δ (CDC13): ppm 1.71 - 2.03 (m, 2H), 2.20 (dd 1H)，3.29 3.52 (m，2H)，3.57 (s, 2H)，3.59 - 3.70 (m, 1H): 3.80 - 3.94 (m, 1H), 4.23 - 4.42 (m, 1H), 5.33 - 5.49 (m, lH)' 7.29 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1 H), 8.27 (s, 1H), 8.56 (s, 1H) 9 82 (dd，1H)。實例84 3,(⑽-3_{【2_(6-氟咪 <並[12神比咬_3基)喊唆_ 胺基}娘咬-1-基)-2,2-二甲基丙腈

混合⑻_2-(6_氟咪唑並叩脅比啶_3_基) 修4-胺（0.45公克，M4毫莫耳，製備基) 苯磺酸2-氰基-2-曱基丙酯（〇 18公克，〇 72亳莫曱基 US2007/299111A1之實例17b)且在125°c下攪拌c】來夺自 324 201130835 將混合物溶解於乙酸乙酯中且用丨^氫氧化鈉以及鴎滌。乾燥有機層並蒸發，藉由逆相層析（來自沃特世^水洗二氧化矽，水/1:1乙腈-甲醇作為溶離劑[經〇 1% w c_18 缓衝]0〇/〇至100〇/〇)純化所得殘餘物，產生呈闽0甲酸化合物（3%)。 -狀之標題 LRMS (m/z): 394 (M+l)+。 ΐΗΝΜΚδ (CDCl3):1.34(s，3H)，l39 (bs，4H)，2.39 - 2.53 (m，2H)，2.6() (bs，2H)，2 s ’ = 2.92 (bs，1H)，5.67 (bs，1H)，6.24 (d,lH)，7 2<w ’ ), 7.69 (dd, 1H), 8.21 (bs, 1H), 8.51 (s, 1H), l〇.〇〇 ( m 1H)» 复185 、⑽，iH)。 2. 胺基帅幻伽料基丨

〇 36 15乙胺（M9毫升）、2也酿胺ϋ 亳莫耳）逐滴添加至(Λ)_2·(6-氟咪唑並丨克基)-Ν十辰唆_3_基)做_4·胺⑷公克，〇 3=，卯)之二氣甲烷（5亳升）溶液中。在C ’製備合物心、時。在減壓下移除溶劑且藉 ζ二下授拌混特世之-二氧化-水-乙腈-:¾ 325 201130835 0.1%v/v曱酸緩衝]〇〇/〇至100〇/〇)純化殘餘物，獲得呈固體狀之標題化合物（61%)。 LRMS (m/z): 370 (M+l)+。 Ή NMR δ (DMSO-J6): 1.46 (bs, 1H), 1.62 (bs, 1H), 1.71 - 1.89 (m, 2H), 2.36 (d, 2H), 2.83 (d, 1H), 3.17 (s, 2H), 4.28 (bs, 2H), 6.43 (d, 1H), 7.17 (bs, 1H), 7.37 (bs, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.97 (bs, 1H) ° ’ 實例86 (5)-2-(6-氟咪唑並[1，2-<|】吼啶-3-基)-ΛΓ·(1-(5-氟吡啶_2_ 基）乙基)嘴咬-4-胺

克’ 0.42毫莫耳，製備料）、⑻小(5·!^比啶_2_基）乙胺（66 毫克’ 0.47毫莫耳，如WO2006/82392中所述製備）以及二異丙基乙胺（400微升，2.52毫莫耳）於THF (5毫升）中之混合物加熱至回流直至完成反應。在減壓下蒸發溶劑且使殘餘物分配於二氣T烷與4%碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機層’用水以及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑。藉由逆相層析（來自沃特世之CM8二氧化 326 201130835 矽，水/1:1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1% v/v曱酸緩衝]0% 至100%)純化殘餘物，獲得呈固體狀之標題化合物（58 毫克，39%)。 LRMS (m/z): 353 (M+l)+。 ]H NMR δ (CDC13): 1.66 (d, 3H), 5.15 - 5.44 (m, 1H), 5.98 (d, 1H), 6.24 (bs, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 7.38 -7.45 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.42 - 8.56 (m, 1H)，9.94 (d, 1H)。實例87 2-(6-氟咪唑並[l，2-fl】吼啶-3-基)-#十比啶-2-基甲基)嘧啶-4-胺

在氬氣氛圍下將含3-(4-氣嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶（43.7毫克，0.18毫莫耳，製備44)、吡啶-2-基-曱胺（36微升，0.35毫莫耳）、2’-(二環己基膦基)-AUV-二曱基聯苯-2-胺（10毫克，0.03毫莫耳）、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)( 13毫克，0.01毫莫耳）以及第三丁醇鈉（24 毫克，0.25毫莫耳）之曱苯（5毫升）加熱至110°C隔夜。在減壓下移除溶劑且藉由逆相層析（來自沃特世之C-18 二氧化矽，水/1:1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1% v/v曱酸 327 201130835 緩衝]0%至100%)純化殘餘物，獲得呈固體狀之標題化合物（8毫克，13%)。 LRMS (m/z): 321 (M+l)+。 Ή NMR δ (CDC13): 4.80 (bs, 2H), 6.23 (bs, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.14 - 7.29 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.96 (dd, 1H) 〇實例88 (5)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】"比啶-3-基)-Λ4Η4-氟苯基) 丁基)嘧啶-4-胺

按照如實例87中所述之實驗程序，由3-(4-氣嘧咬基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶（50毫克’ 0.2毫莫耳，製備44) 以及⑶-1-(4-氟苯基)丁-1-胺（49毫克，0.24毫莫耳，如 Tetrahedron:Asymmetry 2001，12(15), 2185-2190 中所述製備）獲得白色固體（37%)。 LRMS (m/z): 380 (M+l)+。 4 'H NMR δ (CDC13): 0.98 (t，3Η)，1.31 - 1.53 (m， .2H)，1.72 - 2.04 (m，2H)，4.82 (bs, 1H)，5.15 5.39 (m，1H)， 6.09 (bs，1H)，7.04 (t，2H)，7.22 (ddd，1H)，7.34 (dd，2H) 328 201130835 7.66 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H)，8.49 (s，1H)，9.86 (bs，1H)。實例89 〇R)-3_(2_(6_氟咪唑並[1,2-ύτ卜比啶-3-基）嘧啶-4·基胺基·)-1-丙基**比鳴嗣

按照如製備5a中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇（122毫克，0.53毫莫耳，製備 8b)以及(幻-3-胺基-1-丙基吡咯啶-2-酮（170毫克，0.63 毫莫耳，如 J. Med. Chem. 1999, 42(18), 3557 中所述製備）獲得白色固體（5%)。 LRMS(m/z): 355 (M+l)+。 NMR δ (CDC13): 0.95 (t，3Η), 1.77 - 1.37 (m, 2H), 2.18 - 1.77 (m, 2H), 3.67 - 3.21 (m, 4H), 5.82 - 5.75 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.24 (t，2H)，8.48 (d，1H)，10.01 (d, 1H)。實例90 6-氟-3-(4·(2-(吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶_2-基)咪唑並[1，2-α】π比咬 329 201130835

按照如製備5a中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-醇（100毫克，0.43毫莫耳，製備 8b)以及2-(吡咯啶-2-基)吡啶（129毫克，0.87毫莫耳）獲得白色固體（22%)。 LRMS (m/z): 361 (M+l)+。 !H NMR δ (CDC13): 1.99 - 2.36 (m, 6H), 2.42 - 2.73 (m, 2H), 3.45 - 3.90 (m, 2H), 3.92 - 4.29 (m, 2H), 4.99 (bs, 2H), 5.55 (bs, 1H), 5.89 (bs, 1 H), 6.33 (bs, 1H), 7.05 - 7.23 (m, 4H), 7.51 - 7.76 (m, 4H), 8.01 - 8.40 (m, 4H), 8.52 (s, 1H)，8.63 (d，2H)，9.34 (bs, 1H)，9.92 - 10.19 (m，1H)。實例91 (5HV，7V·二乙基-1-(2-(6-氟咪唑並[l，2-fl】吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺

330 201130835 將六氣填酸α(7_氮雜基在尿（46毫克，毫莫四甲微升，0.12毫莫耳）添加蝴一:丙基乙胺（22 -3-基)做-4舟比地：二備45b)之二甲基甲醯胺（ .12毫莫耳’製分鐘後’添加二乙胺（16微 ’奋液中。攪拌30 、10微升，0.14毫莫耳、日尤它、田丁再攪拌反應物3小時。蒗热、々如笔旲斗）且在至^下仿之卩1。八離右，、、、發，谷劑且使殘餘物分配於水與氯方之間力離有機層，用水以及鹽水洗條，經硫酸納乾燥且蒸發溶劑。藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化石夕，、水/1:1乙腈-甲醇作為溶離劑[經01% v/v甲酸緩衝]〇%至 100%)純化殘餘物，產生呈固體狀之標題化合物（17毫克，37%)。 LRMS (m/z): 382 (M+)。 NMR δ (CDC13): 1.10 (t，3Η)，1.39 (t, 3Η)，1.66 (bs, 2H), 2.09 (ddd, 2H), 2.27 - 2.41 (m, 2H), 3.30 - 3.64 (m, 2H), 3.65 - 3.84 (m, 2H), 5.10 (bs, 1H), 6.29 (d, 1H), 7.20 (ddd, 1H), 7.63 (dd, 1 H), 8.27 (d, 1H), 8.34 (bs, 1H), 9.93 (bs, 1H)。實例92 (及)_Α^ν-二乙基-1-(2-(6-氟咪唑並[1，2·β]吡啶-3-基)嚷啶-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺 331 201130835

按照如實例91中所述之實驗程序，由(7?)-l-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-2-曱酸（40毫克， 0.12毫莫耳，製備46b)以及二乙胺（15微升，0.14毫莫耳）獲得白色固體（22%)。 LRMS (m/z): 382 (M+)。 !H NMR δ (CDC13): 1.10 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.99 - 2.16 (m, 2H), 2.26 - 2.41 (m, 2H), 3.29 - 3.63 (m, 5H), 3.67 -3.85 (m, 1H), 5.09 (bs, 1H), 6.28 (bs, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7·63 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.35 (bs，1H)，9.93 (bs, 1H)。實例93 2-((lr，4r)-4-(2-(6-氟味峻並[l，2-ii】0比咬-3-基）痛咬-4- 基胺基)環己基）乙腈

按照如實例86中所述之實驗程序，由3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶（90毫克，0.36毫莫耳，製備 332 201130835 44)以及2-((7#)冰胺基環己基）乙腈（5〇毫莫耳，製備47b)獲得灰白色固體（21%)。 LRMS (m/z): 351 (M+l)+。 H-NMR5(CDCl3):0.8(m，4H)，l22_138(m (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.3 (d, 2H), 4.9 (bs, 1H), 6.2 (d m；8 7^(m, !H), 7.7 (dd, 1H), S.2 實例94 (Λ)-2-(3-(2-(6-1咪唾並[i，2_ 基)哌啶-1-基磺酿基)乙腈

a]吡啶-3-基)嘧啶_4•基胺在室溫下將⑻-2_(6_L坐並[u♦比咬_3 咬-3-基)嘴咬-4-胺（13〇毫克，0.42亳莫耳，製備"十底基甲雜氣（58毫克，〇·42毫莫耳，如側㈣3中所^ 製備）以及三乙胺（58微升，0.42毫莫二 = 毫升）中之溶液勝則、時。用水稀釋反應混—合物且^(離2 有機相’用4%碳酸氫鈉水溶液洗務，經硫義乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由逆相層析（來自沃特世之 C-18 一氧化矽，水乙腈_曱醇作為溶離劑[經〇 1% ν/ν 甲酸緩衝]0%至1〇〇%)純化殘餘物，獲得標題化合物（5 333 201130835 毫克，3%)。 LRMS (m/z): 416 (M+l)、 '2.16 (m, 6H), 2.86 (m, iH), 6.36 (bs, 1H), 7.32 - 7.95 - 8.23 (m, 1H)，8.47 !H NMR δ (CD3OD): 1.42 2H)，3,67 (m，2H)，3.88 - 4.34 (m， 7.54 (m，1H)，7.58 - 7.77 (m，2H)， (bs，1H)，9.97 (bs，1H)。實例95

將W曱基嗎啉（107毫克，〇_96毫莫耳）、沁(3二甲胺基丙基)-AT-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（92毫克，〇毫莫耳）、1·羥基苯並三嗤（65毫克，〇·48毫莫耳）以歸、_ 氟咪唑並[l，2_a]吡啶-3·基)-Ν-0底啶基)喷啶冰胺（3〇克’ 〇.1毫莫耳’製備％)添加至4,4,4_三氣丁酸（27毫克，〇.19毫莫耳）之Ν，Ν-二曱基乙醯胺（1毫升）溶液中。攪拌混合物隔夜後，在DD-4裝置中在真空下移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水、飽和碳酸氫鹽水溶液以及鹽水洗滌有機溶液，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。藉由半製備型HPLC (含10mM礙酸氫銨以及乙腈之水）在鹼 334 201130835 性介質中純化粗產物，得到呈白色固體狀之最終化合物 (33.8 毫克，80%)。 LRMS (m/z): 437 (M+l)+。 !H NMR δ (CDC13): 1.83 (bs, 2H), 2.34 - 2.74 (m, 6H), 3.18 - 3.43 (m, 2H), 3.54 - 4.40 (m, 3 H), 5.17 (bs, 1H), 6.21 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.51 (bs, 1H)，9.94 (d, 1H)。實例96 ((U)-3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4·基胺基) 哌啶-1-基苯基環丙基）甲酮

按照如實例95中所述之實驗程序，由（7&2π)-2-苯基環丙烷甲酸（31毫克，0.19毫莫耳）以及⑺)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]n比°定-3-基)-7V-(旅咬-3-基)嘴唆-4-胺（30毫克’ 0.1 毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（20毫克，45%)。 LRMS (m/z): 457 (M+l)+。 !H NMR δ (CD3OD): 0.96 - 1.08 (m, 1H), 1.25 -1.36 (m, 1H), 1.53 (d, 1H), 1.64 - 1.74 (m, 2H), 1.75 - 1.84 (m, 1H), 1.90 (bs, 1H), 2.02 - 2.08 (m, 1H), 2.11 - 2.28 (m, 2H), 2.30 - 2.48 (m, 1H), 3.38 - 3.90 (m, 1H), 4.01 - 4.24 (m, 335 201130835 2H), 6.30 (d, 1H), 6.59 (bs, 2H), 6.72 - 6.81 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 1H), 7.64 - 7.79 (m, 1H), 7.93 - 8.23 (m，1H)，8.36 (s，1H)。實例97 (Λ)-1-((1?)-3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吨啶-3-基）嘧啶-4_ 基胺基)派咬基)-2-經基-3,3-二甲基丁-1-嗣

按照如實例95中所述之實驗程序，由(/0-2-羥基-3,3-二甲基丁酸（25毫克，0.19毫莫耳）以及(7^)-2-(6-氟咪唑並[l,2-a]n比咬-3-基)-Λ「-(旅α定-3-基)哺咬-4-胺（30毫克’ 0.1 毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（32毫克，78%)。 LRMS (m/z): 427 (M+l)+。 *H NMR δ (CD3OD): 0.98 (s, 9H), 1.57 - 1.97 (m, 4H), 2.09 - 2.30 (m, 1H), 2.69 - 2.80 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 4.01 - 4.12 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 6.43 (d, 1H), 7.37 - 7.52 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.09 - 8.22 (m, 1H), 8.41 (s，1H)，8.51 - 8.59 (m，1H), 10.02 (bs，1H)。實例98 (Λ)-2-環戊基-1-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]"比啶-3-基)嘧咬-4-基胺基)旅唆-1-基）乙嗣 336 201130835

按照如實例95中所述之實驗程序，由2-環戊基乙酸 (24微升，0.19毫莫耳）以及(及)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 -3-基)-AK哌啶-3-基)嘧啶-4-胺〇0毫克，0.1毫莫耳，製備％)獲得白色固體（29毫克，70%)。 LRMS (m/z): 423 (M+l)+。 ]H NMR δ (CD3OD): 0.94 (bs, 1H), 1.14 - 1.28 (m, 1H), 1.32 - 1.49 (m, 2H), 1.50 - 1.75 (m, 6H), 1.78 - 1.99 (m, 3H), 2.04 - 2.33 (m, 2H), 2.46 (d, 1H), 2.84 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.91 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.70 (td, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.41 (s, 1 H), 8.46 (s, 1H), 10.02 (d, 1H)。實例99 (i?)_l-(2-(3-(2-(6-氣味唾並[l，2_a】n比咬-3-基)喊咬-4-基胺基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基嘧啶-2,4(1Η，3Η)- 二酮 337 201130835

按照如實例95中所述之實驗程序，由2_(5_甲基_2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2//)-基）乙酸（35毫克，0.19毫莫耳）以及(及)-2-(6-氟°米唾並[l，2-a]u比咬各基)各(派咬_3_ 基)嘧啶-4-胺（30毫克’ 0.1毫莫耳，製備％)獲得白色固體（21毫克，45%)。 LRMS (m/z): 479 (M+l)+。 1H NMR δ (CD3OD): 1.52 - 1.83 (m, 4H), 1.87 (d, 3H), 1.94 - 2.03 (m, 2H), 2.08 - 2.26 (m, 1H), 2.91 - 3.07 (m, 1H), 3.35 - 3.48 (m, 2H), 3.68 - 4.02 (m, 2H), 4.42 - 4.77 (m, 1H), 6.31 - 6.54 (m, 1H), 7.18 - 7.33 (m, 1H), 7.37 - 7.51 (m, 1H), 7.68 (dt, 1H), 8.07 - 8.26 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.05 (bs，1H)。實例100 (i?)-l-(3-(2_(6_氟咪唑並[l，2-a]«比啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-2-(1从1，2,4-三唑-1-基）乙酮

338 201130835 按照如實例95中所述之實驗程序，由2-(7//-1,2,4-三唑-1-基）乙酸（24毫克，0.19毫莫耳）以及(7?)-2-(6-氟咪唑並[1，2-&]°比唆-3-基)-Λ「-(旅咬-3-基)嘴咬-4-胺（30毫克，0.1 毫莫耳，製備％)獲得白色固體（10毫克，25%)。 LRMS (m/z): 422 (M+1).。 !H NMR δ (CD3OD): 1.76 (ddd, 3H), 1.84 - 2.03 (m, 2H), 2.18 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.80 - 4.06 (m, 2H), 4.56 (bs, 1H), 5.35 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.34 - 7.52 (m, 1H), 7.67 (ddd, 1H), 7.94 - 8.03 (m, 1H), 8.09 - 8.25 (m, 1H), 8.44 (m, 2H)，10.04 (bs，1H)。實例101 (i?)-(3_(2-(6-氟咪唑並[l，2_a】吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基) 哌啶-1-基)(1-甲基環己基）甲酮

按照如實例95中所述之實驗程序，由1-曱基環己烷曱酸（27毫克，0.19毫莫耳）以及(Λ)-2-(6-氟咪唑並[1,2-a] 吼咬-3-基)-#-(^^-3-基)嘴唆-4-胺（30毫克，0.1毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（13毫克，31%)。 LRMS (m/z): 437 (M+l)+。 339 201130835 ]H NMR δ (CD3OD): 1.25 (s, 3H), 1.30 - 1.57 (m, 9H), 1.58 - 1.71 (m, 2H), 1.83 - 1.95 (m, 1H), 2.04 (d, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.80 - 2.95 (m, 1H), 3.03 - 3.18 (m, 1H), 4.13 (b s, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 6.38 (bs, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.15 (bs, 1H), 8.43 (s, 1 H), 10.02 (bs, 1H)。實例102 (2,2-二氟環丙基)((i?)-3-(2-(6·氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基）甲酮

按照如實例95中所述之實驗程序，由2,2-二氟環丙烷甲酸（23毫克，0.19毫莫耳）以及(及)-2-(6-氟咪唑並[1,2-a] 0比咬-3-基(旅咬-3-基)嘴°定-4-胺（30毫克，0.1毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（32毫克，79%)。 LRMS (m/z): 417 (M+l)+。 ]H NMR δ (CD3OD): 1.48 - 1.85 (m, 4H), 1.85 -2.06 (m, 3H), 2.10 - 2.28 (m, 2H), 2.79 - 3.09 (m, 1H), 3.93 -4.10 (m, 2H), 6.31 - 6.49 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.45 - 8.52 (m, 1H), 10.04 (bs, 1H) 〇 340 201130835 實例103 ((及)-3-(2-(6-氣味峻並[l，2-a]β比咬-3-基)嘴咬-4-基胺基) 哌啶-1-基)((/足25>2-羥基環戊基）甲酮

按照如實例95中所述之實驗程序，由（1尺25>2-羥基環戊烷甲酸（25毫克，0.19毫莫耳）以及(；?)-2-(6-氟咪唑並基)-Λ『-(旅唆-3-基)癌咬-4-胺（30宅克，0.1 毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（27毫克，67%)。 LRMS (m/z): 425 (M+l)+。 lU NMR δ (CD3OD): 1.50 - 1.99 (m, 8H), 2.15 (s, 2H), 2.79 - 3.04 (m, 1H), 3.06 - 3.15 (m, 1H), 3.41 - 3.53 (m, 1H), 3.75 - 3.86 (m, 1H), 3.89 - 4.29 (m, 1H), 4.31 - 4.49 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.59 - 4.69 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.34 -7.57 (m, 1H), 7.61 - 7.79 (m, 1H), 8.04 - 8.26 (m, 1H), 8.32 -8.55 (m，2H), 10.02 (bs，1H)。實例104 (^)-1-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-ap比啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)派咬_1_基比嗤-1-基）乙嗣 341 201130835

按照如實例95中所述之實驗程序，由2-(1//-吡唑-1-基）乙酸（24毫克，0.19毫莫耳）以及(7^)-2-(6-氟咪唑並[1，2-a] π比咬-3-基)-7V-(旅α定-3-基)胺（30宅克，0.1毫莫耳，製備％)獲得白色固體（25.5毫克，63%)。 LRMS (m/z): 421 (M+1).。 *H NMR δ (CD3OD): 1.59 - 1.97 (m, 4H), 2.18 (bs, 2H), 3.02 (t, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.97 - 5.17 (m, 2H), 6.33 (t, 1H), 6.35 - 6.54 (m, 1H), 7.35 -7.60 (m, 2H), 7.62 - 7.74 (m, 2H), 8.07 - 8.26 (m, 1H), 8.38 -8.50 (m，1H), 10.05 (bs，1H)。實例105 (Λ)-環己基(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基）曱酮

按照如實例95中所述之實驗程序，由環已酸（25毫 342 201130835 克，0.19毫莫耳）以及(i?)-2-(6-氟咪唑並[1,2-a]«比啶-3-基)-AK哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫莫耳，製備 9b)獲得白色固體（28毫克，67%)。 LRMS (m/z): 423 (M+l)+。 !H NMR δ (CD3OD): 1.23 - 2.01 (m, 7H), 2.07 -2.25 (m, 2H), 2.40 (t, 1H), 2.63 - 2.73 (m, 1H), 2.78 (t, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.56 - 3.66 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.83 - 3.99 (m, 2H), 4.15 (bs, 1H), 4.65 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.63 - 7.76 (m, 2H), 8.09 - 8.26 (m, 1H), 8.37 -8.51 (m，1H), 10.02 (bs, 1H)。實例106 (/^)-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基) 哌啶-1-基)(4-曱基-1，2,3-噻二唑-5-基）甲酮

按照如實例95中所述之實驗程序，由4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-曱酸（28毫克，0.19毫莫耳）以及(π)-2-(6-氟咪峻並[l,2-a]^^-3-基)-7V-(a底咬-3-基)喷咬-4-胺（30毫克， 0.1毫莫耳，製備％)獲得白色固體（26.8毫克，63%)。 LRMS (m/z): 439 (M+l)+。 !H NMR δ (CD3OD): 1.57 - 2.27 (m, 8H), 2.51 (s, 343 201130835 3H), 2.73 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.36 - 3.62 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 6.41 (bs, 2H), 7.37 - 7.51 (m, 2H), 7.69 (dd, 2H), 8.16 (bs, 5H), 8.52 (bs, 1H), 9.85 (bs, 1H)，10.04 (bs，1H)。實例107 (Λ)-1-(3_(2-(6-氟咪唑並[l，2-a】n比啶-3_基)嘧啶-4·基胺基)哌啶-1-基)-2-(4-(羥甲基)苯基）乙酮

按照如實例95中所述之實驗程序，由2-(4-(羥曱基) 苯基）乙酸（32毫克，0.19毫莫耳）以及(及)-2-(6-氟咪唑並 [1，2-&]'°比11定-3-基)-^-(〇辰。定-3-基）嘴0定-4-胺（3〇宅克，〇.1 毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（14.5毫克，33%)。 LRMS (m/z): 461 (M+l)+。 *H NMR δ (CD3OD): 1.46 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.83 - 3.91 (m, 1H), 4.33 (bs, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.63 (d, 1H), 6.37 (bs, 1H), 7.02 (bs, 2H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.70 (td, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.36-8.51 (m，2H)，9.93 (bs, 1H), 10.03 (bs，1H)。實例108 344 201130835 ((及)-3-(2-(6-氣味吐並[l，2-a]β比咬-3-基）嘴咬^4-基胺基)旅咬_1_基)_3_苯基丁-1-嗣

按照如實例95中所述之實驗程序，由〇S)-3-苯基丁酸 (29微升，0.19毫莫耳）以及(幻-2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶 -3-基)-#-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（9毫克，5%)。 LRMS (m/z): 459 (M+l)+。 !H NMR δ (CD3OD): 1.11 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.48 - 1.96 (m, 8H), 2.06 - 2.23 (m, 4H), 2.25 - 2.43 (m, 1H), 2.47 - 2.57 (m, 1H), 2.60 - 2.68 (m, 1H), 2.71 - 2.85 (m, 2H), 2.98 (d, 1H), 3.05 - 3.15 (m, 1H), 3.19 - 3.28 (m, 1H), 3.65 -3.76 (m, 2H), 3.79 (d, 1H), 4.56 (bs, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.42 (d, 2H), 7.17 (td, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 6H), 7.45 (qd, 2H), 7.66 (dd, 2H), 8.14 (bs, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.38 (s, 2H), 8.46 (s，1H)，9.94 (bs, 2H), 10.03 (bs，1H)。實例109 (/?)_1·((Λ)·3-(2·(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基）嘧啶_4_ 基胺基)旅咬基)-3-苯基丁-1-嗣 345 201130835

按照如實例95中所述之實驗程序，由(及)-3-苯基丁酸 (32毫克，0.19毫莫耳）以及(及)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶 -3-基)-7V-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（10毫克，23%)。 LRMS (m/z): 459 (M+l)+。 NMR δ (CD3OD): 1.11 (d，3Η)，1.34 (d, 3Η)， 1.52 _ 1.78 (m，8H)，1.81 _ 1.92 (m, 1H)，1.99 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 2.16 (m, 1H), 2.36 - 2.47 (m, 1H), 2.60 (ddd, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.76 - 2.84 (m, 1H), 2.98 - 3.08 (m, 1H), 3.09 - 3.25 (m, 3H), 3.77 (d, 1H), 3.87 - 4.00 (m, 3H), 4.59 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.79 - 6.88 (m, 2H), 6.88 - 6.96 (m, 4H), 7.19 (t, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 4H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.70 (dd, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.94 -10.00 (m, 1H), 10.01 - 10.07 (m，1H)。實例110 (Λ)_1·(3·(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)旅咬-1_基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-嗣 346 201130835

按照如實例95中所述之實驗程序，由3-(4-曱氧基苯基)丙酸（35毫克，0.19毫莫耳）以及(i?)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a] 吡啶-3-基)-ΛΚ哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（22毫克，47%)。 LRMS (m/z): 475 (M+l)+。 lR NMR δ (CD3OD): 1.37 - 1.97 (m, 8H), 2.06 -2.20 (m, 2H), 2.43 - 2.59 (m, 3H), 2.66 - 2.84 (m, 4H), 2.86 -2.95 (m, 2H), 3.06 - 3.17 (m, 1H), 3.41 (bs, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.77 - 3.92 (m, 4H), 4.65 (d, 1H), 6.39 (d, 6H), 6.76 (d, 1H), 6.79 - 6.87 (m, 4H), 7.19 (t, 1H), 7.37 - 7.52 (m, 2H), 7.66 (td, 2H), 8.15 (d, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.90 - 9.99 (m, 1H), 9.99 - 10.07 (m, 1H)。實例111 (i?)-(5-氟-2,6-二羥基嘧啶-4-基）(3-(2-(6-氟咪唑並 [l，2-a】0比咬-3-基)嘯咬-4-基胺基)痕咬-1-基）甲嗣

347 201130835 按照如實例95中所述之實驗程序，由5-氟-2,6-二羥基嘧啶-4-曱酸（33毫克，0.19毫莫耳）以及(i?)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-A4哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克， 0.1毫莫耳，製備％)獲得白色固體（37毫克，82%)。 LRMS (m/z): 469 (M+l)+。 ]H NMR δ (CD3OD): 1.69 - 1.82 (m, 1H), 1.88 -2.07 (m, 3H), 2.11 - 2.28 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.58 (bs，1H)，10.02 (bs, 1H)，10.07 (bs, 1H)。實例112 (Λ)-2-(3-氣苯基)-1-((及)_3-(2-(6氟咪唑並[l，2-a】"比啶 -3-基)°¾唆-4-基胺基)旅唆-1-基)-2-經基乙嗣

按照如實例95中所述之實驗程序，由(i?)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙酸（36毫克，0.19毫莫耳）以及(i?)-2-(6-氟咪 π坐並[1，2-&]°比咬-3-基(派咬-3-基)嘴咬-4-胺（30宅克， 0.1毫莫耳，製備％)獲得白色固體（9毫克，20%)。 LRMS (m/z): 481 (M+l)+。 348 201130835 lR NMR δ (CD3OD): 0.93 - 1.11 (m, 2H), 1.62 (m, 6H), 1.98 - 2.20 (m, 4H), 2.79 - 2.95 (m, 2H), 3.02 - 3.22 (m, 4H), 3.70 - 3.83 (m, 2H), 3.98 - 4.17 (m, 3H), 4.64 - 4.76 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 6.38 (bs, 1H), 6.85 - 7.25 (m, 2H), 7.34 - 7.42 (m, 4H), 7.42 - 7.54 (m, 3H), 7.65 - 7.78 (m, 2H), 8.01 - 8.22 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.92 (bs, 1H)，10.02 (bs, 1H)。實例113 (i?)-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a】n比啶-3-基)嘧啶-4-基胺基) 旅咬-1-基)(嘴咬-5*基）甲嗣

按照如實例95中所述之實驗程序，由嘧啶-5-曱酸（24 毫克，0.19毫莫耳）以及(幻-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-AK哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫莫耳，製備 9b)獲得白色固體（8毫克，19%)。 LRMS (m/z): 419 (M+1).。 !H NMR δ (CD3OD): 1.68 - 1.81 (m, 3H) 1.83 - 1.97 (m, 2H) 2.00 - 2.27 (m, 3H) 3.02 (d, 2H) 3.48 (m, 2H) 3.66 (d, 2H) 3.93 - 4.25 (m, 4H) 6.41 (bs, 2H) 7.46 (t, 2H) 7.69 (bs, 2H) 7.95 - 8.25 (m, 4H) 8.52 (bs, 1H) 8.61 (bs, 4H) 8.91 349 201130835 (s, 2H) 9.26 (s, 1H) 9.84 (bs, 1H) 10.06 (bs, 1H) 實例114 (i?)_(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4_基胺基) 哌啶-1-基)(1-(三氟曱基)環丁基）甲酮

按照如實例95中所述之實驗程序，由1-(三氟甲基）環丁烷甲酸（32毫克，0.19毫莫耳）以及(i〇-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]a比咬-3-基(旅°定-3-基)响咬-4-胺（30毫克，0.1 毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（23毫克，51%)。 LRMS (m/z): 463 (M+l)+。 !H NMR δ (CD3OD): 1.60 - 1.80 (m，3Η), 1.90 (m， 3H)，2.01 - 2.16 (m，1H)，2.17 - 2.25 (m, 1H)，2.31 - 2·44 (m, 1H), 2.45 - 2.62 (m, 2H), 2.67 - 2.96 (m, 2H), 3.08 - 3.21 (m, 1H), 3.55 - 3.79 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.17 (bs, 1H), 8.40 (bs, 1H), 8.49 (bs, 1H), 9.91 -10.13 (m，1H)。實例115 (Λ)-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]n比啶-3-基)嘧啶-4_基胺基) 哌啶-1-基)(1-羥基環丙基）甲酮 350 201130835

按照如實例95中所述之實驗程序，由1-羥基環丙烷甲酸（20毫克，0.19毫莫耳）以及(/?)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a] 吡啶-3-基)-AM；哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（25毫克，65%)。 LRMS (m/z): 497 (M+l)+。 lR NMR δ (CD3OD): 0.68 - 1.17 (m, 8H), 1.58 -1.82 (m, 4H), 1.84 - 1.98 (m, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 1H), 4.52 (bs, 1H), 6.38 (bs, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.15 (bs，1H), 8.45 (s，1H), 10.02 (bs, 1H)。實例116 (幻-2-(苯甲氧基)-1-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a】》比啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基）乙酮

按照如實例95中所述之實驗程序，由2-(苯甲氧基) 乙酸（28微升，0.19毫莫耳）以及(i?)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a] 351 201130835 吼咬-3-基)(旅唆-3-基)^π定-4-胺（30宅克，0.1毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（40毫克，90%)。 LRMS (m/z): 461 (M+l)+。 ]H NMR δ (CD3OD): 1.55 - 1.79 (m, 5H), 1.81 -1.95 (m, 1H), 2.09 - 2.22 (m, 3H), 2.89 (dd, 1H), 3.18 (t, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.90 (d, 3H), 4.00 - 4.21 (m, 4H), 4.27 (d, 2H), 4.38 (bs, 2H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.99 (bs, 3H), 7.08 (bs, 3H), 7.23 - 7.49 (m, 8H), 7.69 (ddd, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.90 (bs, 1H)，10.02 (bs，1H)。實例117 (Λ)-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-ap比啶-3-基)嘧啶-4-基胺基) 哌啶-1-基)(7丑-吲哚-2-基）甲酮

按照如實例95中所述之實驗程序，由1//-吲哚-2-甲酸（31毫克，0.19毫莫耳）以及(幻-2-(6-氟咪唑並[l，2-a] 吡啶-3-基)-AK哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（34毫克，77%)。 LRMS (m/z): 456 (M+l)+。 ]H NMR δ (CD3OD): 1.79 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 352 201130835 2.12 - 2.26 (m, 2H), 3.55 - 3.74 (m, 1H), 3.93 - 4.20 (m, 1H), 6.34 (b, 2H), 6.50 - 7.20 (m, 4H), 7.35 (t, 2H), 7.56 (bs, 2H), 8.04 (bs, 1H)，8.21 (bs，1H), 9.72 (bs, 1H)。實例118 (Λ)-1-(3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-ap比啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)旅咬_1_基)-5-(4-氣苯基)戍-1-嗣

按照如實例95中所述之實驗程序，由5-(4-氟苯基）戊酸（38毫克，0.19毫莫耳）以及(Λ)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a] 吡啶-3·基)-AK哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（22毫克，46%) LRMS (m/z): 491 (M+1).。 NMR δ (CD3OD): 1.33 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.59 - 1.84 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.29 (t, 2H), 2.46 (t, 1H),2.64 (t, 1H), 2.80 (dd, 1H), 3.10 - 3.24 (m, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.84 (d, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.74 - 6.83 (m, 1H), 6.83 - 6.91 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.37 - 7.50 (m, 1H), 7.68 (dt, 1H), 8.09 - 8.17 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.42 (s，1H), 8.48 (s, 1H)，10.00 (bs, 1H)。實例119 353 201130835 (幻_2_(2_ 氣苯基)_1_((Λ)_3_(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]啦啶 -3-基)鳴咬-4-基胺基)派咬-1-基)-2-經基乙明

按照如實例95中所述之實驗程序，由(π)-2-(2-氯苯基)-2-羥基乙酸（38毫克，0.19毫莫耳）以及(7^-2-(6-氟咪 0坐並[l，2-a]a比β定-3-基(派咬-3-基)，咬-4-胺（30宅克， 0.1毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（19毫克，40%)。 LRMS (m/z): 481 (M+l)+。 !H NMR δ (CD3OD): 0.81 - 0.95 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.65 - 1.78 (m, 4H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 1.98 - 2.08 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 3.08 - 3.20 (m, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.89 - 4.08 (m, 1H), 4.11 -4.24 (m, 1H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 5.62 - 5.72 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.20 - 6.30 (m, 1H), 6.31 - 6.42 (m, 1H), 7.05 - 7.14 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.42 -7.55 (m, 5H), 7.72 (ddd, 2H), 8.08 (d, 3H), 8.39 - 8.59 (m, 2H), 9.94 - 10.12 (m，1H)。實例120 (i?)-l-(3-(2-(6-氣味峻並[l，2-a】a比唆-3-基)鳴唆-4-基胺基)旅咬-1-基)-2-(甲胺基）乙嗣 354 201130835

按照如實例95中所述之實驗程序，由2-(甲胺基）乙酸 (36毫克，0.192毫莫耳）以及(幻-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-ΛΚ哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（19毫克，52%)。 LRMS (m/z): 384 (M+l)+。 !H NMR δ (CD3OD): 1.54 - 1.83 (m, 2H), 1.83 -1.97 (m, 1H), 2.03 - 2.22 (m, 1H), 2.23 - 2.30 (m, 1H), 2.42 (bs, 3H), 2.90 (dd, 1H), 3.12 - 3.25 (m, 1H), 3.33 - 3.43 (m, 1H), 3.49 (bs, 2H), 3.73 (d, 1H), 3.82 (dd, 1H), 4.59 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.68 (td, 1H), 8.03 - 8.23 (m, 1H)，8.42 (s，1H)，8.47 (s, 1H), 9.88 - 10.11 (m，1H)。實例121 (i?)-l-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a】《比啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)旅咬·1_基)-2-(2-甲氧基乙氧基）乙嗣

355 201130835 按照如實例95中所述之實驗程序，由2_(2-曱氧基乙氧基）乙酸（22微升，0.19毫莫耳）以及氟咪唑並 [l，2-a]Bit^-3-基辰咬-3-基)嘴咬·4-胺（3〇毫克，〇1 毫莫耳’製備9b)獲得白色固體（37毫克，88%)。 LRMS (m/z): 429 (M+l)+。 NMR δ (CD3OD): 1.52 - 1.80 (m, 2H), 1.83 - 1.99 (m, 1H), 2.11 - 2.21 (m, 1H), 2.91 - 3.01 (m, 1H), 3.09 - 3-27 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.41 - 3.45 (m, 1H), 3.45 - 3.53 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.65 - 3.71 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3-89 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.50 (d, 1H), 6.31 - 6.48 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.70 (td, 1H), 8.09 - 8.23 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.91 - 10.12 (m, 1H) 〇 ijfcl_122 β)-1-(3·(2-(6-氟咪唑並【i，2_a】吡啶_3_基)嘧啶_4_基胺基)旅咬基)-2_(2·甲基噻唑-4-基）乙酮

按照如實例95中所述之實驗程序，由2-(2-曱基噻唑土}乙酸（31毫克，0.丨9毫莫耳）以及(幻-2-(6-氟咪唑並 ’ 比咬·3-基)#(0底啶·3_基)嘧啶冬胺（3〇毫克，0.1 356 201130835 毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（29毫克，66%)。 LRMS (m/z): 452 (M+l)+。 ]H NMR δ (CD3OD): 1.57 - 1.77 (m, 4H), 1.87 (dt, 1H), 2.10 - 2.22 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.92 (d, 2H), 4.01 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 7.00 (bs, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.36 - 7.50 (m, 1H), 7.68 (td, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.33 - 8.48 (m, 1H)，9.97 (d，1H)。實例123 (π)·(3·(2-(6·氟咪唑並[l，2_a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基) 派咬-1-基)(四氮痕喃-4-基）甲嗣

按照如實例95中所述之實驗程序，由四氫-27/-哌喃-4-曱酸（25毫克，0.19毫莫耳）以及〇R)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a] 吡啶-3-基)-ΛΜ；哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（21毫克，51%)。 LRMS (m/z): 425 (M+l)+。 NMR δ (CD3OD): 1.53 - 1.99 (m, 6H), 2.10 -2.26 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H), 2.85 - 3.06 (m, 1H), 3.44 - 3.59 (m, 2H), 3.68 - 3.77 (m, 1H), 3.82 - 3.91 (m, 1H), 3.96 (t, 2H), 4.17 (bs, 1H), 4.67 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.46 (dt, 1H), 357 201130835 7.71 (ddd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.91 -10.08 (m, 1H)。實例124 (i?)-l-(3-(2-(6-氣味嗤並[l，2-a]n比咬-3·基)嘴咬-4-基胺基)哌啶-1-基)-2-(2-甲基-/及-苯並[d]咪唑-1-基）乙酮

按照如實例95中所述之實驗程序，由2-(2-甲基-17/-苯並[4咪唑-1-基）乙酸（37毫克，0.19毫莫耳）以及(7^-2-(6-就口米唾並[l，2-a]n比唆-3-基)(旅咬-3-基)响咬-4-胺（30毫克，0.1毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（20毫克，43%)。 LRMS (m/z): 485 (M+l)+。 !H NMR δ (CD3OD): 1.64 - 1.79 (m，1Η)，2.02 (m， 1H), 2.14 - 2.31 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 3.54 - 3.72 (m, 1H), 3.87 - 4.07 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 5.14 - 5.36 (m, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.08 - 7.16 (m, 1H), 7.21 (td, 1H), 7.31 - 7.51 (m, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.65 (td, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.47 (s，1H), 9.85 - 10.11 (m, 1H)。實例125 10烷-3-基((Λ)-3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a】吼啶-3-基)嘧啶 358 201130835 -4-基胺基)旅咬-1-基）甲嗣

按照如實例95中所述之實驗程序，由K)烷-3-曱酸（34 毫克，0.19毫莫耳）以及(i〇-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-ΛΜ：哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫莫耳，製備 9b)獲得白色固體（35毫克，77%)。 LRMS (m/z): 473 (M+l)+。 lK NMR δ (CD3OD): 1.58 - 2.02 (m, 4H), 2.08 -2.26 (m, 2H), 2.76 - 3.14 (m, 2H), 3.46 - 3.72 (m, 1H), 3.74 -4.10 (m, 4H), 4.27 - 4.46 (m, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.54 - 6.64 (m, 1H), 6.68 - 6.80 (m, 1H), 6.80 - 6.89 (m, 1H), 6.98 - 7.16 (m, 1H), 7.37 - 7.50 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.28 (bs，1H)，8.49 (s，1H), 9.98 - 10.08 (m，1H)。實例126 (7?)-7V-(2-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基）嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-7V-甲基苯甲醯胺 359 201130835

按照如實例95中所述之實驗程序，由2-(7V-甲基苯甲醯胺基）乙酸（37毫克，0.19毫莫耳）以及(及)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]n比咬-3-基(派咬-3-基胺（30 毫克，0.1 毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（36毫克，77%)。 LRMS (m/z): 488 (M+l)+。 'H NMR δ (CD3OD): 1.50 - 2.02 (m, 4H), 2.07 -2.26 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.12 (s, 1H), 3.72 -4.04 (m, 1H), 4.09 - 4.42 (m, 2H), 6.33 - 6.44 (m, 1H), 6.45 -6.52 (m, 1H), 7.20 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.55 (m, 5H), 7.62 -7.77 (m, 1H), 8.07 - 8.23 (m, 1H), 8.47 (bs, 1H), 10.00 -10.12 (m，1H)。實例127 (Λ)-2-(3-氯苯氧基)-1-(3_(2-(6_氟咪唑並[l，2-a] «比啶-3-基)嘴咬-4-基胺基)派咬-1-基）乙嗣

360 201130835 按照如實例95中所述之實驗程序，由2-(3-氣苯氧基) 乙酸（36毫克，0.19毫莫耳）以及(7^-2-(6-氟咪唑並[l，2-a] 吡啶-3-基)-7V-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫莫耳，製備9b)獲得白色固體（39毫克，83%)。 LRMS (m/z): 481 (M+l)+。 NMR δ (CD3OD): 1.56 - 1.85 (m, 4H), 1.87 -2.01 (m, 2H), 2.11 - 2.19 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.98 (t, 2H), 3.45 - 3.57 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.73 - 3.93 (m, 2H), 4.47 -4.67 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.52 - 6.61 (m, 1H), 6.61 - 6.72 (m, 2H), 6.81 - 7.01 (m, 4H), 7.03 (t, 1H), 7.15 -7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.50 (m, 2H), 7.63 (dd, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.86 - 9.95 (m, 2H), 9.97 -10.08 (m, 1H)。實例128 (1?)-1-(3-(2·(6-氟咪唑並[l，2-a】°比啶-3_基)嘧啶-4-基胺基)旅咬基)_2,2_雙(經曱基)丁-1-銅

按照如實例95中所述之實驗程序，由2,2-雙(羥曱基) 丁酸（29毫克，0.19毫莫耳）以及(Λ)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a] 吡啶-3-基)-7V-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫莫耳， 361 201130835 製備9b)獲得白色固體（9毫克，21%)。 LRMS (m/z): 443 (M+l)+。 !H NMR δ (CD3OD): 0.89 (t, 3Η)，1.51 - 1.81 (m, 6H), 1.90 (dd, 1H), 2.07 - 2.23 (m, 1H), 3.69 - 3.92 (m, 7H), 3.97 - 4.10 (m, 1H), 4.20 - 4.38 (m, 2H), 6.38 (bs, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.15 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.04 (bs, 1H)。實例129 (i?)_l-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]«比啶-3_基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基四唑-5-基）乙酮

按照如實例95中所述之實驗程序，由2-(2//-四唑-5-基）乙酸（25毫克，0.19毫莫耳）以及(7^)-2-(6-氟咪唑並[1,2-a] 吡啶-3-基)-AK哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫莫耳，製備％)獲得白色固體（41毫克，98%)。 LRMS (m/z): 423 (M+l)+。 ]H NMR δ (CD3OD): 1.52 - 1.95 (m, 4H), 2.02 -2.22 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.72 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 4.29 (m, 4H), 4.35 - 4.46 (m, 1H), 6.42 (bs, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.67 (dd，1H), 8.14 (bs, 1H), 8.43 (d，1H), 10.01 (bs, 1H)。 362 201130835 實例130 iV (1 (1丑-1’2,4·三嗓·3_基）旅咬-3-基)-2-(6-氟味咬並 [1，2-»]°比咬-3-基)嚷咬_4_胺，

在150°C下將⑻-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡咬_3_ 基)(哌啶-3-基)嘧啶_4_胺（42毫克，〇13毫莫耳，製備 9b)以及3-漠]仏124_三唑（1〇毫克，〇〇7亳莫耳，如 J. Med. Chem. 2004, 47(19), 4645-4648 中所述製備）加熱隔夜。直接藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化梦，水 /1:1乙腈-甲醇作為溶離劑[經〇1〇/〇 v/v甲酸緩衝]〇0/〇至 100%)純化粗反應混合物，獲得呈固體狀之標題化合物（4 毫克，15%)。 LRMS (m/z): 380 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13)： 1.8 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.0 (ms 1H)，3.2 (m，1H)，3.3 (m, ih)，3.7 (m, 1H)，4.1 (m，2H)，5.2 (bs, 1H), 6.1 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.1 (m，1H), 8.5 (s，1H)，9.8 (m，ih)。實例131 (10-2-(3-(2-(6-氟咪唑並[12_fl]吡啶_3基)嘧啶_4基胺 363 201130835 基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲腈

按照如實例130中所述之實驗程序，由2-溴噻唑-5-曱腈（50毫克’ 0.26毫莫耳）以及⑻-2-(6-氟咪唑並[l，2-a] 吡啶-3-基)-AK哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（125毫克，0.4毫莫耳，製備％)獲得白色固體（69毫克，62%)。 LRMS (m/z): 421 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13): 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 3.3 (dd, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 4.3 (dd, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.6 (s, 1H)，9.9 (dd，1H)。實例132 (i?)-l-(〇R)-3_(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]"比啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)旅咬-I-基)-2,3-二經基丙-1-嗣

364 201130835 按照如實例95中所述之實驗程序，由(及)_2,2-二曱基 -1，3-二氧戊環-4-甲酸（120毫克’0.82毫莫耳）以及(及)-2-(6-氟ρ米β坐並[1，2-3]°比咬-3-基)-尽(娘咬-3-基）喷π定_4-胺（220 毫克’ 0.67毫莫耳’製備9b)獲得白色固體（66毫克， 6〇°/〇)，隨後用乙酸處理。 LRMS (m/z): 401 (M+l)+。 ]Η NMR δ (DMSO-i/6)： 1.41 - 1.69 (m, 4H), 1.72 - 1.86 (ώι, lH), 2.00 - 2.18 (m, 1H), 2.59 - 2.76 (m, 1H), 2.99 - 3.19 (m, 1H), 3.42 - 3.67 (m, 2H), 3.76 - 4.45 (m, 2H), 4.53 - 4.79 (m, 1H), 4.80 - 5.01 (m, 1H), 6.40 (bs, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.80 (dd, 1H), 8.20 (bs, 1H), 8.36 - 8.66 (m, 1H), 9.96 (bs, 1H) ° ? 實例133 (5)-1-((及)-3-(2-(6-氟咪嗤並[i，2-a】味咬-3-基）嘴咬·4· 基胺基)哌啶-1-基)-2,3-二羥基丙-ΐ·酮

按照如實例132中所述之實驗程序，由二甲基 :1，3-二氧戊環-4-甲酸（59毫克，0.39毫莫耳）以及(幻_2_(1 氟咪唑並[l，2_a]n比啶基)善(旅啶·3_基)嘧啶|胺（⑽ 亳克，0.32毫莫耳，製備％)獲得白色固體（68毫克， 365 201130835 53%) ° LRMS (m/z): 401 (M+l)+。 !H NMR δ (DMSO-4): 1.58 (m, 2H), 1.70 - 1.84 (m, 1H), 2.01 - 2.16 (m, 1H), 2.58 - 2.78 (m, 1H), 2.90 - 3.21 (m, 1H), 3.37 - 3.66 (m, 2H), 3.76 - 4.19 (m, 2H), 4.26 - 4.50 (m, 1H), 4.55 - 4.79 (m, 2H), 4.88 (bs, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.80 (dd, 1H), 8.10 - 8.30 (m, 1H), 8.37 - 8.62 (m, 1H), 9.97 (bs, 1H)。實例134 (Λ)-3-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶 -4-基胺基)°比洛咬-1-基)-3侧氧基丙猜

按照如實例46中所述之實驗程序，由(7^)-2-(6-氟咪唑並[1，2-&]0比咬-3-基)-5-曱基比洛0定-3-基胺（78 毫克，0.25毫莫耳，製備48b)以及3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈（68毫克，0.37毫莫耳，如 BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體（30毫克， 32%) ° LRMS (m/z): 380 (M+l)+。 ]H NMR δ (CDC13): 1.11 - 1.49 (m, 2H), 2.12 (s, 366 201130835 3H), 2.35 (m, 2H), 3.43 - 3.78 (m, 3H), 3.81 - 4.06 (m, 1H), 4.72 - 5.05 (m, 1H), 5.58 - 6.03 (m, 1H), 7.24 (bs, 1H), 7.67 (bs, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.99 (bs，1H)。實例135 ($)-2-(6-氣味唾並[l，2-a]n 比咬-3-基)氣 D比咬-2_ 基)乙基)-5-甲基嘧啶-4-胺

按照如製備5a中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [1,2-a]吼啶-3-基)-5-曱基嘧啶-4-醇（75毫克，0.31毫莫耳，製備19b)以及〇S)-l-(5-氟吡啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（108毫克，0.61毫莫耳，如WO2006/82392中所述製備）獲得白色固體（20毫克，18%)。 LRMS (m/z): 367 (M+l)+。 lR NMR δ (CDC13)： 1.66 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 5.50 (t, 1H), 5.94 (d, 1H), 7.20 (ddd, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.90 (dd, 1H) 〇實例136 2-(6-氟咪唑並[l，2-a】吼啶-3-基)-Λ^-((5-氟吼啶-2-基) 甲基)嘧啶-4,5-二胺 367 201130835

將纪/碳（10%，48毫克，0 ^ $ 氟口米_i，2·十岭3_基$=(6-基做_4_胺（113毫克，〇29毫莫耳土)曱基)-5-頌 (15毫升)懸浮液中且在周圍溫度下在氣=二= 合物2小時。經由Celite®過濾混合物且用乙醇洗滌濾餅。蒸發合併之滤液與洗膝液，產生呈淺綠色固體狀之標題化合物（88毫克，96%)。 LRMS (m/z): 354 (M+l)+。 4 NMR δ (DMSO-為)：4.83 (d，2H)，5.14 (s，2H)，7.41 (dd, 1H), 7.47 - 7.61 (m, 2H), 7.71 (td, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.56 (d，1H), 9.65 (dd, 1H)。實例137 2-(6-氟咪唑並[l，2-a】e比啶_3·基)-A^-(5,6,7,8-四氫喹啉 -5·基)嘧啶-4,5-二胺

368 201130835 按照如實例136中所述之實驗程序，由#-(2-(6-氟咪 0坐並[l，2-a]n比咬-3-基)-5-硝基喊咬-4-基)-5,6,7,8-四氫啥琳 -5-胺（製備50)獲得淺綠色固體（94%)。 LRMS (m/z): 376 (M+l)+。 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.90-2.16 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 5.08 (br s, 2H), 5.58 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.41 (dd，1H), 9.91 (dd, 1H)。實例138 (i?)-2_(6-氟咪唑並[1，2-a】吼啶-3-基)甲基丁 -2-基)嘧啶-4,5-二胺

按照如實例136中所述之實驗程序，由(i?)-2-(6-氟咪 σ坐並[1，2-a]π比σ定-3-基)-7V~(3-甲基丁 -2-基)-5-硝基鳴咬-4-胺 (製備51)獲得淡棕色固體（114毫克，99%)。 LRMS (m/z): 315 (M+l)+。 ]HNMR δ (DMS0-4)：〇·94 (dd, 3H), 1.01 (t, 3H), 1.20 (dd, 3H), 1.91 - 2.11 (m, 1H), 4.12 - 4.28 (m, 1H), 5.02 -5.16 (m, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.35 - 7.50 (m, 1H), 7.65 - 7.71 369 201130835 (m，1H), 7.75 (dd，1H)，8.16 - 8.25 (m, 1H)，9.95 (dt，1H)。實例139 2-(6-氟咪唑並[l，2-a】吡啶-3-基)甲氧基丙-2-基) 嘧啶-4,5-二胺

按照如實例136中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [1，2-ap比啶-3-基)-AK1 -甲氧基丙-2-基)-5-硝基嘧啶-4-胺 (115毫克，0.33毫莫耳，製備52)獲得白色固體（105毫克，100%)。 LRMS (m/z): 317 (M+l)+。 lU NMR δ (OMSO-d6): 1.28 (d, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.38 -3.42 (m, 1H), 3.49 - 3.62 (m, 1H), 4.26 - 4.57 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.74 (dd, 2H), 8.19 (s, 1H)，9.91 (dd, 1H)。實例140 2-((lr，4/〇-4-(5-胺基-2-(6氟咪唑並[1，2-a]"比啶-3-基) 嘧啶-4_基胺基)環己基）乙腈 370 201130835

按照如實例136中所述之實驗程序，由 2-(( 1 r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-5-硝基嘧啶 -4-基胺基)環己基）乙腈（製備53 )獲得淺綠色固體（92% )。 LRMS (m/z): 366 (M+l)+。 !H NMR δ (CDC13): 1.26 - 1.47 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.36 (d, 4H), 3.06 (br s, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.85 (d, 1H), 7.21 (ddd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.43 (s，1H)，9.95 (dd, 1H)。實例141 (l/*，4r)-4-(5-胺基-2-(6-氟咪唑並[l，2-fl]吡啶-3-基)嘧啶 -4-基胺基)-1-甲基環己醇

按照如實例136中所述之實驗程序，由（lr,4r)-4-(2-(6-氣p米唾並[1，2-a]π比咬-3-基)-5-石肖基嘴咬-4-基胺基)-1-曱基環己醇（110毫克，0.23毫莫耳，製備54)獲得灰白色固 371 201130835 體（51%)。 LRMS (m/z): 357 (M+l)+。 ]H-NMR δ (DMSO-i/6): 1.2 (s, 3H), 1.4-1.7 (m, 6H), 2.0 (m, 2H), 4.0 (bs, 1H), 4.4 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.4 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.7 (dd, 1H), 8.2 (s, 1H), 9.9 (dd, 1H)。實例142 2-(6氟咪唑並[l，2-a】"比啶-3_基)-7V^-(1_(5-氟吼啶-2-基)-2-甲氧乙基)嘧啶-4,5-二胺

按照如實例136中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [l，2-a]α比咬_3_基氣π比咬-2-基)-2-曱氧乙基)-5-石肖基嘧啶-4-胺（142毫克，0.33毫莫耳，製備55)獲得淡棕色固體（87%)，隨後藉由急驟層析（1-5%曱醇之二氣曱烷溶液）純化粗產物。 LRMS (m/z): 398 (M+l)+。 . ]H NMR δ (DMSO-i/6): 3.35 (s, 3H), 3.75 - 3.93 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.46 - 5.63 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 1H), 7.66 - 7.81 (m, 4H), 8.02 - 8.18 (m, 1H)，8.53 - 8.64 (m，1H)，9.56 - 9.74 (m，1H)。 372 201130835 實例143 (5)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】吡啶-3-基)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基）乙胺基)嘧啶-5-甲酸

將單水合氫氧化鋰（61毫克，1.45毫莫耳）之水（2 毫升）溶液添加至〇S>2-(6_氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-4-(1-(5-氣π比π定-2-基）乙胺基)嘴咬-5-曱酸乙自旨（62宅克，0.15毫莫耳，製備57)於曱醇（10毫升）與THF (8 毫升）之混合物中的溶液中且在室溫下攪拌所得混合物1 小時。在減壓下蒸發溶劑且用水稀釋殘餘物。添加2Ν鹽酸水溶液直至pH = 4後，沈澱出固體，過濾並在45°C烘箱中下真空乾燥，得到54毫克（93%)標題化合物。 LRMS (m/z): 397 (M+l)+。 lR NMR δ (DMSO-i/6): 1.61 (d, 3H), 3.13 - 3.53 (m, 1H), 5.36 - 5.70 (m, 1H), 7.36 - 7.98 (m, 4H), 8.38 - 8.66 (m, 1H), 8.86 (bs, 1H), 9.14 (bs, 1H), 9.70 (bs, 1H), 13.23 -13.66 (m，1H)。實例144 (5)-2-(6-氟咪唑並[1,2-<ι】°比啶-3-基)-4-(1-(5-氟吼啶-2- 373 201130835 基）乙胺基)嘧啶-5-甲醯胺

將ΛΚ3-二甲胺基丙基)W-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (138毫克，0.72毫莫耳）以及1-羥基苯並三唑（97毫克， 0.72毫莫耳）添加至〇S>2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-4-(1-(5-氟吼啶-2-基）乙胺基)嘧啶-5-甲酸（190毫克， 0.48毫莫耳，實例143)之二曱基甲醯胺（7毫升）溶液中且在室溫下攪拌所得混合物半小時。接著添加氫氧化銨水溶液（28微升，0.71毫莫耳）且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加水且沈澱出固體，過濾且用水洗滌。在 50°C下真空乾燥後，獲得140毫克（74%)標題化合物。 LRMS (m/z): 396 (M+l)+。 !H-NMR δ (DMSO-^): 1.6 (d, 3H), 5.5 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.8 (s, 1H)，9.7 (bs，2H)。實例145 (5)-2-(6-氟咪唑並[l，2w】吡啶-3-基)-4-((1-(5-氟吡啶 -2-基）乙基)（曱基)胺基)嘧啶-5-甲酸 374 201130835

將氫化鈉（60%己烷懸浮液，38毫克，0.95毫莫耳）添加至(5>2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-4-( 1 -(5 -氟吼啶 -2-基）乙胺基)嘧啶-5-曱酸乙酯（200毫克，0.47毫莫耳，製備57)之况ΑΓ-二曱基曱醯胺（4毫升）溶液中且在室溫下攪拌所得混合物15分鐘。接著添加碘曱烷（44微升， 0.71毫莫耳）且在60°C下加熱混合物隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒於水上並攪拌半小時。過濾沈澱之固體，乾燥且藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:1乙腈-曱醇作為溶離劑[經0.1% v/v曱酸緩衝]0%至 100%)純化，得到標題化合物（11毫克，5%)。 LRMS (m/z): 411 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.8 (m, 3H), 2.9 (s, 3H), 6.2 (q, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.8 (dd, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.5 (s, 1H)，8.9 (s, 1H), 9.8 (dd, 1H)。實例146 2-(6-氟咪唑並[1，2-<ι]吼啶-3-基)-4十比啶-3-基甲胺基) 嘧啶-5-曱酸 375 201130835

按照如實例143中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唾並 [1，2-a]吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基曱胺基）嘧啶-5-曱酸乙酯 (520毫克，1.33毫莫耳，製備58)獲得固體（57%)。 LRMS (m/z): 365 (M+l)+。 'H-NMR δ (DMSO-^): 4.8 (d, 2H), 7.3 (dd, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.8 (m, 2H), 8.4 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.8 (s, 1H)，9.0 (s, 1H)，9.6 (d，1H)。實例147 2-(6-氟咪唑並【l，2-tf】吼啶-3-基)-4-(吡啶-3-基甲胺基) 嘧啶-5-甲醢胺

按照如實例144中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶-3-基)-4-(吡啶-3·基甲胺基)嘧啶_5_甲酸（230毫克’ 0.63毫莫耳，實例146)獲得固體（24%)。 376 201130835 LRMS (m/z): 364 (M+l)+。 ]H-NMR δ (DMSO-^6): 4.8 (d, 2H), 7.3 (dd, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (bs, 1H), 7.8 (m, 2H), 8.2 (bs, 1H), 8.4 (dd, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.6 (t, 1H), 9.7 (dd, 1H)° 實例148 2-(6-氟咪唑並[l，2-ii】吡啶-3-基)-4-((5-氟吡啶-2-基）甲胺基)嘧啶-5-曱酸

按照如實例143中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [l，2-a]吼啶-3-基)-4-((5-氟吼啶-2-基）曱胺基）嘧啶_5_甲酸乙酯（280毫克，0.68毫莫耳，製備59)獲得固體（25%)。 LRMS (m/z): 383 (M+l)+。 !H-NMR δ (DMSO-J6): 4.9 (d, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.4 (s, 1H)，9.6 (dd, 1H), 13.4 (bs，1H)。實例149 2-(6-氟咪唑並[1，2-ύτ】吡啶-3-基)-4-((5-氟吡啶_2-基）甲胺基)嘧啶-5-曱醯胺 377 201130835

按照如實例144中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶-3-基)-4-((5-氟吡啶-2-基）曱胺基）嘧啶-5-甲酸 (38毫克，0.10毫莫耳，實例148)獲得固體（37%)。 LRMS (m/z): 382 (M+l)+。 ^-NMR δ (DMSO-J6): 4.9 (d, 2H), 7.5 (dd, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (dd, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.8 (s，1H)。實例150 (S)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-4-(1-(4-氟苯基)丁胺基)嘧啶-5-甲酸

按照如實例143中所述之實驗程序，由〇S>2-(6-氟咪 σ坐並[1，2-a]π比咬-3-基)-4-( 1-(4-氣苯基)丁胺基)嘴咬-5 -曱酸乙酯（470毫克，0.71毫莫耳，製備60)獲得固體（52%)。 378 201130835 LRMS (m/z): 424 (M+l)+。 ]H NMR δ (DMSO-4)：〇-93 (t, 3H), 1.21 - 1.51 (m, 2H), 1.77 - 2.06 (m, 2H), 5.19 - 5.38 (m, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.84 (s，1H), 9.02 (bs, 1H)，9.68 (d，1H)，13.51 (bs，1H)。實例151 (5)-2-(6-氟咪唑並[1,2-ίφ比啶-3-基)-4-(1-(4-氟苯基)丁胺基)嘧啶-5-甲醯胺

按照如實例144中所述之實驗程序，由（S)-2-(6-氟咪 °坐並[1，2-&]°比咬-3-基)-4-(1-(4-氣苯基）丁胺基)哺咬-5-甲酸 (160毫克，0.38毫莫耳，實例150)獲得固體（37%)。 LRMS (m/z): 423 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.0 (t, 3H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 5.7 (bs, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.7 (dd, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.4 (d，1H), 9.7 (dd, 1H)。實例152 4-((lr，4r)-4-(氰基曱基）環己胺基）-2-(6-氟咪唑並 379 201130835 [1，2-α]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸

按照如實例143中所述之實驗程序，由4_((lr，4r)_4_(氰基曱基)環己胺基)-2-(6-氟。米唑並[ι，2-φ比啶_3_基)嘧咬·5_ 曱酸乙酯（90毫克’0.19毫莫耳’製備61)獲得固體（72%)。 LRMS (m/z): 395 (M+l)+。 ]H-NMR δ (DMSO-^): 1.1-1.5 (m, 4H), 1.7 (m, 1H), 1.9 (d, 2H), 2.2 (d, 2H), 2.5 (d, 2H), 4.0 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.9 (m, 1H), 13.4 (s, 1H)。實例153 4-((lr，4r)-4-(氰基甲基）環己胺基）-2-(6-氟咪唑並 [l，2-ii】吡啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺

380 201130835 按照如實例144中所述之實驗程序’由4-((lr，4r)-4_(氰基甲基)環己胺基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]a比啶-3-基)喊啶-5-曱酸（34毫克，0.09毫莫耳，實例152 )獲得固體（59% )。 LRMS (m/z): 394 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13)： 1.4 (m, 4H), 1.8 (s, 1H), 2.0 (d, 2H), 2.3 (d, 4H), 4.1 (m, 1H), 5.6 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.7 (m，1H)，8.5 (s，1H), 8.6 (s，1H), 8.7 (m, 1H)，9.9 (s，1H)。實例154 (¢^)-2,2-二甲基-1，3-二氧戍環-4-基)((及)-3-(2-(6-氣啼唑並[1，2·ίΐ]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基）甲酮

按照如實例95中所述之實驗程序，由(穴)_2,2_二甲基 ·1，3·二氧戊環_4·曱酸（120毫克，0.82亳莫耳）以及⑻-2-(6-敗°米°坐並[1，2-<3]°比咬·3-基)_5_曱基善ς呢咬冬基)癌咬-4-胺 (22〇毫克，〇·67毫莫耳，製備20b)獲得白色固體（160 毫克，52%)，隨後藉由逆相層析（來自沃特世之c_i8二氧化矽，水A:1乙腈·曱醇作為溶離劑[經〇1% v/v甲酸緩 381 201130835 衝]0%至100%)純化。 LRMS (m/z): 455 (M+l)+。 'H-NMR δ (CDC13): 1.1-1.4 ΤΤΛ ; 6m i 7 rm, 2H), 2.0 (m，5H)，3.0 (m，1H)，3.5-5 (m，8H) 7 /)，丨（二 im 實例155 W-l.-3-(2-(6-氟料並 u 嘧咬_4_基胺基)旅咬-1·基)-2,3_二翔复Jlfc咬3糾 1丙-1-酮

在峨下將齡2,2•二基·3-(2似咪嗤並似坤一’心一氧冰基胺基财小辦_ (12G亳克，q.26 料 154) 於:乙酸⑴毫升)與水(2.5毫= 加熱1.5 *時。紐溶劑且藉由逆相層㈣祕 C-18二氧化矽，水/1:1乙腈-甲醇作為^自沃特世之甲酸緩衝]0%至100%)純化粗產物，得到呈自[麵〇.l% Wv 標題化合物（65毫克，60%)。色固鳢狀文 LRMS (m/z): 415 (M+l)+。 'H-NMR δ (CDC13): 1.6-1.9 (m, 2H), 2.〇 (m, 2H)，3.7-4.1 (m，6H)，4.4 (m，2H)，5.0 (m(m，句)，3 6 1 贫)，7 ) (t， 382 201130835 1H)，7.7 (dd, 1H), 8.0 (s，1Η)，8.5 (m, 1H)，9.9 (d, 1H)。實例156 (幻_3_(3_(5_胺基-2-(6-氟咪唑並[1，2_<ϊ】吼啶-3-基)嘧啶 -4-基胺基)派咬-1-基)_3·側氧基丙猜

在 80°C 下將〇R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-β]吼啶-3-基)-5-确基嘴咬-4-基胺基)派咬-1-基)-3-側氧基丙猜（60宅克，0.14毫莫耳，製備62c)以及二水合二氯化錫（130 毫克，0.58毫莫耳）於乙醇（3毫升）中之溶液加熱2小時。冷卻後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用2N氫氧化鈉水溶液以及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。藉由急驟層析（二氣甲烷至9:1二氯甲烷/曱醇）純化粗產物，得到15毫克（27%)呈固體狀之標題產物。 LRMS (m/z): 395 (M+l)+。 !H NMR δ (CDC13)： 1.85 - 1.97 (m, 4H), 2.06 - 2.22 (m, 2H), 3.62 - 3.78 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 5.13 - 5.40 (m, 2H), 7.21 (dt, 1H), 7.66 (td, 1H), 7.91 (s, 1H)，8.35 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.88 (dd，1H)。實例157 (_/?)-3·(3-(5-環丙基-2-(6-氣味峻並[1，2·<ι】0比咬-3-基)嘴 383 201130835 咬-4-基胺基)派咬-1-基)-3-側氧基丙猜

按照如實例46中所述之實驗程序，由(i〇-5-環丙基 -2-(6-氟味0坐並[1，2-<3]吼咬-3-基)-尽(旅唆-3-基）嘴咬-4-胺 (95毫克，0.27毫莫耳，製備64b)以及3-[(2,5-二側氧基 °比咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈（59毫克，0.32毫莫耳，如BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體（69%)，藉由急驟層析（二氣甲烷至9:1二氯曱烷/甲醇）純化。 LRMS (m/z): 420 (M+l)+。 !H NMR δ (CDC13): 0.61 (dd, 2Η)，0.94 - 1.07 (m， 2H), 1.53 (td, 1H), 1.72 - 2.06 (m, 3H), 2.07 - 2.18 (m, 2H), 3.70 (t, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.36 (ddd, 1H), 5.21 - 5.57 (m, 2H), 7.13 - 7.28 (m, 2H), 7.67 (td, 1H), 8.13 (s, 1H)，8.48 (s，1H)，9.95 (ddd，1H)。實例158 (7^)-4-(1-(2-氣基乙酿基)旅咬-3_基胺基)-2-(6-氣味喷並[l，2-d]a比咬-3-基)嘴咬-5-甲猜 384 201130835

按照如實例46中所述之實驗程序，由(7?)-2-(6-氟咪唑並[l，2-fl]nt(j^-3-基)-4-(旅〇定-3-基胺基)响〇定-5-曱猜（30宅克，0.09毫莫耳，製備66b)以及3-[(2,5-二側氧基吡咯啶 -1-基）氧基]-3-側氧基丙腈（20毫克，0.11毫莫耳，如 BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體（22%)，隨後藉由急驟層析（1:1己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯）純化。 LRMS (m/z): 405 (M+l)+。 lR NMR δ (CDC13): 1.79 - 2.01 (m, 2H), 2.25 (d, 2H), 3.04 (dd, 1H), 3.14 - 3.46 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.65 -3.97 (m, 1H), 4.20 - 4.47 (m, 1H), 4.66 (dd, 1H), 5.61 - 5.88 (m, 1H), 7.32 (td, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.57 (d, 1H)，8.71 (s，1H), 9.75 (dd，1H)。實例159 (及)-3-(3-(2-(6-1 味峻並[l，2-d]0比咬-3-基)-5-(甲項酿基)癌咬-4-基胺基)旅咬-1-基)-3-側氧基丙猜 385 201130835

按照如實例46中所述之實驗程序，由(/^)-2-(6-氟咪唑並[1，2-β]α比咬-3-基)-5-(曱續酿基)(旅π定-3-基)嘴σ定-4-胺 (30毫克，0.08毫莫耳，製備68b)以及3-[(2,5-二側氧基吼咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈（17毫克，0.09毫莫耳，如BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體（34%)。 LRMS (m/z): 458 (M+l)+。 !H NMR δ (CDC13): 0.77 - 2.20 (m, 5H), 3.15 (s, 3H), 3.45 - 3.67 (m, 4H), 3.75 - 4.02 (m, 2H), 4.49 (bs, 1H), 7.30 - 7.43 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.53 - 8.86 (m, 2H), 9.76 -9.98 (m, 1H)。實例160 (Λ)-4-(1_(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基胺基)-2_(6_氟咪唑並[1，2-β】0比咬-3-基)°¾咬-5-甲酸乙醋

386 201130835 按照如實例46中所述之實驗程序，由〇R)-2-(6-氟咪唑並[1，2-α] °比α定-3-基)-4-(α底咬-3-基胺基）癌咬-5·曱酸乙酉旨 (80毫克，0.21毫莫耳，製備69b)以及3-[(2,5-二側氧基吼咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈（46毫克，0.25毫莫耳，如BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體（96%)，隨後用乙醚濕磨。 LRMS (m/z): 452 (M+l)+。 NMR δ (CDC13): 1.42 (t，3Η), 1.74 - 2.30 (m， 4H), 3.26 (dd, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.53 - 3.83 (m, 4H), 4.38 (q, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 1H), 7.72 (td, 1H), 8.34 - 8.54 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.96 (s，1H)，9.88 (dd, 1H)。實例161 (/?)-4-(l-(2-氣基乙釀基)旅咬-3-基胺基)-2-(6-氣味峻並[1，2-<1】0比咬-3-基)峨咬-5-甲酸

將氫氧化鋰（47毫克，1.12毫莫耳）之水（2毫升）溶液添加至(及)-4-(1 -(2-乱基乙酿基）痕咬-3-基胺基)-2-(6-氟咪唑並[1,2-α]吡啶-3-基)嘧啶-5-曱酸乙酯（50毫克，0.11 毫莫耳，實例160)於甲醇（10毫升）與四氫呋喃（7毫 387 201130835 下授拌所得混合物1小，^發_ ’用水處理殘餘物且藉由添加以鹽酸水溶，來I化至pH = 4。顧卿成之關，用錢滌並乾燥，仔到15毫克（32%)標題化合物。 LRMS (m/z): 424 (M+l)+。 NMR5(DMS0^6)： 1.77 (bs, 3H), 2>1〇 (bs> lH), 3.09 (dd，1H)，3.21 (d，1H)，3.55 (bs，1H)，3 68 3 89 (m， 1H)，4.10 (s，2H)，4.39 (d，1H), 7.63 _，1H) 7 89 (紙 1H)，8.41 8.60 (m，1H), 8.66 (s，1H)，8.87 9 9〇 (ddd，1H), 13.47 (s，1H)。 ’ ^ 膏例162 (i?)_4-(l-(2-氰基乙醯基)哌啶-3_基胺基)·2(6氟咪唑並[1，2-α]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺

在0°C下將1-經基吼咯啶-2,5-二酮（25亳克，〇 22毫莫耳）以及甲二亞基二丙-2-胺（33微升，〇21毫莫耳）添加至⑻-4-(1-(2-氰基乙醯基)派啶、3、美 ’ ' 咪唑並[1，2-α]吡啶-3-基)嘧啶曱酸（1〇〇 ^克^ 2〇毫莫耳，實例161)之况#-二曱基曱醯胺（1亳升）溶液中。' 201130835 在室溫下善所得混合物隔夜。接著添加水（7毫升）且過濾、沈殿之m體’用水洗職乾燥。將固體再溶解於二喔烷（1、毫升）中且添加氫氧化銨水溶液（30微升）。在室溫下搜拌5小時後’添加水且藉由添加2N鹽酸水溶液來酸化所得溶液。用二氣曱料取所形成之懸浮液且分離有機層，用4%碳酸納水溶液以及鹽水洗條，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。藉由逆相層析（來自沃特世之c_18二氧化矽，水/1:1乙腈-甲醇作為溶離劑[經〇 1〇/〇 v/v甲酸緩衝]0〇/〇至 100%)純化粗產物，得到3毫克（5%)呈固體狀之標題化合物。 LRMS (m/z): 423 (M+l)+。 !H NMR δ (DMS〇-^6)： 1.70 (ms> 8H), 2.09 (m, 4H), 2.99 (dd, 1H), 3.20 (m> 4H), 3.60 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.86 - 4.02 (m, 1H), 4.04 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.43 (dd, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.78 - 7.93 (m, 2H), 8.19 (bs, 2H), 8.62 (d, 2H), 8.85 (d, 2H), 9.24 (d, 1H), 9.33 (d，lH)，9.81-9.92(m，1H)。 f 例 163 (及)-3-(3-(2-(6-良咪唑並p吼啶各基甲氧基續啶_4·基胺基)旅啶-1-基)-3-側氧基丙腈 389 201130835

按照如實例46中所述之實驗程序，由(7?)-2-(6-氟咪唑並[1，2-ίζ]π比咬-3-基)-5 -甲氧基-7V-(旅0定-3-基)响咬-4-胺（210 毫克，0.61毫莫耳，製備71b)以及3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈（134毫克，0.74毫莫耳，如 BE875054(A1)中所述製備），獲得白色固體（80%)。 LRMS (m/z): 410 (M+l)+。 lH NMR δ (CDC13): 1.87 (d, 2H), 2.15 (m, 1H), 3.38 (d, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.14 - 4.42 (m, 2H), 5.21 -5.43 (m, 2H), 7.14 - 7.23 (m, 1H), 7.57 - 7.75 (m, 1H), 7.79 -7.93 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.69 - 10.09 (m, 1H)。實例164 (^)-3-(3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-ii】吡啶-3-基)-6-(7丑-1，2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-侧氧基丙腈 390 201130835

按照如實例46中所述之實驗程序，由⑶)-2-(6-氟咪唑並[1，2-“]1〇比11定-3-基)-7\^-(派咬-3-基)-6-(17/-1，2,4-二0坐-1-基) 嘧啶-4-胺（61毫克，0.16毫莫耳，製備74b)以及3-[(2,5-二側氧基吼咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈（44毫克，0.24 毫莫耳，如BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體 (45%)，隨後藉由急驟層析（二氣曱烷至9:1二氯甲烷/曱醇）純化。 LRMS (m/z): 447 (M+l)+。 ]H NMR δ (CDC13): 0.87 (m, 1H), 1.18 - 1.41 (m, 3 H), 1.74 - 2.08 (m, 2H)，2.18 (m，lH), 3.30 - 3.69 (m，2H), 3.83 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 5.25 - 5.53 (m, 1H), 6.71 - 6.84 (m, 1H), 7.20 - 7.38 (m, 1H), 7.66 - 7.84 (m, 1H), 8.13 (bs, 1H), 8.51 - 8.69 (m，1H)，9.22 (s，1H), 9.74 (d, 1H)。實例165 (i?)-3-(3-(2_(6-氟咪唑並[1，2-ίΐ】吡啶-3-基)-6-(4-甲基哌嘻-1_基)嘴咬-4-基胺基)痕咬-1-基)-3-側氧基丙猜 391 201130835

按照如實例46中所述之實驗程序，由@)-2-(6-氟咪唑並[1,2-α]吡啶-3-基)-6-(4-曱基哌嗪-1-基)-Λ4哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（55毫克，0.13毫莫耳，製備75b)以及3-[(2,5-二側氧基吼咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈（37毫克，0.20 毫莫耳，如BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體 (75%)，隨後藉由急驟層析（二氯曱烷至8:2二氯甲烷/甲醇）純化。 LRMS (m/z): 478 (M+l)+。 !H NMR δ (CDC13): 1.53 - 1.89 (m, 5H), 1.96 (m, 1H), 2.15 (ddd, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.54 (t, 4H), 2.97 (d, 1H), 3.28 - 3.37 (m, 1H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.64 - 3.74 (m, 4H), 4.08 (d, 1H), 4.50 - 4.73 (m, 1H), 5.48 (d, 1H), 7.21 (dddd, 1H)，7.66 (td，1H), 8.45 (d, 1H)，9.81 (ddd，1H)。實例166 (Λ)-3·(3·(2-(6-氟咪唑並[1，2-α】比啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)嘴咬-4-基胺基)旅咬-1-基)-3-側氧基丙猜 392 201130835

將把/碳（10%，36毫克）添加至(Χ)-4-(6-(1·(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基胺基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]tf比啶-3-基)嘧啶 •4-基)哌嗪_ι_甲酸苯甲酯（204毫克，0.34毫莫耳，製備 76〇之曱醇（2〇毫升）溶液中且在氫氣壓力（3〇磅/平方吋）下攪拌所得混合物3天。接著過濾催化劑且在真咖蒸發下^除溶劑。藉由急驟層析（二氣甲院至8:2二氣甲燒) 曱醇）純化粗產物，獲得呈白色固體狀之標題化合物 \ ^1/0 J 〇 LRMS (m/z): 464 (M+l)+。；H-NMR δ (DMSO-,6)： (m? 4H)j 2 6.3 2 (m> ϋ (m, 4H)，3.9_4 丨㈣ 2H)，4 * (d，$ H〇 a m)，7.5 (m，1H)，7·8 (m，1H)，8 實例167 (及)-3-(3-(2-(6-氟咪唑並(1 酿基)痕嗓·1·基)嘴基胺編j比咬各基)邻-(甲續基胺基)哌啶-1·基)-3-側氧基丙腈 393 201130835

將三乙胺（20微升，0.14毫莫耳）以及曱磺醯氯（9 微升，0.12毫莫耳）添加至(Λ)-3-(3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-α] π比σ定-3-基)-6-(旅Β秦-1-基)喊°定-4-基胺基)派σ定-1-基)-3-側氧基丙腈（42毫克，0.09毫莫耳，實例166)之二氣曱烷（2 毫升）溶液中且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。接著用二氣甲烷稀釋反應混合物且用水以及鹽水洗滌有機溶液，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。藉由急驟層析（二氯曱烷至9:1 二氯甲烷/甲醇）純化粗產物，產生呈白色固體狀之標題化合物（53%)。 LRMS (m/z): 542 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13): 1.7-2.2 (m, 4H), 2.8 (d, 2H), 3.0 (bs, 1H), 3.3-3.9 (m, 8H), 4.1-4.8 (m, 2H), 5.5 (d, 1H), 7.2 (m，1H), 7.7 (m，1H)，8.4 (d，1H)，9.8 (m, 1H)。實例168 (i?)-3-(3-(2-(6-氟咪唑並[1"比啶-3_ 基)-6-(N_ 嗎啉基)嘯咬-4-基胺基)痕咬-1-基)-3-側氧基丙猜 394 201130835

按照如實例46中所述之實驗程序，由(外2_(6_氣味峻並[1，2♦比咬-3-基)·6·(Ν•嗎琳基)#(旅咬_3•基)射_4胺 (68毫克’ 0.17毫莫耳’製備77b)以及3_[(2,5-二側氧基 °比略咬-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈（47毫克，〇 26毫莫耳，如BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體（44〇/〇)，隨後藉由急驟層析（二氣甲烷至9:1二氣甲烷/甲醇）純化。 LRMS (m/z): 465 (M+l)+ 〇 lR NMR δ (CDC13): 1.58 - 1.90 (m，2H)，1.91 - 2.03 (m，1H)，2.15 (dd，1H)，2.88 - 3.04 (m，1H)，3.17 (d，1H)， 3.26 - 3.42 (m，2H)，3.43 · 3.73 (m，5H)，3.78 - 3.89 (m，4H)， 4.03 - 4.18 (m, 1H), 4.39 - 4.60 (m, 1H), 4.60 - 4.83 (m, 1H), 5.48 (d, 1H), 7.21 (dq, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.80 (ddd，1H)。實例169 CR)-3-(3-(6-(二甲胺基)·2_(6•氟咪唑並[12_中比啶各基)鳴咬-4_基胺基)痕啶小基)_3_側氧基丙腈 395 201130835

按照如實例46中所述之實驗程序，由(7?)-2-(6-氟咪唑並[1，2-α]σ 比唆-3-基二甲基-_/V^(旅咬-3-基)嘴咬-4,6-二胺（46毫克，0.13毫莫耳，製備78b)以及3-[(2,5-二侧氧基吼咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈（35毫克，0.19毫莫耳，如BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體（75%)，隨後藉由急驟層析（二氣甲烷至9:1二氯曱烷/曱醇）純化。 LRMS (m/z): 423 (M+l)+。 ]H NMR δ (CDC13)： 1.58 (s, 6H), 1.64 - 1.89 (m, 2H), 1.91 - 2.02 (m, 1H), 2.06 - 2.25 (m, 2H), 2.85 - 2.97 (m, 1H), 3.26 - 3.43 (m, 1H), 3.48 - 3.84 (m, 2H), 4.10 (bs, 1H), 4.39 - 4.71 (m, 1H), 5.26 - 5.37 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 7.20 (dddd, 1H), 7.66 (td, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.93 (ddd, 1H) ° 實例170 (/0-3-(3 气 2_(6-氟咪唑並[l，2-fl】吡啶-3-基)-6-(2_(N-嗎啉基）乙胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶_1-基)-3-侧氧基丙腈

201130835 按照如實例46中所述之實驗程序，由〇R)-2-(6-氟咪唑並[1，2-ίζ]π比唆-3-基)-7V^-(2-(N"-嗎嚇基）乙基)-A^-(旅唆-3-基) 嘧啶-4,6-二胺（45毫克，0.10毫莫耳，製備7% )以及3-[(2,5-二侧氧基吼咯啶-1-基)氧基]-3-侧氧基丙腈（28毫克，0.15 毫莫耳，如ΒΕ875054(Α1)中所述製備）獲得淺黃色固體 (77%)，隨後藉由急驟層析（二氣曱烷至88:12二氣曱烷/ 曱醇）純化。 LRMS (m/z): 508 (M+l)+。 !H NMR δ (CDC13): 1.55 - 2.05 (m, 4H), 2.10 - 2.25 (m, 1H), 2.46 - 2.60 (m, 4H), 2.67 (t, 1H), 2.81 - 3.04 (m, 1H), 3.31 (ddd, 1H), 3.36 - 3.50 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.77 (d, 6H), 4.41 - 4.80 (m, 2H), 5.26 - 5.35 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 7.12 - 7.25 (m, 1H), 7.66 (td, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.92 (d, 1H)。實例171 (及)_3_(3_(2-(6-氟咪唑並[l，2-ii】°比啶-3-基)_6-(2-甲氧乙胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈

397 201130835 按照如實例46中所述之實驗程序，由(及)、2 並[1，2·α]吡啶_3_基)_#_(2_曱氧乙基(哌啶（6、氟咪唑 -4,6-二胺(123毫克，〇 32毫莫耳，製備湯)心基)嘧啶二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-侧氧基丙腈（87 3、[(2,5、毫莫耳，如ΒΕ875〇54(Α1)中所述製備）獲彳θ克，〇.仰 (68%) ’隨後藉由急驟層析純化（二氣甲烷至ζ白色固體烷/甲醇）。：1二氣曱 LRMS (m/z): 453 (M+l)+。 iH-NMR δ (DMSO〇: 1.4-2.0 (爪，4Η) 2 2H)，3.3 (d，2H)，3.3 (s，3H), 3.4-3.7 (m，2H)’，35、3a (m， 2H)，4.5 (bs，1H)，5.4 (m，1H)，6.8 (dd， (功，1H)，7.8 (m，1H)，8.4 (d，1H)，10.1 (s，m)。 ’ lH)，7.5 實例172 (5)· 1 -(6-((外1 -(2-氰基乙醯基）哌啶_3_基胺氟咪唑並[1，2峋吡啶·3-基)嘧啶-4-基)吡咯啶上甲

按照如實例46中所述之實驗程序，由啥並[1,2-α]吡啶-3-基)-6-(⑻-派啶_3_基胺基)资咬氟咪咯啶-2-甲酸（30毫克’ 〇.〇7毫莫耳，製備82c )以及 398 201130835 二側氧基σ比咯啶-1-基)氧基]-3-侧氧基丙腈（19毫克，0.10 毫莫耳，如BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體 (58%)，隨後藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:1乙腈-曱醇作為溶離劑[經0.1% v/v曱酸緩衝]0% 至100%)純化。 LRMS (m/z): 493 (M+l)+。 !H NMR δ (DMSO-i/6): 1.41 - 1.65 (m, 2H), 1.70 - 1.84 (m, 1H), 1.94 - 2.11 (m, 4H), 2.20 - 2.37 (m, 2H), 2.89 - 3.81 (m, 8H), 4.06 (d, 1H), 4.50 - 4.68 (m, 1H), 5.29 - 5.56 (m, 1H), 6.87 - 7.00 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.35 -8.45 (m, 1H)，9.94 (bs, 1H)。實例173 (Λ)-3·(3-(2-(6氟咪唑並[l，2-ii]吼啶-3-基)-6-甲氧基嘧咬-4-基胺基)旅咬-1_基)-3-側氧基丙猜

按照如實例46中所述之實驗程序，由(7?)-2-(6-氟咪唑並[1，2-ίϊ]π比唆-3-基)_6·曱氧基(旅咬_3_基)喊咬-4·-胺（9〇毫克，0.26毫莫耳，製備83b)以及3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈（72毫克，0.40毫莫耳，如 BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體（48%)，隨後藉 399 201130835 由急驟層析（二氯曱烷至95:5二氣甲烷/曱醇）以及逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:1乙腈-甲醇作為溶離劑[經0.1% v/v甲酸緩衝]0%至1〇〇〇/〇)純化。 LRMS (m/z): 410 (M+l)+。，HNMRS (CDC13)： 1.67 - 2.02 (m, 6H), 2.07 - 2.24 (坊，2H)，3.10 (dd, 2H)，3.29 - 3.50 (m，4H)，3.52 - 3.67 (m， 4H), 3.69 - 3.79 (m, 2H), 3.86 (d, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.06 (s] 3H), 4.42 (d, 1H), 4.82 (dd, 2H), 5.64 (d, 2H), 7.17 - 7.33 (m, 2H)，7.69 (td, 2H), 8.52 (d, 2H), 9.77 - 9.95 (m, 2H)。 ’ 實例174 (J?)-3-(3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-ii】》比啶_3_基)_6_(2十比咯啶-1·基)乙氧基）嘧啶-4-基胺基)哌啶基)_3_側氧基丙腈

按照如實例46中所述之實驗程序，由(Λ)_2_(6_氟咪唑教[I，2冲比啶·3_基)旅啶_3_基H-(2十比。各啶小基）乙氧基)嘧啶_4_胺（丨丨丨毫克，0.26毫莫耳，製備84〇以及3_[(2,5_ 二侧氧基吼咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈（71毫克，0 40 毫莫耳，如ΒΕ875054(Α1)中所述製備）獲得白色固體 (58%)，隨後藉由急驟層析（二氣甲烷至31二氯甲烷/甲醇）純化。 400 201130835 LRMS (m/z): 493 (M+l)+。，H NMR 6 (CDCls): 1.77 (d, 6H), 1.95 - 2.32 (m, 2H), 2.56 - 2.83 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 3.12 - 3.50 (m, 3.50 - 3.80 (m, 2H), 3.80 - 4.11 (m, 1H), 4.30 (bs, 1H), 4.49 - 4.67 (m, 2H), 4.98 (d, 1H), 5.12 (bs, 1H), 5.69 (s^ 1¾ 7.14 . 7.30 (m, 1H), 7.68 (dt, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.65 - 9 92 (m 1H)。 v ，實例175 (Λ)-3-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2·小比啶 _3_ 基)_6·(2(Ν_ 嗎琳基)乙氧基)嘧啶-4-基胺基)旅啶_1_基)_3_側氧基丙腈

按照如實例46中所述之實驗程序，由(幻_2_(6·氟咪唑並[1，2 冲比唆錢-4-胺（1〇2毫克，〇.23毫莫耳，製備娜）以及3_[(2,5_ 二側氧基η比洛唆小基)氧基]_3_側氧基丙腈（63毫克，〇35 毫莫耳，如ΒΕ875054(Α1)中所述製備）㈣白色固體 (76%)’藉由急驟層析（二氣甲燒至88:12二氣甲烧/甲醇）純化。 LRMS (m/z): 509 (M+l)+。 401 201130835 ^-NMR δ (CDC13): 1.7-2.2 (m, 4H), 2.6 (m, 4H), 2.8 (q, 2H), 3.3-3.6 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 3.8-4.0 (m, 1H), 4.4 (dd, 1H), 4.6 (q, 2H), 4.8 (d, 1H), 5.6 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.7 (m，1H)，8.5 (d，1H)，9.8 (m，1H)。實例176 〇Κ)·3_(3-(2·(6_ 氟咪唑並[l，2-fl]吼啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)癌咬-4-基胺基)旅咬-1-基)-3-侧氧基丙猜

按照如實例46中所述之實驗程序，由(幻-2-(6-氟咪唑並[1,2-α]«比啶-3-基)-6-(2-曱氧基乙氧基)-7V-(哌啶-3-基）嘧啶-4-胺（62毫克，0.16毫莫耳，製備86b)以及3-[(2,5-二側氧基°比嘻咬_1_基)氧基]-3-侧氧基丙猜（44毫克’ 0.24 毫莫耳，如BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體 (62%)，隨後藉由急驟層析（二氯曱烷至9:1二氣曱烷/曱醇）純化。 LRMS (m/z): 454 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.7-2.2 (m, 4H), 3.1-4.1 (m, 11H), 4.3-4.6 (m, 2H), 4.9 (d, 1H), 5.7 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.5 (m，1H)，9.8 (m，1H)。 402 201130835 實例177 (外6-(1-(2-氰基乙醯基)旅啶_3· 並[1，2-<1】咐i咬-3-基)嘴啶·4甲腈

基胺基)-2-(6-氟味唾按照如實例46中所述之實驗程序並[1，2♦比啶-3-基)仰辰某外導齓味唑 ^ η 9^^ π- J Ux啶-3_基胺基)嘧啶-4·甲腈（77毫 ί J产87)以及Η(2,5-二侧氧基，各咬]_ 基）氧基]--側氧基丙腈（a毫克，Ο%毫莫耳，如 BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體（％%)，隨後藉由急驟層析（二氣甲烷至9:1二氯甲烷/曱醇）純化。 LRMS (m/z): 405 (M+l)+。 1η NMR δ (CDC13): 1.67 - 2.23 (m, 4H), 3.36 - 3.82 (m, 5H), 3.85 - 4.12 (m, 1H), 4.23 - 4.59 (m, 1H), 5.75 (d, 1H), 6.54 - 6.77 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.42 -8.69 (m，1H)，9.76 (bs，1H)。實例178 (J?)-3-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-fl]咕啶-3-基)·6-(2ίΓ_ 四唑 -5-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈 403 201130835

按照如實例46中所述之實驗程序，由(及)_2_(6_氟咪唑並[1，2-α]吡啶-3 ·基)-λα-(哌啶_3_基)·6·(2私四唑_5•基）嘧啶 -4-胺（54毫克’ 0.14毫莫耳，製備88)以及3_[(2,5二侧氧基咐•咯啶-1-基)氧基]_3_側氧基丙腈（66毫克，〇 %毫莫耳’如ΒΕ875054(Α1)中所述製傷）獲得白色固體（33%)， ρ遺後藉由逆相層析（來自沃特世之C18二氧切，水/1:1 乙腈-甲醇作為溶離劑[經〇.1%v/v曱酸緩衝]〇%至1〇〇%) 純化。 LRMS (m/z): 448 (M+l)+。 4 NMR δ (DMSO-灿 145 _ i 71 (m，3H)，（ 73 _ i 87 (m，1H), 2.00 - 2.14 (m, 1H)，2.78 2.88 (m，1H)，3.59 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.85 - 4.04 (m> ih), 4.09 (d, 1H), 4.22 - 4.37 (m，1H)，4.55 (d，1H)，7.24 (d，1H), 7.58 (td, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.99 - 8.11 (m, 1H), 8.66 - 8.78 (m, 1H) 9 92 -10.07 (m，lH)。 ’ 實例179 (Λ)-3-(3-(2-(6-氟味唑並丨1>2•中比啶各基甲基 •1仏四唑-5-基)嘧啶_4_基胺基)哌啶基)_3_側氧基丙腈 404 201130835

按照如實例46中所述之實驗程序，由(/?)-2-(6-氟咪唑並[1，2-α]吡啶-3-基)-6-(1-曱基-Ι/f-四唑-5-基)-尽(哌啶-3-基) 嘧啶-4-胺（48毫克，0.12毫莫耳，製備90)以及3-[(2,5-二側氧基吼咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈（33毫克，0.18 毫莫耳，如BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體 (45%)。用氯仿濕磨粗產物且過濾不溶性固體，用己烷洗滌並乾燥。 LRMS (m/z): 462 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.6-2.2 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 3.3-3.7 (m, 4H), 4.4 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.8 (s, 1H)。實例180 (及)-3-(3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-α]吡啶-3_ 基)-6·(2-甲基 -2Η-四唑-5-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈 405 201130835

•按照如實例46中所述之實驗程序，由(幻-2-(6-氟咪唑並[1，2-β]吼啶-3-基)-6-(2-曱基-2//-四唑-5-基)-7V-(哌啶-3-基) 嘧啶-4-胺（40毫克，0.10毫莫耳，製備91)以及3-[(2,5-二側氧基吼咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈（28毫克，0.15 毫莫耳，如BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體 (66%)。 LRMS (m/z): 462 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.6-2.2 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 3.4-3.7 (m, 4H), 4.3 (m, 1H), 4.5 (d, 2H), 7.3 (d, 3H), 7.7 (m, 1H), 8.6 (m, 1H)，10.2 (d, 1H)。實例181 (Λ)-6-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基胺基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-d】吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酸

406 201130835 按照如實例46中所述之實驗程序，由〇R)-2-(6-氟咪唑並基)-6-(旅咬-3-基胺基)癌咬-4-曱酸（167宅克，0.47毫莫耳，製備92b)以及3-[(2,5-二側氧基吡咯啶 -1-基)氧基]-3-側氧基丙腈（128毫克，0.70毫莫耳，如 BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體（35%)，隨後藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化矽，水/1:1乙腈-曱醇作為溶離劑[經0.1% v/v曱酸緩衝]0%至100%)純化。 LRMS (m/z): 424 (M+l)+。 !H-NMR δ (DMSO-^): 1.2-2.1 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 3.6-4.6 (m, 4H), 7.0 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.6 (d, 1H)，10.2 (s，1H)。實例182 (及)·6-(1·(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基胺基)-2-(6-氟咪唑並[1，2-<1】吡啶-3-基)嘧啶-4-甲醯胺

將水合1-羥基苯並三唑（24毫克，0.18毫莫耳）、尽(3-二曱胺基丙基)-W-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（34毫克，0.18 毫莫耳）以及濃氫氧化銨水溶液（12微升，0.3毫莫耳）添加至(幻-6-( 1 -(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基胺基)-2-(6-氟咪 407 201130835 201130835

自沃特世之〇18二氧化矽’水/1:1乙腈-甲醇作為 [經0.1% v/v曱酸緩衝]〇%至100%)純化殘餘物，p , 毫克（74%)呈白色固體狀之標題化合物。于到37 LRMS (m/z): 423 (M+l)+ 〇 *H-NMR δ (DMSO-c/6)： 1.5-2.1 (m, 4H), 2.8-3 2 3H)，3.6-4.5 (m, 4H)，7.0 (m，1H)，7.5 (m，1H)，7 8.3(S，lH)，8.8(d，lH)，9.8(m，1H)。〖，)，實例183 -4-基胺基)哌啶-1-基)_3_側氧基丙腈

-(6_ It咪唑並[l，2_ii】吡咬·3_基)嘴咬

獲得白色固體（33%)，隨後藉 408 201130835 由急驟層析（二氣曱烷至85··15二氣曱烷/曱醇）純化。 LRMS (m/z): 395 (M+l)+。 ]H-NMR δ (DMSO-^): 1.4-2.0 (m, 4H), 2.5-3.2 (m, 2H), 3.5-4.1 (m, 4H), 4.5 (bs, 1H), 5.4 (d, 1H), 6.4 (s, 2H), 6.8 (dd, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.3 (d, 1H), 10.1 (s, 1H)。實例184 (/〇·3·(3·(5· 1-2-(6-氟喘唑並[l，2-ii] 比啶-3-基)-6-(N-嗎淋基)喷咬-4-基胺基)派咬-1-基)-3-侧氣基丙猜

按照如實例46中所述之實驗程序，由(Λ)-5-氟-2-(6-氟咪唑並[1，2-〇|吼啶-3-基)-6-(N-嗎啉基)-AK哌啶各基)嘧啶-4-胺（80毫克，0.19毫莫耳，製備95c)以及3-[(2,5-二側氧基吼咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈（53毫克，0.29 毫莫耳，如BE875054(A1)中所述製備）獲得白色固體 (50%)，隨後藉由急驟層析（二氯甲烷至95¾二氣曱烷/ 曱醇）純化。 LRMS (m/z): 483 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 1.7-2.2 (m, 4H), 3.2-3.9 (m, 12H), 409 201130835 4.2 (m，1H)，4.8 (m，1H)，7.2 (m，1H)，7.7 (m，1H)，8 4 (m 1H)，9.7 (m，1H)。 ’ · ’ 實例185 (Λ)-1-((/〇-3-(5-氟-2-(6-氟咪嗤並丨〇比咬 _3_ 基)-6-(N-嗎啦基）鳴咬-4-基胺基)旅咬-1-基>2,3_二經基丙 1-嗣

按照如實例95中所述之實驗程序，由(及)·2,2_二甲基 -1，3-二氧戊環-4-甲酸（40毫克，0.27毫莫耳）以及w_5· 氟-2-(6-氟咪唾並[1，2_ί3] >»比咬-3-基)-6-(N-嗎琳基)善(旅咬 _3·基)嘴α定_4_胺（乃毫克，0.18毫莫耳，製備95c)獲得白色固體（41%)，隨後用乙酸處理（120°C，15小時）。藉由逆相層析（來自沃特世之C-18二氧化石夕，水/ι:ι乙腈 -曱醇作為溶離劑[經0.1% v/v甲酸緩衝]0%至1〇〇〇/0)純化粗產物。 LRMS (m/z): 504 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.7-2.1 (m, 4H), 3.4-3.9 (m, 15H), 4.2-4.6 (m, 2H)，5.1 (m, 1H)，7.2 (m, 1H)，7.7 (dd, 1H)，8.4 (m，1H)，9.7 (m，1H)。 410 201130835 實例186 5 (/0-3-(3-(2-(6-氟咪唑並⑽叫吡 -(三氣甲基斷4-基胺基)娘〜㈣=丙甲腈氧基

按照如實例46中所述之實驗程序，由(外2_(6_氟味嗤並[1,2-α]錢-3-基)各曱乳基-ΛΚ呢幻基)_5_(三瓦甲基) 做-4-胺（80毫克，0.19毫莫耳，製備97b)以及3 [(2,5_ 二侧氧基吡咯啶-1-基)氧基l·3-侧氧基丙腈（53奎夯，029 毫莫耳，如刪獅㈤中所述製備月）（獲/白克色固體 (72%)，隨後藉由急驟層析（二氣甲烷至95:5二氣甲院/ 甲醇）純化。 ' LRMS (m/z): 478 (M+l)+。，HNMR5 ^^^-1.89^2^,1.91-2.03 (m, 1H)，2.13 - 2.27 (m，1H)，3.14 (dd，1H)，3.33 - 3 52 (m 4H), 3.67 (d, 1H), 3.82 (dd, 1H), 4.12 (s, 2H),'4 30 (d im 4.52 (cjd，1H)，5.57 (bs，1H)，7.30 (dd，m)，7 ’ ’ 8.64 (s, 1H), 9.60 - 9.80 (m, 1H) 〇、’ H)，藥理活枓活體外JAK激酶檢定使用如下文所指示之檢定，針對化合物抑制Jaki 411 201130835 JAK2以及JAK3之能力來筛選化合物。使用桿狀病毒表現系統，使人類JAK1 ( aa 850-1154)、JAK2 (aa 826-1132)、JAK3 (aa 795-1124)以及Tyk2 (aa 871-1187)之催化域表現為N端GST-融合蛋白且購自 Carna Biosciences。使用生物素標έ己狀聚(GT)-生物素（CisBio)作為受質來檢定酶活性。反應中之肽濃度對於JAK1為60 nM、對於JAK2為20 nM、對於JAK3為140 nM且對於Tyk2為 50 nM。藉由時差式螢光能量轉移（tjme_res〇ived fluorescence energy transfer ; TR-FRET)偵測磷酸化程度。對於含有酶、ATP以及肽於8 mM MOPS (pH 7.0)、 1〇!!1]^]^(：12、〇.〇5%0-巯基乙醇、〇.45毫克/毫升]8认中之反應混合物中的各激酶量測化合物之IC5〇。反應中之 ATP濃度對於JAK1為3 μΜ、對於JAK2為0.2 μΜ、對於 JAK3為0.6 μΜ以及對於Tyk2為丨8 μΜ。酶反應在室溫下進行30分鐘。接著用20微升含有〇,115微克/毫升抗酪胺酸磷酸化（phosphoTyr) (ΡΤ66)-穴狀化合物（CisBio) 以及可變濃度之SA-XL665(CisBi〇)之淬滅偵測緩衝液（50 mM HEPES、0.5 M KF、EDTA 0.25 Μ、0.1% ( w/v ) BSA， ρΗ7·5)停止反應以保持sa_b比率恆定。培育3小時且在設定為讀取螢光共振能量傳遞之Vict〇r 2V光譜螢光計 (PerkinElmer)上讀取。以上所用之一些簡稱具有以下含義： AA :胺基酸 412 201130835 GST :麩胱甘肽-S_轉移酶 MOPS : 3·(Ν-嗎啉基)丙磺酸 BSA :牛血清白蛋台 ΑΤΡ :腺苷三磷酸 EDTA :乙二胺四乙酸 HEPES : 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸表1描述本發明中所述之某些例示性化合物的IC50 值。在表1中，“A”表示IC50值小於0.1 μΜ(ΙΟΟηΜ)， “Β” 表示 IC50值在 0.1 μΜ( 100 ηΜ)至 1 μΜ( 1000 ηΜ) 之範圍内，且C表示IC50值高於1 μΜ ( 1000 ηΜ)。表1

實例編號 IC5〇JAK3 (μΜ) IC5〇JAK2 (μΜ) IC50JAKI (μΜ) 1 卜A A B 6 B B C 10 B A C 13 B B C 21 A A B 22 A A C 25 B B B 31 B A B 38 B A C 42 C B C 45 B B C 57 A A C 64 A A A 67 B A B 68 A A B 76 B A C 80 A 1 A A 82 C B C 89 C B C 413 201130835

實例編號 &JAK3 (μΜ) |lC^〇JAK2 (μΜ) | IC5〇 JAK1 TmMY

渤自可見，式（1)化合物為JAK卜JAK2以及JAK3 JAK1 之τ财卩軸。本發明之較佳·*並1^衍生物抑制 Κ2以及jaK3激酶之π%值（如上文所測定 'μΜ ’對於各JAK激酶較佳小於〇.5 μΜ。組合傑納並料衍生物亦可與轉㈣由抑制組合。辑來改善之病理學病狀或疾病的其他活性化合物療以ί發明之組合可視情況包括—或多種已知適用於治 μ 疾病之其他活性物質：脊髓增生性病症（諸如真性 414 201130835 多血症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化）、白血病、淋巴惡性疾病以及實體賴；骨_及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，例趙增纟性白血病、淋巴惡性疾病以及實體軸；骨_及器官移植排斥反應；以及免疫介導性疾病；更特定言之，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬，所述活性物質諸如：（a)二氫葉酸還原酶抑制劑’諸如甲胺媒0令（Methotrexate)或CH-1504 ; (b) DH0DH抑制劑’諸如來氟米特（leflun〇mide)、特立氟胺 (teriflunomide)或國際專利申請案第w〇2〇〇8/〇77639號以及第W02009021696號中所述之化合物；（c)免疫調節劑，諸如乙酸格拉替美（Glatiramer acetate )(克帕松 (Copaxone ))、拉啥莫德（Laquinimod )或p米喧莫特 (Imiquimod) ; (d) DNA合成以及修復抑制劑，諸如米托蒽醌（Mitoxantrone)或克拉屈濱（Cladribine) ; 抗 α4 整合素抗體’諸如那他珠單抗（Natalizumab) (Tysabri); (f) α4 整合素拮抗劑，諸如 R-1295、TBC-4746、CDP-323、 ELND-002、非拉司特（Firategrast)或 TMC-2003 ; (g) 類皮質激素（⑶rticoid )以及糖皮質激素（giucocorticoid ).-，諸如潑尼松（prednisone ) 或曱潑尼龍 (methylprednisolone )、氟替卡松（fluticasone )、莫美他松 (mometasone)或貝他每松（beta-metasone);(h)反丁烯 415 201130835 二酸酯，諸如万G-/2 ; (i)抗了^^ α抗體，諸如英利昔單抗（Infliximab)、阿達木單抗（Adalimumab)或赛妥珠單抗（Certolizumab pegol) ; (j)可溶性 TNF α 受體，諸如依那西普（Ethanercept) ; (k)抗CD20單株抗體，諸如利^ 曰單抗（Rituximab)、奥克珠單抗（〇creiizumab)、奥伐木單抗（Ofatumumab)或 TRU-015 ; (1)抗 CD52，諸如阿來組單抗（alemtuzumab) ; (m)抗CD25，諸如達利珠單抗（daclizumab ) ; ( η )抗CD88，諸如艾庫珠單抗 (eoilizumab )或培克珠單抗（pexiHzumab ) ; ( 〇 ) ^ IL12R/IL23R，諸如優特克單抗（ustekinumab) ; (p) |弓調神經磷酸酶（Calcineurin)抑制劑，諸如環孢黴素A (cyclosporine A)或他克莫司（tacr〇limus) ; (q) iMpmj 抑制劑’ 如破驗酸嗎琳乙醋（myC〇phen〇iate mophetyl); (r)類大麻酚受體促效劑，諸如沙替菲克（Sadvex) ; (s) 趨化因子CCR1拮抗劑，諸如MLN-3897或PS-031291;(t) 趨化因子CCR2拮抗劑，諸如incB-8696 ; (u) NF-κΒ活化抑制劑，諸如MLN-0415 ; (v) SIP受體促效劑，諸如芬戈莫德（fingolimod)、BAF-312 或 ACT128800 ; ( w) S1P 解離酶（liase)抑制劑，諸如LX2931 ; (X) Syk抑制劑，諸如 R-112 ; (y) PKC 抑制劑，諸如 NVP_AEB〇71 ; (z) M3拮抗劑，諸如噻托銨（ti〇tr〇pium )或阿地銨 (aclidinium) ; (aa)長效β腎上腺素激導性促效劑，諸如沙美特羅（salmeterol)、福莫特羅（f〇rm〇ter〇1)或節達特羅（indacaterol) ; (bb)維生素d衍生物，如卡泊三醇 416 201130835 (calcipotriol)(達力士（Daivonex)) ; (cc)磷

酸二酯酶IV 抑制劑’諸如羅氟司特（r〇flumilast)或GRC_4〇39 ; (dd) p38抑制劑，諸如ARRY-797 ; (ee) MEK抑制劑，諸如 ARRY-142886 或 ARRY-438162 ; ( ff) Ι^Κδγ 抑制劑；（gg) 干擾素’包括干擾素β la，諸如來自Bi〇gen Idee之阿福奈 (Avonex)、來自cinnaGen之西努克斯（CinnoVex)以及來自Merck Serono之利比（Rebif)，以及干擾素β lb，諸如來自Schering之貝他費隆（Betaferon)以及來自Berlex 之倍泰龍（Betaseron);以及（hh)干擾素α，諸如Sumiferon MP ° 可與本發明之JAK抑制劑組合之適合類皮質激素以及糖皮質激素的特定實例為潑尼龍（prednisolone)、甲潑尼龍、地塞米松（dexamet:hasone )、dexamethasone cipecilate、秦非可特（naf]ocort)、地夫可特（deflazacort)、乙酸齒潑尼松（halopredone acetate )、布地奈德 (budesonide )、二丙酸氣地米松（beclomethasone dipropionate )、氫皮質 g同（hydrocortisone )、曲安奈德 (triamcinolone acetonide )、氟西奈德（fluocinolone acetonide )、醋酸氣輕松（fluocinonide )、氣可托龍 (clocortolone pivalate )、醋丙曱潑尼龍（methylprednisolone aceponate )、棕櫚酸地塞米松（dexamethasone palmitoate )、I 替潑尼旦（tipredane )、醋丙氫皮質 _ ( hydrocortisone aceponate)、潑尼卡g旨（prednicarbate)、二丙酸阿克美他松（alclometasone dipropionate )、鹵米松（halometasone )、 417 201130835 確庚甲潑尼龍（methylprednisolone suleptanate )、糠酸莫米他松（mometasone furoate)、利美索龍（rimexolone)、法呢酸潑尼松龍（prednisolone farnesylate )、環索奈德 (ciclesonide )、丙酸布替可特（butixocort propionate )、 RPR-106541、丙酸迪普羅酮（deprodone propionate)、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate )、糠酸氟替卡松 (fluticasone furoate )、丙酸鹵貝他索（halobetasol propionate )、氣替潑諾（loteprednol etabonate )、丁酸丙酸倍他米松（betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松 (flunisolide)、潑尼松、地塞米松構酸納（dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龍（triamcinolone)、戊酸倍他米松（betamethasone 17-valerate ) ' 倍他米松 (betamethasone )、二丙酸倍他米松（betamethasone dipropionate)、乙酸氫皮質_(hydrocortisone acetate)、氫皮質酮丁二酸納（hydrocortisone sodium succinate)、潑尼龍碟酸納（prednisolone sodium phosphate)以及丙丁氫皮質 _( hydrocortisone probutate )。可與本發明之JAK抑制劑組合之適合Syk激酶抑制劑的特定實例為福法馬替尼（fosfamatinib )(來自Rigel)、 R-348(來自 Rigei)、R_343 (來自 Rigel)、R-112(來自 Rigel)、白皮杉醇（piceatannol)、孓(2-胺基乙胺基)-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]嘧啶_5·甲醯胺、R-〇91 (來自1^61)、6-[5-氟_2-(3,4,5-三曱氧基苯胺基）嘧啶_4_基胺基]-2,2-二曱基 -3,4-二氫-2H-吼啶並[3,2-b][l，4]噁嗪-3-酮苯磺酸酯 418 201130835 (R-406 ’來自Rigel)、l-(2,4,6-三羥基苯基)-2-(4-曱氧基笨基）乙-1-酮、N-[4-[6_(環丁胺基）_犯_嗓呤j·基胺基]笨基]-Ν-曱基乙醯胺（QAB-205，來自 Novartis)、2-[7-(3,4- 二甲氧基苯基)味唑並[l，2_c]嘧啶_5_基胺基]吼啶_3_甲醯胺二鹽酸鹽（BAY-61-3606，來自 Bayer)以及 AVE-0950 (來自 Sanofi-Aventis )。可與本發明之JAK抑制劑組合之適合m3拮抗劑（抗膽驗劑）的特疋實例為嗔托銨（ti〇tr〇pium )鹽、氧托錢 (oxitropium )鹽、氟托銨（flutr〇pium )鹽、異丙托銨 (ipratropium)鹽、格隆銨（giyC〇pyrr〇nium)鹽、曲司錢 (trospium )鹽、瑞伐托g旨（revatr〇pate )、艾帕托酯 (espatropate)、3-[2·羥基-2,2-雙(2-噻吩基）乙醯氧基]-l-(3- 苯氧基丙基)-l-氮鏽雙環[2·2.2]辛烷鹽（尤其為阿地銨 (adidinium)鹽，更佳為阿地溴敍（aclidiniumbromide))、 1-(2-苯基乙基)-3_(9H-0305·9-基羰氧基)_1_氮鏽雙環[2.2.2] 辛烧鹽、2-側氧基·ΐ，2,3,4-四氫喹唑啉-3-甲酸内-8-曱基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基酯鹽（DAU-5884)、3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-環丁基-1-羥基-1_苯基丙酮（NPC-14695)、 N-[l-(6-胺基吡啶_2_基曱基）哌啶_4_基]_2(R)-[3,3-二氟 -1⑻-環戊基]-2-經基-2-苯基乙醯胺（J-104135)、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[l-[4(vS)-曱基己基]哌啶·4_基]-2-苯基乙醯 v 胺（J-106366)、2(R)-環戊基-2-羥基-Ν·[1-(4-曱基-3-戊烯基Η-派啶基]-2-苯基乙醯胺（J-104129 )、1-[4-(2-胺基乙基）略咬-1-基]-2(R)-[3,3-二氟環戊-1(R)-基]-2-經基-2·苯基乙 419 201130835 -1-酮（Banyu-280634)、Ν-[Ν-[2-[Ν-[1-(環己基甲基）旅啶 -3(R)-基甲基]胺甲醯基]乙基]胺曱醯基甲基]_3 3,3_三苯基丙醯胺（Banyu CPTP)、2⑻-環戊基-2-羥基-2-笨基乙酸 4-(3·氮雜雙％ [3.1.0]己-3-基）·2- 丁炔醋（Ranbaxy 364057)、UCB-101333、馬克氏（Merck’s) OrM3、7-内-(2- 經基-2,2-一本基乙醯氧基)-9,9-二甲基·3_氧雜-9-氛錯三環 [3.3.1.0(2,4)]壬烷鹽、7-(2,2-二苯基丙醯基氧基)_7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮鏽三環[3.3.1.0*2,4*]壬烧鹽、7-經基-7,9,9_ 三曱基-3-氧雜·9·氣鏽三環[3.3.1.0*2,4*]壬烧9-甲基-9H-第 -9-甲酸酯鹽’其全部均視情況呈其外消旋體、其對映異構體、其非對映異構體以及其混合物之形式，且視情況呈其藥理相容性酸加成鹽之形式。在所述鹽中，氣化物、漠化物、碘化物以及曱磺酸鹽為較佳。可與本發明之JAK抑制劑組合之適合長效β腎上腺素激導性促效劑（β2-促效劑）的特定實例為硫酸特布他林 (terbutaline sulphate )、反丁烯二酸依福莫特羅（eform〇ter〇1 fumarate)、反丁稀《一酸福莫特羅（formoterol fumarate)、班布特羅（bambuterol )、鹽酸丙卡特羅（procater〇1 hydrochloride )、鹽酸西貝奈迪（sibenadet hydrochloride )、鹽酸馬布特羅（mabuterol hydrochloride )、硫酸沙丁胺醇 (albuterol sulphate)、硫酸沙丁胺醇（salbutamol sulphate)、羥萘甲酸沙美特羅（salmeterol xinafoate)、鹽酸卡莫特羅 (carmoterol hydrochloride )、鹽酸（R)_ 沙丁胺醇 ((R)_albuterol hydrochloride )、鹽酸左旋沙丁胺醇 420 201130835 ( Levalbuterol hydrochloride/Levosalbutamol hydrochloride )、鹽酸（-)-沙丁胺醇（㈠-saibutamol hydrochloride)、酒石酸(R,R)-福莫特羅（（R，R)_Formoterol tartrate )、酒石酸福莫特羅（Arformoterol tartrate )、硫酸貝多拉君（Bedoradrine sulphate)、茚達特羅、鹽酸川丁特羅 (Trantinterol hydrochloride)、AZD-3199、GSK-159802、 GSK-5979(H、GSK-678007、GSK-642444、GSK-961081、 AR-C98955AA、鹽酸米維特羅（Milveterol hydrochloride)、 BI-1744-CL以及國際專利申請案第WO2007A24898號、第 WO2006/122788A1 號、第 W02008/046598 號以及第 W02008095720號中所述之化合物。可與本發明之JAK抑制劑組合之適合填酸二酯酶iv 抑制劑的特定實例為二順丁烯二酸苯芬群（benafentrine dimaleate )、依他嗤酯（etazolate )、登布茶驗 (denbufylline )、洛利普蘭（rolipram )、西潘茶驗 (cipamfylline )、紮達維林（zardaverine )、阿羅茶驗 (arofylline )、非明司特（filaminast)、泰魯司特（tipelukast)、托非司特（tofimilast)、0比拉米司特（piclamilast)、托拉芬群（tolafentrine )、美索普蘭（mesopram )、鹽酸屈他維林 (drotaverine hydrochloride )、利瑞司特（lirimilast )、羅氟司特、西洛司特（cilomilast)、奥格司特（oglemilast)、阿普司特（apremilast)、替托司特（tetomilast)、非明司特、 (R)-(+)-4_[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]D比啶 (CDP-840)、N-(3,5-二氣-4-«比啶基)-2-[1-(4氟苯曱基)_5_ 421 201130835 經基_1Η-°引哚基]-2-側氧基乙醯胺（GSK-842470 )、9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基_2_(三氟甲基）腺嘌呤（NCS_613)、 N-(3,5·二氣·4_吡啶基)_8_曱氧基喹啉_5_甲醯胺（D_4418)、 3-[3_(環戊基氧基)_4·甲氧基苯曱基]_6•(乙胺基)_8_異丙基 -3Η-嘌呤鹽酸鹽（V-11294A)、6-[3-(Ν,Ν-二曱基胺曱醯基) 苯基磺酿基Η-(3-曱氧基苯胺基)各甲基喹啉_3_曱醯胺鹽酸鹽（GSK-256066 )、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(經甲基)萘-1-基]小(2-甲氧乙基）吼啶_2(1H)-酮（T-440 )、㈠-反 •2-[3’-[3-(N-環丙基胺曱醯基)_4_側氧基{4·二氫]，8_二啶 -1-基]-3-氟聯苯*4-基]環丙烷曱酸（MK_〇873)、CDC_8〇1、 UK-5000(U、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4·(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己_ι_酮、順[4_氰基_4_(3_環丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)環己-1-醇、GRC-4039、CDC-8(H、 5(S)-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-曱基苯甲基)哌啶-2-酮（IPL-455903 )、0N0-6126( Eur Respir J 2003、22(增刊45): Abst 2557)以及國際專利申請案第W003/097613 號、第 W02004/058729 號、第 WO 2005/049581 號、第 WO 2005/123693號以及第WO 2005/123692號中所主張之可與本發明之JAK抑制劑組合之適合ρΐ3Κδγ抑制劑的實例為2-曱基-2_[4-[3-曱基-2-侧氧基、，8-(3-喹啉基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5_c]喹啉-1-基]苯基]丙腈（BEZ-235，來自 Novartis)、CAL-101 (來自 CalistogaPharmaceuticals) 以及泎乙基-：^，_[3-(3,4,5-三甲氧基苯胺基)11比啶並[2,3七]吼 422 201130835 嗪-6-基]硫脲（AEZS_126，來自 AeternaZentaris)。本文所述之式⑴化合物以及組合可用於治療脊趟増生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓及器g移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，例如脊髓增生性病症、白企病、淋巴惡性疾病以及實體瘤；骨锻以及H官紐排斥反應；以及翻使用逝劑具有有益作用之減介導性疾病，例如類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病（諸如潰雜結腸炎羅恩氏病）、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏 ^喘、慢性阻紐肺病（C〇PD)、異錄皮膚炎以及牛皮 :。本文所权式⑴化合物以及組合亦可驗治療發炎 ΦΦ在症。在二態樣巾’本文所述之式⑴化合物以及組合可用 =療Si生性病症、、、白血病、淋巴惡性疾病以及實體眘^樣中’所述錢是藉由抑制個體之傑納斯激 Γίί:二態樣中，本文所述之式⑴化合物以及、且&可用於治療骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性 == 生疾病，例如骨髓以及器官移植排斥反應；及免土導性疾病’例如骨髓以及器官移植排斥反應。斯激錄之治療通常11㈣卩制個體之傑納實現。核所述之式（1)化合物以及組 σ可用於抑制傑納斯激酶（JAK)。組合中之活性化合物可在同—醫藥組合物中此同投 ”或在欲用於藉由相同或不同途徑分開、同時、伴隨或依 423 201130835 序投與之不同組合物中投與。預期所有活_將㈣或時間上極接近地投斑者，-或兩種活性劑可在上午服用而其他活性劑在二j 猶晚的時候服用。或在另-方案中，一或兩種活性劑= 日服用兩次而其他活性劑每日服用—次，其與每藥中之-次同時進行，或分開進行。較佳至少兩種且= 所有活性劑將同時服用。較佳至少兩種且更佳 = 將以混合物形式投與。注則明亦關於一種本文所述之化合物與一 1 他治療劑之組合產品，其用於治療易藉酿 (MK)來改善之病理學病狀或疾病，詳言之，理學病狀或疾病是選自脊髓增生性病症、白血病斤= 實體腫瘤’·骨髄以及器官移植排斥反應；免; 性疾病’例如脊越增生性病症、白血 f痛。性疾病以及實體_ ;骨_及||官移植排斥反^ Μ及免疫介導性疾病。更特定言之，病理學病狀或自類風;1性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病' =塞過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢在一ΪΪ!、異位性皮膚炎以及牛皮癬。 &心，中，所述組合產品可用於治療脊髓增生性病淋巴惡性疾病以及實體腫瘤。訊二由抑制個體之傑納斯激酶來實現。在另一態免疫介導療骨髓以及器官移植排斥反應，· 、扃及發炎性疾病，例如骨髓以及器官移植 424 201130835 反應’以及免疫介導性疾病’例如骨髓以及器官移植排斥反應。此等疾病以及病狀之治療通常藉由抑制個體之傑納激酶（；ΑΚ)來實現。組合產品可用於抑制傑納斯激酶 IJAK ) ° 本發明亦涵蓋本發明之化合物與一或多種其他治療 —之組合的用途’其用於製造供治療此等疾病之調配物或樂劑。本發明亦提供-種治療易藉由抑制傑納斯激酶（】ΑΚ ) Α改善之病理學病狀或疾病的方法，詳言之，其中所述病理學病狀或疾病是選自脊髓增生性病症、白*病、淋巴惡 =病以及倾_ ;骨_及11官移植排斥反應；免疫性疾病以及發炎性疾病，例如脊髓增生性病症、白血 '淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應’以及免疫介導性翻。更歡言之，病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎5喘腸4 =塞性翻（COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癣；所^ 方法包括投與治療有效量之本文所述之化合物與一或多種其:治療劑的組合。詳言之，所述治療藉由抑制所述個體之傑納斯激酶來實現。 u 本發明亦提供-種抑制有需要之個體之傑納斯激酶的方法，其包括向所述個體向需要所述治療之個體投與户療有效量之本文所述之化合物與—或多種其麵療齊=: 425 201130835 合。視待治療之病症性質而定，本發明之組合中的活性化合物可藉由任何適合之途徑來投與，例如經口（以糖漿、錠劑、膠囊、口含錠、控制釋放製劑、快速溶解製劑等形式）；局部（以乳膏、軟膏、洗劑、鼻用喷霧或氣溶膠等形式），藉由注射（皮下、皮内、肌肉内、靜脈内等）或藉由吸入（以乾粉、溶液、分散液等形式）。組&中之活性化合物（亦即本發明之咪唆並^比咬衍生物）以及其他視情況存在之活性化合物可在同一醫藥組合物中共同投與或在欲用於藉由相同或不同途徑分開、同時、伴隨或依序投與之不同組合物中投與。本發明之一個實施例由一種分裝部分之套組組成，其包括本發明之料並喊衍生物以及關於與另—種活性ς 合物同時、同步、分開或依雜合使用之說明#，所述活性化合物翻於治療賴增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨_及||官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，例如脊髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實龍瘤；骨髓以及器官移植排斥反應’以及免疫介導性疾病，且更特定言之，適肖於治療類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎.、'過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性陴塞性肺病（COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癖。本發明之另—實施例由-種包裝組成，其包栝本發明之味哇並《时何生物以及另—種活性化合物，所述活性化 426 201130835 σ物適用於治療脊髓增生性以及實體腫瘤；骨髓为…症、白病、淋巴惡性疾病瘅疡以;5旅《Μ· 器官移植排斥反應；免疫介導性病’例如脊髓增生性病症、白血病1 巴心[生疾病Μ及實體腫瘤以及免疫介導性㈣，且财反應，性關節炎、多#特疋s之，適用於治療類風濕過敏性結膜鼻發炎炎：r乾眼、葡萄膜炎、 (c⑽）、異倾皮^\、/:、慢‘_塞性肺病醫藥組合物學上齡合物包括本發明之化合物以及醫藥千了接又之稀釋劑或載劑。 ^發明進—步提供包括本發明之化合物以及醫藥學釋劑或載劑以及-或多種其他治療二醫藥盖^理療祕由抑制傑納斯激酶（ΜΚ)來改。之病理子錄或疾病，諸如先前所述之疾病。來改於用於治療易藉由抑制傑納斯激酶（JAK) 〇之病理予病狀或疾病的醫藥組合物，苴 =述病理學病狀或疾病是選自脊_生性病症=白血病、庫mr及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反導性疾病以及發炎性疾病，例如㈣增生性病正白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤·成移植排斥反應·，以及免疫介導性疾病，且更;=器1 或疾病是選自類風濕性_炎、多發性更化症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、 427 201130835 過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（c〇PD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬。本發明亦涵蓋本發明之醫藥組合物用於製造供治療此等疾病之藥劑的用途。在-祕中’所述醫藥組合物可用於治療脊體增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤。在此態樣中，所述治療是藉由抑制麵之傑納斯激酶來實現。在另一態樣中’醫藥組合物可用於治療骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，例如骨髓以及器官移植排斥反應；以及免疫介導性疾病，例如骨髓以及器官移植排斥反應。此等疾病以及餘之治療通f藉 =广來實現。醫藥組合物可用於抑制傑納二來改ί: : : ί供種'°療易藉由抑制傑納斯激酶(JAK ) 二==疾病的方法，詳言之，其中所述病 =以及實體腫瘤，·骨驗以及器官移淋= 淋巴惡性疾病以及實體齡骨髓二;= 反應；以及免疫介導性疾病，且更植排斥發炎性性關節炎、多發性硬化症、勝届乾眼、萄膜 r哮唉、慢性阻塞性肺病（COPD)、=,fuf生鼻牛皮癖’所述方法包括投與治療有效量 428 201130835 醫藥組合物。詳言之，所述治療藉由抑制所述個體之傑納斯激酶來實現。本發明亦提供一種抑制有需要之個體之傑納斯激酶的方法，其包括向所述個體向需要所述治療之個體投與治療有效量之如本文所定義之醫藥組合物。本發明亦提供醫藥組合物，其包括至少式（1)之咪唑並0比啶或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分以及醫藥學上可接受之賦形劑（諸如載劑或稀釋劑）。所述活性成^可佔所述組合物之0.001重量％至99重量％、較佳〇〇1重量 %至90重量％，此視調配物之性質以及在施用之前是否作進一步稀釋而定。組合物之構成形式較佳適於經口、吸入、局部、經鼻、直腸、經皮或可注射投與。與活性化合物或所述化合物之鹽混合形成本發明之組合物的醫藥學上可接受之賦形劑自身為熟知的且實際所用之賦形劑視所欲投與組合物之方法而定。用於經口投與之組合物可採用錠劑、延遲型錠劑、舌下鍵劑、膠®、吸人型氣_、吸人型溶液、乾粉吸入劑或液體製劑（諸如混合物、_、錄或懸浮液）之形式， ^ 斤有形式均含有本發明之化合物；所述製劑可藉由此項技術中熟知之方法來製備。可用於製備組合物之稀釋劑包含與活性成分相容之 ^體以㈣稀釋劑’以及必要時選社著色劑或調味劑或膠囊宜含有〇〇1_3〇〇〇毫克、更佳〇 51〇〇〇毫活性成刀或等量之其醫藥學上可接受之鹽。 429 201130835 適合於經π使用之液馳合物可n 形式。所述溶液可為活性化合物< ^ 與例如用於形成糖漿之薦糖締合之水溶，括本發明之不溶性活性化合物或其醫藥學二3 連同懸浮劑或調味劑與水缔合。接又之1 用於非經腸注射之組合物可由可溶性或可能未經康乾且可溶解於無熱原水適2 經腸注射流體中。 U其他適當非式，與之組合物可_軟膏、乳f或洗劑之形 ;/f有形式均含有本發明之化合物項技術中熟知之方絲製備。叹糊T藉由此有效劑量通常為每日在⑽·3_ 毫克範圍内之活性成份或等量之其醫藥學上可:受二 :劑量可以每日-或多蝴、較佳1至仏:式之任醫宜呈單位劑型且可依藥劑學技術中熟知式：投與之本發明之1藥組合物可呈如下形 1右箱一几’諸如膠囊、扁囊劑（cache〇或錠劑，各 3有預疋1之活性成分；粉末或顆粒；於水性液體It 體乳液。所述活或，液體乳液或油包水液 (―)二形t亦可呈大丸劑(b°lus)、紙劑糖聚調配物一般將由化合物或鹽於含有調味劑或著 430 201130835 色劑之液體載劑（例如乙 μ 、中之懸浮液或溶液組成。化生油、橄欖油、甘油或水）當組合物呈錠劑之形彳吐調配物之任何醫藥載劑使用通常用於製備固體滑石、明膠、阿拉伯膠（f.载劑之實例包含硬脂酸鎂、及蔗糖。 / ( acia)、硬脂酸、澱粉、乳糖以錠劑可藉由視情況與一或多備。壓製_可藉由在適合之機器中壓= 分散劑混合之呈自由=劑：刪、表面活性劑或成分來製備。”絲式（諸如粉末或顆粒）的活性廳模製經惰性液體稀釋劑末狀化合物的混合物來製備。所述錠劑視情況可匕覆包衣或關痕且可紐調配啸之缓慢或控制釋放。當組合物呈膠囊之形式時，任何常規囊封均為適合的，例如在硬明膠膠囊中使用上述載劑。當組合物呈軟明膠膠，，形式時’可考慮通常祕製備絲液·浮液之任何醫藥載劑，例如水性樹膠（叫ueous gum)、纖維素、矽酸鹽或油類，且將其併入軟明膠膠囊中。、用於藉由吸入局部傳遞至肺之乾粉組合物可例如呈例如明膠之膠囊以及藥筒（cartridge)或例如層壓鋁箔之發泡藥（blister)形式，以用於吸入器或吹入器中。調配物/般含有本發明之化合物以及適合粉末基質（載劑物質） 431 201130835 (諸如乳糖或澱粉）之吸入用粉末混合物。較佳使用乳糖。每膠囊或藥筒一般可含有介於2微克與15〇微克之間的各治療活性成分H活性成分可在無賦形劑之情況下提供。用於吸入之調配物可藉由使用適合之吸入器裝置來包裝二所述裝置為諸如以下專利申請帛中所述之Genuair® (乂月J 稱為 Novolizer® SD2FL ) : WO 97/000703、WO 03/000325 以及 WO 2006/008207。用於轉傳遞之典魏合物包含上剌於吸入之組口物且進—步包含呈存於惰性媒劑（諸如水）中之溶液或 =液形式的非加馳合物，其視情讀習知賦形劑（諸緩衝劑、抗微生物劑、張力調節劑以及黏度調節劑）组合且可藉由鼻泵投與。八型皮膚用以及經皮誠物包括f 溶勝物較=單位翻，例如㈣、或計量式氣 /合膠=里，以致患者可投與單次劑量。性劑荦：ί/σ=果所需之各活性劑的量將隨特定活切'所治療之個體以及所治療之特定病症或引用以下製卿式作為舰物實例：組合物實例1 100毫克根據以下配方製備50,000個各含有 432 201130835 3-((3外3_{[2_(6_氟味唑並⑴2^吡啶_3_基)嘧啶_4·基]胺基} 略咬-1-基)-3-側氧基丙腈（活性成分）之膠囊：

程序經由60篩目篩將上述成分過篩，且裝載至適合之混合器中並填充至5〇,〇〇〇個明膠膠囊中。組合物實例2 由以下配方製備50,000個各含有50毫克 3_((从)-3][2_(6-氟咪唑並[I，2♦比啶_3_基)喷啶斗基]胺基} 派咬-1-基)-3·側氧基丙腈（活性成分）之錠劑：活性成分 - 微晶纖維素 ' 1.95-¾^1 經喷霧乾®^!^ ----- —- 9.95公斤羧甲基澱粉 0.4公斤硬月曰醯反丁稀二酸麵朦能一 ϋ /卜妨--------- 〇τ^ ~ 程序 π 使所有粉末均通過孔徑為〇 6毫米之筛，隨後在適合之混合器+混合20分鐘且使用9毫米紐平坦的斜刀衝壓機（bevelledpunch)壓縮為3〇〇毫克錠劑。所述錠劑之崩 433 201130835 解時間為約3分鐘。不影響、變更、改變或修飾所述化合物、組合或醫藥組合物之基本態樣的修改包含在本發明之範疇内。【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無 434

Claims

201130835 七申請專利範園種式（I)化合物，或其醫藥學上可接受氧化物或立體異構體，其用於治療以: 或疾病：％ (JanUSKmase，JAK)來改善之病理學病狀

m為〇或1至3之整數； Z為氧原子或基團Nr5 ; ^以及γ獨立地表示氮原子或_CR9 及Y中之至少一者表示氮原子；具中X以片子^、^2、1、仏以及心各獨立地表示氫原子；齒素原子，I基；直鏈或分支鏈Ci_Q烷基； .” 块基，ci-c4 i絲；Ci_C4^基；c3_c ’ 2 C4 芳基.含^基基，早環或多環c5_c14 匕芳i ir個選自〇、s以及N之雜原子的5至14 含有至少―個選自0、S以及N之雜原子的5 435 201130835 u =C5_C9芳基或雜芳基直接鍵結於員城基或雜％基之雙環基，所祕絲或雜環基 :=Γ:選自〇、s以及N之雜原子;具有至多12 雙觀基或具有至多12個碳原子之氮雜· 其中所述烯基、炔基、齒烧基、經烧基、環絲、環缔基、芳基、雜絲、雜環基、雙環基、氮雜·雙環烧基以及氮雜-雙環烯基未經取代或經一或多個選自取代基Ra之取代基取代’且所述烧基未經取代或經一或多個選自Rb 之取代基取代；或Ri、R2、R；3、R4以及R9獨立地表示_SRi3基團、_s〇Ri3 基團、-s(o)2r13 基團、-s(o)2nr13r14 基團、_NRi3S(〇)2Ri4 基團、-NR13S(0)2NR14 基團、-〇R13 基團、_c(〇)〇Ri3 基團、 -〇-c(o)R13基團、-c(〇HCH2)n_Rl3基團、_NRi3Ri4基團、 QOHCHA-NRuRm 基團、基團或 -NR13C(〇)-(CH2)n-NR14R15 基團，其中各η為〇、bt2; 或在存在兩個相鄰-CR9基團之情況下，兩個相鄰_CR9 基團以及其所鍵結之碳原子視情況形成c5_Ci2芳基或4至 12員雜芳基、環烷基或雜環基，所述雜芳基以及雜環基含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子，所述芳基、雜芳基、環烧基以及雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子，直鏈或分支鏈CH：6烷基，單環或多環C5_Ci4芳基，含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基，或含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5至14 436 201130835 員雜環基之取代基取代，其中所述烷基、所述芳基、所述雜芳基以及所述雜環基取代基未經取代或經/或多個選自齒素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈C1_C6^基、或Crc4 鹵烧基之取代基取代； Rs表示氫原子、直鏈或分支鏈crc6烷基，所述烷基視情況經一或多個選自羥基、氰基、Ci_C4齒烷基、CrC4 經燒基、C3_C1G環烷基、笨基或6員飽和含N雜環基環之取代基取代，或r5表示_s(q)2Ri(j基目、_s(q)2NRi()Rii基團、_c(o)〇r1()基團、_c(〇)_(CH2)n_RiQ 基團或基團； R6以及I各獨立地表示氫原子、或直鏈或分支鏈 CrQ烷基，所述烷基視情況經一或多個選自羥基、氰基、烷，、CrC4經烧基、CrQ烧氧基、c心^幾 ^ 、3·°7 %烷基、苯基或6員飽和含N雜環基環之取代基取代； Rs表示氫原子；齒素原子；氰基；直鏈烷基；C2-C4烯基，炔某.Γ Γ占&蚊叉鏈C丨-C6 A WC C 2^、 1 4鹵烷基；Cl必羥烷基，_(cvc6燒基MCi_C4院氧基）；C3 環縣；單環或多環C5_Cl4芳基’·含有至少—;選 s以及N之雜原子的5至14員雜、〇、S以及N之雜原子的5至14員雜土環:二= 個氮原子之C3-C7雜環烧基酉同基;含有單環^二芳f直接鍵結於5至9員環絲或雜環基之雙“ j雜雜方基或雜環基含有至少—個選自0、S以及'"雜原^述 437 201130835 具有至多12個碳原子之氮雜-雙環烷基或具有至多12個碳原子之氮雜-雙環烯基，其中所述烯基、炔基、齒烷基、羥烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環烷基酮、雙環基、氮雜·雙環烷基以及氮雜-雙環稀基未經取代或經一或多個選自 Ra、-(Q-Q 烷基)-CN 基團或-(CrC4 烷基)-C(0)NR，R，，基團之取代基取代’其中r，以及R”相同或不同且選自氫原子以及直鏈或分支鏈CrC4烷基；且所述烷基未經取代或經一或多個選自Rb之取代基取代；或R8表示-SR13基團、-SOR13基團、-S(0)2R13基團、 -s(o)2nr13r14基團、_NR13S(〇)2R14基團、-NR13S(〇)2NR14 基團、-or13 基團、-c(o)or13 基團、-〇-c(o)r13 基團、 -C(0)-(CH2)n-R13 基團、_NR13R14 基團、 •C(0)-(CH2)n-NR13R14 基團、·Νί113(：(0)·((：Η2)η_；Κ14 基團或 -NR13C(0)-(CH2)n-NR14R15 基團，其中 η為〇、1 或2，或Rs連同Rs以及R5所鍵結之氮原子一起形成4至 10員飽和雜環基，其含有一或兩個氮原子作為雜原子且其經直鏈或分支鏈CrQ烧基，單環或多環crCM芳基，含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基，含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5至14員雜環基，-SOR10 基團 ’ _C(〇MCH2)n-Ri〇基團= -C(O)-(CH2)n-NR10Ru基團取代，其中各η為〇、1或2，其中所述烧基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取經一或多個選自產素原子、經基、氰基、直鏈或分支鍵 438 201130835 烧基、或CrC4齒院基之取代基取代’且其中所述烧基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、經基、氰基或Cl_C4 鹵烷基之取代基取代；其限制條件為當m為0 B夺’R_8不為-SR13基團、基團、-S(〇)2R13 基團、-S(0)2NRl3R14 基團、_NRi3S(〇)2Ri4 基團、·NR13S(0)2NR14 基團、-OR13 基團、-〇_c(〇)r13 基團、 'NR13R14 基團、_NRl3C(0)_(CH2)n_Ri4 基團或 •NR13C(0)-(CH2)n-NR14R15 基團，其中 Ra為鹵素原子；氰基；經基；直鏈或分支鏈^^^6院基，所述烷基未經取代或鐵一或多個氰基取代；CrC4鹵烷基，CrC4羥烷基；Q-C7環烷基或q-C7環烯基；單環或多環CVCh芳基，所述芳基未經取代或經一或多個選自鹵素原子或鼠基之取代基取代；含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基，所述雜芳基未經取代或經一或多個選自鹵素原子或氰基之取代基取代；含有至少-個選自0、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；·％。基團；-SOR10 基團；-S(〇)2r1〇基團；_s(〇)2NRi〇Ri]基團； -nr10s(o)2ru 基團卜NRl〇s(0)2NR]i 基團；_〇Ri〇基團； -C(O)〇R10 基目；-C(〇)_CH2〇r〇基團； -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pR10 基團； -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pO-R10 基團；_〇_c(〇)Ri〇基團； -C(0)-(CH2)n-Ri〇基團；-NRwRm 基團； -QOHCHA-NRwRn 基團；_Ri〇c(〇)-(CH2)n_NRiiRi2 基 439 201130835 團；-c(crc4 烷基 vQOHciyn-NRwi^ 基團； -NRwCXOHOHbVRn 基團或-NRioQOMCHlNRnR^ 基團，其中各η為0或1矣5之整數’且其中p為1至3之整數； Rb為氰基；羥基；直鏈或分支鏈CrC6烷基；crC4 函烧基，C1-C4經烧基，C；?-C7核烧基或c；?-C7環稀基；單環或多環Q-Q4芳基，所述芳基未經取代或經一或多個選自鹵素原子或氰基之取代基取代；含有至少一個選自〇、S 以及N之雜原子的5至14員雜芳基，所述雜芳基未經取代或經一或多個選自齒素原子或氰基之取代基取代；含至少-個選自0、S以及N之雜原子的5至14員雜環基； -SR10 基團；-SOR1G 基團；_S(〇)2Ri。基團；_s(〇)2N ^ ’ 基團；-NRwSahR"基團；_NRi〇s(〇)2NRii 基團；七11 基團；-C(O)OR10 基團；基·10 -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pR10 基團 ’ •C(0)-(CH2)n-0-(CH2)p〇-R1〇基團；_〇 c(〇)Ri〇基 -C(O)-(CH2)n-R10 基團·’ _NR10Rn 基團 I -C(O)-(C¥L2)n-^Rl0Ru ； -R1〇C(〇)-(CH2)n-NRuR12 ^ 團；-c(crC4 烷基）2_c(0)_(CH2)n_NRi〇Rii 基團； -NR10C(〇HCH2)n-R"基團或撕i〇c(〇)_(CH2)n_NRii心美團，其中各η為0或1至5之整數，且其中？為工至^ 整數； < Rio、Rn以及R12各獨立地表錢原子，氛基，或分支鏈crc6烷基，crc4 _烷基，CrC6羥烷基，c 1 440 201130835 烧氧幾基，c3-c7環烧基，笨基，_(CrC4經院基 -C(0)-(笨基），含有卜2、3或4個選自N、〇以及^ 原子的5至6員單環雜芳基，含有卜2或3個選自氧以及氮原子之雜原子的5至6員雜環基，含有卜2或3個氮原子之q-C7雜環烷基酮基，含有單環C5_Q芳基或雜芳基直接鍵結於5至6員環烷基或雜環基之雙環基，所述雜^基或雜環基含有卜2或3個選自氧以及氮原子之雜原子，所述鹵烷基、羥烷基、烷氧羰基、環烷基、笨基、羥烷基_ 笨基、雜芳基、雜環基、雜環烷基酮基以及雙環基未經取代或經一或多個選自取代基RC之取代基取代，且所述烧基未經取代或經一或多個選自取代基Rd之取代基取代； Rc為鹵素原子，經基，氰基，直鏈或分支鏈烧基，Crc4鹵烧基，crc4烧氧基，CVC4經烧基，c3-c7環烷基’苯基，含有1、2或3個氮原子之5至6員單環雜芳基’含有1、2或3個氮原子之5至6員雜環基，或含有丄、 2或3個氮原子之c3-C7雜環烷基酮基’所述苯基未經取代或經一或多個齒素原子取代，且所述雜芳基、雜環基以及雜環烷基酮基未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈CrC3 烷基取代； Rd為氰基，CrC4 _烷基’ CrC4炫*氧基’ Ci-C4羥烷基，C3-C7環烷基苯基，含有1、2或3個氮原子之5至 6員單環雜芳基，含有1、2或3個氮原子之5至6員雜環基，或含有1、2或3個氮原孑之C3-C7雜環烧基酮基，所述苯基未經取代或經一或多個齒素原子取代，且所述雜芳 441 201130835 基、雜環基以及雜環烧基酮基未經取代或經一或或分支鏈crc3烷基取代；鍵 R13、Rl4以及R15各獨立地表示氫原子，氰基，直或分支鏈Crc6烧基，Cl_c4 _烧基，Ci_C4經烧基，瓜^ 烧基HCA院氧基HCl_C6絲)_(含有至少一個選自二以二:二雜原子的5至7員雜環基)’ CrQ烷氧幾基’ crc7 %烧基，單環或多環c5_c】4芳基，含有至少一個選自0、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基或含有 it 以及N之雜原子的5至14員雜環基，其中所述齒烧基、經絲、烧氧縣、環烧基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自取之，且所述絲視情況經一或多個選自Rb之取代基取代。【如申°月專利辜巳圍第1項所述之供使用化合物，其中原子1、ί2.、:3、R4以及R9各獨立地表示氫原子；南素炔基:c 鏈或分支鏈CrC6烷基;CrC4烯基;c-c4 環ί基;1單4環j CrC4舰基；CrClQ環絲;C3-C10 S以及N:=%(VCl4芳基;含有至少-個選自〇、 0、S以及〜夕、的5至14員雜芳基；含有至少一個選自芳基或雜M f原子的5至14 _環基；含有單環C5-C9 基，所述雜=Ϊ接鍵結於5至9員環烧基或雜環基之雙環之雜原子H或雜環基含有至少―個選自〇、S以及Ν 至多12個斤塔有至多12個碳原子之氮雜-雙環烷基或具有灭原子之氮雜_雙環烯基， 442 201130835 其中所述烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、雙環基、氮雜-雙環烷基以及氮雜-雙環埽基未經取代或經一或多個選自取代基Ra之取代基取代，且所述烷基未經取代或經一或多個選自Rb 之取代基取代；或尺广化义义以及^獨立地表示^知基團、^〜基團、-S(0)2R13 基團、_s(〇)2nr13r14基團、_NR13s(〇)2R14 基團、-nr13s(o)2nr14 基團、-〇r13 基團、_C(〇)〇Ri3 基團、 -〇-C(0)R13 基團、-C(〇；H：CH2)n_Ri3 基團、_NRi3Ri4 基團、 -C(0)-(CH2)n-NR13R14 基團、_NRl3C(〇)_(CH2)n_Ri4 基團或 NK13C(C〇_(CH2)n-NR14R15 基團，其中各η為〇、1 或2; 或在存在兩個相鄰_CR9基團之情況下，兩個相鄰_Cr9 基團以及其所鍵結之碳原子視情況形成C5_Ci2芳基或4至 12員雜芳基、環烷基或雜環基，所述雜芳基以及雜環基含有至少一個選自0、s以及N之雜原子，所述芳基、雜芳基、環烧基以及雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原 =，直鏈或分支鏈Cl_c6烷基，單環或多環C5_Ci4芳基，含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5至14員雜芳或含有至少一個選自〇、S以及n之雜原子的5至14 員，％基之取代基取代，其中所述烷基、所述芳基、所述雜芳基以及所述雜環基取代基未經取代或經一或多個選自齒素原子、經基、氰基、直鏈或分支鏈Cl-C6烷基、或crc4 鹵烷基之取代基取代； Rs表示氫原子、直鏈或分支鏈CVC6烷基，所述烷基 443 201130835 視情況經一或多個選自羥基、氰基、CrC4鹵烷基、Ci_Q 說烧基、CVCh)環烧基、苯基或6員飽和含n雜環基環之取代基取代’或Rs表示-S(〇)2R1〇基團、_s(〇)2NRi〇Ru基團、-C(O)OR10 基團、_C(0)_(CH2)n_Ri(}基團或 -C(O)-(CH2)n-NR10R„ 基團； R6以及R7各獨立地表示氫原子、或直鏈或分支鏈 CrC6烧基，所述烧基視情況經一或多個選自經基、氰基、 crc4鹵烧基、CrC4經烧基、crC4娱:氧幾基、匚3-(^7環烧基、苯基或6員飽和含N雜環基環之取代基取代； R·8表示氫原子，鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈烷基，C2-C4烯基；C2-C4炔基；crc4 _烷基；Ci_c4羥烷基，Q-Cio%烧基，Q-Cio環稀基；單環或多環c5_c芳基；含有至少一個選自0、S以及N之雜原子的55至4^ 員雜芳基；含有至少一個選自0、S以及N之雜原子的5 至14員雜環基；含有單環(：5-(：9絲或料基直接鍵社於 5至9員環烷基或雜環基之雙環基，所述雜芳基或雜^美含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子；具有至多& 個碳原子之氮雜·雙環烷基或具有至多12個^ 雙環烯基， ’、<•虱雜_ 其中所述烯基、炔基、_烷基、羥烷基、環烷基、产稀基、芳基、雜絲、雜環基、雙環基、氮雜·雙^基= 及氮雜-雙環烯基未經取代或經一或多個選自Ra、烷基)-CN基團或-(Cl_C4烷基)_C(0)NR，R”基團之取代武_C4 代’其中R’以及R’’相同或不同且選自氫原子以及直鏈戈， 444 201130835 支鏈CrC4燒基；且所述烧基未經取代或經一或多個選自 Rb之取代基取代；或118表示_sr13基團、-sor13基團、_s(〇)2r13基團、 -S(0)2NR13R14 基團、_NR13S(0)2R14 基團、_NRl3S(〇)2NR“ 基團、-OR13 基團、_C(0)0R13 基團、_0_C(0)R 美 -C(〇HCH2)n-Rl3 基團、视i3Ri4 -C(0)-(CH2)n-NR13R14 基團、-NR13C(〇)-(CH2)n-R14 基團或 -NR13C(0)-(CH2)n-NR14R15 基團’其中 η 為〇、1 或 2，或R8連同&以及Rs所鍵結之氮原子一起形成4至 10員飽和雜環基，其含有一或兩個氮原子作為雜原子且其經直鏈或分支鏈crce烷基，單環或多環C5_Ci4芳基，; 有至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基，含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5至14員雜^ 基 ’ -SOR10 基團 ’ _C(〇MCH2)n_Ri〇基團或 C(O) (CH2)n-NR10Rn基團取代，其中各n為〇、ι或2，其中所述綠、芳基、㈣基以及雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、經基、氰基、直鏈或分支鍵^〇烷基、或CrC4鹵烷基之取代基取代，且其中經取代或經-或多個選自函素原子、減、氰基或鹵烷基之取代基取代；其限制條件為當m為〇時，rs不為_SRu基團、_s〇Ri3 基團、-S(〇)2r13 基團、_s(0)2NRi3Ri4基團、视成基團、-NRl3S(0)2NRl4 基團、_〇Ri3 基團、_〇_c(〇)Ri3 基團、 -NR^Rh 基團、_ΝΚιΑ〇)_(αί2)η·Κΐ4 基團或 445 201130835 _NRi3C(0)-(CH2)n-NR14R15 基團，其中 Ra為鹵素原子；氰基；羥基；直鏈或分支鏈CrC6烷基；Crc4齒烷基；crC4羥烷基；C3-C7環烷基或CVC7環烯基；單環或多環c5-c14芳基，所述芳基未經取代或經一或多個鹵素原子取代；含有至少，個選自〇、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有炱少一個選自Ο、S以及 N之雜原子的5至14員雜環基；-SRio基團；-SOR10基團； -S(O)2R10基團；_s(〇)2NRi〇Rii 基團；_NR10S(O)2Rn 基團； -NR10S(O)2NR„ 基團；_〇r1〇基團；-C(O)〇R10 基團； -〇-C(O)R10 基團；_C(〇)_(CH2)n_Ri〇基團；_NRl〇Rn 基團； -CXOHCHA-NRioRu 基團；-NR^CXOHCHA-Rn 基團或 -NR10C(〇HCH2)n-NRnR12 基團，其中各n為〇、1 或2; Rb為氰基；crC4齒烷基；CVC4羥烷基；C3-C7環烷基或cvc：7環烯基；單環或多環C5_Cl4芳基，所述芳基未經取代或經一或多個鹵素原子取代；含有至少一個選自 0、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自Ο、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；_SRi〇基團；-SOR丨〇基團；-s(〇)2r〗〇基團；_s(〇)2NR10Rn 基團； -NR^C^Rn 基團；_NRi〇s(〇)2NRii 基團；_〇Ri〇基團； “C(O)OR10 基團；-〇-c(〇)r1〇基團；_C(〇)-(.CH2)n_R10 基團； -NR10RU 基團；_c(〇)-(CH2)n_NRi〇Rii 基團； -NRwCCOHCHA-R"基團或_NRi〇c(〇) (CH2)n_NRuRl2 基團，其中η為0、1或2 ; 446 201130835 R10、Ru以及R12各獨立地表知或分支鏈<^6烧基，cvc4自燒A ^原子’氰基，直鏈烷氧幾基，C3-C7環烧基，笨基，^ rC4經烧基’ ci-c4 月S之雜眉早的5 5 G目有或3個選自N、 Ο以及S之雜原子的5至6M早環雜芳基個氮原子之5至6貞雜縣，含料環基或雜\3 基直接鍵結於5至6貝姚基或雜環基之雙環基所述芳基或雜環基含有1、2或3個氮原子，所述基燒基、烧傾基、觀基、苯基、雜芳基、雜環基以及雙^ 基未經取代或經一或多個選自取代基Rc之取代基取代，且所述烧基未經取代或經-或多個選自取代基Rd之基取代； ~ Rc為鹵素原子，經基，氰基，直鏈或分支鏈Ci_C6燒基，CrC：4鹵烷基，CrC4烷氧基，crC4羥烷基，c3-c7環烷基，苯基，含有1、2或3個氮原子之5至6員單環雜芳基’含有卜2或3個氮原子之5至6員雜環基，或含有i、 2或3個氮原子之CrC7雜環烷基酮基，所述苯基未經取代或經一或多個鹵素原子取代，且所述雜芳基、雜環基以及雜環燒基酮基未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈C! - c 3 烧基取代； Rd為氰基’ CrC4 _烷基，Q-Q烷氧基，CrQ羥烷基’ C；3-C7環烷基，苯基，含省1、2或3個氮原子之5至 6員單環雜芳基，含有1、2或3個氮原子之5至6員雜環基，或含有1、2或3個氮原子之CrC；雜環烷基酮基，所述笨基未經取代或經一或多個函素原子取代，且所述雜芳 447 201130835 基、雜環基以及雜魏基_基未經取代或經—或多個直鍵或分支鏈CrC3烷基取代； =13、R14以及R15各獨立地表示氫原子，氰基，直鍵或^支鏈Cl-c6烧基，CrC4㈣基，Ci_C4舰基，炫氧羰基，cvc7環錄，單環或多環C5_Ci4絲，含有至少-個選自0、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基，或含有至少-個選自〇、S以及N之雜原子的5至14員雜環基，其巾所述i絲、舰基、絲縣、環烧基、芳基雜芳基以及雜j衣基未經取代或經一或多個選自取代基 Ra之取代基取代，且所述烧基視情況經-或多個選自Rb 之取代基取代。 3.如申請專利範圍第i項或第2項所述之供使用化合以及1M目同或不同且各表示氫原子、鹵素原 H氰基、直鏈或分支鏈Ci.c6燒基或C1-C4羥烷基；土鏈原子、齒素原子、經基、氛基、直鍵或分支 A、i 2 ΓγΓ、CrQ齒炫基、CrC4經燒基、C3_Cl〇環燒員雜環基、C6-Ci〇方基、5至員雜关其或分支鏈c魏未經取代雜—❹個4素肝、或直鍵中R，、R”/6烧基、減、氛基或CrC4烧氧基取代；其支键C r K^R’n相同或不同且各表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC6烷基、CrQ齒烷基或Ci<：4羥烷基； 448 201130835 鏈etc表f ί原子、㈣原子、經基、氰基、直鏈或分支㈣基、㈣經院基或呢心烧土 7衣烷基），或化連同R8以及 -起形成5至9員輪錢η #人士之氣原子為雜原子且所述含有一或兩個氮原子作彳讀縣#峰代或經含有—或兩個氮原 c(0) /員雜芳基、{⑼仰从'基團或 -一q〇HCH2)n姻"R，”基團取代’其中n為〇、i或2，R表不氫原子、或直鏈或分支鏈CrC6烷基、 =或氛基，且R”以及"目同或不同且各;示千、直鏈或分支鏈CrC6烷基、CrC4鹵烷基或CrC4羥烷基；尺6以及R?相同或不同且各表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC6烷基、Ci_C4齒烷基、Ci_Q羥烷基或_(Ci_C4烷基)-Het-(CrC4 燒基）；尺9為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈 1 C6燒基、crc4院氧基、crC4鹵烧基、crc4經烧基、 C3j7環院基、5至10員雜環基或5至10員雜芳基，所述雜環基以及雜芳基未經取代或經一或多個函素原子、或直鏈或分支鏈CrC6烷基、氰基、羥基、羧基或crc4烷氧基取代基取代，或 R·9 為-Het-R'、Y'-R”，或_c(0)-Het-R，基團，或在存在兩個相鄰_CR9基團之情^兄下，所述兩個相__Cr9 基團以及其所鍵結之碳原子視情況形成C6-Ci〇芳基，其未經取代或經一或多個選自鹵素原子、直鏈或分支鏈Ci_c6 烷基、羥基或CrC4烷氧基之取代基取代； 449 201130835 R8連同R5以及R5所鍵結之氣原子一起形成所述5至 9員雜環基環’或R8為氩原子；直鏈或分支鏈CrC6烷基； CrC4齒烷基；CrC4羥烷基；CrC10環烷基；5至1〇員雜環基；含有1、2或3個氮原子之4至1〇員雜環基環，所述環經一個、兩個或三個侧氧基取代；C6-C1()芳基；5至 10 員雜芳基；-L-Het-R，，，； -L-A ; -A-S02-R，； -A-SO-R，，，； -A-A' ； -A-L-C(0)NR'R" ； -A-L-CN ； -A-C(0)-Hetf-L-CN ； -A-C(0)-NR’R” ； -A-C(0)z-A’，； -A-C(0)-R，，，； _A_C〇2_R，； -A-C(0)z-L-A’" ； -A-C(0)z~L-CN ; -A-C(0)-A'-A"; -A-C(0)-L-R，； -A-C(0)-L-CN ； -A-Het-L-CN ; -A-C(0)-L-Het-A' ； -A-C(0)-L-Het-L-A' ； -A-C(0)-L-Het-L-R"' ； A-C(0)-L-Het-C(0)-A，;或 -A-C(0)z-L-Het-R’基團，其中z為1或2，R’以及r，，相同或不同且各表示氫原子、CrC4齒烧基、CrQ經燒基、或直鏈或分支鏈CrC6烷基，所述烷基未經取代或經cvc2 烷氧基或5或6員雜環基取代，且R”'表示直鏈或分支鏈 c】-c0烧基、CrC4齒烷基或CrC4羥烷基’所述雜環基以及雜芳基視情況與苯基稠合，且其中所述環烷基、雜環基、芳基以及雜芳基未經取代或經一或多個齒素原子、羥基、氱基、CrC4烷氧基、或直鏈或分支鏈CrC4烷基取代，所述烧基未經取代或經氰基取代，且其中 ^ L為直鏈或分支鏈Cl_c6伸烷基，其未經取代或經一或兩個羥基取代， Het表示0或NR，且Het，表示NR’其中R為氫原子、 450 201130835 直鍵或刀支鏈Cl-C4院基、c「c4齒燒基或crC4經烧基， γ’表示·(：(〇)_、so 或 s〇2， A A、A”以及A’’，相同或不同且各表示C3_C10環烷 :，5m至^員雜環基；含有1、2或3個氮原子之4至1〇，所述環經一個、兩個或三個側氧基取代；基’5至10員雜芳基或含有單環C5_C6芳基或雜接鍵結於5至6員環烷基或雜環基之雙環基，所述二’=、雜環基、絲、雜芳絲及雙環絲經取代或經美^二固南素原子、經基、氰基、直鏈或分支鏈CVC4院土丨七4 j烷基、crc：4羥烷基或c丨-c4烷氧基取代。 =如m述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中所二^團取5 ’其+ R5如申請專利範圍第1項或第2項中所疋義。尺5二^刖述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中 ^不風原子、_素原子、經基、氰基、直鏈或分支鏈 1 6烷基、crc4 _烷基、Ci_c4羥烷基、C「C4烷氧基、 4燒氧幾基、（VC7環烷基、苯基、吡啶基、6員飽和 -NR ' -C(〇)〇Ri3 A® > -C(〇HCH2)n-R13 Affl ' π 14 基團或_C(0)_(CH2)n_NRi3Ri4 基團，其中 n、Ri3 及Rl4如申請專利範圍第1項中所定義；且八一中Rl較佳表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或 =、鏈CVQ燒基、或（^心環烷基或_NRi3Ri4基團，其中 π以及RM獨立地表示氫原子、或直鏈或分支鏈口-^烷暴，且 451 201130835 其中1更佳表示氫原子或-NR13R14基團，其中R13以及R!4獨立地表示氫原子、或直鏈或分支鏈Crc3烧基；且其中Ri最佳表示氫原子。 6. 如刖述申請專利範圍中任一項所狀供使用化合物，其中R2表示氫原子、鹵素原子、經基、氰基、直鏈或分支鏈Cl-C6燒基、Crc4 _烷基、crC4烷氧基、CVC4羥烷基、CrC4烷氧羰基、C；3_C7環烷基、苯基、吡啶基或6 員飽和含N雜環基環；且其中R·2較佳表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈0^06院基、或C3-C7環烷基；且其中R2更佳表示氫原子或鹵素原子；且其中R2最佳表示氫原子。 7. 如刖述申睛專利範圍中任一項所述之供使用化合物，其中R3表不氫原子，鹵素原子，氰基，直鏈或分支鏈 CrC6烷基’ CrC4齒烷基’ CrC4羥烷基，CVQ烷氧基， CpC4嫁氧氣基，C：3-C7環烧基，苯基，含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5至6員雜芳基或6員飽和含n 雜環基冰所述齒烷基、羥烷基、烷氧羰基、環烷基、笨基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自齒素原子、羥基、氰基v、或直鏈或分支鏈CrC0烷基之取代基取代，且所述烷基未經取代或經一或多個氰基取代；或 R3 表示-s(0)2nr13r14 基團、-nr13s(0)2nr14 基團、 -OR13 基團、-C(0)0R13 基團、-NR13R14 基團、 452 201130835 -NC(0)-(CH2)n-R13 基團、_c(〇)_(CH2)n_NRi3Ri4 基團、 -NRnCCOHCH2)^4 基團或-NRi3C(〇) (CH2)n NRi4Ri5 基，’其中！為G或1 H3、Ru以及R15各獨立地表示氩原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC6烷基、CrC4齒烷基、 CrC4經烧基、Cl-C4烷氧幾基、C3-C7環烧基、苯基或6 員飽和含N雜環基環。 8. 如申請專利範圍帛7項所述之供使用化合物，其中 R3表不氫原子，鹵素原子，氰基，Ci_C4鹵烷基，CH^環烷基，苯基，含有1、2或3個選自Ν、Ο以及S之雜原子的5至6員單環雜芳基，所述苯基以及雜芳基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、或直鏈或分支鏈CrC6&基之取基取代；或 R3 表不-C(〇)〇Ri3 基團或-C(0)-(CH2)n-NR13R14 基團，其中Rn以及Rh獨立地表示氫原子、氰基、直鏈或分支鏈 CrC6烷基、CrC4齒烷基、Crc4羥烷基、Ci_c4烷氧羰基、 CrC：7環烷基、苯基或ό員飽和含]^雜環基環；且其中R3較佳表示虱原子、鹵素原子或氰基或 -CXOHCiyn-NR〗3!^4基團’其中η為〇或1且r〗3以及 R14各獨立地表示氫原子、或直鏈或分支鏈CrC3烷基；且其中&最佳表示鹵素原子或氰基。 9. 如前述申請專利範圍中任一項所述之供使用化合物，其中R4表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈crc6烷基、crc4 _烷基、CrC4羥烷基、（^(^烷 453 201130835 氧基、crC4烷氧羰基、c；rC7環烷基、苯基、吼啶基或6 員飽和含N雜環基環；且其中&較佳表示氫原子、函素原子、氛基、直鍵或分支鏈CrQ烷基、或（^匕環烷基；且其中R4更佳表示氫原子。 10.如前述申請專利範圍中任一項所述之供使用化合物’其中Rs表示氫原子、或直鏈或分支鏈CrC6烧基，所述烧基視情驗-❹個選自經基、氰基、直鏈或分支鏈 5rC6烧基、CrC4㈣基、CrQ經烧基、c3_c7環烧基、苯基或6員飽和含N雜環基環之取代基取代；且其中R5較佳表不氫原子、直鏈或分支鏈Ci_C6烷基，所述烷基視情況經CrC7環烷基取代；且其中尺5更佳表不氫原子、或直鏈或分支鏈C】_C3烷基。 η.如申請專利範圍第j項所述之供使用化合物，其 mΑ地表示氫原子、絲經取代或經一或夕rC2炫氧基取代之直鏈或分支鏈CVC6烧基；且 '、巾R6以及R7較佳各獨立地表示錢子、或直鏈或分支鏈cvc3烷基。 .Ώτ明号刊靶固中任一項所述之供使用化合以及R7各獨立地表示氫原子、或直鏈或分支鏈c丨-c6烷基..；且立地表示氫原子、或直鏈或項所述之供使用化合物，其其中R0以及較佳各獨分支鏈CrC3烷基。 13.如申請專利範圍第1 454 201130835 中^表示直鏈或分支鏈烧基)_(CrC4 絲基)，=p 6 錄，心。4 ·絲，-(Ci-C6 2或3個選自N 〇以;〜環絲，苯基，萘基，含有！、基’含有1、2或3個選自5至6員單環雜芳員雜環基，含有卜2武1 、〇以及S之雜原子的5至7 或含有單環 /個氮原子之CrC7雜環烷基酮基，基或雜環基之5替二t或雜芳基直接鍵結於5至9員環烷選自0、s以及所述雜絲或雜環基含有至少一個 5以及Ν之雜原子，其獅I斤述城基、笨基、萘基、雜芳基、雜環基、雜環产及錄基未經取代或經—或多個選自之“ 素原子;經基;氛基;直鏈或分支鍵心 =rC4 S絲；C3_C7環絲；祕，所述祕未經取 $ 或多個選自4素原子或氰基之取代基取代；含有 ^或3個選自N、〇以及s之雜原子的5至6員單環雜芳基，所述雜芳基未經取代或經一或多個選自鹵素原子或氰基之取代基取代；6員飽和含N雜環基環；_s(0)2R1〇基團；-兮⑼办仏此"基團；-NRwSO^NR"基團；-〇R1〇基團；-C(O)〇R10 基團；_c(〇)_ch2-OR1()基團； -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pR10 基團； -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)p-〇-R10 基團；_(：(〇Η(：Η2)η·Ι110 基團；-NRhjRu 基團；-C(0)-(CH2)n-NRn)Rii 基團； -R^CCOHCHzX-NRnR^ 基團；-C(CrC4 燒基h-QOMO^VNRnjRn 基團；-(CrC4 烷基)-CN 基團或 -(CrC4烷基)-C(0)NR'Rn基團，其中R’以及R”相同或不同 455 201130835 ===:=—其中各… R10、R ,、，Ώ 各p為1至3之整數，且其巾或刀支鏈CrC6燒基；c 11原子，氰基，直鏈環烷基；笨基.r 1 4 _烷基；Cl-C6羥烷基；C3-c7 有卜2、3或選白4^基)_(笨基）；-c(〇h笨基）；含單環雜芳基；含有/、2、◦以及S之雜原子的5至6員 5至6員單環雜芳A. I*3個氮原子以及1或2個_基之之雜原子的5至6 /有卜2或3個選自N、〇以及S 芳基直接鍵_ 5 = f f基；或料單環芳基或雜子，德3有卜2或3個選自Ν、〇以及s之雜原簪产^诚基、苯基、雜芳基、雜芳基酮、雜環基以及去未峰代或經—或多個選自以下之取代基取代：4 、^其、.，羥基，氰基；直鏈或分支鏈Cr(：6烷基；Ci_c4鹵 ^元土，CrC4羥烷基，· crC4烷氧基；未經取代或經一或多 ^ ^素原子取代之苯基；含有卜2或3個氮原子之5至6 ^單環雜芳基，所述雜芳基未經取代或經-或多個直鏈或为支鏈CrC3烷基取代；或含有卜2或3個氮原子之c3_C7 雜環烷基酮基，所述雜環烷基酮基未經取代或經一或多個 Crc3烷基取代；或心表示-S(0)2NR]3R14 基團、_NR13S(0)2NR14 基團、 -0Ri3 基團、-C(0)0R13 基團或-C(0)-(CH2)n-NR13R14 基團，其中各η為〇或1，且各R13以及r14獨立地表示氫原子； 456 201130835 氰基’直鏈或分支鏈cvq·，所述烧基未經 -或多個苯基取代；cvy絲；CrC4舰基烧氧幾基；C3-C7躲基；笨基或6 s飽和含N雜環基環，· 或 R8連同R5以及R5所鍵結之氮原子-起形成5至9員飽和雜環基，其含有-或_氮原子作為雜原子且其經含有i、2或3個選自N、0以及s之雜原子的5至6員單環，’ :l〇i(ci)n'Ri0 基團或-c(〇HCH2)n^A 、中各11為0或卜且各Rl0以及Rn獨立地表示 c C =基、直鏈或分支鏈Cl_C6烧基、抑燒基、昌輪1人凡基、CrQ烷氧幾基、C3_C7環烧基、苯基或6 員飽和含N雜環基環，條件為當m為〇時，R8不為_s(〇團、撕uS⑼观14基團或·〇〜基團。如中睛專利範圍帛13項所述之供使用化合物，其環产8^ 或分支鏈CrC6絲，C「C4鹵絲，C3-C1() 本基’萘基’含有或3個選自N、。以及s Ο以月、Q的5至6員單環雜芳基，含有11、2或3個選自N、芳基或雜===7員雜環基’或含綱㈣基，所述ί ί ίΐί 至9員職减雜環基之雙環之雜原=雜方基或雜環基含有至少一個選自Ov'S以及Ν 2述烷基、齒烷基、烷氧基、環烷基、苯基、萘基、 '土雜％基以及雙環基未經取代或經一或多個選自以 457 201130835 下之取代絲代：_絲子，經基，氰基，直鏈或分支鍵 c「c6烧基’ crc4齒絲.，c3_c7環烧基，未經取代或經— 或多個i素原子取代之苯基，含有卜2或3個選自N、o 以及S之雜原子的5至6 M單環雜芳基，6員飽環基環，娜城〇基團，_S(O)2NRl0Rn基團雜 -NR10s(o)2NRll 基目 ’ _〇Ri〇基圏 -C ⑼-(CH^o 基團，_NRi〇Rn 基；團， -C(〇HCH2)n-NR1〇Rll ^®.ic-R10C(〇HCH2)n-NRllRl2 & 團’ -(Q-C4燒基)_CN基團或_(Ci_c4烧基)_c⑼聊團’其中R’以及R”相同或不同且選自氫原子以及直鍵或ς 支鏈CrC4燒基；其中11為〇或1，且刀 Rio以及Rn各獨立地表示氫原子，氰基，直鏈或分鏈crc6烧基’ CrC4齒烧基，C3<：7環烧基，苯基， 2或3個選自N、〇以及s之雜原子的5至6員單環雜芳含有丄、2或3個氮原子之5至6員雜環基，或含有單基或雜芳基直接鍵結於5至6員環烷基或雜環基之雙絲’所_絲或雜縣含有丨、2或3個氮原子，所述烧基、®燒基、環烧基、苯基、雜芳基、雜環基以及雙環基未經取代或經一或多㈣自以下之取代基取代：自素原子；經基；氰基；直鍵或分支鍵Ci_c6絲； ^C4鹵院基；未經取代或經一或多個自素原子取代之笨二itt1、2或3減原子之5至6員單環雜芳基，所述 ^方基未錄錢經―或乡做贼分續烧基取厂或3有1 2或3個氮原子之(：3_〇7雜環烷基酮基，所 458 201130835 述雜環烷基酮基未經取代或經一或多個crc3烷基取代；或 r8 表示-s(o)2nr13r14 基團、-NR13S(0)2NR14 基團、 -OR13 基團、-C(0)0R13 基團或-C(〇HCH2)n-NR13R14 基團，其中各η為0或1，且R13以及R14各獨立地表示氫原子、氰基、未經取代或經一或多個苯基取代之直鏈或分支鏈 CrC6烷基、CrC4 _烷基、CrC4羥烷基、CrC4烷氧羰基、 C3-C7環烷基、苯基或6員飽和含N雜環基環；或 R8連同R5以及R5所鍵結之氮原子一起形成5至9員飽和雜環基，其含有一或兩個氮原子作為雜原子且其經 -C(O)-(CH2)n-R10 基團或-(^(OXCHyn-NRioR^ 基團取代，其中η為0或1’且ri()以及獨立地表示氫原子、氰基、直鍵或分支鍵CrC6炫基、C1-C4齒烧基、C1-C4經烧基、 C1-C4烧氧幾基、c3_c7環烧基、笨基或6員飽和含N雜環基環，其限制條件為當rn為0時，R8不為-S(〇)2NR13R14* 團、-nr13s(o)2NRi4基團或-〇R13基團。 15.如申請專利範園第13項或第14項所述之供使用化合物，其中R8表示直鏈或分支鏈CrC6烷基，CrC4鹵烧基’ Cr<：4烷氧基，CrC7環烷基，金剛烷基，苯基，含有卜2或3個選自N、〇以及S之雜原子的5至6項單環雜芳基’含有1、2或3個選自N、〇以及S之雜原子的5 至7員雜環基，或含有苯基直接鍵結於含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子之5至7員雜環基的雙環基， 459 201130835 所述烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基、金剛烷基、笨基、雜芳基、雜環基以及雙環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈Crc6烷基、苯基、吡啶基、-s(o)2r1g、-C(0)0R1()、。、-NRi〇r" 基團、-CCOMCfyn-NR^R"基團、_(Crc4 烷基)_CN 基團或-(CrC4烧基)-C(0)NR’R'·基團之取代基取代，盆中r 及R”相同或不同且選自氣原子以及直鏈H支鍵基，其中η為0或1，且 10以及Ru各獨立地表示氫原子，氰基，直鏈或分鏈CrC6烧基，CrC4齒烧基，c3_c7環烧基，苯基，含有】 2或3個選自N、〇以及s之雜原子的5至6員單環雜 ί C含^、Λ或3個氮原子之5至6員雜環基，或含有或雜芳基直接鍵結於5至6員環烧基或雜: 述料基或雜基含有卜2或3個氮原3 所述烷基、南烷基、環烷基、苯基 :Ϊ及= 未經取代或經一或多個選自以下之 CrC4齒严其基，乱基，直鏈或分支鏈Ci_C6烷基 a，·it Λ取代或經—❹_素原子取代之」 ‘芳：未心f 3個氮原子之5至6員單環雜芳基，所立 w 述雜缝原子之从雜環絲酮基，戶 %燒基峰代或經—或多個直鏈或分支金心表示领13基團，其中Rl3表示未經取代或經一忌 460 201130835 多個苯基取代之匸广匸3燒基，或 R8連同化以及所鍵結之氮原子一起形成5至飽和雜環基’其含有—或兩個氮原子作為雜原子且盆經 -CCOHCH^o A®3t-C(〇HCH2)n-NR10R11 , /中η為0或1’且RlQ以及％獨立地表示氫原子、氮基、直鏈或分支鏈CrC遭基、或CrC4岐基，其限制條件為當m為〇時，&不為偶3基團。 16.如申請專概圍第丨項所狀供錢化合物其 :R9表示氫原子’ _素原子，減，氰基，直鏈或分支ς cvc6烧基，Cl，c4 _基，CrC4院氧基，q々環烧基， -Crc4燒基-C3-C7環燒基，苯基，含有卜2、3或4個選自N、〇以及S之雜原子的5至6員單環雜芳基，含有至少一個選自Ο、S以及N之雜原子的5至7員雜環基， …其中所述環絲、苯基、雜芳細絲縣未經取代或經-或多個選自鹵素原子、祕、氰基、直鏈或分支鍵 crc6 烷基、_s(0)2Ri〇基團、_c(〇)〇R^ 基團' -C(O)-(CH2)-R10基團或_〇Ri0基團之取代基取代，其中Rio表示氫原子、氰基、直鏈或分支鍵c 基、Crc4_烷基或c3_c7環烷基， 470 其中所述環烷基未經取代或經一或多個選自齒素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈Cl_C：6烷基、或Ci_c4画烷基之取代基取代；或 R9表不-S(〇)2R13基團、-〇r13基團、_c(〇)〇R〗3基團、 -NR13R14基團或-C(0)_(CH2)n_NRi3Ri4基團，其中 n 為〇或 461 201130835 1且Rl3以及rI4各獨立地絲氳炫基個(C:C4燒基WC,.C4炫氧基)或】?r、s以及N之雜原子的5至7員雜環基)i 錢在存f兩個_CR9相鄰基團之情況下，兩個相鄰CR 基團以及其所鍵結之碳原子視 9 述雜芳基含有至少-個選自〇、S以及所ίί基以及雜芳基未經取代或經-或多個： ’、’、S ▲直鏈或分支鏈crC4烷基之取代基取代。 .如申明專利範圍第16項所述之供使用化合物，其 t 9 = ”子’ „原子’經基’氛基直鍵或分支鏈 '6 ^ 1<：4齒燒基’ CrC4燒氧基，CrC7環烧基， 1、4、元土 C3-C7^烷基，苯基，含有卜2或3個選自n、 s之雜原子的5至6員單環雜芳基，含有至少一甸 ^ 、、以及N之雜原子的5至7員雜環基，、所述烧基、自燒基、烧氧基、環烧基、苯基、雜芳基 2雜3基未經取代或經-或多個選自鹵素原子、羥基、 ^ a ^或分支鍵Cl<：6烧基、-C(〇)-(CH2)_Rl0基團或 -ORio基團之取代基取代，其中Rio表不氫原子、氮基、直鍵或分支鍵Ci_c 基、CrC4岐基或^環烧基， f燒基、岐基以及環烧基未經取代或經一或多俩，子、經基、氰基、直鏈或分支鏈CVQ烧基、或1 4齒燒基之取代基取代；或 R9 表不Ό)21113 基團、-C(0)0R13 基團、-NR13R14 基 462 201130835 團或-C(〇HCH2)n-NR13RM基團，其中η為0或1且Ru以及Rl4獨立地表示氫原子、或直鏈或分支鏈CrC0烷基；或在存在兩個_CR9相鄰基團之情況下，兩個相鄰_Cr9 基團以及其所鍵結之碳原子視情況形成5至9員芳基或雜芳基’所述雜芳基含有至少一個選自〇、S以及n之雜原孑，所述芳基以及雜芳基未經取代或經一或多個選自鹵素廣孑、或直鏈或分支鏈Crc4烷基之取代基取代。 18. 如申請專利範圍第16項或第17項所述之供使用 ^匕合物’其中表示氫原子，鹵素原子’氰基，直鏈或分支减crc4烧基’ Crc4 ^烷基，C3_C7環烷基，Ci_C3烷基 A-C7環烧基’含有卜2或3個氮原子之5至6員單環雜芳基，含有1、2或3個氮原子之5至7員雜環基，所述烷基、環烷基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自氰基或-〇R10基團之取代基取代，其中Rl〇表示氫原子、或真鏈或分支鏈CrC3烷基，或 R9 表示-S(〇)2Ri3 基團、-C(0)0R13 基團、-NR13R14* 圈成-C(〇HCH2)n-NR13R14基團，其中η為0或1且r13以及Rh獨立地表示氫原子、或直鏈或分支鏈CrC6烷基。 19. 如申請專利範圍第1項所述之供使用化合物，其中 m為0或}^; Z 為 NR5， x為氮原子且y為基團-cr9，或y為氮原子且X為基圈-CR9 ; 463 201130835 R,表示氫原子、齒素原子、氰基、直鏈或分支鍵〔c 絲、或C3_c4環貌基或-nr13n14基團，其中R 1 6 各獨立地表示氫屌早丨3以及R丨4 /原子或直鏈或分支鏈貌基； 2表不風原子、齒素原子、氰基、炫基、或C3C4€燒基；〃又鍵CVQ 至^單、氰基、％環燒基、5 Ϊ N O =T基，所述雜芳基含有1、2或3個選或經〜戈多個選子，所述芳基以及雜芳基未經取代 U。個選㈣素原子、減鏈CrC6絲之取代基取代，或 ^鏈或为支 NR RC3(〇tR示其CL〇)〇Rl3基團、為〜基團或團，其中R】3以及〜各獨立地表示氫原基、Q-C道氧縣、c3_c_ 雜環基環； 3…裱沉基、本基或6員飽和含!^ 直鏈或分支鏈crc6 R4表示氫原子、鹵素原子、氰基烧基、或C3-C4環烧基； Rs表不氫原子、直鏈或分支鏈Ci_C3烷基烷基-(：3-(：7環烷基； r&各獨立地表示氫原子、或未經取代或經 Q-C2烧氧基取代之直鏈或分支鍵Ci_c3烷基； R8表示直鍵或分支鏈CrC6烧基，Ci_Q㈣基，c 環烧基，金職基，笨基，含有1、2或3個選自N、〇以及S之雜原子的5至6員單環雜芳基，含有卜2或 464 201130835 選自N、〇以及S之雜原子的5至7員雜環基’含有1、2 或3個氮原子之CH：7雜環烷基酮基，含有苯基直接鍵結於含有至少一個選自0、S以及N之雜原子之5至7員雜環基的雙環基，或含有吼啶基直接鍵結於Crc7環烷基之雙環基，其中所述環烷基、金剛烷基、苯基、雜芳基、雜環基、雜玉衣烧基酮基以及雙環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；羥基；直鏈或分支鏈口—仏烷基；笨基，所述苯基未經取代或經一或多個選自鹵素原子或氰基之取代基取代；含有1、2或3個選自N、〇以及s之雜原子的5至6貞單環料基，所述雜芳基未經取代或經一或多個選㈣素原子或氰基之取代基取代；_s(〇)2Ri〇基團，-C(O)OR10 ； -C(〇)-CH2-〇R10 基團； -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pR10 基團； -C(〇HCH2)n-〇-(CH2)p-〇-R10 基團；_c(〇)_(CH2)n_R⑺； _NR10RU 基團；-C(〇)_(CH2)n_NRi〇Rii 基團；_c(Ci_c4 烷基基團；_(Crc4 絲)_CN 基團或 -(CrC4烷基基團，其中R，以及R”相同或不同且選自氩原子以及直鏈或分支鍵c c烧基；其或⑴之整數，且其中…至3之整數，且7;為0 R1〇以及Ru各-獨立地表示氫原子，氰基，直鍵或分鏈CrQ烷基’ Cl-C4齒烷基’ CrC6羥烷基，C3_C7環烷基，苯基，-(CrC4羥烷基)-(苯基），_c(〇)_(苯基），含有1、2 3或4個選自N、⑽及S之雜原子的5至6員單環雜芳 465 201130835 基’含有1、2或3個氮原子之9至有卜2或3個氣原子以及！或2個綱基芳基，含芳基酉同基，含有1、2或3個選自N 至6員單環雜 5至6員雜縣，或含有單環& 子的於5至6員環烧基或雜環基之雙環基基直接鍵結基含有1、2或3個選自N、〇以及s之雜= 方基或雜環、所述環烷基、苯基、雜芳基、雜環基以及取代，經-或多個選自以下之取代基取代：未經基；氰基；直鏈或分支鏈CrQ烧基；Ci_c4齒燒基，羥經烧基；Crc4烧氧基；苯基，所述笨取多_素原子取代;含有卜2或3個氮原子之以:吃環雜芳基’所述雜絲未經取代或經—或多個直鏈: ，crc3絲取代；或含有卜2或3個氮原子之c ^ 環炫基酮基，所述雜環烧基酮基未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈crc3烷基取代；或 Rs表不-ORu基團，其中Ri3表示未經取代或經〜多個苯基取代之crc3烷基，或一 R8連同Rs以及R5所鍵結之氮原子一起形成5至7員飽和雜環基’其含有一或兩個氮原子作為雜原子且其經呪唆基、-C(O)-(CH2)n-R10 基團或-QohcHA-NRhjR"基團 V* 取代，其中各η為〇或1，且其中各r1〇以及獨立地表示氫原子、氰基、直鏈或分支鏈口^3烷基、或Cr(：4鹵烷基’ ^ R9表示氫原子’鹵素原子，氰基，直鏈或分支鏈 466 201130835 烷基，crc4齒烷基，c3-c7環烷基，含選自N、Ο以及S之雜原子的5至6員 2 3或4個有卜2或3個選自Ν、0以及S之雜原子的5至 ^ 基，其中所述烧基、，基、雜芳基以及雜環基未經= 或經-或多個選自鹵素原子、氰基、羥基、直鏈 CrC6 烧基、-S(O)2R10 基團、_C(〇)〇R】〇基 -C(〇HCH2)_R10基團或-OR10基團之取代基取代，1中r 表示氫原子、氰基、或直鏈或分支鏈CrC3^基/或10 r9 表示-s(o)2r13 基團、-or13 基團、_c(〇)〇Ri3 基團、 -NR13R14 基團或-C(〇HCH2)n-NR13R14 基團，其中 n 為〇或 1且R!3以及Ru各獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈院基、-(crC4烧基)-(crC4絲基)或_(CrC4烧基)_(含有至6 少-個選自Ο、S以及N之雜原子的5至7員雜環基）；或在存在兩個-CR9相鄰基團之情況下，兩個_CR9基團以及其所鍵結之碳原子視情況形成5至6員芳基，，未經取代或經-或多個選自自素原子、ί直鏈鏈Ci-Q烷基之取代基取代，其限制條件為當m為〇時，r8不為 -OR13基團。 20,如申請專利範圍第i項或第2項所述之供使用 A物，其中。 m為〇或1 ; z 為 nr5 ; 基團^氮原子且γ為基團偶，或γ為氮原子且x為 467 201130835 Rl表不氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈crc6 烷基、或OK：4環烷基4_NRl3N〗4基團，其中Ri3以及〜各獨立地表示氫原子、或直鏈或分支鏈CrC3烷基； R2表不氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈Ci_C6 烷基、或CVC4環烷基； R：^表氣原子、鹵素原子、氰基、CrC4環烷基、5 至6員單環芳基或雜芳基，所述雜芳基含有1>2或3個選自N、0以及s之雜原子’所述芳基以及雜絲未經取代或經一或多個選自_原子、減、氰基、或直鏈或分支鏈CrC6烷基之取代基取代，或 R3表示娜佩3基團、_c(〇)_NRi3Ri4基團或媽哪知基團，其中恥以及恥各獨立地表示氮原子直鍵或为支鏈crc6烧基、CrC4齒院基、crc4經燒基、CVQ絲縣、C3_C7環絲、苯基或雜環基環； R4表示氫原子、_素原子、氰基、直鍵炫基、或cvc4環絲； Cl Q 烧基==基子、__以絲、或w R7各獨立地表示氫原子、或直鏈或分支鏈 V R8表示直鏈或分支鏈CrC6烷基，CrC4 _烷美烧氧基，C；rC7環院基，金剛烧基，笨基，含有！土、2 ^ 4 個選自N、〇以及s之雜原子的5至6員單環雜芳基:含 468 201130835 有卜2或3個選自N、〇以及s之雜原子的5至7員雜環基，或含有苯基直接鍵結於含有至少一個選自〇、s以及 N之雜原子之5至7員雜環基的雙環基，所述烧基、鹵燒基、烷氧基、環烷基、金剛烷基、苯基、雜芳基、雜環基以及雙環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈Ci_c6烷基、笨基、 > -S(O)2R10 ^ -C(0)〇R1〇. -C(O)-(CH2)n-R10 > -NR10Rn 基團、-CCOMCHA-NR^R"基團、_(CrC4烷基))_CN 基團或-(CrQ烷基)-C(〇)NR’R”基團，其中R，以及R，，相同或不，且選自氫原子以及直鏈或分支鏈Ci_c4烧基；其中_ 〇 >以及Ru各獨立地表示氫原子，氰基，直鍵或分支鏈烧基，％齒烷基，％環烷基，笨基，含有卜基^人^自^、。以及S之雜原子的5至6員單環雜芳環（Λ 3個氮原子之5至6M雜環基，或含有單美之5雙&= 直接鍵結於5至6 M環絲或雜環 f絲或轉如有卜2或玲氮原子，以及雙環絲_代雜絲、雜環基代：自素原子或多個選自以下之取代基取烷基；未^ 直鏈或分支鍵CrC6烧基；雜芳基未經取至6員單環雜芳基，所述次或夕個直鏈或分支鏈crc3烷基取 469 201130835 代；或含有1、2或3個氮原子之CVC：7雜環烷基酮基，所述雜環院基_基未經取代或經一或多個直鏈或分支鍵 C1-C3烧基取代，或 R·8表示-ORn基團，其中Rn表示未經取代或經一或多個苯基取代2Cl_C3烷基，或 R8連同Rs以及&所鍵結之氮原子一起形成5至7員飽和雜壤基，其含有一或兩個氮原子作為雜原子且其經 -C(O)-(CH2)n-R10 基團或-C(0)_(CH2)n-NR1〇Rll 基團取^，其中η為0或1，且R1()以及Ru獨立地表示氫原子、氰基、直鍵或分支鍵C1-C3炫基、或C1-C4 _燒基；尺9表示氫原子’鹵素原子，氰基，直鏈或分支鏈^—仏烧基’ CrC4自烧基，C3-C7環烧基，-crC3院基-C3-C7環烧基’含有1、2或3個氮原子之5至6員單環雜芳基，含有1、2或3個氮原子之5至7員雜環基，所述烧基、環烧基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自氣基或基團之取代基取代’其中R1()表示直鏈或分支鏈CrC3 烧基，或 I 表示-s(o)2r13 基團、-cx〇)or13 基團或_NRi3r14基團，其中Ru以及各獨立地表示氫原子、或直鏈或分支鏈CrC4烷基，或在存在兩個-CR_9相鄰基團之情况下，兩個基團以及其所鍵結之碳原子視情況形成5至9員芳基，所述芳基未經取代或經一或多個選自函素原子、或直鏈或分支鏈 CrC4烷基之取代基取代， 470 201130835 ，限制條件為當瓜為〇時，R8不為_〇Ri3基團。如申請專利範㈣20項所述之供使用化合物，其 m為〇或1 ; Z 為 NR5 ; 為 X為氮原子且Y為基團-CR9，或Y為氮原子且X -CR9 ; Ri表示氫原子； R2表示氫原子；基，或 R3表不氫原子’ δ素原子，氰基，crc4鹵燒基，環丙基，未經取代或經—衫_素原子取代之苯基，含有卜2或3個選自N以及〇之雜原子的5至6貴單環雜芳 R3表不-C(o)〇Rl3基團、_c(〇) NRi瓜基團 -NR13C(〇)R14基團，其巾Ri3以及Ri4獨立地表示氣原子或甲基； R4表不鼠原子； R5表示氫原子、甲基、乙基或_CrC：3烷基_C3_C4環烷 R6以及R/7各獨立地表示氫原子或曱基； Rs表示直鏈或分支鏈Cr€6烷基，CrC4鹵烷基，cvc4 烧氧基，Q3-C7環烧基，金剛烧基，苯基，含有丨、2或3 個選自N、0以及S之雜原子的5至6員單環雜芳基，含有1、2或3個選自N、〇以及s之雜原子的5至7員雜環 471 201130835 基，或含有苯基直接鍵結於含有至少一個選自〇、s N之雜原子之5至7員雜環基的雙環基，所述炫基、齒烧基、燒氧基、環烧基、金剛燒基基、雜芳基、雜環基以及雙環基未經取代或經一或多自商素原子、減、直鏈或分支鍵CrC6^、苯基、呢咬基、-s(o)2r10、-c_R10、_c(0)_(CH2)n Ri〇、NRi 、 -C(〇HCH2)n-NR丨。Ru基團、瓜心烷基)_CN基 -(C1-C4烷基)-C(〇)NR’R”基團之取代基取代，里中义以 R”相同或不同且選自氫原子以及直鏈或分支鏈基；其中η為0或1，且 4故 Rio以及R„各獨立地表示氫原子，氰基，直鏈或分支鏈Q-C6烷基’ CrC4 g烷基，CrC7環烷基，苯基，含有j、 2或3個選自N、〇以及S之雜原子的5至6員單環雜芳含有卜2或3個氮原子之5至6員雜環基，或含有單環CVQ芳基或雜芳基直接鍵結於5至6員環烷基或雜環基之雙環基，所述雜芳基或雜環基含有1、2或3個氮原子: 所述烷基、_烷基、環烷基、苯基、雜芳基、雜環基以及雙環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：齒素原子；羥基；氰基；直鏈或分支鏈CrC6烷基； Ci-Cj齒烧基；未經取代或經一或多個鹵素原子取代之笨基卜含有1、2或3個氮原子之5至ό員單環雜芳基，所述雜芳基未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈CVC3烷基取代；或含有1、2或3個氮原子之CrC7雜環烷基酮基，所述雜環烧基_基未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈 472 201130835 crc3烷基取代’或 r8表示-〇Ri3基團’其中Rl3表示未經取代或經〜戈多個苯基取代之CrC3烷基，或 Re連同R5以及R5所鍵結之氮原子一起形成5至7員飽和雜環基，其含有一或兩個氮原子作為雜原子且其緩 -C(0)-(CH2)n-Ri〇基團或-QOHCI^n-NRioRu 基團取代其中η為0或1 ’且Rio以及Rii獨立地表示氫原子、氛茂直鍵或分支鍵C1-C3烧基、或Ci_C4鹵晚基； R9表示氫原子，鹵素原子’氰基，直鏈或分支鏈c 烷基，CVCy環烷基’含有1、2或3個氮原子之5至二4 單環雜芳基，含有1、2或3個氮原子之5至7員雜環烏胃所述烷基、環烷基、雜芳基以及雜環基未經取代或經多個選自氰基或-ORio基團之取代基取代，其中R1〇表示直鏈或分支鏈CrC3烷基，或 R9 表示-S(0)2Ri3 基團、-0(0)01^3 基團或·νκ13κ14 基團’其中Rn以及R〗4各獨立地表示氫原子、或直鏈或分支鍵CVC4烧基，或在存在兩個-CR9相鄰基團之情況下，兩個_cr9基團以及其所鍵結之碳原子視情況形成5至6員芳基，所述芳基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、或直鏈或分支减 CrQ烷基之取代基取代，、其限制條件為當仿為〇時，R8不為-OR13基團。且如申請專利範圍第1項所述之供使用化合物，其具有式（I”）， 473 201130835

式（i，，）其中X為氮原子且Y為-CR9基團，或Y為氮原子且 X為CR9基團； R3為氬原子、鹵素原子、氰基、-C(0)0W基團、C3-C4 環烷基、吼啶基、吼唑基或苯基，所述苯基未經取代或經鹵素原子取代，其中R'為氬原子、或直鏈或分支鏈Crc4 烧基； R5為氫原子、曱基、乙基、-(CH2)-環丙基；或R5連同R8以及R5所鍵結之氮原子一起形成： 1，4-二氮雜環庚烷-1-基，所述1，4-二氮雜環庚烷-1-基未經取代或經-C(0)CH2CN基團取代，或吡咯啶基，所述吡咯啶基未經取代或經吡啶基或 -C(0)N(CH2CH3)2 基團取代； R6以及R7各獨立地表示氳原子、或未經取代或經 crc2烷氧基取代之直鏈或分支鏈crc3烷基； R8連同R5以及R5所鍵結之氮原子一起形成所述1，4-二氮雜環庚烷-1-基或吼咯啶基；或r8為氫原子、直鏈或 474 201130835 >支鏈CVCf基、_(Ci_c5 ^)_(Ci_C2烧氧基）、環己基、 t剛烧基、笨基1絲、5,6,7,8-四氳钟基、四氫派喃基或10烧基，所述環己基、金剛烧基、苯基、π比咬基、四氮喧琳基、四氫派喃基以及10烷基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、-CH2CN基團、直鏈或分支鏈CrC3 烷基、或CrC4 4烷基之取代基取代；或Rs為哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基或吡咯啶_2_酮基，所述哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基以及吡咯啶_2_酮基未經取代或經一或多個選自直鏈或分支鏈CrC3烷基、苯基、tI比啶基、三唑基、噻唑基、-S(0)2.(CH2)nR1〇基團、_c(〇)_(CH2)n〇Ri〇基團、 -C(O)-(CH2)nR10 基團、_c(〇)_(CH2)n_N(Ri〇)_(CH2)nRii 基團、-(CVQ烧基)-CN 基團或_(crc4烷基)-C(O)NR10R„：^ 取代基取代，其中η為〇或1，且其中所述苯基、吼啶基、三唑基以及噻唑基未經取代或經一或多個選自齒素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈Cl-C3烷基、或CrC4鹵烷基之取代基取代，且其中 Rii表示氫原子、或直鏈或分支鏈CrC4烷基，且 Rio表示氫原子；氰基；直鏈或分支鏈CrC5烷基； C「C4鹵烷基；CrC5羥烷基；·(q-Q烷基)(CrC2烷氧基）； CrC6環烧基’所述极烧基未經取代或經一或多個選自鹵素、原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈Ci>C3烷基、crc3鹵烷基、-(CrC4烷基)-CN基團或苯基之取代基取代；吡啶基，所述11比啶基未經取代或經一或多個選自齒素原子或氰基之取代基取代；苯基，所述苯基未經取代或經一或多個選自 475 201130835 鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC3烷基、或CrC4羥烷基之取代基取代；°叫錄，所述轉錄未經取代或經一或多個選自_素原子或氰基之取代基取代；嘧啶基，所述嘴唆基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、或直鍵或分支鏈CrC3烷基之取代基取代；噻唑基，所述噻唾基未經取代或經—或多個選自函素原子、氰基、或直鏈或分支鏈Cl—C3烷基之取代基取代；咪唑基、-(CrC5烷基Μ苯基），其中所述_(Ci_c5烷基)_(苯基)之苯基未經取代或經一或多個選自_素原子或Ci_C2烷氧基之取代基取代；_(Cl-C5羥烷基)-(苯基），其中所述-(CrC5羥烷基)-(苯基)之苯基未經取代或經一或多個選自鹵素原子或Crc2烷氧基之取代基取代；1-噻-2,3-二唑基，所述1-噻-2,3-二唑基未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈CrC3烷基取代；苯並咪唾基，所述苯並咪唑基未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈CrC3烷基取代；烷基；2,2-二曱基-1,3-二氧雜環戊院基；咪唾基；吲„朵基；四氫旅喃基；四峻基；三哇基；°比唑基、苯甲醯基或嘧啶_2,4(1H，3H)_二酮基；尺9為氫原子；鹵素原子；氰基；CrC4鹵烷基；直鏈或分支鏈CrC3烷基；C3-C4環烷基；吼啶基，所述11比啶基未經取代或經一或多個選自羥基或CrC3烷氧基之取代基取代；三唑基；四唑基，所述四唑基未經取代或經一〜或多個直鏈或分支鏈CrC3烷基取代；吡咯啶基，所述吡咯啶基未經取代或經一或多個_C(0)0R，13基團取代；哌嗪基，所述派°秦基未經取代或經一或多個選自直鏈成々支鏈 476 201130835 CrC3烧基、或_S(0)2R"13基團之取代基取代；嗎啉基； •S(0)2R13 基團；_〇r13 基團；_c(〇)〇Ri3 基團；_NRi3ri4* 團或-C(0)-(CH2)n-NR13R14基團；或當γ為基團心時，兩個相鄰R9基團連同其所連接之碳原子一起可形成苯環；其中η為0或1且各Rl]以及Ri4獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC3烷基、-(CVC3烷基)-(CrC2烷氧基）、-(CrC3 烧基)·(吼咯啶基）；或_(Cl_C3烷基)_(嗎啉基）；r，i3表示氫原子、或直鏈或分支鏈CrC3烷基；且R，，13表示直鏈或分支鏈CrC3烷基。 23.如申請專利範圍第1項或第2項所述之供使用化合物，其具有式（Γ)，

式（Γ) 其中X為氮原子且Y為-CR9基團，或γ為氮原子且 X為CR9基團； - a R3為氫原子、鹵素原子、氰基、-C(0)0R丨基團、c3-c4 ，烷基、吡啶基、吡唑基或苯基，所述苯基未經取代或^ 齒素原子取代，其中R，為氫原子、或直鏈或分支鍵 477 201130835 烷基； r5為氫原子、甲基、乙基、_ch2·環丙基，或R5連同 R8以及R·5所鍵結之氮原子一起形成1，4--氡雜擇廢、p 1 基’所述賴·丨仙爾===；基團取代； Re以及R?各獨立地表示氫原子或甲基； R9為氫原子、齒素原子、或甲基、乙基、旅嗓、吼咬酮或吡啶基，所述吡啶基未經取代或經Ci_C2烷氧基取代，或當Y為基團尺9時，兩個相鄰基團連同其所連接之碳原子一起可形成苯環； R8連同R5以及R5所鍵結之氮原子一起形成所述14-二氮雜環庚烷-1_基，或R8為氫原子、或直鏈或分支鏈Ci_C5 烷基、環己基、金剛烷基、哌喃基、哌啶基、10 細·苯基、-(d-Cd基)-環己基、_(Ci_C5^h(c:』25 烷氧基）、-A-SOrR，、-A-A，、-A-L-C(0)NR，R"、-A-L-CN、 -A-C(0)-N(CrC2 烷基）_l_cn 、_A-C(0)-NR'R'，、 -A-C(0)-AM > -A-C(0)-R"' > -A-C02-R* > -A-C(0)-L-Am > -A-C(0)-L-CN 或-A-C(0)-L-〇-R，基團，其中 R，以及 R，，相同或不同且各表喊原子、或直鏈或分支鏈烧基，且 R”’表示直鏈或分支鏈Cl_C5烧基、CrC2鹵烧基或Ci_Cd 烧基’所述環e基、金剛燒基、派喃基κ基以及基未經取代或經#素軒或雜、直鏈或分支鏈Ci_c2烧基、或Q-C2烧氧基取代，且其中 L為直鏈或分支鏈Ci_Ch_烷基， 478 201130835 A為哌啶基或吼咯啶基’其未經取代或經Ci_C2烷基取代， A’為苯基或吼啶基，其未經取代或經丨或2個鹵素原子或CN基團取代， A"為吡咯啶基、吡啶基、吡唑基或環丙基，所述吡咯咬基、°比咬基、α比唾基以及環丙基未經取代或經1或2個鹵素原子或氰基取代，且 Α…為咪唑基。 24.如申請專利範圍第1項或第2項所述之供使用化合物，其為以下之一： 3-(4_{[(lS)-l-苯乙基]胺基}喷咬_2·基)咪唑並[l，2-a]D比啶-6-曱腈； 3-(4-{[(lR)-l-苯乙基]胺基}嘧咬_2·基)咪唑並[u-a] 0比咬-6-曱腈； 3-[4·(苯甲胺基)嘴咬-2-基]味唑並[1，2-冲比咬_6·甲腈； 3-(4-{[(15>2-曱氧基-1-曱基乙基]胺基}嘧啶_2_基)味唑並[1，2-α]吡啶-6-曱腈； 3-{4-[(環己曱基)胺基]嘧啶_2-基}咪唑並[ι,2-α]吡啶 -6-曱腈； 3-{4-[(2-甲氧乙基)胺基]嘲啶_2_基ρ米唑並[l，2-fl]吼啶 -6»甲腈； β 3·{4_[(1-金剛烷基甲基)胺基]嘧啶_2_基}咪唑並[1，2-β] 吡啶-6-甲腈； 3-{4-[(2,2_二甲丙基)胺基]嘧啶_2_基}〇米唑並[ι，2_α]吡 479 201130835 咬-6-甲猜， 3-{5-溴-4-[(2,2-二甲丙基）胺基]嘧啶-2-基}咪唑並 [1，2-β]αι^α定-6-曱猜， 3-{4-[(2,2-二曱丙基)胺基]-5-0底嗓-1-基0^σ定-2-基}口米 0坐並[1,2-8]°比咬_6-甲腈； 3-[4-[(2,2-二甲丙基）胺基]-5·(2-曱氧基吼啶-4-基）嘧咬-2-基]味唾並[1，2-&]°比11定-6-曱猜， 3-[4-[(2,2-二曱丙基)胺基]-5-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶 -4-基)嘧啶-2-基]咪唑並[l，2-a]吼啶-6-甲腈； 3-{4-[(2,2-二甲丙基)胺基]-5-0比咬-3-基嘴唆-2-基}口米 σ坐並[1,2-a]0比咬-6-甲腈； 3-{4-[(3-氟苯曱基)胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1,2-a]吼啶 -6-甲腈； 3-{4-[(4-氟苯甲基)胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1，2-α]吼啶 -6-甲腈； 3-{4-[(2-曱基苯曱基)胺基]嘧啶-2-基}咪唑並[1，2-α]吼咬-6-甲猜； 2- ({[2-(6-氰基咪唑並[1,2-α]吼啶-3-基)嘧啶-4-基]胺基} 甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯； 3- (4-{[(1-乙醯基哌啶-2-基）曱基]胺基}嘧啶-2-基）咪 σ坐並[1,2-α]0比淀-6、曱腈； 3-[4-(四氫-2//-哌喃-4-基胺基)嘧啶-2-基]咪唑並[l,2-fl] 0比唆-6-曱猜， 3-(4-(8-鼠〇克焼>-4-基胺基）♦咬-2-基）味σ坐並[l，2-a] 480 201130835 吡啶-6-甲腈； 3-[4-(環己胺基)嘧啶-2-基]11 米唑並[1，2-α]吡啶·6_曱腈； 3-{4-[(反-4-羥基環己基)胺基]嘴啶-2-基}咪唑並[ng 吡啶-6-曱腈； 3-{4-[(5-經基-2-金剛炫基）胺基]嘲唆-2-基}味嗤並 [1，2·ίζ]π 比咬-6-甲猜； 3-{4-[(5-經基-2-金剛烧基）胺基]鳴咬-2-基}咪α坐並 [1,2-β]σ比咬-6·曱猜； 2- {4_[(2,2·二甲丙基)胺基]喹唑啉-2-基}咪唑並 0比咬-6-曱腈； 3- {4-[苯曱基（甲基）胺基]啦啶冬基}味唑並[^小比啶-6-甲腈； 3-(4-{[(l*S>l-苯乙基]胺基}嘴啶_2_基)口米唑並[1，2_冲比咬-6-甲酸； 2-(6-氟咪唑並[i，2-a]吡啶_3_基)善[(⑹小笨乙基]嘧啶-4-胺；反-4-{[2-(6-氟咪唑並p，2心]吡啶_3_基)嘧啶_4_基]胺美} 環己醇； ^ ΜΗΙΧ2^1，7^)-5-經基-；2-金剛院基]胺基唆_2_基)味唑並[1，2-α]吡啶·6-甲腈；於(2,2·二曱丙基)-2-咪唑並[1，2-α]吡啶_3_基嘧啶_4_ 胺； #-(2,2-二甲丙基)-2-咪唑並[l，2-fl]吡啶-3-基-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺； 481 201130835 3-(6-{[(15)-1-苯乙基]胺基}吼嗓_2_基)〇米0坐並[1，2_冲比啶-6-曱腈； 3·{6-[(環己曱基）胺基]咐<嗪-2-基}咪唑並吼啶 -6-曱腈； 6-(6·氟咪唑並[1，2_α]吡啶_3_基)-Α4(15>1-苯乙基]«比唤-2-胺， 6-(6-氣咪唑並[l，2-fl]"比啶-3·基)-Α4(15>1_苯乙基]。比嘻-2-胺； (5)-0-(°米嗤並[l，2_a]0比咬_3·基)-N-(l-苯乙基）d比嗓-2- 胺； 6-(6-環丙基咪唑並[1，2-<a]吡啶-3 -基)善[(1 1 -苯乙基]吡嗪-2-胺； 7V-[(15)-1-苯乙基]-6-(6-0比咬-3-基咪《坐並[1,2-〇]»比唆 -3-基)B比嘻-2-胺； 7V~[(1»S)-1-苯乙基]-6-(6-0比咬-4-基π米唾並[ι，2·β]π比α定 -3-基)nl：b^-2-胺； Λ4( 1-苯乙基H- [6-(1开-n比唑-4-基）。米唑並[1，2-α] π比咬_3-基]α比β秦-2-胺，苯乙基]-6-(6-苯基味唾並[1，2-_比咬_3-基) 吡嗪-2-胺； 6-[6-(4-氟苯基)σ米唑並[1，2-小比啶_3_基]#[(⑹小苯乙基]β比嗓-2-胺， 3_(4_{[(3外1-(乙磺醯基)哌啶·3-基]胺基}嘧啶_2_基) 咪唑並[1，2·α]吡啶-6-甲腈； 482 201130835 3-(4-{[(3及)-1-(異丙續醯基)旅咬_3_基]胺基}喊咬_2_基）口米唾並[1,2-α]α比咬-6-曱腈； 3-(4_{[(3及)-1-(氰基乙醯基)略啶_3_基]胺基）鳴啶·2·基） σ米0坐並[1,2-(3]°比唆-6-曱腈； 3-(4-{[(3及)-1-丙酿基旅咬_3_基]胺基}嘴咬-2_基)口米α坐並[1,2-β]0比咬-6-甲腈； 3-[4-({(3及)-1-[(1·氣基環丙基)羰基]α底咬_3_基）胺基）嘧啶-2-基]咪嗤並[1，2-外比咬-6-曱腈； 3-(4-{[(3及)-1-(曱氧基乙醯基)π辰咬_3_基]胺基}嘴咬_2_ 基户米唑並[1，2·α]吡啶-6-曱腈； 3-(4-{[(3及)-1-(3-羥基-3-甲基丁醯基)旅咬·3_基]胺基} 喷0定-2-基)π米嗤並[1，2-〇]°比咬-6-曱腈； 3-(4·{[(3及)·1-(3,3-二曱基丁醯基)哌啶·3_基]胺基}喊咬-2-基)咪峻並[1，2-<3]°比咬-6-甲腈； 3-(4_{[(3及)-1-(1/ί-ρ米嗤並1_4_基乙酿基)〇底咬_3_基]胺基}嘧啶-2-基)咪唑並[1，2-α]吡咬-6-曱腈； Η4_({(3及)小[(5_氰基吡啶_2_基浪基]娘啶各基}胺基)痛咬-2-基]0米嗤並[1，2-〇]0比咬-6-甲腈； 3-(4-{[(3Λ)-1-(3,3,3-三氟丙醯基)旅咬·3_基]胺基咬-2-基)咪嗤並[1，2-α]0比咬-6-曱腈； (3Λ)，3-{[2·(6·氰基味唑並胺基}-Agv-二曱基哌啶-1-甲醯胺； 3-{4-[((3幻-1-{[淡，吩2-氰基比咯咬小基懷基} 哌啶各基)胺基]嘧啶_2_基}。米唑並[12·“]吡啶_6_曱腈； 483 201130835 3-(4-{[(3i?)-l-(5-氰基吼啶-2-基)哌啶-3-基]胺基}嘧啶 -2-基)ϋ米嗤並[1，2-<3]«比《定-6-曱腈； 3-(4-{[(3幻-1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基]胺基}嘧啶 -2-基)味唾並[1,2-<3]吼咬-6-甲腈； 3-{4-[[(37?)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基](甲基）胺基]嘧咬-2-基}咪嗤並[1，2-α]0比咬-6-曱腈； 3-(4-{[(35)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}嘧啶-2-基) °米0坐並[1，2-α]π比唆-6-曱腈；川員-3-(4-{1-(氣基乙酿基)-4-甲基σ辰咬-3-基]胺基}哺咬 -2-基)咪唑並[1,2-α]吼啶-6-曱腈；順-3·(4- {1 -(乙續酿基)-4-曱基派咬-3-基]胺基}响α定基)σ米0坐並[1,2-β]°比唆-6-曱腈； 3-{4-[[1-(乙磺醯基)-4-曱基哌啶-3-基](曱基)胺基]嘧咬-2-基}0米吐並[1，2-〇]0比咬-6-曱腈； 3-((3i?)-3-{|>(6-氟咪唑並[1，2-α]吼啶-3-基)嘧啶-4-基] 胺基}痕咬-1-基)-3-側氧基丙猜， (7?)-1 -(3-(2-(6-說 p米 π坐並[1，2-a]α 比β定-3-基)痛咬·4-基胺基)哌啶-1-羰基)環丙烷甲腈； 2-(6-氟咪唑並[1,2-«]吼啶-3-基)-尽[(3幻-1-(3,3,3-三氟丙醯基户底11 定-3-基]响咬-4-胺； 2-(6-氟咪唑並[1，2w]吡啶-3-基)-A4(3i?)-1 -(1//-吡唑 _4yl叛基)娘咬-3-基]嘴咬-4-胺， (氰基甲基)-3-{[2-(6-氟咪唑並[l，2-fl]吼啶-3-基) 嘧啶-4-基]胺基曱基哌啶-1-曱醯胺； 484 201130835 2-((3i?)-3-{[2-(6·氟咪唑並[ι，2-冲比啶-3-基)哺啶-4-基] 胺基}π辰咬-1-基)-2-甲基丙醯胺； 2- (6-氟咪唑並[ι，2_α] π比啶-3-基）善甲基 -#-[(3及)-1-(3,3,3-三氟丙醯基)哌啶_3_基]嘧啶·4_胺； (Α)·3-(3-((2·(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基）嘧啶-4-基)(曱基)胺基)《辰啶-1-基)_3_侧氧基丙腈； (幻-1-(3-((2-(6-氟咪唑並[u-a] σ比啶_3_基）嘧啶-4-基)(曱基)胺基)《底咬-1-幾基)環丙烷曱腈； 3- ((3及)_3- {乙基[2_(6_氟咪唑並[!，2_4吡啶_3_基）嘧啶 -4-基]胺基}派啶-1-基)_3-側氧基丙腈； W乙基-2-(6-氟咪唑並[ijw]吡啶_3_ 基)-尽[(3及)-1-(3,3,3-三氟丙醯基)。底咬_3_基]喊唆·4_胺； 3-((3及)-3-{(環丙甲基)[2_(6_氟咪唑並[以冲比啶冬基) 嘧啶-4-基]胺基}哌啶_i-基)_3_側氧基丙腈； AK環丙曱基）-2-(6-氟咪唑並[ι，2_α]吼啶-3_ 基)-Λ4(从)-1-(3,3,3-三氟丙醯基)哌啶_3_基]嘧啶_4_胺； 3-((3及)_3·{[5_氟·2-(6-氟咪唑並[u-g吡啶_3_基)嘧咬 _4_基]胺基}α底咬-1-基)_3_侧氧基丙腈； 5_氟-2-(6-氟咪唑並[丨，^] „比啶-3· 基)善[(3；?)-1-(3,3,3_三氟丙醯基)派啶·3_基]癌啶_4•胺； 3-((3/?)」3-{[2_(6-氟坐並似冲比咬_3-基)·5_甲基，哺啶-4-基]胺基}娘啶小基)_3-側氧基丙腈； 2-(6-氟0米唾並[1,2-闰0比σ定_3_基）_5_曱基善[(3及)-1-(3,3,3-二鼠丙醯基)0辰唆_3_基]响咬_4_胺； 485 201130835 3-((3及)-3-{[2-(6-氟咪唑並[ΐ，2·β]吡啶_3_基)嘧啶_4_基] 胺基}吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙腈； 3-{4-[4-(氰基乙醯基)·1，4-二氮雜環庚烷_丨_基]嘧啶_2_ 基}°米唾並[1，2-<3]°比咬-6-甲腈； 3-((3Λ)-3_{[5-氣-2-(6-氟咪唑並比啶 _3·基)嘧啶 _4·基]胺基}派咬-1-基)-3-侧氧基丙腈； 3-((3及)-3- {[2-(6-氟°米嗤並[1，2-α]吼咬-3-基)鳴咬_4_基] 胺基}α辰唆-1-基)-2,2-二曱基丙猜； 2_((3/?)_3-{[2-(6-氟°米唾並[1，2_α]η 比咬-3—基)痛咬-4-基] 胺基}哌啶-1-基）乙醯胺； (S)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-N-(l-(5-氟吡啶-2-基）乙基)嘧啶-4-胺； 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]0比唆-3-基)-Ν_(»比咬-2-基甲基)嘧啶-4-胺； (S)-2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吼啶-3-基)-Ν-( 1 -(4-氟苯基）丁基)嘧啶-4-胺； (R) -3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3 -基）嘧啶-4-基胺基)-1-丙基吡咯啶-2-酮； 6-氟-3-(4-(2-(°比咬-2-基)D比略咬-1-基)癌唆-2-基)味嗤並[l,2_a]吡啶； (S) -N，N-二乙基-1 -(2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-3 -基)嘧啶-4-基)吡咯啶-2-曱醯胺； (R)-N，N-二乙基-1 -(2_(6·氟咪唑並[1，2-a]吼啶-3 -基)嘧啶-4-基)吡咯啶-2-甲醢胺； 486 201130835 2-((lr,4r)-4-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)環己基）乙腈； (R)-2-(3-(2-(6-乱 °米 β坐並[1，2-a]atb 唆-3-基）嘴咬-4-基胺基)旅淀-1-基石黃酿基）乙猜， (R)-4,4,4-三氟-1 -(3 -(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3 -基）癌唆-4-基胺基)α辰咬-1-基)丁-1-酉同， ((R)-3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基) 哌啶-1-基)((lR，2R)-2-苯基環丙基）曱酮； (R)-1 -((R)-3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a] «比啶-3-基）嘧啶-4-基胺基)旅咬_1_基)_2_經基-3,3-二曱基丁-1-酉同， (R)-2-環戊基-1-(3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)嘧咬-4-基胺基)旅咬-1-基）乙酉同， (R)-l-(2-(3-(2_(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)·二酮； (R)_l -(3-(2-(6-氣 °米σ坐並[1,2-a] ntb 咬-3-基)鳴咬-4-基胺基)哌啶-1-基)-2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）乙酮； (R)-(3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基) 哌啶-1-基)(1-曱基環己基）曱酮； (2,2-二氟環丙基)((1〇-3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-小比啶-3-基)喊唆-4-基胺基)α辰唆-1-基）甲嗣， ((R)-3-(2-(6-乱13米β坐並[1，2-a]π比咬-3-基)♦咬-4-基胺基) 哌啶-1-基)((lR,2S)-2-羥基環戊基）甲酮； (R)-l -(3-(2-(6-亂 °米σ坐並[1，2-a] ntb 咬-3-基)鳴咬-4-基胺 487 201130835 基户底啶-1-基)-2-(1Η-吡唑小基）乙酮； (R)-環己基(3-〇(6-氟咪唑並[^a]吡啶_3基)哺啶_4_ 基胺基)α底咬>1-基）甲酉同； (R)-(3-(2_(6-氟咪唑並ρ，2_φ比啶_3_基)喊啶_4基胺基) 哌啶-1-基)(4_甲基-1，2,3“塞二唑·5_基）甲酮； ⑻-1_〇(2-(6-氟咪唑並[丨，2♦比啶冬基)嘧啶·4基胺基)派咬-1-基)-2-(4_(經甲基)苯基）乙酮； ⑻小(⑻W6-氟咪唑並[1，2♦比啶-3 -基）嘴啶-4-基胺基)°底咬-1-基)_3_苯基丁_1_酮； ⑻-1 -((R)-3-(2-(6-氟咪唑並[!，2_a] „比咬-3·基）鳴咬-4-基胺基)α底咬-1-基)-3-苯基丁 _ι_酮； (R)-l-(3-(2-(6-氟味4並[i，2_a]n比咬_3_基)咳咬冰基胺基)旅咬-1-基)-3-(4-曱氧基苯基)丙小酮； (R)-(5-氟-2,6-二羥基嘧啶·4_基χ3_(2_(6_氟咪唑並 [l，2-a]°比唆-3-基)嘴咬-4·基胺基)派咬+基)曱酮； ⑻-2-(3·氣苯 AH_((R)_3_(2_(6· 4 並[丨，2 a] π比咬 _3_基)嘧啶斗基胺基)哌啶·丨—基)·）-羥基乙酮； (RH3-(2-(6|米唾並D，2♦比咬_3_基)射_4基胺基) 哌啶-1-基)(嘧啶-5-基）甲酮； (RM3-(2-(6L坐並[U♦岭3 哌咬_1_基XH三氟甲基)環丁基)甲酮；哌啶-1-基)(1-羥基環丙基）甲酮； ⑻-2-(苯甲氧基)小(3_(2_(6氟味唾並似却比咬冬基） 201130835 嘯'7定-4-基胺基)1^_咬-1-基）乙嗣， (R)-(3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基) 旅咬-1-基)(1Η-α引0朵-2-基）甲晒， (R)-l -(3-(2-(6-乳 °米 α坐並[1，2-a]atb 咬-3-基)癌咬-4-基胺基)娘咬-1-基)-5-(4-氣苯基)戊-1-綱， (R)-2-(2-氯苯基)-1 -((R)-3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吼啶 -3-基)喊11 定-4-基胺基)旅咬-1-基)-2-經基乙嗣， (R)-l-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-2-(曱胺基）乙酮； (R)-l-(3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)σ辰咬-1-基)-2-(2-曱氧基乙氧基）乙酮]， (R)-l-(3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)旅咬-1-基)-2-(2.-曱基嗟°坐-4-基）乙酉同， (R)-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吨啶-3-基)嘧啶-4-基胺基) 0辰0定-1-基)(四氳-2Η-α辰喃-4-基）曱酮； (R)-l-(3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-2-(2-甲基-1H-苯並[d]咪唑並1-1-基）乙酮；烧-3-基((R)-3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)嘧咬-4-基胺基)旅咬-1-基）曱嗣， (R)-N-(2-(3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吼啶-3-基）嘧啶-4-基胺基)α辰σ定_1_基)_2>側氧基乙基)-N-曱基苯甲酿胺， (R)-2-(3-氯苯氧基)-1-(3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基）乙酮； (R)-l-〇(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺 489 201130835 基)〇底咬-1-基)_2,2_雙(經曱基)丁小_ ; (R)-l-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]n比啶-3-基)嘯啶-4·基胺基)0底咬-1_基)-2-(2H_四唾-5-基）乙_ ; N-( 1 -(1 Η-1，2,4-三唑-3-基）哌啶-3-基)-2-(6-氟咪唑並 [l，2_a]吡啶_3_基)嘧啶-4-胺； ⑻_2_(3-(2_(6-氟咪唑並[l，2_a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)噻唑-5·曱腈； (R) -1 -((R)-3-(2-(6_ 氟咪唑並[丨，2_a]吡啶-3 _ 基）嘧啶 _4_ 基胺基)D辰啶-1-基)-2,3-二羥基丙-i_酮； (S) -1 -(⑻-3 -(2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吼啶_3 -基）嘧啶_4_ 基胺基)旅啶-1-基)-2,3-二羥基丙-1_酮； (R) -3-(3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶_3_基)_5_甲基嘧啶斗基胺基)°比咯啶-1·基)-3-側氧基丙腈； (S) -2-(6-It 咪唑並基）乙基)-5-甲基嘧啶-4-胺； 2_(6_氟咪唾並[1，2_a]吡啶J _基)损_((5 _氣吡啶_2_基）曱基)嘴咬-4,5-二胺； 2_(6-氟咪唆並[l，2_a]吡啶士基卜淋⑽^书氫喹啉 -5-基)哺咬-4,5-二胺； (R)-2-(6-氟咪唑並[1，2-a] η比啶_3_基)_Ν4·(3_ 甲基丁 _2_ 基)嘴咬-4,5-二胺； 2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶_3·基)_Ν4_( ^曱氧基丙_2_基) 嘧咬-4,5-二胺； 2-((lr，4r)_4-(5-胺基_2_(6_氟咪唑並⑽却比啶士基)嘧 490 201130835 咬-4-基胺基)极己基）乙猜， (lr，4r)-4-(5-胺基-2-(6-亂味 π坐並基)♦咬 -4-基胺基)-1-甲基環己醇； 2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吼咬-3 -基)-N4-(l-(5 -氟吼咬-2-基)-2-曱氧乙基)嘧啶-4,5-二胺； (S)-2-(6-氟咪唑並[l，2-ap 比啶-3-基)-4-(1-(5-氟吼啶-2-基）乙胺基)嘧啶-5-甲酸； (S)-2-(6-氣 °米 π坐並[1，2-a] ntb 咬-3-基)-4-(1 -(5-氣 Dtb 咬-2_ 基）乙胺基)嘧啶-5-曱醯胺； (S)-2-(6-氣 0米 π圭並[1，2-a] *°比σ定-3 -基）-4-((1 -(5 -氣1 °比咬 -2-基）乙基)(甲基)胺基)嘧啶-5-甲酸； 2-(6-氟0米σ坐並[l,2-a]n比咬-3-基)-4-(〇比咬-3-基甲胺基）嘧啶-5-甲酸； 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-4-(吼啶-3-基甲胺基）嘧啶-5-甲醯胺； 2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-4-((5-氟咐•啶-2-基）曱胺基)嘧啶-5-曱酸； 2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-4-((5-氟吡啶-2-基）曱胺基)嘧啶-5-曱醯胺； (S)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-4-(1-(4-氟苯基)丁胺基)嘧啶-5-曱酸； (S)-2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-4-(1-(4-氟苯基)丁胺基)嘧啶-5-曱醯胺； 4-((lr，4r)-4-(氰基曱基)環己胺基)-2-(6-氟咪唑並[1,2-a] 491 201130835 吡啶-3-基)嘧啶-5-曱酸； 4-((lr，4r)-4-(氰基曱基)環己胺基)-2-(6-氟咪唑並[1,2-a] 吡啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺； ((R)-2,2-二曱基-1，3-二氧雜環戊烧基-4-基)((R)-3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]«比啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基）曱酮； (R)-l-((R)-3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-5-曱基癌α定-4-基胺基)旅。定-1-基)-2,3-二經基丙-1-自同， (R)-3-(3-(5-胺基-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基）嘧啶 -4-基胺基基)-3-側氧基丙赌， (R)-3-(3-(5-環丙基-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧咬-4-基胺基)旅β定-1-基)-3-側氧基丙猜， (R)-4-(l-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基胺基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]n比咬-3-基)嘴咬-5-曱猜， (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-5-(曱磺醯基) ♦ π定-4-基胺基)派咬-1-基)-3-側氧基丙猜， (R)-4-( 1 -(2-氰基乙醯基）哌啶-3-基胺基)-2-(6-氟咪唑並[1，2-3·]πιΐ<^-3-基)嘴咬-5-甲酸乙酉旨， (R)-4-(l-(2-乱基乙酿基）旅π定-3-基胺基)-2-(6-亂σ米0坐並[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-曱酸； (R)-4-( 1 -(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基、胺基)-2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺； (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-5-甲氧基嘧咬-4-基胺基)略。定-1-基)-3-側氧基丙猜， 492 201130835 (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑並[l,2-a]"比啶-3-基)-6-(1H~i，24 三唑-1-基)喊啶-4-基胺基)哌啶-1-基)_3_侧氧基丙腈； (R)_3-(3-(2-(6-氟咪嗤並[l，2-a]»比啶-3-基)-6-(4-曱基〇辰嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)_3_侧氧基丙腈； (R)-3_(3_(2_(6-1 味唑並[l，2-a；h 比啶-3-基)-6-(哌 „秦、1 基)嘴啶基胺基)旅啶-1-基)-3-側氧基丙腈； ⑻-3-(3-(2-(6-氟口米唑並[1，2-a]。比啶-3-基)-6-(4-(曱 $ 醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-侧氧基丙猜； (R)-3-(3-(2_(6· 咪 α坐並[1,2-a] °比σ定-3-基)-6-(>^嗎％基)鳴咬-4-基胺基)旅咬_1_基)_3_侧氧基丙腈； (R)-3-(3-(6-(二曱胺基)-2-(6_氟咪唑並[l,2-a]°比啶 j基) 喷咬-4-基胺基)派咬-1-基)·3-側氧基丙腈； (R) -3-(3-(2-(6-氟 °米 σ坐並[l，2-a]»比咬-3-基)-6-(2-〇sf·嗎啉基）乙胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶小基)-3-側氧基丙腈； ⑻-3·(3-(2-(6-氟p米嗤並[l，2-a]n比淀-3-基)-6-(2-甲氧乙胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶_1_基;側氧基丙腈； (S) -l-(6-((R)_ 1 -(2-氰基乙醯基）哌啶-3-基胺基)-2-(6-氣口米唾並[l，2-a]a比咬-3-基)喷咬·4_基)《比哈咬-2-甲酸； (R)-3-(3-(2-(6·氟^米°坐並[i,2_a]n比咬-3-基)-6-甲氧基响咬-4-基胺基)旅咬-1-基)-3-側氧基丙腈； (R)-3-(3-(2-(6-氣°米唾益[i，2_a]v*比唆-3-基)-6-(2-(〇比略咬-1-基)乙氧基)嘴咬_4·基胺基)π辰咬小基)_3-侧氧基丙猜； (R)-3-(3-(2-(6-氟味唑並[1，2_a] α比啶-3-基)-6-(2-(Ν-嗎啉基）乙氧基)嘧啶-4-基胺基)哌啶_丨_基)-3-側氧基丙腈； 493 201130835 (R)-3-(3-(2_(6-氟咪唑並[l，2-a]« 比啶·3·基)_6-(2-甲氧基乙氧基)喊咬-4-基胺基)β辰咬-1-基)-3-側氧基丙腈； (R)-6-(l-(2-氰基乙醯基)派咬-3-基胺基)-2-(6-氟咪唾並[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-甲腈； (R)-3-(3-(2-(6氟。米唑並[1，2-a] η比啶-3-基)-6-(2H-四唾 _5_基)响啶·4_基胺基)派啶-1·基)_3_側氧基丙腈； (R)-3-(3-(2-(6-氟 η米唾並[1，2-江]°比咬-3-基)-6-(1-曱基 -1H-四哇-5-基)喊啶斗基胺基)旅啶小基)·3·侧氧基丙腈； (11)-3-(3-(2-(6-氣口米唾並[1，2_&]〇比1»定_3_基)_6_(2_甲基 -2Η-四唑-5-基)嘧啶-4-基胺基)哌啶_丨_基)侧氧基丙腈； (R)-6-(l-(2-氰基乙醯基)哌啶_3_基胺基)_2_(6·氟咪唑並[l，2-a]nfc^-3-基)嘴咬_4_甲酸；、（R)-6-(1 _(2_氰基乙醯基)哌啶-3-基胺基)-2-(6-氟咪唑並[l，2_a]n比咬_3_基),咬_4_甲醯胺； (R)-3-(3-(6-胺基-2-(6-氟咪嗤並[1，2_a] B比啶-3_基)♦定 -4-基胺基)派啶小基)·3_側氧基丙腈； (R)-3_(3-(5-氟-2·(6·氟咪唑並，2·小比啶 _3·基)_6_(ν· 嗎琳基)喷咬-4-基胺基)D辰咬小基)_3·侧氧基丙腈； (R)_1-((r>3_(5·氟_2_(6·氟咪唾並Ha]吡啶冰基)-6.嗎琳基)喷咬冰基胺基)派咬小基)_2,3_二 -’·1-酮； ^)-3-(3-(2-(6-氟咪唑並[丨，^ ti比啶·3·基)_6_甲氧基 5 (-氟甲基^咬冰基胺基)錢基)-3_側氧基丙腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或Ν-氧化物或 494 201130835 立體異構體。物，I中凊專利範圍中任-項所述之供使用化合轉是藉由抑觸__來進行。物，其中戶/、^中凊專利範圍中任—項所述之供使用化合 (myeioprolfea^ 實體腫瘤；骨敝及m 病、淋[紐疾病以及旅症，、、及&移植排斥反應；以及免疫介導性、W*:述病理學病狀或疾病是選自發炎性疾病。中所K㈤^專利範^帛26項所述之供使用化合物，其庇、,、Γ;\子病狀或疾病是選自賴增生性病症、白血制侮細病以及實體腫瘤且其中所述治療是藉由抑制傑納斯激_；來進行。 28.如申清專利範圍第27項所述之供使用化合物，其所述病理學絲或疾病是選自骨髓以及^官移植排斥反應，以及免疫介導性疾病，或其中:述病理學錄或疾病是選自發炎性疾病。 29. 如刖述中請專利範圍中任—項所述之供使用化合物’其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis)、多發性硬化症（咖脚& sci_is )、發炎性腸病、乾眼、葡賴炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（cl刪ic obstructive pulmonary disease ; COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬。 30. —種如申請專利範圍第1項至第24項中任一項所述之化合物的fflit，翻於製造供治療如帽專利範圍第 495 201130835 1項或第25項至第疾病的藥劑。 1d項至塗之病理學病狀或

種抑制有需要之個體之傑納斯激酶的疾病的藥劑。項中任一項所定義之病理學 =所述，與治療有效量之如申請專利範圍第W 第L =任一項所述之化合物’或包括如申請專利範圍 ^項至第24項中任一項所述之化合物以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物。 33. —種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構體或氘化衍生物，1 ^

(式I) 其中m、X、Y以及R!至％如申請專利範圍第】項 496 201130835 至第24項中任-項所㈣，所述化合物不為： 6-咪唑並[l，2-a]吡啶_3_基_队(3]1)_3_哌啶基·2_吡嗪胺鹽酸鹽； 6-口米嗤並[l，2-a]°比咬-3-基-N-(3S)-3-派咬基-2-η比嗪胺； 6-(6-氣咪唑並[1，2_a]吡啶_3_基)_N_(3R)_3·哌啶基_2_ 吡嗪胺； 6-(6-甲氧基咪唑並[1，2-小比啶_3_基)_N_(3R)_3·哌啶基 -2·吡嗪胺； 6』米嗤並[l，2-a]吡啶-3-基-N-(3R)-3-吡咯啶基-2-吡嗪胺； ’、 Ν-(4,4-一氟-3-旅咬基)-6-咪嗤並[l，2-a]DJt^-3-基-2-β 比嗪胺鹽酸鹽； 6-咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基-N-[(3R，4R)-4-甲基-3-吡咯唆基]-2-Ditn秦胺； N-(3R)-3-0比洛咬基-6-[6-(三氟甲基)口米α坐並[i,2-a]n比唆 -3-基]-2-n比嗪胺； α，α- 一甲基-3-[6-[[(3R，4R)-4·甲基-3_π比洛咬基]胺基]-2-°比嗓基]-咪嗤並[1，24]°比咬-6-曱醇； 6-咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基-3-甲基-N-(3R)-3-哌啶基_2_ 吡嗪胺； (2R，3R)_N_[6-(7-曱氧基咪唑並[l，2-a]«比啶-3-基)-2·吼嗪基]_2_甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-胺； 3-味唑並[l，2-a]°比啶-3-基-5-[(3R)-3-哌啶基胺基]-2-n比嗪曱腈曱酸鹽； 497 201130835 3-[6-[(3R)_3_派咬基胺基]-2-0比嗪基]_味σ坐並[丨，2_&]0比啶-7-甲腈； N-[(3R，5S)-5-(二氟甲基)-3-吼洛咬基]-6-咪唾並[i，2-a] D比咬-3-基-2-吼嘻胺； N-[(3S，4R)-4-氟-3-派咬基]-6-p米唾並[l，2-a]°比咬-3-基 -2-°比嗪胺； N-[(3 S，4S)-4-氟-3-旅咬基]-6-味唾並[1，2-a] °比咬 _3 -基 -2-°比嗪胺； 6-咪唑並[1，2-a]吡啶-3_基-N-[(3S，4S)-4·甲氧基-3·哌淀基]-2-°比嗔胺； 6-咪唾並[l，2-a]吡啶-3-基-N-[(3R，6S)-6-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺甲酸鹽； 6-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基-N-[(3R，6R)-6-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺甲酸鹽； 6-[7-[2-(1·甲基乙氧基）乙氧基]咪唑並比啶_3_ 基]-N-(3R)-3-旅咬基-2·°比嘻胺； N-[(3S，4S)-4·乙氧基-3-哌啶基]·6·咪唑並[!，2-a]吼啶 -3-基-2-°比嘻胺； N-[(3S，4S)_4·乙氧基“底咬_3-基]-6-(味唾並[l，2a]0比咬 -3-基)吡嗓-2-胺； 6-味唾並[l，2-a]吡啶·3-基-3-曱氧基-N-(3R)-3哌啶基 -2-吡嗪胺2,2,2-三氟乙酸鹽； 6·(7-曱氧基咪唑並[1，2-a] n比啶·3·基)_n-(3R)-3-哌啶基 -2-〇比0秦胺； 498 201130835 6-(7-曱基味〇坐並[l，2-a]0比咬-3-基)-N-(3R)-3-旅咬基 -2-吡嗪胺； N-(3R)-3-旅咬基-6-[6-(三氟曱基）p米0坐並[l，2-a]吼咬 -3-基]秦胺； N-(3R)-3-娘咬基-6-[7-(三氟曱基）σ米嗤並[l，2-a]〇比咬 -3-基]-2-吼嘻胺； 6_(7-乙基σ米唾並[l，2-a]0比咬-3-基)-N-(3R)-3-旅咬基 -2-吡唤胺； 6-[6-(1-甲基乙基）味唑並[i，2-a]«比啶·3·基]_n_(3R)-3- 娘唆基-2-°比嗓胺； 6_(7·氯咪唑並[1，2_a]吡啶_3_基)-N-(3R)_3·哌啶基_2_ 吡嗪胺； N_[(3R，4R)-4-氟-3-吡咯啶基]_6_咪唑並[i，2_a]吡啶·3· 基-2-吡嗪胺； 6-[5-[(3-甲基-3-氧雜環丁烷基）曱氧基]_111_苯並咪唑 -1-基]-N-(3R)-3-派咬基-2-吼嗪胺； 6-咪哇並[1，2-a]吼咬-3 -基_N-(3 S)-3 -吼洛咬基_2_呢嘻胺； ' 6-(6-甲基咪唑並[ny吡啶_3基)N(3R)_34咯啶基 -2·0比嗓胺； 6-(7-甲基咪唑並[l，2-a]吡啶_3·基>.N-(3R)-3-吡咯啶X -2-吡0秦胺；土 •(7-甲氧基咪唑並[1，2处比咬_3_基)_N_(3R)_3_D比咯吡嗪胺；基-2- 499 201130835 N-(3R)-3-吼咯啶基_6_[7_(三氟甲基)味唑並n，2_a]n比啶 -3-基]-2-吡嗪胺； 6米坐並[l，2-a]a比咬-3-基-N-(3-甲基-3-派〇定基)-2-π比嗪胺； 6-(6·甲氧基咪唑並[1，2_a]吡啶_3_基)_N-(3R)-3·吡咯啶基-2-吡嗪胺； 6_(7·乙基咪唑並[1，2_a]吡啶_3·基)_N_(3R)_34咯啶基 -2-α比°秦胺； 6-[6-(1-甲基乙基)味唑並[p-a]吡啶·3_基]_n_(3R)_3_ 0比口各咬基-2-吼嗅胺； 6-〇甲基咪唑並[l，2_a]吡啶_3_基)_^_(3幻_3_吡咯啶基 -2-α比嘻胺； 6_(7_氯咪嗤並[l,2_a]n比咬·3_基⑼七成叫斗氟_3吡咯咬基]-2-吼嗪胺； N_[(3R，5S)-5_(氟曱基)-3-吼咯啶基]-6-咪唑並[l，2-a]吼咬-3·基-2-*^秦胺； N-[(3R，5S)-:5-(氟曱基)_3_π比咯啶基]_6_[7_(三氟甲基）咪唑並[l，2_a]吡啶-3·基]-2-吡嗪胺； 3-{6-[(3R)-哌啶·3-基胺基]吼嗪_2_基}味唑並[yap比唆-7-曱醯胺； 6-(6-备咪唾並[丨，2_a] n比咬_3 _基)_N_(3R)3哌啶基·2_ 吡嗪胺； 6_(6_氟咪唑並[l，2_a]吡啶_3_基)_N_[(3R，6R)各曱基_3_ 派咬基]-2-°比嘻胺； 500 201130835 N_[(3R，5S)-5-(二氟曱基)_3_D比咯啶基]_6_[7_(三氣甲基) 咪唑並[l，2-a]吡啶-3·基]2-吡嗪胺； 6-(6-氟咪唑並[i，2_a]吡啶-3_ 基)_N_[(3S，4R)_4 氟 _3_吡咯啶基]-2-吡嗪胺； 6-(6-氟咪唾並[1，2_a] D比啶_3_基)_N_(3R)_3吼咯啶基 •2-吡嗪胺； 6-(6-氟咪唑並[i，2-a]吡啶基)_n_[(3S，4S)-4-氟-3·吡咯啶基]-2-吡嗪胺； 6-(6-氟咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基)_N-[(3R，6S)-6-曱基·3-0辰咬基]-2-η比嗪胺； 6-(6-氟咪唑並[1，2-a] η 比咬-3-基)-N-[(2R，3R)-2-甲基-3-派咬基]-2-«»比嗪胺； 6-(6-氟口米唑並[i，2_a]吡啶-3-基)_n_[(2S，3R)-2-甲基·3-派咬基]-2-吼嗪胺； 6-口米唾並[i，2-a]n比咬_3·基-Ν·(3·甲基π比洛咬_3_基)D比嘻 -2-胺； ' 6-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基-N-[(2S，3R)-2-曱基-3-哌啶基]-2-β比唤胺； 6-(7-氣咪唑並[i，2-a]吡啶-3-基)-N-[(2R,3R)-2-甲基 _3- 0底唆基]-2-吼嗪胺； 6_(7·氣咪唑並[l，2-a]吡啶 _3·基)-N-[(2.S，3R)_2-甲基-3· 旅咬基]-2-¾嗓胺； 6-味嗤並[l，2-a]D比啶-3-基-N-[(2R，3R)-2-曱基-3-哌咬基]-2-吡嗪胺； 501 201130835 N-(3R)-3_哌啶基-6-[7-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)咪唑並[l，2-a]^^-3-基]-2-°比嗪胺； 6-Ρ-Π-(甲氧基甲基）丙氧基]味唑並[l，2-a]吡咬_3_ 基]-N-(3R)-3-a底咬基_2_π比嗓胺； (lS，4R，6R)-N-(6-味唑並[i，2_a]吡啶 _3_ 基 _2-吡嗪基)_2_ 氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺； (lS，4R，6R)-N-[6_(7-曱氧基口米 η坐並[i，2_a]0 比唆 _3·基)_2_ 吡嗪基]_2_氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺； (1 S，4R，6R)-N-[6-(6-氟咪唑並[1，2_a]吡啶各基)_2_吡嗪基]_2_氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺； 6-(7·氯咪唑並[l，：2-a]吡啶 _3_ 基)-N-[(3R，4R)-4·曱基 _3_ 吡咯啶基]-2-吡嗪胺； N-[(3R，4R)-4-(氟甲基)-3- °比咯啶基]_6_咪唑並[1，2-a] 吡啶-3-基-2-吡嗪胺； 6-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(2S，3R)-2-曱基-3-哌咬基]-2-吡嗪胺； 6-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基-N- [(2R，3 S)-2-甲基-3 -哌啶基]-2-吼嗓胺； N-(3R)-3-吡咯啶基-6-[7-(2,2,2-三氟_丨_曱基乙氧基)咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺； 3 - [6_ [(3R)_、3 “辰咬基胺基]_2_ °比嘻基]_咪唾並[1，2 _a] 口佐啶-7-醇； 6-咪嗤並[l，2-a]0比咬-3-基-N-[(2R，3R)_2-甲基_3·旅咬基]-2-°比嗪胺； 502 201130835 6-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基-N-[(2s，3S)-2_曱基-3-哌啶基]-2-α比嘻胺； 6-(6-氣咪〇坐並[i，2-a]0比咬-3-基)_n_[(3S，4S)-4-曱基-3_ 吼洛咬基]-2-吼嗓胺； 6-咪嗤並[l，2-a]n比唆-3-基-N-[(3R，5R)_5-甲基-3-0比口各咬基]-2-吼嗓胺； 6-[7·(3,3-二曱基丁氧基）咪唑並吡啶_3· 基]-N-(3R)-3_派咬基-2·*1比唤胺； 3-[1-[(3R)_3·哌啶基胺基]吡嗪基]_味唑並[丨，^]吡咬·6-曱醇； 6·(7_ 曱氧基 σ米唑並[1，2_a] °比咬基)_n-[(3R，4R)-4_ 苯基^-吼略咬基]-2-°比°秦胺； 503 1 _〇甲基咪唑並[1,2_a]吡啶基)_n-(3R)-3-哌啶基嘻胺， 6-[2_[(3-曱基氧雜環丁烷基）甲氧基]咪唑並[^2·^ °比咬>3-基]-N-(3R)-3-Di：b略唆基-2-σϋπ秦胺； 2 6-[7-[(3-曱基-3-氧雜環丁烧基）甲氧基]咪唑並[丨，2_a] 0比咬-3-基]-N-(3R)-3-a>/^ 咬基-2-aitn秦胺； 6·咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基-N-[(3R，5R)-5-曱氧基_3_派啶基]-2-吡嗪胺； "6_咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基-N-[(3R，5S)-S-(甲氧基曱基)-3-π比洛咬基]秦胺； 6-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R，5S)-5-[(l·甲基乙氧基）甲基]-3-吡咯咬基]_2·吡嗪胺； 201130835 N-(6- °米β坐並[1，2-a]π比β定-3-基-2-π比嘻基)-2·氮雜雙壞 [2.2.1]庚-6-胺， 3-[6-[(lS，4R，6R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基胺基]-2-吼嗪基]-咪唑並[l，2-a]«比啶-7-甲腈； 6-(6-氟咪唑並[l，2-a]» 比啶-3-基)-N-[(2R,3S)-2-曱基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺； 6-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-N-[(2R，3R)-2-曱基-3-0辰咬基]-2-π比嗓胺， 6-(6-氟咪唑並[1,2-a] 口比啶-3-基)-N_[(2S，3R)-2-曱基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺； 3-[6-[(3R)-3-π比洛π定基胺基]-2-π比嗓基]-p米σ坐並[1，2-a] 吡啶-7-甲腈； 3-[6-[[(3R，4R)-4-甲基-3-吼咯啶基]胺基]-2-吼嗪基]-°米0坐並[1,2-a]11比咬-7-曱猜， 3-[6-[[(3R,5S)-5-(曱氧基曱基)-3-吼咯啶基]胺基]-2-吼 0秦基]-。米11坐並[l，2-a]nttia定-7-曱猜， 3-[6-[[(3R,5R)-5-甲基-3-吼咯啶基]胺基]-2_吼嗪基]-σ米唾並[1，2-汪]0比唆-7-曱腈； 6-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基-N-[(3S,4R)-4-曱氧基-3-吡咯啶基]2-吡嗪胺-; 3_[6_[[(3R，4R)^4-曱基-3-0比洛α定基]胺基]-2-π比嗜·基]-σ米唾並[1,2-3]°比咬-7-甲醯胺； 6-咪唑並[l，2-a]"比啶-3-基-N-[(3R，5S)-5-(丙氧基曱基)-3-ntb^咬基]-2-π比嘻胺， 504 201130835 N-[(3R，5S)-5-(乙氧基甲基）-3- °比咯啶基]-6-咪唑並 [1，2-&]1*比咬-3-基-2-11比11秦胺； 6-咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基-N-[(3R，4R)-4-(l-甲基乙基)-3-吼嘻咬基]-2-吼°秦胺； 6-咪唑並[l，2-a]吡啶-3·基-N-[(3S,4R)-4-(2,2,2-三氟乙氧基>3-吡咯啶基]-2-吡嗪胺； N-[(3R，4R)-4-乙基_3_吡咯啶基]-6-咪唑並[l，2-a]吡啶 -3·基-2-吡嗪胺； N-[(3R，4R)-4-環丙基-3·吡咯啶基]-6-咪唑並[l，2-a]吡咬-3-基-2-π比嗓胺； (3R，5R)_5-[(6-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基）胺基]-3-哌啶醇； 6-咪唑並[l，2-a]吡啶_3_基-N-[(3R，4R)-4-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺； 6_(7_ 氯咪唑並[1，2_a] «比咬·3_ 基)-N-[(3R，4R)·4·甲基-3-派唆基]-2-°比嗓胺； 6-(8-甲基咪唑並[1，2-a]吼啶_3·基)_N_(3R)_3_哌啶基 -24(^秦胺， 6-[7-(1曱基-1H-。比唑_4_基）咪唑並[na]吡啶_3_ 基]-N-[(3R,4R)_4-曱基-3』比11 各咬基嗪胺； >H(3R，4RH-環戊基_3_D比咯啶基]_6_(7_曱氧基咪唑並 [l，2-a]D比咬-3-基)-2』比嗓胺； N-[(3R，4RM-環丙基_3_鱗絲]_6·(7·甲氧基味嗤並 [1,2-a]吡咬-3-基比唤胺； 505 201130835 6-味峻並[l，2-a]吼咬-3-基-3·甲氧基_N_(3R)_3-吡咯啶基·2-吡嗪胺； 6 [7 曱基乙氧基）乙氧基]π米嗤並[i，2_a]u比π定_3_ 基]-N-(3R)-3-n比嘻咬基_2-»»比嗪胺； 6-味嗤並[l，2_a]吡咬-3-基-3-甲基_N-(3R)-3-吡略啶基 -2-吡嗪胺； 6-(6-氯咪唑並[i，；2-a]吡啶 _3j)_N_[(2S3R)_2_ 曱基 _3_ 派咬基]-2-°比嗓胺； 6_(6_ 氯咪唑並[l，2_a]吡啶 _3_ 基)_N-[(2r，3r)_2·曱基·3_ 派σ定基]-2-吼唤胺； N-[(2S，3R)-2-曱基-3·旅啶基]·6-[6-(三氟曱基)咪唑並 [1，2-8]11比咬-3-基]-2-1»比嗪胺； N-[(2R，3R)-2-曱基-3-哌啶基]-6-[6-(三氟曱基)咪唑並 [l，2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺； 6-(6-氯味坐並[i，2-a]0 比咬-3-基)-]Sf-[(3R，4R)-4-甲基-3_ 吡格啶基]-2-吡嗪胺； ό-(6-氯咪唾並[i，2-a]D比唆-3-基)-Ν·(4,4-二氟·3-α底 σ定基)-2-11比嘻胺； N-(4,4-一氟-3-π辰咬基)-6-[6-(三氟曱基)咪嗤並[i，2_a] 0比咬-3-基]-2-π比嘻胺； α，α-一曱基-3-[6-[(3R)-3-派α定基胺基]-2-^比嗪基]-味σ坐並[1,2-a]吡啶-6-甲醇； 3-[6-[(3R)-3-哌啶基胺基]-2-吼嗪基]-咪唑並[Lia]吼咬-6-胺， 506 201130835 6-(7-氟味嗤並[1，2-a]吡啶基)_N_(3R)_3_ π底咬基_2_ 吡嗪胺；土 6-(7-氟咪唑並[1，2-幻吼啶_3_基>^_[(3艮58)_5_(甲氧基甲基)-3-°比略咬基]-2-吼嗪胺； (2S，4R)_4-[(6-咪唑並[1,2-a]吼啶·3_基_2_ „比嗪基）胺基]-2-0比嘻咬甲醇； N-[(3R，5S)-5_(甲氧基甲基)_3_吼咯啶基]冬(7·甲基味唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺； N-[(3R，5S)-5-[(l-甲基乙氧基）甲基]_3_π比咯啶基]•印_ 甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3·基)-2吼嗪胺； N [(3R,5S)-5-(乙氧基甲基)_3_^π各咬基]_6_(7_甲基咪 α坐並[l，2-a]ntb«^-3-基)-2-π 比嗪胺； 6_(7_甲氧基咪唑並[Ha] „比啶_3_ 基)-n-[(3r，5s)-5_[(i_甲基乙氧基）甲基]_3·吼洛咬基]比嗪胺； n-[(3r，5s)-5-(乙氧基甲基》比洛咬基]_6(7·甲氧基米0坐並[1，2-壮]°比咬-3-基)-2-吼嗪胺； 6_(7_氣咪》坐並[1，2却比咬_3·基)_N[(3R，5S)_5_(甲氧基甲基)-3-σ比略咬基]_2-π比嘻胺； (2S，4R)-4-[[6-(7-氣哺唑並[12♦比咬各基比嗪基] 胺基]-2-el：b咯咬甲醇； v 6-(6-氯咪唑並[1，2_a]吡啶_3_基)_N ^3R，5S) 5_(曱氧基甲基)-3-呢咯啶基]-2-n比嗪胺； 6-味唾並[l，2_a]n比咬_3_基·5曱基_N⑽3旅咬基_2_ 507 201130835 吡嗪胺； N_[(3R)-4,4-二氟-3-哌啶基]-6-咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基 -2-吡嗪胺； N-[(3S)-4,4-二氟-3-派啶基]-6-咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基 -2-吡嗪胺； 6-咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基-N-[(3S，5S)-5-甲氧基-3-哌咬基]-2-°比β秦胺； 6-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基_N-[(3S，4S)-4·甲氧基-3-哌咬基]-2-吼嗪胺； 6-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基-N-[(3R，4R)-4-甲氧基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺鹽酸鹽； 3-[6-[[(2R，3R)·2·曱基哌啶基]胺基]_2·吼嗪基]•咪唑並[l，2-a]吡啶-7-曱腈； 3-[6-[[(3R，4R)-4-環丙基·3· °比洛咬基]胺基]-2- «»比嗪基]_咪唑並[l，2-a]n比啶-6-曱腈； 3-[6-[[(3R，4R)_4·環丙基-3·"比嘻淀基]胺基]_2_吡嗓基]-咪唑並[l，2-a]"比啶_7-甲腈； (2S，3S)-N-[6-(7-甲氧基口米唾並[i,2-a]tr比σ定_3_基)_2-«比嗪基]·2_甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-胺； 6·(6-氟口米唑並[l，2-a]吡啶-3·基)-N-[(3R，5S)-5-(甲氧基甲基)-3-°比咯咬基]-2-n比嗪胺； 3-0米°坐並[l，2_a]D«^-3-基 _5_[(3r)_3-tj 比嘻咬基胺基]_2_ °比嗪甲腈； N-(3S)-3-吼咯啶基-6-[6-(三氟曱基)咪唑並(^，以]吼啶 508 201130835 -3-基]-2-吡嗪胺； 2-[[HH(3R)-3-吼洛咬基胺基]_2_ n比嘻基]咪唑並 [l，2_a]吡啶_7_基]氧基]-乙醇； (⑼冬旧-阿⑽^^-如各咬基胺基峰吼嗪基㈣唑並 [l,2_a]吡啶_7·基]氧基]-1-丙醇； (2S)-2-[[3-[H(3r)_3_哌啶基胺基]_2_吡嗪基]咪唑並 [l,2_a]0比咬基]氧基]-1-丙醇； (2S)-l-[[3-[6-[(3R)_3-ti底咬基胺基]·2_β比嘻基]味β坐並 [l，2-a]°比啶-7·基]氧基]_2_丙醇； (2R)-2-[[3-[6-[(3R)-3,咯啶基胺基]-2-吡嗪基]咪唑並[l，2_a]0比咬_7_基]氧基]-1·丙醇； 2-[[3 - [6-[(3R)-3 -派咬基胺基]·2· η比嗓基]n米峻並[^，2_a] 〇比咬-7_基]氧基]-乙醇； 6-咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱基-N-(3R)_3-吡咯啶基 -2-吡嗪胺； (3R)-3-[[6-(6-氣咪唾並[1，2♦比咬基)_2_吼嗪基]胺基]-卜裱啶曱酸l，l-二曱基乙酯； (3R)-3-[[6-(6-甲氧基咪β坐並[i，2_a] σ比唆_3_基)_2_ π比唤基]胺基]-1-哌啶甲酸1，1-二曱基乙酯； (3R)-3-[[6-[7-(胺基羰基)咪嗤並⑽外枝冬基^吼嗪基]胺基]-1_略啶甲酸U-二甲基乙酯； v (3R，4R)_4_乙氧基-3-[(6-味唾並[i，2外比咬3_基_2_ 〇比嗪基)胺基]-1_哌啶甲酸苯基甲酯； (3R)-3-[(6+坐並[l，2-a]吼咬_3_基〜比嗪基)胺基]小 509 201130835 哌啶曱酸1,1-二甲基乙酯； (3S)-3-[(6-喃唑並[i，2-ap比啶_3_基·>比嗪基)胺基哌啶曱酸1，1-二甲基乙酯； (311)-3-[(6-_嗤並[1，2-&]吼咬_3_基_2-吼嗓基)胺基]小。比咯啶甲酸1，1-二甲基乙酯； (3R，4R)-3_[(6-咪唑並[1，2-a]吼啶·3·基-2·吡嗪基）胺基]·4-曱基-1-吡咯啶甲酸lsl_二曱基乙酯； (3R)-3-[[6-[6-(三氟甲基)口米唑並比啶_3_基]211比嗪基]胺基]-1-吡咯啶曱酸丨，^二曱基乙酯； (3R，4R)-H[6-[6_(1^基小甲基乙基户米^坐並叩冲比啶-3-基]-2-吡嗪基]胺基]_4_甲基_丨_吡咯啶曱酸u二甲基乙酯； ’ (3R)-3-[(6-咪唑並[Ha]吡啶_3_基_3·甲基_2吡嗪基）胺基]-1·哌啶甲酸1，1_二甲基乙酯； (3R)-3-[(5 -氰基_6_。米唾並[1，2_a]吼咬_3_基_2_吼嗪基) 胺基]-1-哌啶曱酸1，〗_二甲基乙酯；二甲基乙氧基)幾基]-3-旅啶基]胺基]-2-吡嗪基]-咪唑並[ny吡啶_7_甲酸甲酯； (2S，4R)-2-(:氟甲基)_4_[(6_味唑並⑽冲比啶_3_基-2_ 吡嗪基)胺基]-1-吡咯啶曱酸丨，丨_二甲基乙酯； (3R，4S>4·氟-Η(6·味唑益[l，2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基）胺基]-1-哌啶甲酸苯基甲酯； (3R，4R>4-氟-H(6·咪唑並[U-a]吡啶_3_基_2_吼嗪基）胺基]-1-哌啶甲酸苯基甲酯； 510 201130835 (3R，4R)-3-[(6-咪吐並[1，2-a]σ比咬-3-基-2-»比嗓基）胺基]-4-甲氧基-1-哌啶甲酸苯基甲酯； (2S，5R)-5-[(6-11米 β坐並[1，2-a]11 比咬-3-基-2-11比嘻基）胺基]-2-甲基-1-哌啶甲酸苯基甲酯； (211，5尺)-5-[(6-°米嗤並[1，2-&]°比咬-3-基-2-11比'1秦基）胺基]-2-甲基-l-派咬甲酸苯基甲酯； (3R)-3-[[6-[7-[2-(l-甲基乙氧基）乙氧基]咪唑並[^24] °比咬-3-基]-2-吼嗪基]胺基]小略咬甲酸•二甲基乙酯；以及 (3R)-3-[(6-咪唑並[l，2_a]0比啶_3·基_3_甲氧基_2_n比嗪基) 胺基]-1-派咬曱酸1，1_二甲基乙酯。 34. —種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構體或氘化衍生物， R4 R„

項至第24項中任一項所定義；且其巾當Υ絲氮原子時， Ζ以及至Κ如申請專利範圍第1

x表示-cr9基團，且r8 裏基，所述氮原子不鍵 511 201130835 結於-zjchl-部分，所述氮原子經不為第三丁氧羰基或苯甲氧羰基之取代基取代。 / 35. 如申請專利範圍第34項所述之化合物，其中γ 表示-CR9基團且;X表示氮原子。 36. —種醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第汩項至第35項中任一項所述之化合物以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 37. —種組合產品，其包括：（丨）如申請專利範圍第 33項至第35項中任一項所述之化合物；以及（丨丨）另一選自以下之化合物： a ) — II葉酸還原酶抑制劑，諸如甲胺嗓吟 (Methotrexate)或 CH-1504 ; b) DH0DH抑制劑，諸如來氟米特（leflun〇mide)、特立氟胺（teriflunomide )或國際專利申請案第 W02008/077639號以及第W02009021696號中所述之化合物； c )免疫调郎劑’諸如乙酸格拉替美（Glatiramer acetate)(克帕松（Copaxone))、拉喹莫德（Laquinimod) 或°米喧莫特（Imiquimod); d ) DNA合成以及修復抑制劑，諸如米托蒽醌 (Mitoxantrone)或克拉屈濱（C1&dribine); e) 抗α4整合素抗體，諸如那他珠單抗（Natalizumab) (Tysabri)； f) α4整合素拮抗劑，諸如r_1295、TBC_4746、 512 201130835 CDP_323、ELMD_002、非拉司特（Fimtegrast )或 TMC-2003 ； g) 皮質激素類（c〇rtic〇id )以及糖皮質激素 (glucocorticoid)’諸如潑尼松（prednis〇ne)或曱潑尼龍 (methylprednisolone)、氟替卡松（fluticas〇ne)、莫美他松 (mometascme)或貝他每松（beta_metas〇ne); h) 反丁烯二酸酯，諸如u ; 1)抗TNFa抗體，諸如英利昔單抗（Infliximab)、阿達木單抗（Adalimumab)或赛妥珠單抗（Cert〇lizumab pegol)； j ) T/谷I1 生TNF α受體，諸如依那西普（Ethanercept); k )抗CD20單株抗體，諸如利妥昔單抗（Rituximab )、 $克珠C Gerelizumab)、魏木單抗（__祕）或 TRU-015 ; l) 抗CD52，諸如阿來組單抗（alemtuzumab); m) 抗CD25 ’諸如達利珠單抗（dadizumab); η)抗CD88 ’諸如艾庫珠單抗（ecuHzumab)或培克珠單抗（pexilizumab); 〇 )抗 IL12R/IL23R，諸如優特克單抗（ustekinumab ). P)賴神經填酸酶（Calcineurin)抑侧，諸如環跑徽素 A (cycl〇sporine A)或他克莫司（tacr〇iimus); q) IMPDH抑制劑，諸如黴酚酸嗎啉乙酉旨 (mycophenolate mophetyl)； r) 類大麻紛受體促效劑，諸如沙替菲克（Sativex); 513 201130835 s )趨化因子CCRj扯·μ* 拮抗劑，諸如MLN-3897或 PS-031291 ； t) 趨化因子CCR2拮抗劑，諸如INCB_8696 ; u) NF-KB活化抑制劑，諸如mln_〇4i5; v) SIP &體促效劑，諸如芬戈莫德 (fmgolimod )、 BAF-312 或 ACT128800 ; w) S1P解離酶抑制劑，諸如; X) Syk抑制劑，諸如R_U2 ; y) PKC 抑制劑，諸如 nvj>_aeb〇71 ; z) M3抬抗劑’諸如嗟把銨（ti_pium)或阿地敍 (aclidinium )； aa)長效β腎上腺素激導性促效劑，諸如福莫特羅 (formoterol)； bb)維生素D衍生物，如卡泊三醇（calcip〇tri〇1)(^ 力士（Daivonex)); cc )填酸二醋酶IV抑制劑，諸如羅氟司特（r〇flumilast) 或 GRC-4039 ; dd) p38抑制劑，諸如ARRY 797 ; ee ) MEK抑制劑，諸如arry_i42886或 ARRY-438162 ； ff) ΡΙ3Κδγ 抑制劑； ν gg)干擾素包括干擾素pla，諸如來自Bi〇gen Idee 之阿福奈（Avonex )、來自CinnaGen之西努克斯（CinnoVex) 以及來自Merck Serono之利比（Rebif)，以及干擾素p lb， 514 201130835 諸如來自Schering之貝他費隆（Betaferon)以及來自Berlex 之倍泰龍（Betaseron);以及 hh)干擾素 α，諸如 Sumiferon MP ; 其用於在治療人體或動物體中同時、分開或依序使用。 515