TW200936127A - Use of cannabinoids in combination with an anti-psychotic medicament - Google Patents

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200936127 六、發明說明： 【明戶斤屬軒領^4 3 本發明係關於一或多種大麻素與一或多種抗精神病藥 物之組合於預防或治療精神病或精神障礙的用途。該一或 5 多種大麻素較佳為選自下列的群組：大麻二醇(CBD);大麻 二醇酸(CBDA);四氫次大麻二酚(THCV);四氫次大麻二酚 酸(THCVA);大麻色原稀(CBC);大麻色烯酸(CBCA);大 麻萜盼(CBG)和大麻萜酚酸(CBGA)。該抗精神病藥物較佳 為一種非典型抗精神病藥物。 10 【先前技彻T】 發明背景 精神病和精神失常被用於描述與現實脫離的病人。 精神病和精神失常可導致許多的症狀包括：幻覺，病 人感覺到不存在的物體；妄想，病人產生非根據現實的認 15知；無清醒思考的能力；以及病人未察覺其本身有任何問 題。 下文列舉許多這些疾病的狀態，其許多於美國精神病 你年私版ur精神疾病的診斷和統計手冊第四版修 ^t(dSm-IV-tr)中被歸類為：精神分裂症；精神分裂樣 20 障礙(急性精神分裂症發作）；情感性精神分裂症；第〗型雙 相憂鬱症(躁狂、狂躁症、躁鬱症）；第„型雙相憂鬱症；帶 有精神病特徵的重度憂鬱症(精神病性憂鬱症）.妄报疒（偏 執狂）；共同性精神失常（共同性偏執症）；短期性精=(常 (其他和不確定反應性精神病）；未分類精神病（未分類之精 3 200936127 神病）；偏執型人格障礙；類分裂性人格障礙；以及分裂病 性人格障礙。 5 10 15 精神分裂症係一種患者無法分辨真實和虛幻之間差異 的複雜性疾病。精神分裂症患者亦無法進行邏輯思考以及 對社會和其他刺激反應出正常情緒。 精神分裂症有不同類型的表現：僵直型，病人患有運 動障礙、精神恍惚、消極否定、呆僵、躁動，及無法關心 其個人需求和降低對疼痛刺激的敏感性；妄想型，病人產 生被害或誇大性的幻想m慮；憤怒；暴力和好爭論. 以及瓦解型，該病人語無倫次和出現退化行為、妄想、 覺、不適當的笑聲、重複性單板姿態和社交畏縮症。 “病人亦可能出現一或多種亞型或可能具有已減 者症狀但仍留下—些特徵例如幻覺的症狀。 ” /刀裂樣障礙（急性精神分裂症發作）的特徵 —些精神分裂症的症狀包括：妄想、幻覺、m序= 亂時而僵硬的動作和陰性症狀 a 活躍期和畴^轉長達丨則但締6^括'、錢期、 差的症？一不同㈣大的 、讀、日㈣能或侵人性思維的障礙。 ”他症狀包括振奮、提高或憂鬱情 改變食慾、精力知陆阳 叶札天控， 偏執狂；μ整讀1，峨細㈣幻覺）議的妄想·’ I潔衛生和言語紊亂或不合邏輯。 改善環精神分裂症的特徵為具有嚴重症狀後接著獲得 20 200936127 第i型雙相憂鬱症（躁狂、狂躁症、躁鬱症）的特徵為# 低(感覺強烈憂鬱和絕望）至高（感覺心情激昂，稱為從 症”)之情緒波動以及可混合例如加上不安和過動的憂2 = 緒。通常憂鬱和躁狂發作兩種均可出現。 月 5 第11型雙相憂鬱症的特徵為輕躁症發作以及至少— 重度抑鬱症發作。輕躁症發作不會惡化至極度躁狂（即， 會導致社交障礙或職業傷害，及無精神病特徵）。由於輕= 症發作僅出現於成功高發生率的時段以及較沮喪性抑鬱^ 少出現’因此第η型雙相憂鬱症更不易被診斷。精神病^出 ίο 現於躁症發作和重度抑鬱症發作，但不出現於輕躁狂症。 就該兩種障礙而言，有許多表示該障礙出現和過程的說明 符，包括“慢性”、“快速循環，，、“僵直型，，和“抑鬱型”。 帶有精神病性質之重度抑營症(精神病性憂#症）的特 徵為病人除患有抑鬱症狀之外亦患有幻覺或妄想。這些病 15人通常變成偏執狂以及被認為已不存在本身的思考或他人 可“聽到”其思維。 妄想症(偏執狂)為-種精神病，該病人患有非身體或藥 物原因的長期偏執性妄想。這些妄想亦可能伴隨聽幻覺。 共同性精神失常（共同性偏執症）為一種當人們接近一 2〇位精神疾病患者時共同分享其錯誤信念（妄想）的極罕見疾 病。舉例來說，一位男性精神分裂症病人存有他的小孩企 圖謀殺他的錯誤信念。他的妻子開始分享該精神病 而相信 其為真。此疾病通常發生在長期的關係及涉及兩人之間。 然而’其亦可能形成於例如家庭的一組成員之間。其對婦 5 200936127 女的影響較男性更為嚴重。 短期性精神失常（其他和不確定反應性精神病）的特徵 為病人經歷-段較-天為長但短於一個月的急性精神病發 作以及其可能或非緊隨著重A生活壓力或懷孕之後(產後 5發作）。此疾病通常在未防患之下使患者突然發生崩潰但 此疾病更常發生於人格異常者。 偏執型人格障礙的特徵為過度誇大對排斥、怨恨、猜 疑之敏感度的認知模式，以及傾向於扭曲經歷的事件。對 他人的中性和友善行為通常被誤解為有敵意或瞧不起。毫 10無依據的懷疑配偶的性忠誠度和一般忠誠度以及頑固和爭 論地堅持認為那是未受到尊重的個人權利。此類人通常具 有過度的自信及表現出誇大的自我指涉。其他特徵為病離 性嫉妒、侵略性反擊本能、控制他人的欲望，以及收集细 微或間間“證據”以滿足其猜忌心。 ‘ 15 ㈣型A格障礙(SPD)的特徵為#人際關係缺乏興 趣、傾向過㈣士的生活方式、神秘和心、情冷靜。SPD斑 其他人格障礙比較相當罕見，其在一般族群中的流估 計約低於1%。 分裂病性人格障礙的特徵為需被社會隔離的怪異行為 =二及通常懷有非傳統的信念例如深信具有超感官 知覺的能力。 藥物治療精神 代抗精神病 通常利用Om為非典型抗精神病的 病和精神失常。 非典型抗精神病藥物亦被稱為第二或_ 20 200936127 藥物，其一些已被FDA核准用於治療精神障礙包括：精神 分裂症；雙相憂鬱症；躁狂症及其他適應症。 5 Ο 10 15 ❹ 非典型抗精神病藥物由於與其他典型抗精神劑具有不 同的作用方式而被歸類為異質性的無關藥物。許多但非全 部的非典型抗精神病藥物作用於血清素(serotonin)和腦中 的多巴胺受體系統。 非典型抗精神病藥物的實例包括但不偈限於：阿立哌 唑（aripiprazole);利培酮（risperid〇ne);倍力培酮（paliperi-done);齊拉西酮（ziprasidone);奥氮平（olanzapine);喹硫 平（quetiapine);氣氮平（cl〇zapine);舒必利（suipiride);首 利安（amisulpride);伊潘立酮（ii〇perid〇ne); cariprazine I 阿 莫沙平(asenapine)。 阿立n底°坐係一種第二代的抗精神病藥物。阿立派β 坐在 血清素受體和多巴胺受體具有激動劑的活性，以及在血清 素5-ΗΤ1Α受體作為激動劑或部分激動劑或在多巴胺D sub.2受體作為激動劑或部分激動劑。阿立哌唑係一種多巴 胺-血清素系統安定劑。 雖然最近FDA已核准利培_和阿立哌唑用於治療兒童 和青少年的精神分裂症和躁狂症或混合發作型雙相憂鬱 症，但事實上抗精神病藥物極少用於兒童。 非典型抗精神病類藥物最常被精神科醫生用於治療精 神障礙例如精神分裂症，以及其漸取代典型抗精神病藥物 例如氟奮乃靜(fluphenazine)、氟呢⑽㈣叩和氣丙 0秦（chlorpromazine) ° 20 200936127 非典型抗精神病藥物的1特徵為其在無泌乳激素升 同下可降低這些藥物造成錐體外經副作用的傾向。 “％為非典型抗精神病劑的此類藥物已報告的副作 者藥物的不同而異。 5 10 15 奥氮平和利培酬藥物曾造成老年病人因增加中風产 險之失智症的配合禁忌。 巴 亦已知非典型抗精神病藥物可導致睡眠模式的異 移而因此造成極度的疲倦和虛弱。 其他的副作用包括遲發性運動困難（不隨意地抽動和 臉部歪扭）以及肌張力異常（不隨意肌收縮）。此外-些非血 型抗精神錢物可料致類似典型抗精神病賴嚴重代謝 障礙。 此類代謝障礙包括高血糖症和糖尿病。 亦有許多報告述及抗精神病藥物導致許多與代謝有關 的副作用。例如’體重增加、騰島素阻抗、第咏2型糖尿 病、南血脂症、高泌乳激素A症，以及服用抗精神病藥物 病人與代謝有關副作用的心血管疾病。 明顯地亟需-種可有效肋或㈣精神減精神失常 而不導致副作用的藥物。由於病人停止服藥以減輕該副作 用而造成這些疾病和病況的更加惡化，因此降低其代謝性 相關副作用特別重要。 有許多文獻著重於CB1拮抗劑與基於此目的抗精神鵠 藥物之組合的用途。 W02006/097605和US2008/0015186中描述使用特別寺丨 20 200936127 麻黃素(rimonabant)的吡唑化大麻素受體(CB i)拮抗劑與抗 精神病藥物例如利培嗣以對抗體重增加、肥胖及使用此類 抗精神病藥物相關的代謝障礙。換言之兩種藥物可獨立進 行其自然的功能。 W〇2007/13657 i係關於⑶拮抗劑和反向激動劑與抗 精神病劑之組合的用途。 WO03Z觀37中揭卜種躁狂症治療法包含叫受體 調節劑與抗精神病劑之組合的用途。 10 脱讀娜叫中述及⑶受體調節劑與習知抗精神 病藥物之組合的用途。 觸簡刪761中描述使用氮雜雙環雜環化合物作為 大麻素受體_劑以及建議這些化合物可與抗精神病劑組 合使用。 WO娜獅992建議藉料同好CB1拮抗劑與許多 I5非典型抗精神病藥物的、组合以解决體重增加的問題。 大部分這些文獻所建議組合的許多不同合成化合物僅 屬理論性質並且極少或無佐證力。然而無任何人進行以植 物大麻素組合抗精神病藥物的研究。 W02006/054057中根據其為中和CB i拮抗劑（對照類似 2〇構造的THC其為一種咖激動劑）的驚人發現利用植物大麻 素THCV於CB1大麻素受體有關疾病之適應症的治療。建議 利用其於治療例如肥胖和精神分裂症，但未提及組合其他 藥物的建議。 大麻素為已知可活化細胞内大麻素受體的一群化學藥 9 200936127 物。這些發現於大麻植物内的化學藥物亦可内源性地產生 於人類和其他動物的體内。這些被稱為體内大麻素。合成 大麻素為具有類似植物大麻素或體内大麻素之構造的化學 藥物，以及其當然亦可製造類似這些植物大麻素或體内大 5 麻素的合成物質。 大麻素為具有呈現特殊性質例如容易通過血腦屏障、 弱毒性和低副作用的環狀分子。 亦可分離植物性大麻素或植物大麻素而使其變成‘‘實 質上純化”的化合物。這些經分離大麻素基本上無其他天然 10 化合物例如其他次要的大麻素及分子例如萜烯(teqjenes)。 實質上純化化合物具有高達至少95%總重量的純度。 一些實質上純化大麻素（不論合成或分離）不論藉由Nmda 受體的直接拮抗作用或藉由另外方法例如結合大麻素受體 而減少鈣離子流入細胞而可被用作為神經保護劑。 15 然而，目刖一般s忍為大麻可能是造成使用者(特別指青 少年)形成心理上疾病的原因。此主要歸因於已知大麻性精 神病的症狀。許多同業匿名審查研究可證明吸食大麻與精 神病的關聯性。一項1987年瑞典的研究宣稱吸食大麻與精 神分裂症的關聯性。近來’ Dunedin综合保健及發展調查的 20 研究報告指出佔25%族群之帶有某些遺傳素質的大麻吸食 者增加罹患精神病的危險。在2007年，發表於77^ Ltmcrei 和一群心理保健專家的研究顯示越來越多的醫療保健執業 醫師認為吸食大麻將增加精神病的敏感性，其在英國精神 病案例中佔有14%。 200936127 吸食大麻和精神病之間的關聯性可能導因於高濃度的 精神作用性大麻四氫大麻酚(THC)，其被發現存在於大部分 消遣用的大麻内。 5 ' 10 15 ❹ 20 儘管對大麻存有強烈的偏見，申請人認為已有大量的 可靠證據支持使用某些植物大麻性藥物與非典型抗精神病 藥物的組合。下文中概述其理由。 已發現些植物性大麻為治療精神病或精神障礙的有 效藥劑。例如，申請人已於其共同審查中之專利申請案w〇 2005/000830中說明使用大麻色原稀(CBC)型化合物和衍生 物於治療情緒障礙。下列群組為可被治療的情緒障礙：發 病或臨床憂鬱症；單極性情緒障礙；雙極性情緒障礙；症 狀性憂鬱症；恐慌症和焦慮症。 此外申請人在其共同審查中之專利申請案pCT/GB 2007/0020216中亦已述及使用大麻萜酚(CBG)型化合物（包 括大麻箱酚丙基類似物(CBGV))和其衍生物於治療情緒障 礙。類似地下列群組為可被治療的情緒障礙：發病或臨床 憂鬱症；單極性情緒障礙；雙極性情緒障礙；症狀性憂誉 症，恐慌症和焦慮症。 乂 除了支持使用特定大麻素於治療精神障礙的證據之 外，亦有可靠證據支持使用特定聽素治療許多的疾病或 症狀舉例如巾風、糖尿病及其他代謝性障礙，此時禁止使 用非典型抗精神病藥物。 因此，-大麻素雖然可與非典型抗精神病藥物組合被 使用’但是較佳的方法為使敎麻植物萃取物之大麻素的 11 200936127 組合。視所選擇的萃取物較佳為從該轉物中選擇性地移 除全部或一部分的THC或THCA。 【明内】 發明概要 5 ㈣本發明的第—態樣提供-或多難物大麻素與- 或多種抗精神病藥物組合於製造預防或治療精神病或精神 P章礙之醫藥S己方的用途’其中該一或多種植物大麻素與該 一或多種抗精神病藥物被分開、連續或同時投藥。 β亥一或多種植物大麻素較佳為選自下列的群組：大麻 © 10二醇（CBD);大麻二醇酸（CBDA);四氫次大麻二酚 (THCV)，四氫次大麻二酚酸(THCVA);大麻色原烯(cbc); 大麻色烯酸（CBCA);大麻萜酚（CBG)和大麻萜酚酸 - (CBGA) 〇 存在於大麻植物萃取物形式内的一或多種植物大麻素 I5視萃取物的組成物錄為被選擇性地移除全部或—部分的 THC 或 THCA 〇 該萃取自至夕一種大麻植物的大麻素萃取物更佳為一 種植物藥物質。 °玄萃取自至乂一種大麻植物的大麻素萃取物的製造較 20 佳為藉由超臨界或亞臨界C〇2的萃取。 或者該萃取自至少一種大麻植物的大麻素萃取物的製 造係藉由植物材料接觸大於loot：熱氣而揮發該植物材料 内或夕種大麻素成為蒸氣，然後冷凝該蒸氣形成萃取物。 或者’該一或多種大麻素包括植物大麻素可為實質純 12 200936127 化或分離型。 大麻素的“實質純化，，製劑定義為當藉由HPLc曲線的 面積常態化測定時具有大於（所欲大麻素純度)9 0 %層析純 5 ❹ ' 10 15 ❹ 20 度的製劑，更佳為大於95%，更佳為大於96%，更佳為大於 97% 5 Φ 尺佳為大於98%，更佳為大於99%及更佳為大於 99.5%。 ' 用於本發明的實質上純化大麻素較佳為實質上無任何 、 “彳或合成大麻素，包括大麻植物内的天然大麻素。 實質上純化可用於表示藉由HpLC測定時益除了 標的大麻权外社麻素。 …、 實質上純化大麻素可製備自植物藥物質。申請人已建 種技術以及其說明於英國專利GB2393721。 在本發明的另-態樣中該大麻素係為合成型。 參考大麻素特別指與治療有關的用途將瞭解其亦包括 ^麻素的醫藥上可接受軸。該“醫藥上可接受鹽類，，一詞 心製備自醫藥上可接受無毒性驗或酸的鹽或S旨，包括熟習 本領域技術者所習知的無機驗歧以及有錢或酸4領 域中已知許多適合的無機和有機鹼。 7 本發明的範圍亦延伸至保留所欲純的大麻素衍生 物。可根據製藥化學的技術中習知標準原理製 留與起始原料相同活性或更佳為呈現改良活性的衍生物” 此類衍生她要其保㈣騎—雜以現較朴 原料為低的活性。衍生物可呈㈣藥活性朗需的盆做 良性質’舉例如較佳的溶解度、較低的毒性、加強吸收等 13 200936127 該大麻素與抗精神病藥物的組合較佳為被配製成進〆 步包含一或多種醫藥上可接受載劑、賊形劑或稀釋劑的醫 藥組成物。 本發明亦包括含有大麻素或其醫藥上可接受鹽類戒衍 5生物的醫藥組成物與抗精神病藥物的組合，及以適當醫藥 上可接X載劑例如稀釋劑、充填劑、鹽、緩衝劑、穩定劍、 增冷劑等被配製成醫藥上的劑型。該劑型可含有用於改良 例如PH、滲透壓、風味、黏度、無菌、親油性、溶解性等 的其他醫藥上可接受賦形劑。稀釋劑、載劑或賦形劑的選 1擇將視所欲的劑型而定，亦即其視被投予至病人的投藥途 杈而定。 15 20

適虽的劑型包括，但不侷限於固態劑型例如鍵劑、膠 囊私末、分散顆粒、藥片和栓劑，包括緩釋和延釋型配 =鳥末和鍵劑通常包含從約5%至約7〇%的活性成分。適 當的固態賴和賦形劑已為技射所習知以及包括例如碳 酸鎮、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖等。鍵劑、粉末、藥 片和膠囊均為適合用於口服的劑型。 液態劑裂包括溶劑、懸浮劑和乳劑。液態製備物可 ^脈内、腦内、腹腔内、腸道外或肌肉注射或灌注法 ^滅菌注射配方可包含祕該活㈣之滅菌溶液或 括=的無毒性醫藥上可接受稀釋_溶劑。液態劑型亦 入的4鼻Θ帛或舌下投藥的溶劑或噴霧劑。適合用於 霧製劑包括現合醫藥上可接受載劑例如惰性壓縮 礼的各液和粉末型固體。 14 200936127 亦包括經皮投藥的劑型，包括乳霜、乳液、噴霧劑及/ 或乳劑。這些劑型可被塗抹於基質或貯存型的經皮貼片， 其已為技術中所習知。 5 ❹ 10 15 Ο 20 根據醫藥配方的標準程序可將醫藥製劑輕易地製成單 位劑型。根據活性化合物的性質及投藥方法每單位劑量内 可含有不同數量的活性化合物。每單位劑量通常為從〇1毫 克至5000毫克的範圍内。 該一或多種抗精神病藥物較佳為非典型抗精神病藥 物。 該非典型抗精神病藥物更佳為選自下列的群組：阿立 哌唑；利培酮；倍力培酮；齊拉西酮；奥氮平；啥硫平； 乱氮平，舒必利，首利女，伊潘立嗣；Cariprazine ;阿莫沙 平。 該非典型抗精神病藥物更佳為阿立β底cr坐，其可為如WO 2004/060374中所述的醫藥上可接受鹽類、適當的溶劑合物 (水合物、乙醇合物等）、代謝物、無水結晶等。 亦稱為7-{4-[4-(2,3-二氣苯基)小娘。丼基]丁氧基丨_3,4_ 二氫-2(1Η)喹啉酮的阿立哌唑係一種用於治療精神分裂症 的喹諾酮(carbostyril)化合物(ΕΡ 〇 367 141、美國專利案號 5,006,528)。阿立哌唑亦被稱為7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)·1_哌 畊基]丁氧基二氫喹諾_、安立復（Abilify)、0PC- 14597、0PC-31 和BMS-337039。阿立哌唑具有5-HT1A受體 激動劑活性，以及已知為用於治療憂鬱症和難治療憂鬱症 類型例如内因性憂鬱症、重度憂鬱症、抑鬱症等的有效化 15 200936127 合物(WO 02/060423、美國專利申請案2002/0173513A1)。 阿立旅唾具有血清素受體和多巴胺受體之激動劑的活性， 以及作為血清素5-HT1A受體的激動劑或部分激動劑和作 為多巴胺D· sub.2受體的激動劑或部分激動劑。阿立哌唑係 5 一種多巴胺-血清素系統安定劑。本發明的範圍包括阿立哌 唑的代謝物。阿立哌唑的一種此類代謝物被稱為脫氫阿立 0底°坐。本發明範圍内的較佳阿立派β坐代謝物具有下列的名 稱：OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454 和DCPP。被用於本發明的阿立哌唑和阿立哌唑代謝物可為 f) 10 任何的型式，例如游離鹼、各類型結晶的多形物、水合物、 鹽類（酸加成鹽等）及其類似物。這些型中以無水阿立„辰嗤結 晶B較佳。製備無水阿立哌唑結晶B的方法可為例如藉由加 - 熱阿立哌唑水合物A ’其詳細方法述於WO 2004/060374。 用於本發明的藥物劑型決定於各該被混合組成藥物的 15 性質、藥物組合的性質以及病人的症狀。 阿立派唾或一代謝物例如脫氫阿立略嗤、DM-1458、 DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP的用量通常為約〇.1 〇 至100毫克/每天一次（或約0.05至約50毫克/每天兩次），以及 更佳為約1至30毫克/每天一次（或約〇.5至約15毫克/每天兩 20 次）。 該大麻素與抗精神病藥物的重量比例通常決定於各該 被混合組成藥物的性質藥物組合的性質以及病人的症狀。 該重量比例較佳為在約1份大麻素對約〇·〇1至約500份抗精 神病藥物的範圍内，更佳為1份大麻素對約0.1至約1〇〇份抗 16 200936127 精神病藥物。 5 Ο 10 該大麻素更佳為一種植物大麻素，其可為經合成化合 物、經分離化合物或含有一或多種其他植物大麻素及各種 數量之其他植物組成物的萃取物。該萃取物可能已選擇性 地移除全部或部分的個別大麻素，例如THC。 適當植物大麻素萃取物的實例已說明於下列表1 : 下表1說明用於下文實例中之THCV和CBD植物萃取物 的成分。 產丄丄^例性ΤΗΓν釦CBD植物萃取物的成分

THC含量 CBD^4 THCV^l^ 大府 主要/次要大廠音· 富THCV萃取物 (% w/w的萃取物) ΝΜΤ 20% NLT 50% 富CBD萃取物 (% w/w的萃取物)_ 2.0-6.5 57.0-72.0 大麻萜酚 大麻色原烯 ^氫大福 0.8〜6.5 3.0~6.5

被治療的精神病或精神障礙較佳為選自下列的群組： 精神5裂症，精神分裂樣障礙(急性精神分裂症發作）；情感 精神刀裂症，第1型雙相憂鬱症(躁狂、狂躁症、躁鬱症）； 第I3L雙相I鬱症；帶有精神病特徵的重度憂费症(精神病 生憂營症），妄想症(偏執狂）；共同性精神失常（共同性偏執 17 15 200936127 症)，μ期性精神失常（其他和不確定反應性精神病）；未分 精神病（未分類之精神病）；偏執型人格障礙；類分裂性人 格障礙，以及分裂病性人格障礙。 據本發明的第二態樣提供一或多種植物大麻素與一 5或多種抗精神病藥物組合於製造預防或治療兒童和青少年 之精神病或精神障礙之醫藥配方的用途，其中該一或多種 植物大麻素與该一或多種抗精神病藥物被分開、連續或同 時投藥。 ^據本發月的第二態樣提供一種用於治療或預防精神 a病或精神障礙的方法，其包含將治療有效量的-或多種植 物大麻素與一或多種抗精神病藥物的組合投予至需要的患 者。 該患者可為成人、兒童或青少年。 根據本發明的第三態樣提供用於預防或治療精神病或 精神障礙的_醫藥配方，其包含分開、連續或同時投予 的-或多種植物大麻素及一或多種抗精神病藥物。 圖式簡單說明 參考下列實例和資料進一步描述本發明的某些態樣， 其為： 2〇 第1圖說明在條件性迴避試驗中利用大麻素CBD與典 型抗精神病劑阿立哌唑APZ的投藥方法； 第2圖說明在條件性迴避試驗令利用大麻素THCV與典 型抗精神病劑阿立旅唾的投藥方法； 第3圖說明THCV、APZ以及THCV和APZ組合在個別次 200936127 有效劑量的效應； 第4圖說明THC V、APZ以及THCV和APZ組合在個別有 效劑量的效應； 5 e 10 15 ❹ 20 第5圖說明分別以CBD和THCV用於強直性昏厥和眼瞼 下垂試驗中的投藥方法； 第6a圖說明單獨阿立哌唑的作用； 第6b圖說明與CBD的組合效應； 第6c圖說明與THCV的組合效應； 第7圖說明阿立。底β坐和CBD對阿立派β坐誘發眼臉下垂 的組合效應；及 第8圖說明阿立旅圭和THCV對阿立η底嗤誘發眼臉下垂 的組合效應。 C實施方式3 較佳實施例之詳細說明 除了 WO 2005/000830和 PCT/GB2007/0020216 中所述 的資料之外，該資料顯示某些大麻素本身具有抗精神病藥 物的作用而進一步提供支持使用一或多種大麻素與一非典 型抗精神病藥物的組合為何優於單獨使用該非典型抗精神 病藥物的證據。 實例1和2中說明在膳食誘發肥胖小鼠模式中使用四氫 -人大麻一驗(THCV)和大麻二醇(CBD)的組合以證明大麻素 的代謝效應以及對抗一些導因於使用非典型抗精神病藥物 之常見副作用的潛在效益。 實例3說明大麻素CBD如何成為一種1>1>八117激動劑， 以及藉由證明PPAR r配體在第2型糖尿病和心血管系統具 19 25 200936127 有益效應而提供其對抗一些導因於使用非典型抗精神病藥 物常見副作用之潛在效益的進一步證據。 實例4至5為獲得自體内藥學試驗的結果： 實例4係動物模式内的樂效以及測定阿立派嗤盘THCV 5 組合的條件性迴避反應(CAR)試驗； 實例5係動物模式内的錐體外副作用以及測定阿立哌 11 坐與CBD(5a)和THCV(5b)組合的僵直症產生試驗。 實例1 : 進行急性單劑量試驗其膳食誘發肥胖小鼠被投予： ❹ 10 *純THCV(0·3毫克/公斤)+CBDBDS(0.3毫克/公斤CBD);或 •純THCV(3.0毫克/公斤)+CBD BDS(3 〇毫克/公斤CBD)。 膳食誘發肥胖小鼠為用於評估可能影響代謝症狀包括 - 肥胖、第1或2型糖尿病和血脂異常之藥物的標準模式。 C B!拮抗劑被認定為可能的減肥藥以及被核准以麻黃 15 素(rinlonabant)的名稱販售。麻黃素在成人和嚅齒動物模式 中顯示具有減肥效應。其在嚅齒動物模式中的最初數週雖 然可降低食物攝取量’但量長期的減肥效應似乎與增加能 ® 量消耗更有關聯性’其介導可能係經由脂肪組織增加脂聯 素（adiponectin)的釋出量。 20 THCV和CBD係對CBi受體具有顯著活性的天然產 物。此處所述實例係藉由投予單劑量大麻素組合之後食物 攝取量和體重變化的測定探查其減肥和隨後的代謝效應。 動物在熄燈之前投藥以及在第2、4和24小時測量食物 攝取量。 20 200936127 結果： 投予單劑量THCV和CBD組合的試驗動物體重與投與 單劑量後的對照動物（無資料）比較無藥效上的差異。 然而’如下表2所示以THCV和CBD組合處理的動物在 5 24小時之後減少食物攝取量。 表2 :舍物攝取量 食物攝取量（克/隻） 2小時 4小時 24小時 對照 0.5 1.0 4.3 THCV+CBD (均為0.3毫克/公斤） 0.5 0.8 3.8 THCV+CBD (均為3_0毫克/公斤） 0.25 0.7 3.3 從上述結果可看出單劑量的THCV和CBD組合在投予4 10 小時之後導致食物攝取量的降低。在投予後24小時繼續觀 察其降低程度。較高劑量組對食物攝取量的降低更為明顯。 實例2 : φ 進行28天的慢性投藥試驗其膳食誘發肥胖小鼠於每天 早上9 : 00以胃管灌食： 15 φ純7此¥(0.3毫克/公斤)+CBDBDS(0.3毫克/公斤CBD);或 •純THCV(3.0毫克/公斤)+CBDBDS(3 0毫克/公斤CBD)。 在試驗的第1〜2天使動物適應環境以及在第3天開始進 行投藥。 測量的結果可提供下列的資料： 20 *食物和水攝取量（每天）； 鲁體重（每週兩次）； 21 200936127 • 24小時期間的能量消耗（第3和1〇天）； •禁食5小時小鼠的口服葡萄糖耐量檢測(〇GTT，葡萄糖 負荷3克/公斤）(第7和21天）； 鲁對混合飼料的產熱效應（第17天）； 5 #麻醉小鼠的Dexascan體組成(％體脂肪）（第28天）； •鼻-肛門長度測定（第28天）； 書取自餵食小鼠的血液樣本以測定葡萄糖、乳糖、胰島 素、三酸甘油脂、膽固醇、HDL-膽固醇（第28天）； ♦取自禁食小鼠的血液樣本以測定葡萄糖、游離脂肪酸、 10 胰島素和脂聯素（第30天）；以及 •投予2~3小時之後的藥物濃度和體内大麻素濃度（第3〇 天）。 較佳為瞭解任何減肥效應是否為減少脂肪的質量（需 要）或降低脂肪對瘦組織的比例（不需要）。這些資料可獲得 15自已知與月日肪組織質量有關的Dexascan測定法以及血聚纖 瘦素濃度的測定。 藉由兩次的直接測熱法測定能量消耗以觀察是否存在 耐性或誘導過程。除了測定24小時的代謝速率之外，亦測 疋對混〇飼料的產熱效應。麻黃素的試驗顯示脂肪組織内 脂聯素mRNA的向上調節。此細胞活素現在被視為是能量 平衡控制系統的重要成分。此外脂聯素剔除小鼠為肥胖和 具姨島素抗性以及將重組脂聯素投予至基因和腾食誘導肥 胖小鼠之後可減少脂肪數量和改善胰島素活性。因此，脂 聯素可能為能量消耗過程中的介質。 22 200936127 失去體脂和增加能量消耗均可改善對胰島素的敏感 性。此可藉由第5天禁食小鼠的葡萄糖和胰島素被測定以及 經由葡萄糖财性的測定。 亦測定對血脂的可能效應。 5 結果： 表3 : 24小時期間的能量消耗 能量消耗(kJ/h/隻)AUC 對照 210 THCV+CBD(均為0.3毫克/公斤） 290 THCV+CBD(均為3.0毫克/公斤） 310 表4 : 24小時期間每公斤的能量消耗 能量消耗(kJ/h/隻)AUC 對照 4250 THCV+CBD(均為0.3毫克/公斤） 5750 THCV+CBD(均為3.0毫克/公斤） 6500

低和高劑量的THCV+CBD組合均可增加動物投藥後24 小時期間的能量消耗。 表5 : 3小時期間的能量消耗 能量消耗(kJ/h/隻)AUC 對照 14.0 THCV+CBD(均為0.3毫克/公斤） 21.5 THCV+CBD(均為3.0毫克/公斤） 25.0 表6 : 3小時期間每公斤的能量消耗 能量消耗(kJ/h/隻)AUC 對照 400 THCV+CBD(均為0_3毫克/公斤） 510 THCV+CBD(均為3.0毫克/公斤） 500 23 200936127 低和高劑量的THCV+CBD組合均可明顯增加動物投藥 後3小時期間的能量消耗。 5 表7 :增重 增重（克） 對照 8.5 THCV+CBD(均為0.3毫克/公斤） 9.5 THCV+CBD(均為3.0毫克/公斤） 9.0 低或高劑量的THCV+CBD組合與對照組比較均無法降 低體重。 10 表8 :每售動物的食物攝取量 食物攝取量（克/隻） 對照 3.9 THCV+CBD(均為0.3毫克/公斤） 3.5 THCV+CBD(均為3.0毫克/公斤） 3.6 全部各組在28天的投藥期間一般均可增加累積食物攝 取量。較低劑量的THCV+CBD組合具有最少的攝取量。 15 表9 :葡萄糖耐量試驗 葡萄糖财量 ([企中葡萄糖]/隻） 7天 23天 對照 12 8 THCV+CBD(均為0.3毫克/公斤） 13 11 THCV+CBD(均為3.0毫克/公斤） 18 16 24 200936127

表10 :葡萄糖耐量試驗(AUC) 葡萄糖耐量 (OGTTAUC 0-120) 7天 23天 對照 2250 1950 THCV+CBD(均為0.3毫克/公斤） 2400 2200 THCV+CBD(均為3_0毫克/公斤） 2600 2500 THCV+CBD組合無一可改善試驗動物的葡萄糖耐量。 表11 :投藥前30分鐘的血槳胰島素濃廑 血漿胰島素 ([血中胰島素]pmol/L) 7天 23天 對照 9000 13000 THCV+CBD(均為0.3毫克/公斤） 7500 11000 THCV+CBD(均為3.0毫克/公斤） 12500 8500 較高劑量的THCV+CBD組合可改善血漿胰島素的濃 度。 表12 :餵飼的葡萄糖濃度 葡萄糖濃度 ([血中葡萄糖]mmol/L) 對照 6.0 THCV+CBD(均為0.3毫克/公斤） 10.0 THCV+CBD(均為3.0毫克/公斤） 9.5 表13 :禁食的葡萄糖濃度 葡萄糖濃度 ([金中葡萄糖]mmol/L) 對照 6.0 THCV+CBD(均為0.3毫克/公斤） 6.8 THCV+CBD(均為3.0毫克/公斤） 7.0 25 15 200936127 二試驗組與對照組比較均可增加餵飼和禁食動物的血 中葡萄糖濃度。 表14 :總體脂肪 體脂肪 (克） (%) 對照 33 62.0 THCV+CBD(均為0.3毫克/公斤） 33 61.5 THCV+CBD(均為3.0毫克/公斤） 31 60.0

以THCV+CBD組合處理的動物特別在較高劑量有降低 體脂肪數量的趨向。應瞭解任何的效應可能已被增加食物 攝取量所遮蔽。 10 表15 :肛門-鼻長度 長度（毫米） 對照 82.3 THCV+CBD(均為0.3毫克/公斤） 92.5 THCV+CBD(均為3.0毫克/公斤） 91.7 表16 :三酸甘油脂濃度 三酸甘油脂濃度 ([血中三酸甘油脂]mmol/L) 對照 0.42 THCV+CBD(均為0.3毫克/公斤） 0.55 THCV+CBD(均為3 ·0毫克/公斤） 0.62

低和高劑量THCV+CBD組合均可稍微增加三酸甘油脂 15 的濃度。 26 200936127 表17 :總膽固薛澧磨 膽固醇濃度 ([血中膽固醇]mmol/L) 對照 5.5 THCV+CBD(均為0.3毫克/公斤） 7.2 THCV+CBD(均為3.0毫克/公斤） 4.1 從上表可看出較高劑量的THCV+CBD組合可大量降低 5 血液中的總膽固醇濃度。 © 表18 : HDL膽固薛澧唐 HDL膽固醇濃度 ([血中HDL膽固醇]mmol/L) 對照 2.00 THCV+CBD(均為0.3毫克/公斤） 3.25 THCV+CBD(均為3.0毫克/公斤） 3.00 上表顯示低和高劑量的THCV+CBD組合均可大量地增 10 加血中HDL膽固醇濃度。 結論： 鲁純化THCV+CBD BDS可降低體脂肪的百分比； 鲁純化THCV+CBD DBS明顯地增加能量消耗（低和高劑 量）； 15 ♦純化THCV+CBD DBS造成總膽固醇濃度的大量降低 (高劑量）； 參純化THCV+CBD DBS造成HDL膽固醇濃度的大量增加 (低和高劑量濃度）。 實例3 : 20 下列實例調查大麻素、大麻二醇(C B D)和四氫次大麻二 27 200936127

盼(THCV)的作用是否經由過氧小體增殖活化受體丫（ppAR r) ’其已知可被δ9-四氫大麻酚所活化。 PPAR 7異形體的激動劑可改善胰島素的敏感性以及 通常被用於管理第2型糖尿病。此外，PPARr激動劑已顯 5 示具有正面的心血管效應，其包括增加一氧化氮(NO)可利 用率的體外證據及於體内降低血壓和減少產生動脈粥樣硬 化症。 PPARr配體的一些有益效應為藉由消炎反應過程導 致的PPARr活化作用，包括抑制前發炎細胞活素、增加消 10 炎細胞活素，和抑制誘發性一氧化氮合成酶(iN〇s)的表 達。其因此認為使用PPARy配體對代謝症候群或疾病和增 加代謝症候群危險有關之症狀的藥物處理可能為一種有效 的治療選擇，以及因此可用於降低使用非典型抗精神病藥 物有關的副作用。 15 在分離的大鼠主動脈藉由肌動描記法進行體外血管試 驗。利用報導基因檢測法、PPARr競爭性結合檢測法和脂 肪生成檢測法調查ppARr的活化作用。 將THCV和CBD溶解於乙醇内而製成1〇毫克分子濃度 的儲備液，以及利用蒸館水作進一步的稀釋。 20 結果： 主動脈内CBD釦THCV的時鑤铋_ 與載劑對照比較CBD(l〇微克分子)於2小時過程中的全 部時間點可導致大鼠主動脈的明顯時變舒張(2小時，載劑 19.7±2.4%對CBD 69.7±4.0%舒張，n=13，p<〇 〇〇1)。在2小 28 200936127 時之後’殘留舒張率(CBD的血管舒張效應減去載劑的血管 舒張效應與時間）為5〇.1±3.3%鬆弛。 CBD對不同時間的基礎張力無影響(2小時，栽劑_〇.〇2土 0.01 克對CBD-0.03±0.01 克，n=7)。 5 在收縮前的主動脈中，THCV(10微克分子）直至105分 鐘之後對張力無影響，以及在120分鐘之後對THCV的血管 舒張率為28.7±4.6%舒張(n=l〇)，與對照動脈比較為15.1土 4.6%(P<〇.〇l) 〇

存在PPARr受體拮抗劑GW9662(1微克分子）時，在培 10 養1小時之後該CBD的殘留血管舒張效應明顯降低。該CBD 的殘留血管舒張效應類似去内皮和對照主動脈。同樣，存 在一氧化氮合成酶抑制劑L-NAME(300微克分子）時，該 CBD的殘留血管舒張效應與對照條件下的觀察無差異。 15

CBi受體拮抗劑AM251(1微克分子）對CBD的時變血管 反應無明顯的影響。CB2受體拮抗劑SR144528(1微克分子） 在4 5至9 0分鐘期間明顯抑制對c B D的殘留血管舒張效應。 以PTX(200奈克毫升1，2小時）或辣椒鹼（1〇微克分子，1小 時)預處理動脈對不同時間CBD的血管反應無影響。 當以高鉀緩衝液使動脈收縮時，與對照組比較CBD對 20 血管舒張效應無差異。對照之下，在鈣游離緩衝液内以 U46619誘發張力的血管中，與對照組比較該CBD的血管 舒張效應明顯變得遲鈍。 存在1至30微克分子的CBD可依濃度依賴性的方式明 顯降低將鈣導入無鈣高鉀克亨氏液(Krebs-Hensleit)的強度 29 200936127 和最大收縮力反應。鈣通道阻斷劑維拉帕米（verapamil)明顯 以更快發作的方式導致如同CBD之預收縮血管的血管舒 張。 企盤鱼踩中以CBD愣性治療大鼠對血管反應的效應 5 動物以載劑或CBD治療2週，以及調查動脈的功能。 在小阻抗的腸繫膜血管中，與載劑治療動物相比較可 明顯降低CBD-治療動物對甲氧胺(methoxamine)的最大收 縮反應（Rmax 1·56±0·13克對CBD 2·20±0·13克張力增加， η=7，Ρ<〇·〇〇1)。CBD的治療導致曱氧胺效力的額外降低 10 (pEC50 veh 5.94±0.08對CBD 5.79±0·10，Ρ<〇.〇5)。 主動脈中對甲氧胺的最大反應與CBD治療動物比較 (1·63±0·21克張力增加，η=7，Ρ<0.001)亦明顯較高於載劑處 理動物（2.32±0.20克張力增加，η=6)。 在小阻抗的腸繫膜動脈中，重覆以CBD治療無法影響 15 對乙醯膽鹼的血管舒張反應。然而，在主動脈中，CBD的 治療明顯降低乙醢膽鹼的效力（pEC5〇對照6.17±0.31對CBD 治療組5·37±0·40，n=6，P<0.01)。 轉錄活化分析 為測定CBD是否可刺激PPAR γ，在短暫過度表現PPAR 20 r&PXRa結合螢光素酶報告基因（3xPPRE TK luc)的同源 細胞内進行轉錄活化分析。 這些分析中，合成PPAR 7激動劑羅格列酮（rosiglita-zone)(10微克分子）與轉染全部DNA的載劑處理細胞比較可 明顯刺激PPAR r的轉錄活性（148±7 cf 319±7相對螢光素酶 200936127 活性(每奈克毫升-1蛋白），ρ<〇.〇1)。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 同樣，CBD與未處理細胞比較在10微克分子(305±18相 對螢光素酶活性，P<0.01)和20微克分子(470±37相對螢光素 酶活性，P<0.01)亦明顯依濃度依賴性的方式刺激PPARt的 轉錄活性。 THCV在任何濃度試驗中對PPAR r的轉錄活性無影 響。 讀發脂肪細胞的分化 培養3T3L1細胞直至鋪滿為止，然後以CBD或羅格列酮 處理8天。固定細胞及以油紅〇染色以確認脂肪小滴而證明 纖維母細胞被分化成脂肪細胞。未經處理細胞出現一些分 化的現象，但是大部分的細胞保留其紡錘狀並且具有極少 的油紅Ο染色。羅格列酮誘發3T3L1細胞分化成脂肪細胞， 其證據為染上大量的油紅〇而顯示脂肪小滴積聚於細胞質 内。存在CBD時’全部測試濃度依濃度依賴性方式明顯有 脂肪小滴積聚的現象。 結論： 這些資料提供CBD係為一種PPAR γ激動劑的強有力 證據，以及建議一種藉由利用CBD效應的新穎方法。鑑於 PPAR γ配體對第2型糖尿病、心血管系統和其他可能的許 多疾病包括癌症、胃炎障礙和許多皮膚疾病具有利效應所 浮現的證據，這些資料證明大麻素在其他藥物之中可協同 使用抗精神病藥物有效用於預防代謝性症候群。 實例4 31 200936127 方法 利用分別置入-隔音腔的兩只自動穿梭箱（46Wx195d x20H公分，bi〇medica公司）測定條件性迴避行為。各試 驗由作為條件性刺激(CS)的10秒警告音⑽犯音)接著藉由 5作為非條件刺激(us)的卿足底電擊（1毫安培）以及15~75 秒(平均為45秒)的試驗間距所構成。當動物從一隔室跳過障 礙至另-隔室時或在1〇秒的戴止時間之後停止非條件刺激 (US)將各大鼠置入穿梭箱内的其一隔室内然後在第一試 驗前允許自由活動i分鐘。在訓練過程期間，記錄三種的反 ❹ 10 應· ♦若對單獨CS發生跨越反應則記錄為條件性迴避反應 (CAR)； ♦若存在US階段的期間發生跨越則記錄為逃脫反應； * 鲁若該大鼠未反應則記錄為逃脫失敗(EF)。 15 動物 品種/品系：大鼠/韋斯(Wistar) 供應商：日本SLC公司 〇 性別：雄 年齡（開始訓練階段的時間）：6週 20 當動物在3次連續訓練階段成功地完成75%的迴避率 (15 CAR/20次試驗）時，其被定義為訓練良好的條件性迴避 反應(CAR)以及在第二天被用於評估化合物的效應。 CBD的投藥方法說明於第1圖以及THCV則說明於第2 圖。（載劑1 . 5%阿拉伯膠；載劑2 :乙醇：chrem〇h〇r :食 32 200936127 鹽水=1 : 1 : 18)。 此實例係使用合成的CBD和THCV。 結果 ⑴次有效劑量濃度（單獨使用）阿立哌唑APZ(7·5毫克/ 5 公斤經口）和THCV(60毫克/公斤腹腔）的效應 該結果說明於第3圖，其為顯示下列組合效應的柱狀 圖： 鲁載劑1和載劑2 ; ❹ · APZ和載劑2 ; 10 鲁THCV和載劑1 ;以及 籲 APZ和 THCV。 * 可意外地偵測到一種組合效應。 ' *p<0.05 ; **p<0.01(對組合試驗）藉由雙尾杜納氏 (Dunnett’s)檢定法，n=9~10 15 載劑1:5%阿拉伯膠 載劑2 :乙醇：chremohor :食鹽水=1 : 1 : 18 (ii)有效劑量濃度（單獨使用APZ)阿立哌唑APZ(15毫 克/公斤經口)和THCV(60毫克/公斤腹腔)的效應 該結果說明於第4圖’其為顯示下列組合效應的柱狀 20 圖： 鲁載劑1和載劑2 ; 鲁APZ和載劑2; 攀THCV和載劑1 ;以及 • APZ和 THCV。 33 200936127 再-次觀察這㈣量雜件性迴避反應(cAR)的組合 效應。 *P<〇.〇5 ; **p<0.01(對組合試驗）藉由雙尾杜納氏 (Dunnett’s)檢定法，η=ΐ2 5 #P<G.Q5(對載冑彳1+2組)藉由雙尾杜納氏(Dunnett，s)檢定 法 載劑1 : 5%阿拉伯膠 載劑2 .乙醇：chreni〇hor :食鹽水: 1 · π 實例5 10 CBD和THCV對強直性昏厥和眼瞼下垂的效應 方法 動物 品種/品系：大鼠/韋斯 供應商：日本SLC公司 15 性別：雄 年齡(於試驗時）：6〜7週 試驗計劃說明於第5圖。 栽劑1 : 5%阿拉伯膠 栽劑2 :乙醇：chremohor :食鹽水=1 : 1 : 18 20 大鼠在試驗前一天從下午6點開始禁食直至犧牲。將大 鼠稱體重然後口服(PO)投予阿立旅唾。接著，在投予阿立 哌唾1小時之後以腹腔(IP)注射大麻素(CBD和THCV)。在投 予阿立哌唑之後2、4、6和8小時觀察強直性昏厥和眼瞼下 垂。就強直性昏厥的測定而言，在各觀察時間點進行三次 200936127 的觀察。動物被強迫將其右前爪懸吊於—鋼罐（直徑：吣 分’鬲.10公分）的上緣。若動物在不自然垂直位置保持 秒或更長時關判定其為強紐昏厥陽性反應者。 5 10 15 ❹ 20 依如下方法進行眼險下垂的測定。分別從籠内取出大 氛然後在試驗人員手上觀察其眼睛部位。依下列計分法兮己 錄雙眼的眼臉下垂分數，以及將雙眼的眼險下垂分數相加 而獲得其總分數(最高分數為8)。 〇 ··正常 1 :輕微眼瞼下垂（上眼瞼覆蓋1/4的眼睛） 2:中度眼瞼下垂（上眼瞼覆蓋1/2的眼睛） 3 :嚴重眼瞼下垂（上眼瞼覆蓋3/4的眼睛） 4:完全眼瞼下垂（上眼瞼覆蓋全部的眼睛） 結果： 實例5a 不同劑量的結果以圖形示於第6a/6b(APZ/CBD)和第 6a/6c(APZ/THCV)圖。 藉由第6a與第6b圖的比較明顯看出cbd(120毫克/公 斤，腹腔)可顯著地減少阿立哌唑誘發大鼠的強直性昏厥(總 共，ρ=0·0286 ; 8小時，p=0.0339，藉由廣義估計方程式）。 即測定其組合效應。 η=8 τ 載劑1 : 5%阿拉伯膠； 載劑2 :乙醇：chremohor :食鹽水=i : 1 : 18 同樣，藉由第6a與第6c圖的比較明顯看出THCV(60毫 35 2〇〇936l27 克/公斤，腹腔）可顯著地減少阿立旅嗤誘發大鼠的強直性昏 厥（總共，p=〇.〇〇73 ; 8小時，p=0.0060，藉由廣義估計方程 式）。亦即測定其組合效應。 n=8 ; 5 載劑1 : 5%阿拉伯膠； 載劑2 :乙醇：chremohor :食鹽水=1 : 1 : 18 此實例係使用合成的CBD和THCV。 實例5b 再一次將結果以圖形示於第7(CBD)和第8圖（THCV)。 © 10 從第7圖明顯看出CBD(120毫克/公斤，腹腔）可顯著地 減少阿立哌唑誘發大鼠的眼瞼下垂（藥物（CBD)，p<0.01 ; 相互作用，Ρ<〇.〇1，藉由雙因子變異數分析）。亦即測定其 - 組合效應。 ， **ρ<0·01藉由以Bonferroni’s修正法的Wilcoxon秩和檢驗； 15 n=8 ; 載劑1 : 5%阿拉伯膠； 載劑2 :乙醇：chremohor :食鹽水=1 : 1 : 18 ❹ 類似第8圖，其明顯看出THCV(60毫克/公斤，腹腔)可 顯著地減少阿立哌唑誘發大鼠的眼瞼下垂（藥物(THCV)， 20 ρ<0·01 ;相互作用，ρ<〇.〇1，藉由雙因子變異數分析）。亦 即測定其組合效應。 *ρ<0.05藉由以Bonferroni’s修正法的Wilcoxon秩和檢驗； n=8 ; 載劑1 : 5%阿拉伯膠； 36 200936127 . 載劑2 :乙醇：chrem〇h〇r :食鹽水=ι : i : 18 每些實例以及先前發表的證據足以證明使用許多不同 植物大麻素與抗精神病藥物的組合由於可減少或除去抗精 神病藥物的不良副作用以及可進一步提供額外的抗精神病 5效應因而較單獨使用該抗精神病藥物更具有治療效益。 【圖式簡單說明】 第1圖說明在條件性迴避試驗中利用大麻素CBD與典 型抗精神病劑阿立b底嗤APZ的投藥方法； 第2圖說明在條件性迴避試驗中利用大麻素THCV與典 ' 1〇 型抗精神病劑阿立η底唾的投藥方法； - 第3圖說明THCV、ΑΡΖ以及THCV和ΑΡΖ組合在個別次 ' 有效劑量的效應； ' 第4圖說明THCV、ΑΡΖ以及THCV和ΑΡΖ組合在個別有 效劑量的效應； 15 第5圖說明分別以CBD和THCV用於強直性昏厥和眼瞼 下垂試驗中的投藥方法； ❹ 第6a圖說明單獨阿立旅唾的作用； 第6b圖說明與CBD的組合效應； 第6c圖說明與THCV的組合效應； 20 第7圖說明阿立旅°坐和CBD對阿立旅唑誘發眼臉下垂 的組合效應；及 第8圖說明阿立哌唑和THCV對阿立哌唑誘發眼臉下垂 的組合效應。 【主要元件符號說明】 (無） 37

Claims (1)

1. ι. 200936127 七、申請專利範圍： 1. 一種提供一或多種植物大麻素與一或多種抗精神病藥 物組合於製造預防或治療精神病或精神障礙之醫藥配 方的用途’其中該一或多種植物大麻素與該一或多種抗 5 精神病藥物被分開、連續或同時投藥。 2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該一或多種植物大 麻素係選自下列的群組：大麻二醇(CBD);大麻二醇酸 (CBDA);四氫次大麻二酚(THCV);四氫次大麻二酚酸 (THCVA);大麻色原烯(CBC);大麻色浠酸(CBCA);大 10 麻萜酚(CBG)和大麻萜酚酸(CBGA)。 3. 如上述申請專利範圍中任一項之用途，其中存在於大麻 植物萃取物形式内的一或多種植物大麻素視萃取物的 組成物較佳為被選擇性地移除全部或一部分的THC或 THCA。 15 4.如上述申請專利範圍中任一項之用途，其中該大麻素萃 取物係一種植物藥物質。 5. 如上述申請專利範圍中任一項之用途，其中該植物藥物 質包含植物内的全部天然植物大麻素。 6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該植物大麻素係一 20 種實質純化型。 7. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該植物大麻素係— 種分離型。 8. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該植物大麻素係— 種合成型。 38 200936127 9.如上述巾請專圍中任—項之用途，其中該植物大麻 素魏精神病藥物的組合被配製成進-步包含一或多 種醫藥上可接X載劑、賦形劑或稀釋劑的醫藥組成物。 1〇·如上述申請專利範圍中任一項之用途，其中該-或多種 5 減神病藥物係非典型抗精神病藥物。 射請專利範圍中任_項之用途，其中該非典型抗 精神病樂物係取自下列的群組：阿立娘唾；利培酮;倍 ❹ 力培，，.齊拉西綱；奥氮平；喧硫平；氣氮平；舒必利； 首利女，伊潘立鲖；cariprazine ;阿莫沙平。 .1〇 12_Μ請專·圍如項之用途，其中鱗典型抗精神病 — 藥物係阿立β底cr坐。 • a如上述巾請專利範财任—項之用途，其中該被治療的 精神病或精神障礙係選自下列的群組：精神分裂症；精 神分裂樣障礙(急性精神分裂症發作）；情紐精神分裂 15 症；第1型雙相«症(躁狂、狂躁症、躁鬱症）；第㈣ ❹ ㈣憂鬱症；帶有精神病特徵的重度憂鬱症(精神病性 憂鬱症），妄想症(偏執狂）；共同性精神失常（共同性偏 執症），短期性精神失常(其他和不域冑反應性精神病）； 未分類精神病（未分類之精神病）；偏執型人格障礙；類 2〇 分裂性人格障礙；以及分裂病性人格障礙。 14. -種提供-或多種植物大麻素與一或多種抗精神病藥 物組合於製造預防或治療兒童和青少年精神病或精神 障礙之醫藥配方的料，其中該一或多種植物大麻素與 該一或多種抗精神病藥物被分開、連續或同時投藥。 39 200936127 15. —種用於預防或治療精神病或精神障礙的一種醫藥配 方，其包含分開、連續或同時投予的一或多種植物大麻 素及一或多種抗精神病藥物。

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