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TW200927112A - 5-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents - Google Patents

5-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents Download PDF

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TW200927112A
TW200927112A TW097144922A TW97144922A TW200927112A TW 200927112 A TW200927112 A TW 200927112A TW 097144922 A TW097144922 A TW 097144922A TW 97144922 A TW97144922 A TW 97144922A TW 200927112 A TW200927112 A TW 200927112A
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amino
alkyl
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TW097144922A
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TWI520736B (zh
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Markus Berger
Hartmut Rehwinkel
Thomas Zollner
Ekkehard May
Jorma Hassfeld
Heike Schaecke
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Ag
Astrazeneca Ab
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Publication date
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Description

200927112 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式I化合物、其製備方法及其作為抗發炎 劑之用途。 【先前技術】 - 最常見之抗發炎劑仍為糖皮質激素（GC)，該等糖皮質激 . 素為與糖皮質激素受體（GR)相互作用之具有類固醇結構之 小分子，無論内源性的（如皮質醇）抑或合成的（如地塞米松 O (dexamethasone))及其他皆如此。然而，尤其經長期治療 應用高度有效之GC引起不當作用出現。許多此等作用為 嚴重的且有時為不可逆的，諸如糖尿病、骨質疏鬆症、皮 膚及肌肉萎縮、青光眼（SchScke等人，2002 Pharmacol. & Therapeutics (2002) 96(1):23-43 ; Miner等人，2005 Expert Opin. Investig. Drugs (2005) 14(12):1527-1545)。GC有效 抑制投藥位點處之促發炎性細胞因子及趨化因子，而其僅 引起有限之全身性作用（O'Connell，2003 Clin. Ther. (2003) Ο 25(增刊 C):C42-60 ; Welker 等人，Int. Arch. Allergy Immunol. (1996) 109(2): 110-115，1996 ; Giinther 等人， 1998. Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. (1998) 11(1):35-• 42)。雖然局部活性GC似乎為理想之抗發炎藥物，但其應 用因局部副作用及對嚴重疾病病況之功效不足而受限制。 因此，對具有類似於市售GC之抗發炎/免疫調節活性且 不太可能產生不當作用之新穎化合物存在巨大醫學需要。 自先前技術DE 100 38 639及WO 02/10143已知以下通式 136092.doc 200927112 之抗發炎劑
其中Αι·基團包含笨醜基、硫&苯醜基、$并。惡唤嗣基或狀 秦酿I基。在實驗中，此等化合物展示抗發炎作用與不當代 謝作用之間的作用分離且優於先前描述之非類固醇糖皮質 激素或顯示至少代用之作用。 Ο 在結構上與本專利申請案中所述之彼等化合物相關的化 合物揭示於WO 2005/035518中。
OH R3 R1 八 NH R2 此等化合物因製備方法而始終含有以下基團
其中a與b之間或b與c之間的鍵可為不飽和的且因此必須 含有選自-ch2-ch(ch3)2、-ch=c(ch3)24 -ch2-c(ch3)= CH2之基團Q本申請案中尤其不主張此類組成之化合物。 儘管已進行所有嘗試，但與其他類固醇受體相比，先前 技術之化合物對糖皮質激素受體（GR)之選擇性以及其功效 或效能仍需改良。 因此’本發明之目標為可獲得展示在上文提及之至少一 136092.doc 200927112 態樣改良之化合物。 此目標已藉由根據申請專利範圍之化合物實現。 【發明内容】 因此，本發明係關於通式〗之化合物
其中 ❹ R1及R2彼此獨立地意謂氫原子、羥基、函原子、視情況經 取代之（CrC,。）烷基、視情況經取代之（Ci_Cig)烷氧 基、（CVCw)烷硫基、（Cl_C5)全氟烷基、氰基、硝 基，或R1及R2—起意謂選自以下各基團之基團： -0-(CH2)p-0- ^ -0-(CH2)p-CH2- > -0-CH=CH- > -(CH2)p+2- 、-NH-(CH2)P+1、-N(Cl-c3 烷基）_(CH2)p+〗及藝 N=CH-， 其中p-1或2，且末端氧原子及/或碳原子及/或氮 原子直接連接至相鄰環碳原子， 或 NR6R7， 其tR6及R7彼此獨立地意謂氫、Ci-C5烷基或 (COXCi-Cs)烷基； R3意謂氩原子、經基、i原子、氰基、視情況經取代 136092.doc 200927112 (1 C 1 Q)燒基、（C 1 -C 1 0)燒氧基、（C 1 -C 1 0)燒硫基 或（C1-C5)全氟烷基； R 意謂氫、鹵素、羥基、（c,-c5)烷基、（(VCs)烷氧 基、（ci-cs)烷硫基、（Cl-C5)全氟烷基、氰基、硝 基、NR6R7、C〇〇r9、（c〇)NR6R73iuc】_C5伸烧基）_ ◦-(COXcVCs)烧基； r5意謂選自以下各基團之基團：-(Cl-c10)烷基，其視 晴況可部分或完全函化， -(c2-c1())烯基， -(C2-C1())炔基， (C3-C7)環貌基 _(Ci_C8)烧基， (C3-C7)環院基·(CpCj稀基， (c3-c7)環燒基 _(C2_C8)炔基， 雜環基-(CVC8)院基， 雜環基-(Ci-Cs)缚基， 雜環基-(c2-c8)炔基， -R8， M-A-Cs)貌基， R8-(C2-C8)稀基， r8-(C2-C8)炔基， -S-(CVC10)烧基， -S〇2-(CVC10)烷基， -S-R8， -S 〇2· R8， 136092.doc 200927112 -CN， _鹵基， _〇_(Ci-c〗。)烧基， -NR6R7，其中 R6、且右 h + i 八丁 丹有上文定義之含義 -O-R8， -OH， 其中-CH(CH3)2或-C(CH3)=CH2除外； R8
意謂視情況可經以下各基團取代之芳基：Μ個經 基、函素、c〗-c5烷基、c丨_c5烷氧基、氛基、 CF3、硝基、CO〇(Cl_C5烷基）或（：(〇)〇(^2 笨美 雜芳基， 土取 其中該雜芳基可含有丨_3個雜原子，其視情況可經 1-3個烷基、羥基、南素、氰基或〇1_。烷氧基取 代； 及其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 ❹ 視情況經 本發明之一態樣係關於式I化合物，其中 R及R彼此獨立地意謂氫原子、經基、鹵原子、 取代之（cvcw)烷基、視情況經取代之（Ci_Ci❶）烷氧 基、（CVCio)烷硫基、（Cl_c5)全氟烷基、氰基、硝 基， 或 R1及R2 —起意謂選自以下各基團之基圏 〇 (CH2)p-0-、-〇-(CH2)p-CH2-、-〇-CH=CH-、-(CH2)p+2
、-NH_(CH2)p+i、_N(Ci_C3 烷基）_(CH2)p+1 及 _NH I36092.doc •10· 200927112 R3 n=ch-， 其中p=l或2，且 末端氧原子及/或碳原子及/或氮原子直接連接至相 鄰環碳原子， 或 NR6R7， 其中R及R彼此獨立地意謂氫、c】_c成基或（⑽_ (C1-C5)院基； 意”胃風原子、經基、鹵原、 于氰基、視情況經取代 之（C%G)烷基、⑹·CiG)烷氧 或（C〗-C5)全氟院基； （kCuO坑硫基 R4 意謂氣原子、羥基、鹵原子； R5 意謂選自以下各基團之基團： 烷基，其視情況可 _(c2-c10)婦基， 化’ <C2-C1Q)炔基， o (C3-C7)環烧基 _(Cl_c8)烧基， (C3-C7)環烧基 _(C2_C8)稀基， (C3-C7)環燒基 _(c2_c8)块基， 雜環基-(CVCs)燒基， #環基-(c2-c8)烯基， 雜環基-(c2-c8)炔基， -R8， r8_(C〗-C8)烧基， r8-(c2-c8)烯基， 136092.doc •II- 200927112 r8-(c2-c8)炔基， -SKCi-Cw)烷基， -S-R8， -S〇2-R8， -SOz-CCVCio)烷基， -CN， _鹵基， O-(Ci-Cio)烧基’ -NR6R7,其中R6、R7具有上文定義之含義， -O-R8， -OH， 其中-CH(CH3)2或-C(CH3)=CH2除外； R8 意謂視情況可經以下各基團取代之芸 不I . 1-3個院 基、羥基、函素、氰基或Ci_C5烷基或雜芳基，其 中該㈣基可含有L雜原子’其視情況可經^ 個烷基、羥基、齒素、氰基或Ci_Cs烷氧基取代； 意謂選自1、2、3、4、5之整數，及其鹽、溶劑合 物或溶劑合物之鹽。 本發明之另一態樣為如請求項丨之通式〗化合物，其中… 及R2彼此獨立地意t胃氫科、録、㈣子、視情況經取 代之（C丨-c1G)烷基、視情況經取代之（C1_C…烷氧基、（q_ C5)全氟烷基、氰基4NR6R7，其中R6及R7彼此獨立地意謂 氫、CVCs烷基或（C0)_(Ci_C5)烷基；R3意謂氫原子、羥 基、鹵原子、氰基、視情況經取代之（Ci_CiG)烷基、 136092.doc *12· 200927112 C10)燒氧基或（CVCs)全氟烷基；R4意謂氫、Cl-C3烷基、 C^C3燒氧基、羥基、鹵素；R5意謂選自以下各基團之基 團 -d-Cw)烷基（其視情況可部分或完全鹵化）、-(c2_ Cl0)稀基、-(C2-C10)块基、-(C3-C7)環烧基-((VCs)燒基、 -(c3-c7)環院基 _(C2_C8)稀基、_s_(Ci_Ci〇)炫基、_s〇2 (Ci_ c1〇m 基、_CN、-齒基、_〇_(Ci_Ci〇)烷基、_nr6r7(其中 R 、R7具有上文定義之含義）、_0H，其中_CH(CH3)2或 _C(CH3)=CH2除外；及其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 本發明之另一態樣為如請求項1之通式J化合物，其中Rl、 R2及R3彼此獨立地為氫、氟、氣、溴、氰基、曱氧基、乙 氧基、羥基；R4為氫、Cl-C3烷基、鹵素；R5為羥基、 氣、-S-CH3、-S-CH2-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-o-ch3 或 -0-CH2-CH3、-〇-CH2-CH2-CH3、-n-(ch3)2、_n-(ch2- CH3)2 ;及其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。本發明之另 一態樣為如請求項1之通式J化合物，其中、“及尺3彼此 獨立地為氫、氟、氣、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、羥 基；R4為氫、cvc3烷基、鹵素；R5為羥基、氣、_s_ CH3 > -S-CH2-CH3 > -S-CH2-CH2-CH3 ' -0-CH3 ' -o-ch2-CH3、-O-CHrCH^CH3或N(CH3)2 ;及其鹽、溶劑合物或 溶劑合物之鹽。 本發明之另一態樣為如請求項1之通式i化合物，其中 R1、R2及R3彼此獨立地為氫、氟、氣、溴、氰基、甲氧 基、乙氧基、羥基；R4為氬、Cl_C3烷基、鹵素；R5為羥 基、氣、_S-CH3、_S-CH2-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-〇-CH3 136092.doc -13- 200927112 2_ch3 ;及其鹽、溶劑合物或
或-0-CH2-CH3、-0-CH2-CH 溶劑合物之鹽。 本發明之一態樣為如請求項1之通式Η匕合物 R2彼此獨立地為氫、氣、氣、甲氧基、經基；r3為氣 氟、氣或甲氧基；R、氫或氟；以減、氣原子、 CH3、-S-CH2_CH3、_〇偶、_〇 CH2_cHdN(cH3)2 及 其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。本發明之另—態樣為如 請求項1之通式〗化合物，其中R，及R2彼此獨立地為氫、
氟、氯、甲氧基；R3為氫、氣、氣或甲氧基；r4為氫或 氟，R5為羥基、氣原子、-S_CH3、_s CH2_CH3、七 或-O-CHz-CH3 ;及其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 本發明之另一態樣為呈對映異構純形式之如請求項^4 中任一項之化合物及其鹽、溶劑合物或溶劑合物之 本 發明之另態樣為選自由以下各物組成之清單的如請、托 1之化合物： 5-{[1-(2-氟-4-甲氧基苯基）-3,3，'3-三氟-2-羥基_2-([甲義 硫基]曱基）丙基]胺基}-1Η-喧琳-2-8)¾ 5-{[2-([乙基硫基]甲基）-1-(2-氟-4-甲氧基苯基）_3,3,夂— 敗-2-經基丙基]胺基}-1 H-喧琳-2 - _ 5-{[1-(2-氣-3 -氟-4-甲氧基苯基）-3,3,3 -三氟_2_經烏^ ([甲基硫基]甲基）丙基]胺基}-1Η-喹啉-2-萌| 5-{[1-(2-氣-3 -氟-4-曱氧基苯基）-2-([乙基硫基]甲茂） 3,3,3-三氣-2-經基丙基]胺基}-7-氟-1H-喧琳_2_酿j 5-{[1-(2-氣-3-氟-4-曱氧基苯基）-3,3,3·三氟_2·經& 136092.doc •14· 200927112 (甲氧基曱基）丙基]胺基卜7-氟·1H_喹啉_2_綱 5-{Π·(2_氣冬氟f氧基笨基）_2·(乙氧基曱基）-3,3,3_ 三氟-2-羥基丙基]胺基}-7-氟·1H•喹啉_2•綱 5-{[1-(2-氣-3·氣-4-曱氧基苯基）_3,3,3_三說·2_羥基-2_ (羥基曱基）丙基]胺基}-7-氟-1Η-喹琳-2_綱 5-{[1-(5-氣-3-氟_2_曱氧基苯基）_3,3,3_三ι冬羥基-2_ (經基甲基）-丙基]胺基}-7-氟_1Η•喹啉_2__ 5-{[1-(5-氣-3-氟-2-曱氧基苯基）_2_(氣甲基）_3,3,3_三氟_ 2-經基丙基]胺基}-7-氟-1Η-啥琳_2_酮 5-{[3,3,3-三氟-2-羥基-2-([甲氧基甲基）_〗_苯基丙基]胺 基}-11"1-啥琳-1-網 5-{[1-(2-氣-3-氟-4-甲氧基苯基）_2_(二胺基曱基）_3,3 3_ 二敦-2-經基丙基]胺基}-7 -氣-1Η-喧嚇 - 2-嗣 5-{[1-(4-氣_3_氟-2-曱氧基苯基）·3,3,3·三氟-2-羥基_2_ (曱氧基曱基）丙基]胺基}-7-氟-1Η-喹啉-2·酮 5-{[1-(2-氣-3_氟-4-曱氧基苯基）_2-(乙氧基甲基；)_3,3,3_ 三氟-2_羥基丙基]胺基}_7_氟-1Η·喹啉-2-酮 5·{Π-(2-氣-3-氟-4-羥基苯基）-3,3,3-三氟-2·羥基-2-(經 基曱基）丙基]胺基}-7-氟-1Η-喹啉-2-酮 及其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 本發明之另一態樣為選自由以下各物組成之清單的如請 求項1之對映異構純化合物： 5·{[1-(2-氟-4-甲氧基苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基·2-([甲基 硫基]甲基）丙基]胺基}·1Η-喹啉-2-酮 136092.doc -15- 200927112 5-{[2-([乙基硫基]甲基）-1-(2-氟-4_甲氧基苯基）_3,3,3_三 氣-2-經基丙基]胺基嗜琳-2 -酮 5-{[1-(2-氣-3-氟-4-甲氧基苯基）_3,3 3_三氟_2_羥基_2_ ([曱基硫基]曱基）丙基]胺基}-1H -啥琳 5-{[1-(2-氣-3-氟-4-甲氧基苯基）_2_([乙基硫基]甲基）_ 3,3,3-三氟-2-羥基丙基]胺基}-7-氟-1H-喹啉_2_酮 5-{[1-(2-氣-3-氟-4-甲氧基笨基）·3,3,3-三氟-2-羥基-2- (曱氧基曱基）丙基]胺基}-7 -氣-1H-啥琳-2-晒 5-{[1-(2-氣-3-氟-4-曱氧基苯基）_2-(乙氧基曱基）_3,33_ 三氟-2-羥基丙基]胺基}_7_氟-1H-喹啉_2_酮 5-{[1-(2-氣-3 -氟-4-曱氧基苯基）_3,3,3 -三氟-2-經基-2_ (經基甲基）丙基]胺基}_7_氣-1H·啥琳·2__ 5-{[1-(5-氣-3-氟-2_甲氧基苯基）_3,3,3-三氟-2-羥基-2- (經基甲基）-丙基]胺基卜7-氣-1Η-啥琳-2-網 5-{[1-(5-氣-3-氟-2-甲氧基苯基）_2-(氣曱基）-3,3,3-三氟_ 2-經基丙基]胺基}-7 -氟-1Η-喧琳-2-酮 5-{[3,3,3-三氟-2-羥基-2-([甲氧基曱基）_1_苯基丙基]胺 基}-1Η·喹啉-1-酮及其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 本發明之另一態樣為選自由以下各物組成之清單的如請 求項1之對映異構純化合物： 5-{(18,211)[1-(2-氟-4-甲氧基苯基）_3,3,3-三氟-2-羥基_2- ([曱基硫基]甲基）丙基]胺基}_1Η·喹琳_2_酮 5-{(lS，2R)[2-([乙基硫基]甲基）_ι_(2_氟_4_甲氧基苯基）_ 136092.doc -16- 200927112 3.3.3- 三氟-2·羥基丙基]胺基}-1Η-喹啉-2-酮 5-{(lS，2R)[l-(2-氣-3-氟-4-甲氧基苯基）_3,3,3-三氣-2-經 基-2-([甲基硫基]甲基）丙基]胺基}-1Η-喹啉-2-鲷 5-{(lS，2R)[l-(2-氣-3-氟-4-甲氧基苯基）-2-([乙基硫基]甲 基）-3,3,3-三氟-2-經基丙基]胺基}-7-氟-1H-喧琳-2-酮 5-{(lS，2S)[l-(2 -氣-3-氟-4 -甲氧基苯基）-3,3,3 -三氟-2-經 基- 2-(甲氧基甲基）丙基]胺基}-7 -氟-1H-哇嚇·_2-_ 5-{(lS，2S)[l-(2-氣-3 -氟-4-甲氧基苯基）-2-(乙氧基甲基）_ 3.3.3- 三氟-2-經基丙基]胺基}-7 -氟-1H-哇淋-2-酮 5-{(lS，2S)[l-(2-氣-3-氟-4-甲氧基苯基）_3,3,3-三氟-2-經 基- 2-(經基甲基）丙基]胺基}-7-敗-1H-喧嚇^-2 -綱
5-{(lS，2S)[l-(5 -氣-3 -氟-2 -甲氧基苯基）-3,3,3-三氣-2-經 基- 2-(經基曱基）丙基]胺基}-7·氟-1H-喧琳- 2-S^J 5-{(lS，2R)[l-(5-氣-3-氟-2-甲氧基苯基）_2_(氣甲基）_ 3.3.3- 三氟-2-經基丙基]胺基}-7 -氟-1H -啥琳-2-明 5-{(lS，2S)[3,3,3-三氟-2-羥基-2-([甲氧基甲基）·ι_苯基丙 基]胺基} -1Η -啥琳-1 -嗣 5-{[(lS，2R)[l-(2-氣-3-氟-4-甲氧基苯基）_2_(二胺基甲 基）-3,3,3-三氟-2-經基丙基]胺基}-7-氟-1H-唾琳-2-網 5-{(18,28)[1-(2-氣-3-氟-4-羥基苯基）_3,3,3-三氟_2_羥基_ 2-(經基曱基）丙基]胺基啥琳-2-酮 及其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 本發明之另一態樣為選自由以下各物組成之清單的如請 求項1之對映異構純化合物： 136092.doc -17« 200927112 5-{(18,211)[1-(2-氟-4-甲氧基苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-2-([甲基硫基]甲基）丙基]胺基}-1 Η-喹啉-2-酮 5-{(lS，2R)[2-([乙基硫基]曱基）-1-(2-氟-4-甲氧基苯基）- 3.3.3- 三氟-2-羥基丙基]胺基}-1Η-喹啉-2-酮 5-{(lS，2R)[l-(2-氯-3-氟-4-曱氧基苯基）-3,3,3-三氣-2-羥 基-2-([甲基硫基]甲基）丙基]胺基}-1Η-喹啉-2-酮 5-{(18,2尺)[1-(2-氣-3-說-4-曱氧基苯基）-2-([乙基硫基]曱 基）-3,3,3-三氟-2-經基丙基]胺基}-7 -氟-1H-喧琳-2-酮 5-{(lS，2S)[l-(2 -氣-3-^-4 -曱氧基苯基）-3,3,3-三氟 _2_ 經 基-2-(甲氧基甲基）丙基]胺基}-7 -氟-1H-啥啭-2-_ 5-{(lS，2S)[l-(2-氣-3-敦-4-甲氧基苯基）_2-(乙氧基甲基）_ 3.3.3- 三氟-2-羥基丙基]胺基}-7-氟-1H-喹啉-2-_ 5-{(1 S，2S)[ 1-(2-氯-3-氟-4-曱氧基苯基）_3,3,3_三氟 _2-經 基-2-(經基甲基）丙基]胺基}-7-氟-1H-啥琳-2-綱 5-{(18,28)[1-(5-氣-3-氟-2-甲氧基苯基）_3,3,3_三氟_2-羥 基-2-(羥基甲基）丙基]胺基}-7-氟-1H-喹啉_2_綱 5-{(lS，2R)[l-(5-氣-3-氟-2-甲氧基苯基）_2•(氯甲基）_ 3.3.3- 三氟-2-羥基丙基]胺基}-7·氟-1H-喹啉·2·_] 5-{(1 S，2S)[3,3,3-二氟-2-羥基-2-([甲氧基甲基）_卜苯基丙 基]胺基}-1Η-喧琳-1-酮及其鹽、溶劑合物或溶劑合物之 鹽。 R1、R2或R3中之至少一者不為氫之通式丨化合物為本發 明之一較佳實施例。 R1、R2或R3中之至少-者不為氫的如請求項"之通式工 136092.doc -18- 200927112 化合物為本發明之一較佳實施例。 二—:根——或 3在另一實施例中，根據請求項1或請求項K7U或 R中之三者均不為氫。 〆 在本發明之—態樣中，式⑴化合物之燒基具有卜5個碳 原子。
在另-態樣中，式⑴化合物之烧基具有Μ個碳原子。 式I之喧琳酮環可經選自由以下各基團組成之群的基圏 R4取代：i素、經基、（Cl_C5)院基、（Ci_C5m氧基、心 c5)烷硫基、（Cl_C5)全氟烷基、氰基、硝基、1 COOR9、（CO)Nr7r8 或（Ci_C5 伸院基）〇 (c〇)_(CiD 貌 基，較佳地，R4係選自基團Cl_C3烧基、Ci_C3燒氧基5、= 基、鹵素。在本發明之另一態樣中，R4係選自基團氫^ C〗-C3烷基、鹵素、羥基，較佳係選自氫或鹵素，更佳， 選自氫、氣或氟。 傳' 本發明之另一標的物為R4為氫或氟之式1化合物。 本發明之另一標的物為R4為氟之式1化合物。 更尤其為式I化合物，其中R4為7_氟·取代基或氧，且 R1、R2及R3中之至少一者係選自氣、氟、甲氧基、趣基， R 係選自 S-CH2-CH3、-〇-CH2-CH3、-S-CH3、 n(ch3)2、-oh及-α。 本發明之另一態樣為式丨化合物，其中R4為7_氟-取代基 或氫’且R1、R2及R3中之至少一者係選自氯、氟、 I36092.doc -19- 200927112 基 R 係選自 S-CH2-CH3、-0-CH2-CH3、-S-CH3、_〇 ch 、-OH及-Cl。本發明之一較佳態樣為如實例中揭示之所^ 基團之子組合。 本發明之一態樣為苯基經1-3個相同或不同取代基Rl、 R2及r3取代的通式1化合物。Ri及R2彼此獨立地意謂氫原 子、羥基、鹵原子、視情況經取代之（Ci_c]g)烷基、視情 況經取代之（CrCiQ)烷氧基、（C〗-C,G)烷硫基、（Ci_c5)全氟 烧基、氣基、硝基；或以及!^一起意謂選自以下各基團之 土團 〇 (CH2)p-0-、-〇-(CH2)p-CH2_、-0-CH=CH-、-(CH2)p+2-NH (CH2)p+1、_n(CVC3 烧基）-(CH2)p+1 及-NH-N=CH-， 其中P=1或2 ,且末端氧原子及/或碳原子及/或氮原子直接 連接至相鄰環碳原子，或Ri及尺2為NR6R7，其中R6及R7彼 此獨立地意謂氫、Cl_Cs烷基或烷基。 第二取代基R3意謂氫原子、羥基、鹵原子、氰基、視情 況經取代之（Ci-c一烷基、（c】_Cm烷氧基、（c「Cw烷硫 基或（Ci-C5)全氟院基。 在另一態樣中，任何其他苯基可經選自以下各基團之基 團取代.CrC3烷氧基、羥基及鹵素，尤其甲氧基、羥 基、敦、氣或漠。 在本發明之另一態樣中’請求項N6之化合物之R5係選 自-(CVCW烷基（其視情況可部分或完全齒化）、_(C2_Ci〇) 烯基、-(c2-c1())块基、（c3_C7)環燒基_(Ci_C8)炫基、（C3_ c7)環烧基-(C2-C8)稀基、（c3_C7)環烧基_(c「c8)炔基、雜 環基-(CVC8)燒基、雜環基_(C2_C8)稀基、雜環基_(C2_C8) 136092.doc -20- 200927112 快基 R、R -(Ci-C8)炫基、R -(C2-C8)烯基、r8_(C2_C8) 炔基、-s-(c 丨 _C10)烷基、-SOHCVC 丨 0)烷基 _s_R8、_s〇2_ R、-CN、_ 鹵基、烷基、_NR6R7(其中 r6、r7 具有上文定義之含義）、_〇_r8及_〇H，其中_ch(ch3)24 -C(CH3)=CH2除外。在另一態樣中，R5係選自由以了各基 團組成之群：-((^-(:一烷基（其視情況可部分或完全鹵 ❹
化）、-(C2-C10)稀基、-(c2-c1())炔基、_(C3_C7)環烧基-(C1_ C8)烷基、-(c3_c7)環烷基 _(c2_C8)烯基、_s_(Ci_C|G)烷 基、-SOHC,·。）烧基、-CN、嗰基、_〇_(Ci Ci推基、 -NR R (其中r6、r7具有上文定義之含義）、，其中 -ch(ch3)2 或-C(Ch3)=ch2 除外；R5較佳為 _〇11、（：1、各 ch3 ^ -s-ch2-ch3 ^ -s-ch2-ch2-ch3 > -0.CH3 > -o-ch2- ch3、-o-ch2-ch2-ch3、n(ch3)2、nhch3，其中 _Ch(CH3)2 或-C(CH3)=CH2 除外；R5 最佳為·〇η、_S Ch3、_s_CH2_ ch3、-〇-ch3、-o-ch2-ch3或 n(ch3)2。 在本發明之另一態樣中，請求項i_6之化合物之R5係選 自（c3-c7)環院基-(Cl_c8m 基、（C3 C7)環⑨基 _(C2_C8)稀 基、（c3-c7)環院基-(cvc8)炔基、雜環基_(Ci_C8)院基、雜 環基-(c2-c8)稀基、雜環基_(C2_C8)快基、_r8、r8 (Ci_C8) 烷基、r8-(c2-c8)稀基、r8_(C2_c8)块基·s (Ci Ci。）烧 基、-SOHCt-Cw)烧基 _s_r8、_s〇2_r8、_CN …齒基、_〇_ 基、-NRV(其中r6、r7具有上文定義之含 義）、-O-R8及-OH。 在另-態樣中，請求項W之化合物之r5係選自由以下 136092.doc •21· 200927112 各基團組成之群：-(c3-c7)環烧基-(c丨_c8)烷基、_(C3_C7) 環烧基-(C2-C8)烯基、-S-(Ci-C1())貌基、_s〇2_(Ci-C〗。）烧 基、-CN、_ 鹵基、-O-(Ci-Cio)烧基、_NR6R7(其中 r6、R7 具有上文定義之含義）、-OH ; H5較佳為…^^^、^-ch3、-s-ch2-ch3、-s-ch2-ch2-CH3、_〇_CH3、_〇cH2_ ch3、_o-CH2-CH2-CH3、n(ch3)2、nhch3 ; R5 最佳為 -OH、_S-CH3、-S-CH2-CH3、-0-CH3、-0-CH2-CH3 或 N(CH3)2。 Ο ❹ 本發明之另一態樣係關於如請求項1_6之化合物，其中 R5係選自-R8、-S-(C丨_C丨。）烧基、-s〇2_(C丨烧基、_s· R8、-S〇2-R8、-CN、__ 基、-0_(CVCi。）烷基、_Nr6r7(其 中R6、R7具有請求項1中定義之含義）、_〇·Μ或_〇H。、 本發明之另一態樣係關於如請求項16之化合物其中 R5係選自-S-A-C,。）院基、-SOHkc丨〇)烧基、_CN、-自 基、-CKCVC^)烷基、_NR6R7(其中r6、r7具有請求項】中 定義之含義）或-OH。 本發明之另-態樣係關於如請求項卜6之化合物，其中 R5係選自-S-(Cl_Cl。）燒基、·。呢〜成基、_nr6r7(其中 R6、R7具有請求項1中定義之含義）或_OH。 、 本發明之-態樣為如請求項^之化合物，其中r5 -(<^-(：1())炫基或 _((VCi())稀基。 ‘、'、 5發月之3態、樣為如請求項u之通式丁化合物，其 R不為丨。)燒基或_(C2'〇)烯基，且來自r1/r2/r、 少兩者不為⑽r2/r3均不為氯且r4為画素、此 136092.doc -22· 200927112 發明係關於通式〖化合物用於製備藥劑之用途以及其用於 製備用於治療發炎疾病之藥劑的用途。 【實施方式】 定義 除非另外說明，否則術語，，烧基"係指經取代或未經取代 之直鏈或支鏈。舉例而言，術語丙基包含正丙基及異丙 . 基，術語丁基包含正丁基、異丁基及第三丁基。 烷基可為直鏈或支鏈烷基，且代表（例如）甲基、乙基、 i丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或正戊基， 或2,2-二甲基丙基、2_甲基丁基或3·曱基丁基。甲基或乙 基較佳。其視情況可經丨-3個羥基、氰基、齒素、丨_3個k Cs烷氧基及/或1-3個C00(c〗_Cig烷基或苯甲基）取代。較佳 為羥基。取代基總數視鏈碳原子的數目而定。通常，取代 基數目不超過碳原子數目，其中齒素除外，丨最大取代基 數目產生（例如）全氟烷基。 〇 對於經部分或完全氟化之C1-C3烷基而言，考慮以下部 分或完全氟化之基團：a甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟 乙基1,1_一氟乙基、〗，2-二氟乙基、1，1，卜三氟乙基、四 氟乙基及五氟乙基。後者中，三氟甲基或五氟乙基較佳。 R、R2、R3及R5中之C^Cs烷氧基可為直鏈或支鏈烷氧 基且代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基異丁氧基、第二丁氧基或正戊氧基、2,2-二甲基丙氧 基、甲基丁氧基或3_甲基丁氧基。甲氧基或乙氧基為較 佳。其視情況可經〇^-〇：5烷基、氰基或齒素取代。 136092.doc -23· 200927112 C1-C5炫硫基可為直鍵或支鏈烧硫基且代表甲基硫基、 乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、異丁 基硫基、第三丁基硫基或正戊基硫基、2,2_二甲基丙基硫 基、2-甲基丁基硫基或3·甲基丁基硫基。甲基硫基或乙基 硫基為較佳。 . 術語鹵原子、鹵基或鹵素意謂氟、氯、溴或碘原子。較 • 佳為氟、氣或溴原子。 NR6R7 基團包括（例如）Nh2、n(h)CH3、N(CH3)2、 © N(H)(CO)CH3、n(ch3)(c〇)ch3、n[(co)ch3]2、n(h)co2ch3、 n(ch3)co2ch3或 n(co2ch3)2。 術語C2-C8烯基為經取代或未經取代之直鏈或支鏈，其 包括具有E或Z構型雙鍵之異構體，諸如乙烯基、丙_丨·烯 基、丙-2-烯基（烯丙基）、丁·卜烯-卜基、丁-丨-烯-2基、 丁 2稀1-基、丁 _2-婦_2-基、2-甲基•丙-2-烯-i_基、2-甲 基-丙-1_烯-1-基、丁·丨-烯小基、丁冬婦+基。若烯基殘 Q 基位於兩個其他部分之間，則術語烯基意謂伸烯基，諸如 伸乙烯基、伸丙_1_烯基、伸丙_2•烯基（伸烯丙基）、伸丁-丨_烯小基、伸丁小烯_2_基、伸丁 _2_稀小基、伸丁 H 2-基、2-甲基-伸丙_2•稀q基、2_甲基·伸丙小稀小基、 伸丁 _1_烯·3_基、伸丁-3-烯-1-基。 術語（VC8炔基代表直鏈或支鏈，例如 C"CH ' -CsC-CH3 ' -CH(CH3)-C^CH > -CSC-CH2(CH3), -C(CH3)2-〇CH、_CsC_CH(CH3)2、_CH(CH3) C=C CH3、 CH2 C-C CHyCH3) ’或若炔基殘基位於兩個其他部分之 136092.doc -24- 200927112 間，則術語炔基意謂伸炔基，諸如_CsC_、、 -C^C-CH2- ^ -CH(CH3)-C^C- > -C.C-CH(CH3)- > -C(CH3)2- C^C- ^ -C^C-C-(CH3)2- ^ -CH(CH3)-CSC-CH2- > -ch2-c=c-ch(ch3)- 〇 Ο Ο 術語C3-C7環烷基意謂經取代或未經取代之基團，其係 選自環丙基、環T基、環戊基、€已基、環庚基4能之 取代基可選自羥基、幽素、（Cl_C5)烷基、（c〗_c5)烷氧基、 NR4R5、COCKCVC5)院基、CH0、氰基。 術語CVC7環烷基-(Ci-Cw)烷基-意謂（例如）_(CH2)環烷 基、-(C2H4)環烷基、_(c3H6)環烷基、-(c4h8)環烷基、 -(C5H10)環烷基’其中該環烧基代表（例如）環丙基、環丁 基、環戍基、環己基、環庚基。 術語C3-C7環院基-(Cz-C8)烯基意謂（例如）_(ch=CH)環烧 基、-[C(CH3)=CH]環烷基、_[CH=C(CH3)]環烷基、 -(CH=CH-CH2)環烷基、-(CH2-CH=CH)環烷基、-(CH=CH-CH^CH2)環烷基、-(CH2-CH=CH-CH2)環烷基、-(CH2-CH2-CH=CH)環烷基、-(C(CH3)=CH-CH2)環烷基、-(CH=C(CH3)-ch2)環烷基，其中術語環烷基如上定義。 術語雜環基意謂（例如）派啶基·、嗎啉基-、硫嗎啉基_、 0底唤基-、四氫呋喃基-、四氫噻吩基-、咪唑啶基-或吡咯 啶基-’其中該雜環基可經由任何可能之環原子鍵結。 該雜環基可經以下基團取代：Ci-C5烷基（視情況經取 代）、經基-、C1-C5院氧基-、NR4R5-、_素、氰基-、 COOR8-、CHO-。如有可能，貝ij此等取代基亦可鍵結游離 136092.doc -25- 200927112 氮原子（若存在）之-氧化物亦包括在本定義内。 :語雜環基_(C1_C1。)烯基·意謂連接至亦如上已定 環基的如上定義之伸烷基。 ” 術語雜環基-(C2-C8)烯基_意謂連接至亦如 環基的如上定義之伸烯基。 疋之雜 在本發明之意義中，術語芳基意為具有⑷ 之芳族或部分芳族碳環，例如苯基， ’、 ^^. 且其亦可具有縮合之
❹ 第-或第三環’諸如萘基或葱基。其他實例為苯基、蔡 基、萘滿基（⑽alinyl)、蒽基、苯并㈣基、二氣 綱基、一氯節基及節基β 該等芳基可在任何位置經以下一或數個取代基例如卜 3個取代基，取代形成穩定分子：諸如經基、齒素、 烧基、cvc5炫氧基、氰基、CF3、硝基、c〇〇(Ci_c5燒基 或苯甲基）或雜芳基，較佳經以個^心貌基、經基、$ 素、氰基烷氧基取代。 視情況經取代之苯基為本發明之一態樣。另—態樣為其 中R8不為苯基之式I化合物。 術語雜芳基意為具有1-3個選自氮、氧或硫之雜原子之 芳族環系統’對於五員環而言，最大雜原子數為3個其 中僅允許兩個氧或硫原子，其限制條件為此兩個原子不彼 此直接鍵結。 可能之雜芳基環為例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑 基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁 二唑基、三唑基、噻二唑基、笨并呋喃基、苯并噻吩基、 136092.doc •26- 200927112 笨并噻唑基、笨并噁唑基、笨并咪唑基、吲唑基、吲哚 基、異十朵基、吼唆基、建嗪基、嘴咬基"比嗓基、三噪 基、嗪基-、苯并吡啶基、苯并噠嗪基、苯并嘧啶 基、苯并吼嗪基、苯并三嗪基、喹啉基、異喹啉基、酞 基_、硫酞基、吲哚酮基-、二氫吲哚酮基·、異吲哚酮基_ 、二氫異吲哚鲷基-、苯并呋喃基_或苯并咪唑基。 本發明之化合物可以立體異構形式存在，諸如對映異構 冑或非對映異構體，視式1中所定義之結構及殘基而定。 目此，在本發明之一態樣中’包含所有此等對映異構體、 非對映異構體或其混合物。對映異構或非對映異構純異構 體可藉由現有技術之方法例如使用具有對掌性固相之管柱 層析法分離。 若本發明之化合物亦可能以互變異構形式存在則此等 亦為本發明之一態樣。 在本發明之—態樣中，包含式1中定義之所有化合物以 〇 〗其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。尤其實例中揭示之化 合物之鹽、溶劑合物及溶劑合物之鹽為本發明之一態樣， κ要所揭示之化合物自身不為鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合 物即可。 σ 在本發明之意義上的鹽不僅為生理學可接受之鹽，亦為 醫藥使用可能不可接受但可例如在分離或純化過程期: 用之鹽。 術°。生理學可接受之鹽包括無機酸 '碳酸、雜之加成 鹽’例如以下酸之鹽：鹽酸、氫漠酸、硫酸、硝酸、蹲 136092.doc -27- 200927112 酸、甲烧績酸、乙院續酸、甲苯續酸、苯磺酸、蔡磺酸、 乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、類果酸、棒樣 酸、反丁稀二酸、特戍酸、順丁婦二酸、丁二酸及苯甲 酸。 . 此外’術語生理學可接受之鹽包括通常合適之驗之鹽， 例如鹼金屬鹽（例如，鈉鹽及鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例如，鈣 Μ及鎮鹽）及衍生自NH;或具有1至16個碳原子之有機胺（例 n 如，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、 醇私二乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、脯胺 酸、二苄胺、N-曱基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺及N_ 甲基哌啶）之銨鹽。 在本發明之意義上的溶劑合物為藉由溶劑分子在液相或 固相中配位來構造錯合物的本發明組合之化合物之該等形 式水合物為水分子配位之特定溶劑合物形式。 在本發明之意義上的鹽不僅為生理學可接受之鹽， ® Μ J 两 〇 用可能不可接受但可例如在分離或純化過程期間使 用之鹽。 该等化合物可藉由下文所述之兩種方法（a_b)產生。 方法a) ' 步驟a)
136092.doc -28 200927112 可使用路易斯酸（Lewis acid)、較佳醇化鈦Ti(〇R)4(其中 R為C1-C4烧基’諸如正欽酸四乙醋或正欽酸四第=丁#) 及/或酸性條件（例如有機酸，諸如乙酸）作為試劑，使（Η) 型苯甲搭與（III)型經取代之胺基喹諾酮縮合，形成型 亞胺。合適之溶劑為（例如）甲苯、1，4_二噁烷或其混合 物。 步驟b)
在-卟（：至_100^;之低溫下以鋰化環氧化物（v)處理（a) 型亞胺以產生⑽型化合物。合適之溶劑為(例如)四氫咳 喃、己院、乙鍵或其混合物。環氧化物（VI)可藉由 型親核物質打開以產生化合物⑴。驗意謂金屬且包括驗 金屬（例如，鈉或鋰）、鹼土金屬（諸如，鎂）、鉋、鋁、 I36092.doc -29- 200927112
銅、矽或錫（Sn)，視其價數且根據一般技術者之知識而 定，其結合R5-Met之親核殘基R5。所得之可能親核試劑 R5-Met為（例如）銅酸烷基酯、銅酸乙烯酯、噻吩、烯丙基 石夕烧、乙稀基石夕競•、乙烯基錫烧、格利雅化合物（grignard compound)，其中R5如請求項1中定義，其在路易斯酸（例 如BF3或AlMe3、A1C13)存在下反應。合適之溶劑為（例如） 乙醚、二曱基甲醢胺、四氫呋喃。環氧化物（VI)亦可藉由 氰化物、胺、醇化物、硫代醇化物、齒化物及甚至水或 Cs2C03/H20在鹼或強質子酸存在下直接打開。 在本發明之意義上合適之鹼為（例如）Cs2C03、K2C03或 NaOH。合適之強質子酸為（例如）HC104、HC1或HBr。 方法b) 步驟a)
在-80°C至-l〇〇°C之低溫下以鋰化環氧化物（V)處理（VII) 型曱氧基曱基醯胺以產生（VIII)型化合物。式（VII)化合物 可購得或可根據Branca等人，Chimia 49，10; 1995, 381-385合成。 步驟b) 136092.doc •30- 200927112
環氧化物（VIII)可藉由R5-Met型親核物質打開以產生化
合物（IX)。可能之親核物質為在路易斯酸（如BF3或 AlMe3、A1C13)存在下之銅酸烷基酯、銅酸乙烯酯、噻 吩、稀丙基矽烷、乙烯基矽烷、乙烯基錫烷、格利雅化合 物，或在鹼或強質子酸存在下直接藉由氰化物、胺、醇、 硫醇、i化物及水。 步驟c)
(IX)型酮可與（III)型經取代之胺基喹諾酮縮合，形成亞 胺，且接著或同時藉由使用錯合氫化物（如NaBH4或 LiAlH4)(Katritzky 等人，J. Org. Chem. 1995，60，7631-7640)或氫在催化量之鈀或鉑存在下還原胺化或藉由應用 不對稱有機催化轉移氫化（List等人，Angew. Chem· 2005, 117, 7590-7593)而還原成胺基醇I。 可藉由使用式（V)之對映異構純環氧化物對映異構選擇 136092.doc -31 - 200927112 性地執行上述方法，以產生式（VI)、（VIII)、（Ιχ)及⑴之對 映異構純化合物。當對映異構純化合物ΙΧ用作起始物質 時，最後還原步驟b)可以非對映異構選擇性方式執行以產 生對映異構純化合物I。 或者’在式I化合物之製備過程期間，在不同階段，可 執行純化以獲得對映異構或非對映異構純中間物，例如， 可在獲得時之步驟純化式VI、VIII、IX之中間物，或可純 化式1化合物以在完全反應級聯後獲得對映異構或非對映 異構純最終產物。用於獲得對映異構純（對映異構上純）化 合物之方法的實例描述於下文中。光學異構體之分離可藉 由分離一或多種中間物及/或分離最終產物執行。通常， 分離中間物與分離最終產物為替代方法，只要在製備過程 期間未發生外消旋化即可。 若本發明之化合物以外消旋混合物形式存在，則其可根 據熟習此項技術者所熟知之外消旋物分離方法分離成純光 Q 學活性形式。舉例而言，外消旋混合物可藉由甚至光學活 性载劑物質（CHIRALPAK AD®)層析分離成純異構體。亦有 可能使用對掌性助劑’如光學純酸。為達成此目的，以光 學活性酸使游離羥基酯化以產生通式丨之外消旋化合物， 且藉由分步結晶或藉由層析分離所獲得之非對映異構自旨， 且在各狀況下使所分離酯皂化成光學純異構體。可使用 (例如）扁桃酸、樟腦磺酸或酒石酸作為光學活性酸。 因此’本發明之一態樣為視情況使用具有含對掌性物質 或使用對掌性助劑之管柱的層析獲得呈非對映異構純形式 136092.doc -32· 200927112 之式i化合物之方法。 合成式I化合物之各中間物以及尤其其用於合成式〖化合 物之用途為本發明之一態樣。本發明之一特定態樣為如用 於合成呈外消旋物或其對映異構（具有一個對掌性中心）或 非對映異構（具有兩個對掌性中心）純形式之實例化合物的 具體中間物。 藉助於重組產生之受體檢查物質與糖皮質激素受體 及其他類固醇激素受體（礦物質皮質激素受體（MR)、孕酮 受體（PR)及雄激素受體（AR))之結合。使用已經重組桿狀 病毒感染之編碼GR的Sf9細胞之細胞溶質製劑進行結合研 究。與參考物質[3h]-地塞米松相比，該等物質展示對gr 之高至極高親和力。因此，針對來自實例i、4、5及7之化 合物分別測得，IC5〇(GR)=6.8 nM，IC5Q(GR)=5.7 nM，及 IC50(GR)=3.1 ηΜ，及 IC50(GR)=7.1 ηΜ。 認為GR介導之細胞因子、黏附分子、酶及其他促發炎 ◎性因子之轉錄的抑制為糖皮質激素抗發炎作用之基本分子 機制。此抑制係藉由GR與其他轉錄因子（例如，Αρ ι& NF-k-B)之相互作用產生（關於評述參見Cat〇, a c b及
Wade，E·，BioEssays 18, 371-378，1996)。 本發明之通式I化合物抑制由脂多醣（LPS)引發之細胞因 子IL-8分泌至人類單核細胞細胞株ΤΗρι*。藉助於市售 ELISA套組測定上清液中細胞因子之濃度。與作為參考之 地塞米松相比’來自實例4、5、7及8之化合物分別展示抑 制 IC50(IL8)=0.61 nmo卜 IC5〇(IL8)=〇 19 随〇卜 IC5〇(iL8)= 136092.doc •33- 200927112 0.44 nmol 及 ICWILs):；^ nm〇1，功效為州。、98%、齋〇 及 80% 0 在動物實驗中藉由巴豆油誘發之大鼠及小鼠發炎測試來 測試通式I化合物之抗發炎作用（J Exp Med 1995，182, 99-108) ^為此，將巴豆油乙醇溶液局部施用至動物耳部。 亦同時或在施用巴豆油前2小時，局部或全身施用測試物 質。16-24小時後，量測耳重作為發炎水腫之指標，過氧 化物酶活性作為粒細胞侵染之指標，且彈性蛋白酶活性作 為嗜中性粒細胞侵染之指標。在此測試中，通式i化合物 在局部投與及全身投與後抑制上述3個發炎參數。 糖皮質激素療法之最常見不當作用之一為所謂"類固醇 糖尿病"[參考 Hatz，H. J.，Glucocorticoide: Immunologische
Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Bases, Pharmacology and Therapy Guidelines], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998]»此之原因為在此方面負責之酶的誘 導及由蛋白質降解（糖皮質激素之分解代謝作用）而產生之 游離胺基酸刺激肝臟葡糖新生。肝臟中分解代謝之關鍵酶 為酪胺酸胺基轉移酶（TAT)。此酶之活性可藉由測光法自 肝臟組織勻漿測定且代表糖皮質激素不當代謝作用之良好 量度。為量測TAT誘導’投與測試物質8小時後處死動物， 移除肝臟且量測組織勻漿中之TAT活性。在此測試中，通 式I化合物以具有抗發炎作用之劑量誘導極少或不誘導路 胺酸胺基轉移酶。 136092.doc -34- 200927112 由於抗發炎及另外抗過敏、免疫抑制及抗增生作用，根 據本發明之通式！化合物可用仙U治療或預产方下列哺乳 動物及人類病理性病狀之藥物：在此狀況下術語”疾病，，代 表下列適應症： ⑴ 伴有發炎、過敏及/或增生過程之肺部疾病： •任何起源之慢性、阻塞性肺病，主要為支氣管哮 喘
〇 -不同起源之支氣管炎 -成人呼吸窘迫症候群（ARDS)、急性呼吸窘迫症 候群 -支氣管擴張 •所有形式之限制性肺病，主要為過敏性肺泡炎 •所有形式之肺水腫，主要為中毒性肺水腫；例如 放射產生之肺炎’ -肉瘤狀病及肉芽腫，尤其為伯克氏症（B〇eck，s disease) (Π)伴有發炎、過敏及/或增生過程之風濕性疾病/自體 免疫疾病/關節疾病： •所有形式之風濕性疾病，尤其類風濕性關節炎、 急性風濕熱、風濕性多肌痛、貝賽特氏症 (Beh9et's disease) -反應性關節炎 -其他起源之發炎性軟組織疾病 -退化關節疾病（關節病）狀況下之關節炎症狀 136092.doc 35- 200927112 -外傷性關節炎 -白斑病 -任何起源之膠原性疾病，例如全身性紅斑狼瘡、 硬皮病、多發性肌炎、皮肌炎、修格聯氏症候群 (Sj5gren’s syndrome)、史提爾氏症候群（Stiu,s syndrome)、費爾提氏症候群（Fehyls syndr〇me) -肉狀瘤病及肉芽腫 -軟組織風濕病 (iii) 伴有發炎及/或增生過程之過敏症或假性過敏疾 病： _所有形式之過敏反應，例如昆克水腫（Quincke,s edema)，枯草熱，蟲咬，對藥劑、血液衍生物、 顯影劑等之過敏反應，過敏性休克，蓴痲疹，過 敏性及刺激性接觸性皮炎，過敏性血管疾病 -過敏性脈管炎 (iv) 血管發炎（血管炎） -結節性全動脈炎、顯動脈炎、結節性紅斑 -結節性多動脈炎 -韋格納氏肉芽腫（Wegner's granulomatosis) -巨細胞動脈炎 (v) 伴有發炎、過敏及/或增生過程之皮膚疾病： -異位性皮膚炎（主要在兒童中） -所有形式之濕疹，諸如異位性濕疹（主要在兒童 中） 136092.doc • 36 - 200927112 ❹ _任何起源之皮療或皮膚病 -牛皮癖及類牛皮癬之群 -毛髮紅糠疹 由不同損害（例如輻射、化學物質、燒傷等）引發 之紅斑疾病 大皰性皮膚病，諸如自體免疫尋常天疱瘡、大皰 性類天痕瘡 -备蘚狀群疾病 _搔癢症（例如，過敏起源） -皮脂溢性濕疹 -紅斑痤瘡群 •多形滲出性紅斑 -龜頭炎 -外陰炎 -血管疾病之表現 _脫髮，諸如斑禿 _皮膚淋巴瘤 (Vi) 伴有發炎、過敏及/或增生過程之腎臟疾病： -腎病症候群 -所有腎炎，例如絲球體腎炎 (Vii) 伴有發炎、過敏及/或增生過程之肝臟疾病： -急性肝細胞分解 -不同起源之急性肝炎，例如病毒性、毒性、藥劑 誘發性急性肝炎 136092.doc •37- 200927112 (viii) ® (ix) (x) ❹ (xi) -慢性侵襲性肝炎及/或慢性間歇性肝炎 伴有發炎、過敏及/或增生過程之胃腸疾病： _揭限性回腸炎（克羅恩氏病（Crohn's disease)) -潰瘍性結腸炎 -胃炎 -反流性食管炎 -其他起源之潰瘍性結腸炎’例如先天性口炎性腹 瀉 伴有發炎、過敏及/或增生過程之直腸疾病： -肛門濕疹 -裂傷 -缚瘡 -特發性直腸炎 伴有發炎、過敏及/或增生過程之眼病： -過敏性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎 -結膜炎 -瞼炎 -視神經炎 -脈絡膜炎 _交感性眼炎 伴有發炎、過敏及/或增生過程之耳_鼻·喉區域之疾 病： 、 _過敏性鼻炎、枯草熱 •外耳炎，例如由接觸性皮炎、感染等引起 136092.doc •38- 200927112 -中耳炎 (xii)伴有發炎、過敏及/或增生過程之神經病： -腦水腫’主要為腫瘤誘發之腦水腫 -多發性硬化症 -急性腦脊髓炎 -腦膜炎 -各種形式之痙攣，例如嬰兒點頭狀痙攣 •急性脊髓損傷 '中風 (xm)伴有發炎、過敏及/或增生過程之血液疾病，諸如 霍奇金氏淋巴瘤（M. Hodgkins lymphomas)或非霍奇 金氏淋巴瘤（Non-Hodgkins lymphomas)、血小板拗 多症、紅血球增多症 -後天性溶血性貧企 -特發性血小板減少症 (xiv)伴有發炎、過敏及/或增生過程之腫瘤疾病，諸如 癌瘤或肉瘤 -急性淋巴細胞性白血病 -惡性淋巴瘤 -淋巴肉芽腫病 •淋巴肉瘤 -大面積轉移’主要在乳癌、支氣管癌及前列腺 癌中 (XV) 伴有發炎、過敏及/或增生過程之内分泌疾病，諸 I36092.doc -39- 200927112 如： -内分泌眼眶病 -甲狀腺毒性危象 -亞急性甲狀腺炎（De Quervain's thyroiditis) -橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis) ••巴塞杜氏病（Basedow’s disease) -肉芽腫性甲狀腺炎 -淋巴結樣甲狀腺腫
(xvi)器官及組織移植、移植物抗宿主疾病 (XVII)嚴重休克病狀，例如過敏性休克、全身發炎性反應 症候群（SIRS) (xviii)以下疾病之替代療法： -先天性原發性腎上腺不足，例如先天性腎上腺生 殖症候群 後天性原發性腎上腺不A，例如阿狄森氏病
(Addi_，s dis㈣)、自身免疫腎上腺炎、感染後 腫瘤、轉移等 例如先天性垂體機能 -先天性繼發性腎上腺不足 減退 (xix) 導之°區吐中與5_HT3 -例如，在細胞生長抑制劑誘 拮抗劑組合 (XX) 發炎起源之疼痛，例如腰痛 136092.doc -40- 200927112 (xxi) 其他不同階段之疾病，包括I型糖尿病（胰島素依賴 性糖尿病）、骨關節炎、古立安-白瑞症候群 (Guillain-Barr0 syndrome)、經皮經管腔血管成形術 後再狹窄、阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease)、急 性及慢性疼痛、動脈硬化、再灌注創傷、充血性心 力衰竭、心肌梗塞、熱損傷、外傷繼發性多器官損 傷、急性化膿性腦膜炎、壞死性小腸結腸炎及與血 液透析、白細胞去除術及粒細胞輸注有關之症候 群。 此外，本發明之通式I化合物可用於治療及預防其他上 文未提及之目前使用合成糖皮質激素的病理性病狀（關於 此方面’參見Hatz，H· J·，Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH， Stuttgart, 1998)〇 所有先前提及之適應症⑴至（XX)更詳細地描述於Hatz， H. J·， Glucocorticoide: Imnuinologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998 中 ° 所有上文提及之疾病的共同之處在於認為其係由發炎、 過敏、免疫抑制或抗增生過程引起。因此，本發明亦係關 於用於治療發炎、過敏、免疫抑制或抗增生疾病之方法及 式〗化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備用於治療該 等疾病之藥劑的用途。一特定態樣為發炎疾病之治療。 136092.doc 41 200927112 已知糖皮質激素受體涉及發 -態樣為-種治療哺乳動物中糖 ，發明之另 病況的方法包含向需要該治 乳= 介導之疾病 之式⑴化合物或其醫藥學上可接 L動物投與有效量 之式⑴化合物或其醫藥學上可接一及如請求項“6 糖皮質激素受體介導之疾病病況的_之料於治療 ^發明之另-態樣為如請求項^之式⑴
❹ 藥學上可接受之鹽用於療法中。 句次其醫 對於上文提及之病理性病狀之治療作用，合適劑量變化 且視（例如）通式！化合物之活性強度、宿主、投藥類型 治療病狀之類型及嚴重程度以及作為預防劑或治療劑使用 而定。 此外，本發明提供： (0 本發明之式I化合物；^ 一赤甘''日人jj ° @之或其混合物用於製備用於 治療疾病之藥物的用途； (π) —種治療疾病之方法，該方法包含投與一定量之本 發明之化合物’其中該量抑制該疾病且其中將該化 合物之量給與需要該藥物之患者； (iii) 一種用於治療疾病之醫藥組合物，該治療包含本發 明之化合物之一或其混合物及至少一種醫藥佐劑 及/或媒劑。 一般而言，當日劑量包含每公斤體重！ 至1〇〇〇〇〇㈣ 範圍之本發明化合物時，可於動物體内預期令人滿意之結 果。在例如人類之較大哺乳動物之狀況下，推薦日劑量在 136092.doc •42· 200927112 每公斤體重1 pg至1 〇〇,〇〇〇 範圍内。較佳劑量為每公斤 體重10 Kg至30,000 gg，且更佳劑量為每公斤體重1〇叩至 1 〇,〇〇〇叫。例如，此劑量適當地每日投與數次。為治療糸 性休克（例如，過敏性休克），可給與顯著高於以上提及之 劑量之個別劑量。 以此項技術中已知之方式藉由以通常用於蓋倫製劑 (galenical)之媒劑、填充劑、影響分解之物質、黏合劑、 ❹ ❹ 濕潤劑、潤滑劑、吸收劑、稀釋劑、調味矯味劑、著色劑 等處理活性成份進行基於該等新穎化合物 配且將其轉化為所需投藥形式。在此狀況下Ί
Remington’s Pharmaceutieal ，第 15 版，以純
Pubhshmg Company，East Pennsyivania (198〇)。 對於經π投藥，鍵劑、包衣鍵劑、膠囊、丸劑、散劑、 顆粒、口含劑、懸浮液、乳液或溶液為尤其合適者。 對於非經腸投藥，注射及輸液製劑為可能者。 對於關節内注射，可使用相應製備之晶體懸浮液。 對於肌肉内注射，可使用丸极β、丄 J便用水性及油性注射溶液或 及相應儲槽式製劑。 收 對於經直腸投藥，該等新賴化合物可⑽劑、膠 液(例如，呈灌腸劑形式)及軟膏劑之形式全身及局部心 使用。 α燦 對於肺部投與新賴化合物，你土1 式使用。 、“物後者可以氣霧劑及吸入劑形 竇 對於局部施用至眼、外耳通道、中耳、鼻腔及鼻旁 136092.doc -43- 200927112 該等新穎化合物可以相應醫藥製劑形式用作滴劑、軟膏劑 及g了劑。 對於局部施用’凝膠、軟膏劑、脂肪軟膏劑、乳膏、糊 劑、散劑、乳及酊劑形式之調配物為可能者。通式[化人 物在此等製劑中之劑量應為0.01%-20%以達成足夠藥理作 用。 本發明亦包含本發明之通式I化合物作為治療活性成 份。 此外，本發明之通式]；化合物作為治療活性成份連同醫 藥學上相容且可接受之佐劑及媒劑一起屬於本發明之一部 分。 本發明亦包含一種醫藥組合物，其含有本發明之醫藥學 活性化合物之一或其混合物或其醫藥學上相容之鹽及醫藥 學上相容之鹽或醫藥學上相容之佐劑及媒劑。 本發明之通式（I)化合物亦可視情況與其他活性成份組合 調配及/或投藥》 ’ σ 因此，本發明亦關於組合療法或組合之組合物，其中通 式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或含有通式⑴化合 物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，與一或多種用 於冶療上述病理病狀之一的藥劑一起同時投與（視情況在 同:組合物中）或依序投與。舉例而|，為治療類風濕性 關節炎、骨關節炎、C0PD(慢性阻塞性肺部疾病）、哮喘 或過敏性鼻炎’本發明之通式⑴化合物可與一或多種治療 此類病狀之藥劑組合。當此組合藉由吸入投與時，欲組合 136092.doc 200927112 之藥劑可選自以下清單： -PDE4抑制劑’包括PDE4D同功異型物（isoform)之抑 制劑； -選擇性β2腎上腺素受體促效劑（agonist)，諸如異丙喘 寧 （metaproterenol)、 異丙基腎上腺素 (isoproterenol)、異丙腎上腺素（isoprenaline)、舒喘寧 • (albuterol)、沙 丁胺醇（salbutamol)、福莫特羅 (formoterol)、沙美特羅（salme-terol)、叔 丁喘甯 ❹ （terbutaline)、奥西那林（orciprenaline)、比托特羅甲 續酸鹽（bitolterol mesylate)、°比布特羅（pirbu-terol)或 。引達卡特羅（indacaterol); 蕈毒鹼（muscarine)受體拮抗劑（例如Ml、M2或M3拮 抗劑，諸如選擇性更高之M3拮抗劑），諸如異丙托溴 錢（ipratropium bromide)、嘆托漠録（tiotropium bromide)、氧托演錢（〇xitropium bromide)、n底余西平 ❹ (pirenzepine)或替命西平（telenzepine); -趨化因子受體功能調節劑（諸如，CCR1受體拮抗 劑）；或 -p38激酶功能抑制劑。 對於本發明之另一標的物而言，具有通式（I)化合物或其 醫藥學可接受之鹽的該組合用於治療COPD、哮喘或過敏 性鼻炎’且其可與黃嘌呤（諸如胺基菲林（amin〇phylline)或 ' 塞奧菲林（thyeophylline))(其亦可經吸入或經口投與）組合 藉由吸入或經口投與。 136092.doc -45- 200927112 實驗部分： 由以下並不意謂以任何方式限制本發明之實例來說明本 申請案中所述之本發明之各種態樣。 實例1
5-{【1-(2-氟-4-甲氧基苯基）_3,3,3-三氟羥基-2-(【甲基硫 ❹ 基】甲基）丙基】胺基}-1Η-啥琳-2-闲 5-{[(2-氟-4-甲氧基苯基）(2-三氟甲基·氧玩基）甲基]胺基卜 1H-唾琳-2-酮 向於12 ml甲苯中之600 mg(3.9 mmol)5-胺基_7·氟-iH-啥 啉-2-酮及624 mg(3.9 mmol)2-氟-4-曱氧基苯甲醛中添加18 μΐ乙酸及2 g分子篩。將混合物在回流條件下加熱25小時且 冷卻後經由矽藻土路徑過濾。將溶劑蒸發且將殘餘物與小 部分曱苯共沸2次’以獲得定量5-{[1-(2-氟-4-甲氧基苯 ❹ 基）_次甲基]胺基}-1Η-啥琳-2-_。將於12 ml THF及3.5 ml 己烷中之0·81 ml(11.6 mmol)l，l，l-三氟環氧丙烷冷卻至 -100 °C，且經10分鐘添加3.75 ml於己烧中之2.5 Μ正丁基 鋰溶液（9.4 mmol) ’同時溫度不超過_95°C。完成添加10分 鐘後，經15分鐘添加於1〇 ml THF中之1.11 g(l2 mmol)5-{[1-(2-氟-4-甲氧基苯基）-次甲基]胺基}_1H-唾琳-2-酮，同 時溫度不超過-95\：。在-100°(：下3小時後，添加3.75 1111乙 醚且將反應混合物經1小時温至-1(TC。藉由添加飽和氣化 136092.doc • 46 · 200927112 銨溶液使反應中止。分離各相且將水層以乙酸乙酯萃取兩 次’將組合之有機相以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著蒸 發。矽膠上之急驟層析（己烷中之丙酮〇至80%)產生410 mg 5·{ [(2-氟-4-曱氧基苯基）(2_三氟甲基-氧％基）甲基]胺基卜 1Η-啥琳-2-酮。 'H-NMR (CDC13); 6=2.59 (dq, 1H), 3.15 (d, 1H), 3.78 (s, ’ 3H), 4.93 (d, 1H), 5.53 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.67 (m, 3H), 6.77 (d，1H)，7.13 (t，1H)，7.22 (t，1H), 7.96 (d, 1H)。 向於 0.5 ml DMF 中之 50 mg(0.12 mmol)5-{[(2-氟-4-甲氧 基苯基）（2-三氟甲基-氧，元基）甲基]胺基）_1H_喹啉_2酮及 80 mg Cs2C03中添加〇·ΐ8 ml之曱硫醇於DMF中之1 Μ溶 液。將混合物強力攪拌4小時且添加水。將水層以乙酸乙 醋萃取，將有機相以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在移除溶 劑後’石夕膝薄層層析（己烷中之丙酮5〇%)產生27 mg標題化 合物。 Q H-NMR (CDC13); δ=2·09 (s，3H), 2.87 (d，1H)，3.06 (d， 1H), 3.81 (s, 3H), 5.24 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.68 (m, 4H)，7.23 (t，1H), 7.38 (t, 1H), 7.97 (d，1H)。 136092.doc •47- 200927112 實例2
5_{【2-([乙基硫基】甲基）_1_(2_氟_4_甲氧基苯基）3,33三氣_ 2-羥基丙基】胺基卜喹啉_2·網
向於 〇·5 ml DMF 中之 50 mg(〇 12 mm〇1)5{[(2 氟 _4·甲氧 基苯基）（2·三氟甲基-氧％基）甲基]胺基}_1Η_喹啉_2_酮及 8〇11^(：32(：〇3中添加於1)河1?中之144(〇18111111〇1)乙硫醇。 將混合物強力攪拌4小時且添加水。將水層以乙酸乙酯萃 取，將有機相以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在移除溶劑 後，矽膠薄層層析（己烷中之丙酮5〇%)產生2〇 ^^標題化合 物。 'H-NMR (CDC13); 5=1.18 (t, 3H), 2.45 (dq, 2H), 2.85 (d, 1H), 3.09 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.19 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.68 (m, 4H), 7.23 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.98 (d, 1H) 〇 實例3
5-{[l-(2-氣-3-氟·4-甲氧基苯基）_3,3,3_三氟_2_羥基-2-([甲 基硫基】曱基）丙基]胺基卜1H-啥琳_2_酮 2 -氣-3-氟-4-甲氧基苯甲路 將於20 ml THF中之1 g(6.2 mmol)3-氣-2·氟苯甲醚冷卻 136092.doc -48- 200927112 至-70 C且添加2.7 ml 2.5 Μ於己炫中之正丁基鐘溶液。在 -70°C下1小時後，在-70°C下添加於7 ml THF中之3 93 ml DMF，且將混合物在-70°C下再攪拌以、時，添加15 mM M HC1水溶液且將反應物經1 8小時溫至周圍溫度。將反應混 合物在乙醚與水之間分溶。將水相以乙醚萃取，將組合之 有機相以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由硬膝層析 純化粗產物以產生0.25 g 2-氣-3 -氟-4-甲氧基苯甲越。4- >JMR (CDC13); δ=3.98 (s，3H)，6.98 (dd，1H)，7_75 (dd，1H)， 10.30 (s，1H)。 5·胺基-7-氟-1H -喧琳- 2-_ 向2-溴-3-氟苯胺（6.5 g，34.17 mmol)及 b比。定（2,7 g，34.17 mmol)於20 ml CH2C12中之溶液中逐滴添加於10 ml ch2C12 中之桂皮酿氣（5.95 g，35.88 mol)，且將混合物回流3〇 min。將反應混合物以CHaCh稀釋，將有機層以稀鹽酸、 飽和NasCCb溶液、水洗滌，且乾燥（NazSO4)。在真空中移 除溶劑以產生10.5 g N-(2-溴-3-氟苯基）-3-苯基丙稀酿胺。 在130C下向N-(2-演-3-氣苯基）-3-苯基丙烤醯胺（10.5 g， 32.8 mmol)於70 ml氣苯中之溶液中逐份添加A1C13(21.9 g， 0.164 mol)’將混合物在此溫度下攪拌2 h且傾倒於冰水 中。將沈澱濾出且乾燥。產生6.05 g(76%)。在2 h期間將6 g(24.8 mmol)8-溴-7-氟-1H-喹啉-2-酮在 30 mL P〇Cl3 中回 流’接著將其傾倒於冰上，以苯萃取。將苯萃取液乾燥 (NaJO4)以在溶劑移除後產生6.1 g 8-漠-2-氣-7-氟啥琳。 將8-漠-2-氣-7-氟噎琳（4.8 g，18.5 mmol)逐份添加至1〇 mi 136092.doc •49- 200927112 10%發煙硫酸與1.4 g(22.2 mmol)發煙hn〇3之混合物中。 將混合物在100°C下加熱2 h。另外添加hn〇3(〇.17 g)且再 攪拌1 h。將反應混合物傾倒於冰水中，以Et〇Ac萃取，經 由矽膠過濾，且自庚烷-甲苯結晶，以產生2.3 g(5〇%)8漠_ 2-氣-7-氟-5-硝基喹呼。在 100。(：下將 2.3 g(7.54 mm〇l)8-溴-2-氣-7-氟-5-硝基啥琳在含有 16 ml CH3COOH、3.2 ml H2〇 及5 ml濃鹽酸之溶液中加熱5 h。將混合物傾倒於水中，將 所形成之沈澱濾出’在EtOAc中攪拌且過濾以產生丨7丨g 8-溴-7-氟-5-硝基-1H-喹咐-2-酮。向於i〇 mi乙醇中之j 7 g(5.92 mmol)8-漠-7-氟-5-硝基-1H-啥咐-2-酮及 2.3 g(35.5 mmol)HCO〇NH4 中添加 0.1 g 10% Pd-C，且在 60°C下授拌2 h。固體消失且接著再次形成。將沈澱濾出，溶於3 ml DMSO中且經由矽膠過濾。將15 m丨水添加至溶離液中，將 沈澱濾出且乾燥以產生0.5 g(47%)5-胺基-7-氟-1H-喹啉-2-酮。1H-NMR (DMSO-d6); δ=6.14 (dd，1H)，6.20 (dd，1H)， 6.23 (d，1H)，6.27 (br，2H)，8.06 (d，1H)，11.50 (br.，1H)。 5-UU-氣-3·氟-4-曱氧基苯基）(2-三氟甲基-氧叹基）甲基] 胺基氟-1H-喹啉-2-酮 向於27 ml甲苯及8 ml 1,4-二噁烷中之1.6 g(9 mmol)5-胺 基·7_ 氟·1Η-啥琳-2-_及1.69 g(9 mmol)2-氣-3-氟-4-甲氧基 本甲搭中添加1.96 ml乙酸及7 ml正欽酸四丁醋。將混合物 經20小時加熱至110°C，冷卻至室溫且傾倒至氟化銨水溶 液中。添加乙酸乙酯且將混合物強力攪拌1小時。將各相 分離’且重複添加乙酸乙酯兩次同時在回流下進行攪拌’ 136092.doc -50- 200927112 且在其仍熱時分離各相。將組合之有機相濃縮且藉由矽膠 急驟層析（乙酸乙酯，接著二氣甲炫中之甲醇15〇/〇至2〇0/〇) 純化殘餘物以產生2.17 g 5_{[1_(2_氯_3_氟_4_甲氧基苯基） 久甲基卜胺基}-7-氟-1H-喹啉-2-酮。將465 mg NaH(礦物油 中之 55%，9·7 mmol)以無水 THF 洗滌且與 26 g(75 mm〇1)5_ {[1-(2-氣-3-氟·4-曱氧基苯基）次甲基]胺基卜7_氟_111喹啉_ ' 孓酮一起懸浮於90 ^ THF中。添加固體狀第三丁基二甲 基石夕燒基氣且將混合物擾拌3 · 5小時，同時其變成透明溶 液。同時將於24 ml THF及7 ml己烷中之0.96 ml以山三 氟-2,3-環氧丙烷冷卻至-1〇(rc，且經1〇分鐘添加4 5 mi 2 5 Μ於己烧中之正丁基链溶液，同時溫度不超過_95°C。在添 加完成10分鐘後，經30分鐘添加先前製備之於THF中之卜 {第二丁基二甲基矽烷基卜5_{[1_(2氯_3_氟_4_甲氧基苯基） -人甲基]胺基}-7-氟啥啦-2-酮溶液，同時溫度不超過 _95 C。在-100 C下3小時後，添加7 5 ml乙醚且將反應混合 〇 物經1小時溫至室溫。藉由添加飽和氣化銨溶液使反應中 止。在攪拌30分鐘後，分離各相且將水層以二氣甲烷萃 取，將組合之有機相以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燦且接著蒸 發。矽膠急驟層析（己烷中之乙酸乙酯5〇%至i 〇〇%)產生 2.14 g 5-{[(2-氣-3-氟_4-甲氧基苯基）(2_三氟甲基氧p元基） 甲基]胺基}-7-氟-1H-喹啉_2_酮，其用於一些以下實例中以 用不同親核物質打開氧吮環。 H-NMR (DMSO-d6); 6=2.62 (m, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.49 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 136092.doc •51 - 200927112 7.04 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 11.63 (s, 1H)。 向於 0.5 ml DMF 中之 65 mg(0.14 mmol)5-{[(2-氣-3-敦-4- 曱氧基笨基）(2-三氟甲基-氧％基）甲基]胺基}_7_i_1H_啥 琳-2-酮及92 mg(0.28 mmol)Cs2C03中添加0.21 ml之曱硫醇 • 於DMF中之1 Μ溶液。將混合物強力攪拌2〇小時且添加 水。將水層以乙酸乙S旨萃取，將有機相以鹽水洗蘇且經硫 酸鈉乾燥。在移除溶劑後，矽膠薄層層析（乙酸乙酯）產生 〇 22 mg標題化合物。 'H-NMR (CDC13); 6=1.91 (s, 3H), 2.68 (d, 1H), 3.04 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.21 (d, 1H), 5.80 (dd, 1H), 5.94 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7·84 (d，1H)。 實例4
5_{[1-(2_氯_3-氟-4-甲氧基苯基）-2-([乙基硫基I甲基）_3,3,3-三氟-2-經基丙基】胺基}-7-氟-1H-凌琳-2-明 向於0.6 ml DMF中之66 mg(0· 14 mmol)實例3中之獲得之 5-{[(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基）(2-三氟甲基-氧，元基）甲基]胺 基}-7-氟酮及 93 mg(〇.29 mmol)Cs2C〇3 中添加 16 μ1(〇·22 mmol)之乙硫醇於DMF中之溶液。將混合物強 力授拌20小時且添加水。將水層以乙酸乙酯萃取，將有機 136092.doc -52· 200927112 相以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在移除溶劑後，矽膠薄層 層析（乙酸乙酯）產生14 mg標題化合物。 JH-NMR (CDCI3); 5=1.07 (t, 3H), 2.27 (dq, 2H), 2.69 (d, 1H), 3.06 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.20 (d5 1H), 5.79 (dd, IH), 5.92 (d3 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.24 (dd，1H)，7.84 (d，1H)。 ’ ’ 實例5
❹ 氣-3-氟-4-甲氧基苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-2-(甲氧 基甲基）丙基】胺基}-7·氟-1H-啥琳-2-嗣 將2.14 g(4.64 mmol)實例3中獲得之5-{[(2-氣-3-氟-4-甲 氧基苯基）(2-三氟甲基-氧玩基）甲基]胺基卜7-氟-lH-喹啉-2-酮與2.57 g(7.9 mmol)碳酸铯一起於37 ml甲醇中攪拌。3 天後，添加水且將水相以乙酸乙酯萃取。將組合之有機相 〇 用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在移除溶劑後，矽膠急驟層 析（二氣曱烷中之甲醇0至5°/〇)產生0.98 g標題化合物。 'H-NMR (CD3OD); 5=3.07 (d, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.50 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 6.02 (dd, 1H), 6.29 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H)。 136092.doc •53- 200927112 實例6
5·{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基）_2-(乙氧基甲基）_3,3,3_三 氟-2-羥基丙基】胺基卜^氟^^·喹啉_2_酮 • 將70 mgW.U mmol)實例3中獲得之5_{[(2_氯-3-氟-4·甲 氧基苯基）(2-三氟甲基-氧p元基）甲基]胺基卜^氟-丨仏喹啉· 〇 2-酮與84 mg(0.26 mmol)碳酸鉋一起於0,67 ml乙醇中授 拌。40小時後’添加水且將水相以乙酸乙酯萃取。將組合 之有機相用鹽水洗務且經硫酸納乾燥。在移除溶劑後，石夕 膠製備型薄層層析（乙酸乙酯）產生22 mg標題化合物。 ]H-NMR (CDCls)； 5=1.15 (t, 3H), 3.39 (dq, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.51 (dq, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.26 (d, 1H), 5.86 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H),
6.87 (dd，1H)，7.25 (dd，1H)，7.80 (d，1H)。 5-{【l-(2-氣-3-氣-4-甲氧基苯基）-3,3,3-三氟_2-經基-2-(經基 甲基）-丙基】胺基}_7-氟-1H-喹啉_2_酮 將 250 mg(0.54 mmol)5-{[(2-氣-3-氟-4-甲氧基苯基）(2-三 氟甲基-氧呒基）曱基]胺基}-7-氟-1H-喹啉-2-酮與353 mg(l.l mmol)碳酸錄一起於 3 ml DMF、1.9 ml 水及 0.5 ml 136092.doc -54- 200927112 _中擾拌。添加水且以乙酸乙酿萃取水相。將組合之 有機相用鹽水洗務且經硫酸納乾燥。在移除溶劑後，石夕膠 心驟層析（一氣甲烧中之曱醇〇至5%)產生〇%呂標題化合 物0 H-NMR (CD3OD); 6=3.60 (ds ιΗ), 3.71 (d, 1H), 3-85 (s, 3H)，5.34 (s，1H)’ 5.96 (dd，1H)，6.29 (dd，1H)，6.45 (d， 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.51 (dd,lH)5 8.04 (d,lH)〇 實例8
❹ 5-{丨1-(5-氯-3-氟-2-甲氡基苯基）_3,33_三氟_2_羥基_2-(羥基 甲基）-丙基]胺基}-7-氟-1H-啥琳_2·_ 5-氣-3-氟-2-甲氧基苯甲醛 向於18 ml THF中之5 g(34 mmol)4-氣-2-氟苯酚及416 mg(3.41 mmol)4-二甲基胺基 〇比咬中添加 37 mi(3 7.5 mmol) Q 異氰酸異丙酯’且將混合物在60°C下加熱20小時。在冷卻 至室溫後，添加2 M HC1且以乙醚萃取水相。將組合之有 機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生7 2 g異丙基 胺基甲酸4 -氯-2-氣苯基醋作為粗產物。在室溫下向於300 ml乙醚中之7.2 g(31 mmol)異丙基胺基甲酸4_氛_2_氟苯基 酯及5.1 ml四亞甲基二胺中添加5.9 ml(32 5 mm〇i)(三甲基 石夕院基）（三氟甲烧）確酸酯。3 0分鐘後，將混合物冷卻至 -70°C ’連續添加10.2 ml四亞甲基二胺及27 mi 2.5 Μ n-BuLi溶液。在_7〇°C下1小時後，在-7〇°c下添加24 ml 136092.doc -55- 200927112 dmf，且將混合物在_7(rc下再攪拌}小時。添加13〇…乙 醇及36 ml 2 M NaOH水溶液，且將反應物經18小時溫至周 圍溫度。藉由添加100 ml 2 M HC1水溶液使反應混合物為 酸性且在乙醚與水之間分溶。將水相以乙謎萃取，將組合 之有機相以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由石夕膝層 析純化粗產物以產生1.1 g 5_氣_3_氟_2_羥基苯甲醛。將K1 g(6.1 mmol)5-氣-3-氟-2-羥基苯甲醛及 1>56 g(11.3 mmol)碳 酸鉀在11 ml DMF中強力攪拌’同時添加〇7 mi甲基碘。 持續授拌1 8小時且添加水。將水相以乙醚萃取，將組合之 有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析（己烷中之乙 酸乙酯0至10%)純化粗產物以產生570 mg 5-氣-3-氟-2-甲 氧基苯甲醛。iH-NMR (CDC13); δ=4.10 (d，3H), 7.35 (dd， 1H)，7.59 (m, 1H)，10.35 (s，1H)。 5-{ [(5-氣-3-氟-2-曱氧基苯基）(2-三氟曱基―氧,元基）曱基]胺 基}-7-私-1 H-喧嘛-2-酮 向於9 1111甲苯及2,6 11111，4-二噁烷中之〇.54§(3 111111〇1)5-胺基-7-氟-1H-喹啉-2-酮及0.57 g(3 mmol)5-氣-3-氟-2-甲氧 基笨甲醛中添加0·65 ml乙酸及2.4 ml正鈦酸四丁酯。將混 合物經1 7小時加熱至11 〇°C，冷卻至室溫且傾倒至氟化銨 水溶液中。添加乙酸乙酯且將混合物強力攪拌1小時。將 各相分離，且重複添加乙酸乙酯兩次，同時在回流下進行 攪拌，且在其仍熱時分離各相。將組合之有機相濃縮且藉 由矽膠急驟層析（乙酸乙酯，接著二氣甲烷中之甲醇1〇〇/0至 20°/〇)純化殘餘物以產生0.63 g 5-{[1-(5-氯-3·氟-2-甲氧基 136092.doc -56 - 200927112 苯基）次曱基]_胺基}-7-氟-1H-啥琳-2-酮。將57 mg NaH(礦 物油中之55%，1.4 mmol)以無水THF洗滌且與0.63 g(l.8 mm〇l)5-{[l-(5-氣-3-氟-2-甲氧基苯基）次甲基]胺基}_7_氟_ 1H-喧琳-2-_ —起懸浮於22 ml THF中。添加固體狀第三丁 基一甲基石夕燒基氣且將混合物搜拌2.5小時，同時其變成 透明溶液。同時將於6 ml THF及2 ml己烷中之0.24 ml 1，1，1-三氟-2,3-環氧丙烷冷卻至-丨㈧^，且經1〇分鐘添加 1.1 ml 2,5 Μ於己烧中之正丁基鋰溶液，同時溫度不超過 -95°C。在添加完成10分鐘後，經2〇分鐘添加先前製備之 於THF中之第三丁基二甲基矽烷基}_5_{[1(5氣_3氟_ 2-甲氧基苯基）次曱基]胺基}_7_氟喹啉_2_酮溶液，同時溫 度不超過-95°C。在-100°C下3.5小時後，添加2 ml乙醚，且 將反應混合物經1小時溫至室溫。藉由添加飽和氣化銨溶 液使反應中止。在攪拌30分鐘後，分離各相且將水層以二 氣曱烧萃取’將組合之有機相以鹽水洗務，經硫酸納乾燥 且接著蒸發。矽膠急驟層析（己烷中之乙酸乙酯〇至1〇〇%) 產生152 mg 5-{[(5-氣_3_氟_2•甲氧基苯基）(2_三氟曱基氧 口元基）甲基]-胺基}-7-氟-1H-啥琳， ^-NMR (CDCI3)； 5=2.48 (m, 1H), 3.18 (d, 1H), 4.11 (s, 3H), 5.13 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.86 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H)，6.64 (d，1H)，6.94 (m，1H)，714 ⑷ iH)，7別（d 1H);及87叫5·{[1·(5·氣务2-甲氧基苯基）_2_(氣甲 基）-3,3,3_三H經基丙基]胺基}-7_氟叩_啥琳_2,。 將5〇 mg((M1 _〇1)5·川5-氯-3-氟-21氧基苯基）(2-三 136092.doc •57- 200927112 氟甲基-氧，元基）甲基]胺基卜7-氟-1H-喹啉-2-_與於〇 55 ml DMF中之67 μι過氣酸（70%)一起在4〇。〇下攪拌24小時。另 外添加67 μΐ過氣酸（70%)且將混合物在4〇t：下另外攪拌48 小時。添加飽和ΝΗβΙ水溶液且以乙酸乙酯萃取水相。將 組合之有機相以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在移除溶劑 後，碎膠薄層層析（乙酸乙g旨）產生39 mg標題化合物。 ^-NMR (CD3OD); 5=3.49 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 4.14 (d, 3H), 5.48 (s, 1H), 6.12 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.20 (dd，1H)，7.52 (m，1H)，8.10 (d，1H)。 實例9
5-{【l-(5•氣-3-氟-2-甲氧基苯基）_2-(氣甲基）_3,3,3_三氟_2_ 經基丙基】胺基}-7-氟-1 Η-啥琳-2-¾ 其可在實例8之環氧化物合成中在氣化銨水溶液處理後 ◎ 作為產物分離。 ^-NMR (DMSO-d6); 5=3.88 (d, 1H), 4.00 (d, 3H), 4.19 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.37 (d, 2H), 6.51 (d, 1H), 7.42 (d，1H)，7.66 (s, 1H), 8.24 (d, 1H)。 實例10
5-{[3,3,3-三氟-2-羥基-2·([甲氧基甲基）_；!-苯基丙基】胺基卜 136092.doc -58- 200927112 1Η·喧琳-i_明 3.3.3- 三氟_2_羥基_2-甲氧基甲基丙_丨·酮 將於30 mi thF 及 8 ml 己烷中之2.3 ml(26 mmol)l，l，l-三 氣-2,3-環氧丙烷冷卻至_1〇(^c ’且經15分鐘添加6.3⑺丨之 2.5 Μ於己院中之正丁基链溶液（16 mm〇i)，同時溫度不超 過_95°C。添加完成10分鐘後，經15分鐘添加2〇 g(12 mmol)N-甲氧基_n_甲基苯甲醯胺，同時溫度不超過 -95 C °在-l〇〇°c下5小時後’添加12 ml乙醚且將反應混合 物經14小時溫至室溫。藉由添加飽和氣化銨溶液使反應中 止。將各相分離且將水層以乙酸乙酯萃取兩次，將組合之 有機相以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著蒸發以產生2.5 9 g苯基-[2-(三氟甲基）氧p元基]甲酮。ih_NMr (Cdc13); δ=3.07 (dq，1H)，3.38 (d，1H)，7.50 (t，2H)，7.65 (tt，1H)， 8.07 (d, 2H) ° 將2.59 g(12 mmol)苯基-[2-(三氟甲基）氧u元基]甲酮與&8 g(27 mmol)碳酸絶一起於94 ml甲醇中授掉。3天後，藉由 添加水使反應中止。將水層以乙酸乙酯萃取，將組合之有 機相以藍水洗務，經硫酸納乾燥且接著蒸發以產生2. § 7 g 3.3.3- 三氟-2-羥基-2-甲氧基甲基丙小酮。iH_NMR (CDC13)； δ=3.42 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.55 (s, 1H)，7.47 (t, 2H)，7.60 (t，1H)，8.01 (d，2H)。 向於4 ml 甲本及 1 ml 1，4-二》惡烧中之 194 mg(1.2 mmol)5_ 胺基-1H-喧琳-2-_ 及 300 mg(1.2 mmol)3,3,3-三氟-2-經基- 2-甲氧基曱基丙-1-酮中添加0.26 ml乙酸及1 ml正欽酸四丁 136092.doc •59- 200927112 酿°將混合物經20小時加熱至！ 10°C，冷卻至室溫且傾倒 至氟化錢水溶液中。添加乙酸乙酯且將混合物強力攪拌3〇 为鐘。分離各相且以乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機相 濃縮以定量產生5-[(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲氧基甲基苯 基亞丙基）胺基]喹琳-2-酮。將於22 ml曱醇中之396 mg( 1 mmol)亞胺冷卻至5°c且經24小時之時間以多份添加 700 mg棚氫化鈉。藉由添加飽和氣化銨溶液使反應中止且 以水及乙酸乙酯稀釋。分離各相，將水層以乙酸乙酯萃 ® 取’將組合之有機相以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥《在移除 溶劑後，矽膠急驟層析（己烷中之乙酸乙酯〇至8〇0/。）產生53 mg標題化合物。 !H-NMR (CD3OD); 5=3.45 (s, 3H), 3.47 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 4.97 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.58 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.30 (m，3H)，7.50 (d，2H), 8.05 (d，1H)。 實例11
Ο 5-{【1·(2-氣-3-氟-4-甲氧基苯基）_2_(二胺基甲基）-3,3,3_三 氟-2-趣基丙基】胺基}-7-氟-1H-啥琳-2-嗣 在60C下在壓力容器中’將150 mg(0.33 mmol)實例3中 獲得之5-{[(2-氣-3-氟-4-甲氧基苯基）(2-三氟甲基-氧v元基） 甲基]胺基}-7-氟-1H-喧琳-2-酮與69 mg過氯酸鐘及分子筛 一起於3.25 ml(6.5 mmol)之2 Μ二曱胺之THF溶液中搜拌。 136092.doc •60· 200927112 20小時後，將反應混合物自固體過濾且用乙酸乙_洗條。 在移除溶劑後，矽膠急驟層析（己烷中之乙酸乙^旨〇至 100%)產生129 mg標題化合物。 'H-NMR (CDC13)； 6=1.68 (br, 3H), 2.30 (d, ιΗ), 2 36 (br 3H)，2.77 (br，1H)，3.87 (s，3H)，5.09 (d，lH)，5 81 (d m)， • 5.98 (d，1H)，6.35 (d，1H), 6.56 (d，1H)，6.88 (dd，1H)，7 u (d，1H)，7.85 (d，1H)。 實例12
5-{【l-(4·氣_3·象_2_甲氧基苯基)-3,3,3_三敗-2-經基_2_(甲氧 基甲基）丙基I胺基}-7-氟-1H-喹啉-2-¾ (4-氣-3-氟-2-甲氧基苯基）[2-(三氟甲基）氧玩基]甲_ 將於10 ml THF中之1 g(6.2 mmol)3-氣-2-氟苯甲醚冷卻 至-70°C且添加2.7 ml之2.5 Μ於己烧中之正丁基鐘溶液。 〇 在_7〇C下1.5小時後’在_7〇°C下添加於6 ml THF中之1 g(6,9 mm〇l)N，N'·二甲氧基-Ν，Ν·-二甲基脲，且將混合物 在-7〇°C下再攪拌1小時。添加7.5 ml之2 M HC1水溶液且將 反應物經28小時溫至周圍溫度。將反應混合物在乙醚與水 之間分溶。將水相以乙醚萃取，將組合之有機相以鹽水洗 條’經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析（己烷中之乙酸 乙酿0至30%)純化粗產物以產生〇 59 g 4_氯_3_氟_2，Ν-二甲 氧基甲基苯甲醯胺。1H-NMR (CDC13); δ=3.35 (br，3Η)， 136092.doc -61 - 200927112 3.49 (br，3H)，3.98 (s，3H)，6.99 (dd，1H)，7.13 (dd，1H)。 將於7.5 ml THF及2.2 ml己烧中之〇 44 mmol)l，l，l_三氟_2,3-環氧丙烷冷卻至_100。(：，且經15分鐘 添加2,03 ml之2.5 M於己烷中之正丁基鋰溶液（5」mm〇i)， 同時溫度不超過-95 °C。添加完成10分鐘後，經15分鐘添 加於 10 ml THF 中之 0.57 g(2.3 mmol)4-氣·3-氟-2，N-二甲氧 基-N-曱基苯曱醯胺’同時溫度不超過_95。〇。在-1〇〇。〇下3 小時後，添加2.3 ml乙醚且將反應混合物經14小時溫至室 溫。藉由添加飽和氣化銨溶液使反應中止。將各相分離且 將水層以乙醚萃取兩次，將組合之有機相以鹽水洗滌，經 硫酸鈉乾燥且接著蒸發以產生570 mg (4-氣-3-氟-2-甲氧基 苯基）[2-(三氟曱基）氧p元基]曱酮。〗h-NMR (CDC13); 5=2.99 (dq, 1H), 3.37 (d, 1H), 4.14 (d, 3H), 7.18 (m, 1H), 7_19 (m, 1H)。 將285 mg(0.95 mmol)(4-氣-3-氟-2-甲氧基苯基）[2-(三氟 甲基）氧7元基]甲酮與622 mg( 1 ·9 mmol)碳酸绝一起於6.7 ml 曱醇中授拌。1天後，藉由添加水使反應中止。將水層以 乙酸乙酯萃取’將組合之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾 燥且接著蒸發以產生262 mg 1-(4_氣-3-氟-2-甲氧基苯基）_ 3，3,3-二氟-2-經基-2-甲氧基曱基丙-1-_。向於0.45 ml曱 苯及0.13 11111，4-二噁烷中之27 11^(0.15 111〇1〇1)5-胺基-7-氟-1H-喹啉-2-酮及 50 mg(0.15 mmol)l-(4-氣-3-氟·2-甲氧基苯 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-2-曱氧基曱基丙-1-酮中添加33 μ1: 酸及0.12 ml正鈦酸四丁酯。將混合物經2〇小時加熱至 136092.doc -62- 200927112 110°c ’冷卻至室溫且傾倒至氟化銨水溶液十。添加乙酸 乙S曰且將混合物強力擾拌3〇分鐘。分離各相且以乙酸乙醋 萃取兩次。將組合之有機相濃縮以定量產生5_{[1_(4_氯_3_ 氟-2-甲氧基苯基）_3,3,3_三氟-2-經基-2-曱氧基甲基亞丙 基]胺基}-7-氟1-111-喧嚇-2-酮。將於4.2 1111甲醇中之粗亞胺 冷卻至5°C且經72小時之時間以多份添加12〇 mg硼氫化 鈉。藉由添加飽和氣化敍溶液使反應中止且以水及乙酸乙 酯稀釋。分離各相，將水層以乙酸乙酯萃取，將組合之有 機相以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在移除溶劑後，石夕膠製 備型薄層層析（二氣曱烷中之丙酮30%)產生9.5 mg標題化 合物。 'H-NMR (CD3OD); 5=3.44 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.69 (d, 1H), 4.05 (d, 3H), 5.44 (s, 1H), 6.03 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H)。
實例13
5-{[1-(4-氣-3-氟-2-甲氧基苯基）-2-(乙氧基甲基）_3,3,3_三 氟-2-羥基丙基】胺基卜7-氟-1H-喹啉-2-酮 1-(4-氣-3-氟-2-甲氧基苯基）-3,3,3-三氟-2-乙氧基甲基_2_經 基丙_ 1 ·銅 將285 mg(0.95 mmol)實例12中獲得之（4-氣·3-氟-2_甲氧 136092.doc -63- 200927112 基苯基）[2-(三氟甲基）-氧p元基]甲酮與622 mg(1.9 mmol)碳 酸鉋一起於8 ml乙醇中攪拌。1天後，藉由添加水使反應 中止。將水層以乙酸乙酯萃取，將組合之有機相以鹽水洗 滌，經硫酸鈉乾燥且接著蒸發以產生173 mg 1_(4_氯_3_氟_ 2-甲氧基苯基）-3,3,3-三氟_2-乙氧基甲基-2-羥基丙-1-酮。 'H-NMR (CDC13)； 5=1.20 (t, 3H), 3.60 (dq, 1H), 3.62 (dq, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.97 (d, 3H), 4.09(d, 1H), 4.72 (s, 1H), 7.11 (dd，1H)，7.18 (dd，1H)。 向於0.44 ml曱苯及0.13 mi i，4_二噁烧中之26 mg(〇 15 mmol)5-胺基-7-氟-1H-喹啉-2-酮及 50 mg(0.15 mmol)l-(4- 氣-3-氟-2-甲氧基苯基）_3,3,3_三氟_2_乙氧基甲基_2_羥基 丙-1-酮中添加33 μΐ乙酸及o.ii ml正鈦酸四丁醋。將混合 物經20小時加熱至110°c，冷卻至室溫且傾倒至氟化銨水 溶液中。添加乙酸乙酯且將混合物強力攪拌3〇分鐘。分離 各相且以乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機相濃縮以定量 Q 產生5-{[1-(4-氣·3_氟-2 -曱氧基苯基）-3,3,3-三氟-2-乙氧基 曱基-2-經基亞丙基]胺基卜7_氟·1Η_喹啉_2_嗣。將於4/7 ml 甲醇中之粗亞胺冷卻至5。〇且經72小時之時間以多份添加 180 mg硼氫化鈉。藉由添加飽和氣化銨溶液使反應中止且 以水及乙酸乙酯稀釋。分離各相，將水層以乙酸乙酯萃 取’將組合之有機相以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在移除 /谷劑後’石夕膠製備型薄層層析（二氣甲院中之丙酮3〇%)產 生3.2 mg標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD); 6=1.25 (t, 3H), 3.58 (dq, lH)j 3.59 (dq, 136092.doc -64 - 200927112 1H), 3.68 (dq, 1H), 3.74 (d, 1H), 4.05 (d, 3H), 5.47 (s, 6.02 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.13 (dd, iH) 7.34 (dd，1H), 7.93 (d, 1H)。 實例14
5-{[l-(2-氣-3-氟-4-羥基苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-2-(羥基甲 基）-丙基]胺基}-7-氟-1H-喹啉-2-酮 在氬下於-30°C下將1.6 ml之三溴化硼於二氣甲烷中之丨 Μ溶液添加至於8·6二氯甲烷中之1〇〇 mg(0.20 mmol)實例5 之5-{[1-(2-氣-3-氟-4-甲氧基苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基_2 (甲氧基甲基）丙基]胺基}-7-氟-1H-喧琳-2 -嗣。在0°C與 2 5 C之間的溫度範圍内將反應混合物授拌16小時β在〇。匚 16 mg標題化合物 下將反應混合物與飽和碳酸氫鈉溶液混合。在以乙酸乙輯 稀釋後，使批料達至室溫，攪拌1〇分鐘且分離各相。將^ 相以4 M HC1酸化且以二氣甲烷中之1〇%甲醇萃取。在移 除溶劑後，妙膠製備型薄層層析（乙酸乙⑸甲醇叫產生 'H-NMR (CD3OD)； 6=3.62 (d, 1H), 3.71 1H)，5·99 (dd，1H)，6.30 (dd，1H)，6 4 ，1H)，5.32 (S， 7 ,〇 (ΛΛ 1U、 0 Λ 1 ’ 1Ji)，6.87 (dd， 1H)，7.38 (dd，1H)，8·05 (d，1H)。 136092.doc •65·

Claims (1)

  1. 200927112 十、申請專利範圍： h 一種通式I化合物
    〇 R及r2彼此獨立地意為氫原子、羥基、鹵原子、視情況 經取代之（CVCio)烷基、視情況經取代之（Ci_Ci〇) 烷氧基、（C,-Cl())烷硫基、（C^-Cs)全氟烷基、氰 基、硝基，或R〗及R2 —起意為一個選自以下之基 團· -0-(CH2)p-0- . -0-(CH2)p-CH2- ^ -〇.CH=CH- ^ -(CH2)p+2-、_NH_(CH2)p+丨、-N(Ci-C3 烷基）-(CH2)p+1 及-NH-N=CH-， D 其中P=1或2，且末端氧原·子及/或碳原子及/或 氮原子直接連接至相鄰環碳原子， 或 NR6R7， 其t R6及R7彼此獨立地意為氫、C1_C5烷基或 (CO)_(C!-C5)院基； R3帛為氫原子、祕、i原子、氰基、視情況經取 代之（eve,。）貌基、（Cl_Ci〇)院氧基、（cvc^院硫 基或（C〗-C5)全氟烷基； 136092.doc 200927112 R4 意為氫、鹵素、羥基、（CVCs)烷基、（Ci-Cs)烷氧 基、（CVCs)烷硫基、（(VC5)全氟烷基、氰基、硝 基、NR6R7、COOR9、（CO)NR6R7 或（Ci-Cs 伸烷 基 hCKCOHCVCs)烷基； R5 意為選自以下之基團： -(Ci-Cw)烷基，其可視情況部分或完全鹵化， -(c2-c1())烯基， -(C2-C1G)快基’ (C3-C7)環烷基-((VC8)烷基， (c3-c7)環烷基-(c〗-c8)烯基， (c3-c7)環烷基-(c2-c8)炔基， 雜環基-(CVC8)烷基， 雜環基-(CVC8)烯基， 雜環基-(c2-c8)炔基， -R8， RMCVCs)烷基， r8-(c2-c8)烯基， r8-(c2-c8)炔基， -S^Ci-CM)烷基， -S〇2-(Ci-C!。）烧基’ -S-R8， -S〇2-R8， -CN， _齒基， 136092.doc -2- 200927112 -o-d-Cw)烷基， _NR6R7，其中R6、R7具有上文定義之含義， -0-R8 , -OH， 其中-ch(ch3)2或-c(ch3)=ch2除外； R8 立 忍為芳基，其可視情況經以下取代：1_3個羥 基、鹵素、（VCs烷基、CVC5烷氧基、氰基、 ❹ CF3、硝基、coo(Ci-C5 烷基）或 C(0)0CH2-苯 基’或雜芳基’其中該雜芳基可含有1 _3個雜原 子’其可視情況經1-3個烷基、羥基、齒素、氛 基或c〗-c5烷氧基取代； 及其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 2.如請求項1之通式I化合物， 其中 R1及R2彼此獨立地意為氫原子、經基、㈣子、視情況 〇 經取代之（Cl-ClG)烷基、視情況經取代之（cvcw) 烷氧基、（CVC5)全氟烷基、氰基4Nr6r7， 其彼此獨立地意為氫、Cl_c5燒基或 (CQHCrCs)院基； ' “氫原子、經基、幽原子、氰基、視情況經取 代之（CVCw)烧基、（Cl_Cl〇)燒氧基或全氟 炫基； R4意為氫、Cl-C3院基、CA貌氧基、經基、南 136092.doc 200927112 R5 意為選自以下之基團·· -(C^-Cio)烷基，其可視情況部分或完全鹵化， -(C2-C1())烯基’ -(C2-C1。）快基’ -(C3-C7)環炫•基- (Ci-Cg)貌基， - -(C3-C7)環烷基-(C2-C8)烯基， . -S-(Ci-C1())烷基， -scvcCrC,。)烷基， ❹ -CN， -鹵基， - O-(Ci-Cio)炫基’ -NR6R7,其中R6、R7具有上文定義之含義， -OH， 其中-CH(CH3)2 或-C(CH3)=CH2除外； 及其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 ^ 3·如請求項1之通式I化合物， ❹ 其中 R1、R2及R3彼此獨立地為氫、氟、氣、溴、氰基、甲氧 基、乙氧基、羥基； R4 為氫、cvc3烷基、鹵素； r5 為羥基、氣、-s-ch3、-s-ch2-ch3、-s-ch2-ch2- ch3、-o-ch3 或-〇-CH2-CH3、_〇-CH2-CH2-CH3 ; 及其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 4.如清求項1 -3中任一項之化合物’其呈對映異構純形式及 136092.doc 200927112 其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 5.如請求項1之化合物’其係選自由以下組成之清單： 5-{[1-(2-氣-4-甲氧基苯基）-3,3,3-三氟^2-經基-2-([甲 基硫基（3111【311丫1)]曱基）丙基]胺基}-111-喹琳-2-酮 5-{[2-([乙基硫基]曱基）-1-(2-氟-4-甲氧基苯基）_3,3,3-二氣-2-經基丙基]胺基}-1Η-啥啦-2-綱 5-{[1-(2-氣-3 -氟-4-甲氧基苯基）-3,3,3-三氟-2-經基- 2-([曱基硫基]甲基）丙基]胺基}-1Η-喹啉-2-酮 ® 5_{[1-(2-氣-3-氟-4-甲氧基苯基）-2-([乙基硫基]甲基）_ 3.3.3- 二氣-2-經基丙基]胺基}-7-氣-111-啥淋-2-_ 5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基）_3,3,3-三氟-2_經基_2- (曱氧基曱基）丙基]胺基}·7-氟-lH-喹啉-2-酮 5-{[1-(2-氣-3-氟-4-甲氧基苯基）_2_(乙氧基甲基）_ 3.3.3- 三敗-2-經基丙基]胺基}-7-氣-11^-啥琳-2-綱 5-{[1-(2-氣-3 -氟-4-甲氧基苯基）_3,3,3_三氟-2-經基-2- 0 (羥基甲基）丙基]胺基}-7-氟-1H-喹啉-2-酮 5-{[1-(5-氯-3 -氟-2-甲氧基苯基）_3,3,3_三氟-2-經基-2- (經基甲基）-丙基]胺基}·7 -說-1H-啥琳-2-嗣 5-{[1-(5-氯-3-氣-2-甲氧基苯基）_2-(氣甲基）_3,3,3-三 氟-2-羥基丙基]胺基}-7-氟-1Η-喹啉-2-酮 5-{[3,3,3-二氣^-2-經基- 2-([甲氧基甲基）_ι_苯基丙基]胺 基}-1Η-喹啉-1-酮 5-{[1-(2-氣-3-氟-4-曱氧基笨基）_2_(二胺基甲基）_ 3.3.3- 三氟-2-羥基丙基]胺基}-7-氟-1Η-喹啉-2-酮 136092.doc 200927112 5-{[l-(4-氯-3 -氟-2 -甲氧基苯基）_3,3,3-三氟-2-經基-2-(曱氧基曱基）丙基]胺基}-7-氟-1H-啥琳-2-_ 5-{[1-(2-氣-3-氟-4-甲氧基苯基）-2-(乙氧基甲基）· 3,3,3-二氟-2-經基丙基]胺基}-7 -氟-1H-啥琳-2-酮 5-{[1-(2-氯-3-氟-4-羥基苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-2-(羥 基甲基）丙基]胺基}氣-1H -啥啦-2-嗣 及其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 6.如請求項1之化合物，其對映異構純形式係選自由以下 組成之清單： 5-{(18,211)[1-(2-氟-4-甲氧基苯基）-3,3,3_三氟-2-經基-2-([甲基硫基]甲基）丙基]胺基}-1 Η-喧琳-2-嗣 5-{(lS，2R)[2-([乙基硫基]甲基）-1-(2-氟-4-甲氧基苯基） -3,3,3·三氟-2-羥基丙基]胺基}·1Η·喹啉-2-酮 5-{(18,211)[1-(2-氣-3-氟-4-甲氧基苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-2-([甲基硫基]甲基）丙基]胺基}_ιη·喹啉-2-酮 5-{(18,211)[1-(2-氣-3-說-4-甲氧基苯基）-2-([乙基硫基] 甲基）-3,3,3-三氟-2·羥基丙基]胺基}-7-氟-1Η-喹啉-2-酮 5-{(lS，2S)[l-(2 -氣-3 -氟-4·•曱氧基苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-2-(曱氧基甲基）丙基]胺基}_7-氟-lH_喹啉·2-酮 5-{(lS，2S)[l-(2-氣-3-氟-4-甲氧基苯基）-2-(乙氧基甲 基）-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]胺基}-7-氟-1H-喹啉-2-酮 5-{(lS，2S)[l-(2-氣-3-氟-4-曱氧基苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-2-(羥基曱基）丙基]胺基}-7-氟-1H-喹啉-2-嗣 5-{(lS，2S)[l-(5-氣-3-氟-2-曱氧基笨基）-3,3,3-三氟-2- 136092.doc 200927112 羥基-2·(羥基曱基）丙基]胺基}-7-氟-1H-喹啉-2-酮 5-{(lS,2R)[l-(5-氣-3-氟-2-甲氧基苯基）-2-(氯甲基）-3, 3,3-三氣-2-輕基丙基]胺基}-7-氣-114-喧啦-2-嗣 5-{(13,28)[3,3,3-三氟-2-羥基-2-([甲氧基甲基）-1_苯基 丙基]胺基}-1Η-喹啉-1-酮 5-{[(lS，2R)[l-(2-氣-3-氟-4-甲氧基苯基）-2-(二胺基曱 基）-3,3,3-二氟-2-經基丙基]胺基}-7 -敗-1H-嗤琳-2-酮 5-{(lS，2S)[l-(2-氣-3-氟-4-羥基苯基）-3,3,3-三氟-2-羥 基-2-(羥基曱基）丙基]胺基丨―乙氟—丨沁喹啉_2•酮 及其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 項之式I化合物之用途，其係用 一種如請求項l-β中任一項之 於製備藥劑。 8·種如請求項ι_6中任一項之式Η 於氣備用於治療發炎疾病之藥劑。 9. 一種醫藥細人k ^ .. . 項之式I化合物之用途，其係用
    下步驟： 步驟a): 其包含如請求項1_6中任 一項之式（I) 可接受之鹽及醫藥學上可接受之佐 1之通式I化合物之方法， 其中執行以
    (IV) 136092.doc 200927112 步驟b):
    步驟c):
    其中所有殘基具有如請求項1中所示之定義，且R為C,- C4烷基，且Met意為鹼金屬、鹼土金屬、鋁、銅、矽或 锡。
    11.如請求項10之方法，其中用於製備通式IV之中間物之步 驟a)之特徵在於通式„之苯曱醛與式m之經取代之喹諾 酮胺在路易斯酸（Lewis acid)存在下及/或在酸性條件下 反應形成通式IV之亞胺，
    136092.doc 200927112 其中R、R2、R3及R4具有如請求項4定義之含義且R為 c】_ C 4燒基。 ” 12,如請求項ίο之方法，其中用於製備通式νι之中間物之步 驟b)之特徵在於視情況呈對映異構純形式之金屬化三敦 環氧丙烷V與式IV之亞胺在低溫下反應以產生通式…之 環氧化物，
    視情況接著執行非對映異構體之分離。 13.如請求項1〇之方法，其中用於製備通式i化合物之步驟e) 之特徵在於視情況呈對映異構純形式之通式VI<環氣化 物與通式R5-Met之化合物在路易斯酸存在下反應， 其中Met,各為驗金屬、驗土金屬、銘、銅、硬或锡且 R具有如請求項1中定義之定義，或 在驗或強質子酸存在下由氰化物、胺、醇、硫醇、自 化物及/或水直接打開，以產生通式I化合物 136092.doc 200927112
    一種通式VI之化合物 14. Ο
    呈外消旋混合物或對映異構純異構體之形式， 其中R、R、R3及R4係如請求項12中定義。 〇 15. 一種製備如請求項1之通式I化合物之方法1中執行以 下步驟： 步驟a):
    步驟b): 136092.doc -10- (VIII) 200927112
    其中所有殘基具有如請求項1中定義之含義，且Met意為 驗金屬、驗土金層、紹、銅、石夕或錫，且R為C1-C4烧 基。 16.如請求項15之方法，其中用於製備通式VIII之中間物之 步驟a)之特徵在於使通式VII之N-甲氧基-N-甲基醯胺與 〇 視情況呈對映異構純形式之鋰化環氧化物（v)反應以產生 式VIII化合物，
    其中R1、R2及R3具有如請求項1中定義之含義，及視情 況接著執行對映異構體之分離。 136092.doc 11 200927112 W·如請求項15之方法，其中在製備通式I化合物之方法中用 於製備通式IX中間物之步驟b)之特徵在於使視情況呈對 映異構純形式之通式VIII之環氧化物與通式R5-Met之化 合物反應，
    其中R1、R2、R3及R5具有如請求項1中定義之含義且Met 具有如請求項13中定義之含義，及視情況接著執行對映 異構體之分離。 18.如請求項15之方法’其中用於製備通式丨化合物之步驟c) 之特徵在於可使視情況呈對映異構純形式之式（Ιχ)酮與 式（III)之經取代之胺基喹諾酮縮合成亞胺，及接著或同 時還原以產生式I化合物
    其中R1、R2、r\r1r5具有如請求項i中所示之含義 且R係如請求項llf定義’及視情況可接著執行非對映 136092.doc -12- 200927112 異構體之分離。 19. 一種通式VIII化合物， <L
    (VIII) 呈外消旋混合物或對映異構純異構體之形式， 其中R1、R2及R3係如請求項16中定義。 20.如請求項17之通式IX化合物，
    (IX) 呈外消旋混合物或對映異構純異構體之形式， 其中R1、R2、R3及R5係如請求項17中定義。 〇 21. —種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種選 自包含以下清單之藥劑的組合： • PDE4抑制劑，包括同功異型物（isoform)PDE4D之抑制 劑； •選擇性β2腎上腺素受體促效劑（agonist)，諸如異丙喘 寧（metaproterenol)、異丙基腎上腺素（isoproterenol)、 異丙腎上腺素（isoprenaline)、舒喘寧（albuterol)、沙丁 胺醇（salbutamol)、福莫特羅（formoterol)、沙美特羅 136092.doc -13· 200927112 (salmeterol)、叔 丁喘甯（terbutaline)、奥西那林 (orcipre-naline)、比托特羅甲績酸鹽（bitolterol mesylate)、》比布特羅（pirbuterol)或吲達卡特羅 (indacaterol)； •蕈毒鹼（muscarinic)受體拮抗劑（例如Ml、M2或M3拮 抗劑，諸如選擇性M3拮抗劑），諸如異丙托溴錄（ipra_ tropium bromide)、噻托溴銨（tiotropium bromide)、氧 托溴銨（oxitropium bromide)、哌侖西平（pirenzepine) 或替余西平（telenzepine); •趨化因子（chemokine)受體功能調節劑（諸如CCR1受體 抬抗劑）；或 • p3 8激酶功能抑制劑。 〇 136092.doc 14· 200927112 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    ❹ 136092.doc
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