TW200303854A

TW200303854A - A process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof

Info

Publication number: TW200303854A
Application number: TW092103857A
Authority: TW
Inventors: Isao Inoue; Toru Kuroda; Ryuzo Yoshioka
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 2002-02-28
Filing date: 2003-02-25
Publication date: 2003-09-16
Also published as: NO331001B1; CN100480233C; PL371386A1; HK1069382A1; CN100522930C; AU2003208618B2; EP1478619B1; WO2003072536A1; ATE495147T1; CN1817853A; IL163429A; ZA200406747B; BR0308027A; CN1646482A; AR038624A1; PL211046B1; KR20040091665A; RU2280641C2; CA2476022C; AU2003208618A1

Description

200303854 , 五、發明說明（1) '· [發明所屬之技術領域] ·, 本發明係有關製備新穎苯基丙氨酸衍生物之新穎方 _ 法。本發明亦有關用於作為此方法之中間物的新穎化合物。 [先前技術] 整合素經由鍵結至分類為免疫球蛋白超家族、唾液黏蛋白家族等的黏附分子，而參與多種活體中的功能。整合素係由稱為a 1 p h a (α )亞單位和b e t a (/5 )亞單位的亞單位所組成，迄今已鑑定出十六種α亞單位和八種々亞單位。 _ α在單位可與/5 1或/5亞單位結合，而分別形成a A和α $ A聲合素，後文統稱為π α嚴合素π。 Λ 已知α磨合素和許多由於對黏膜地址素細胞黏附分子 -l(MAdCAM-l)、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)或纖維連接蛋白上的連接片段（CS- 1 )之黏附所引起的疾病有關。並且已知當α磬合素的黏附為抗α聲合素之抗體所抑制時，會減輕過敏性支氣管炎、發炎性腸道疾病、類風濕性關節炎、實驗性自身免疫性腦髓炎等症狀。據報導能抑制α磨合素介導細胞黏附的化合物，有助 ν 於α犛合素介導細胞黏附之相關疾病的治療（參見世界專利第0 1 / 1 2 1 8 3號和第9 9 / 3 6 3 9 3號）。然而，該等公報並未 g 揭示在聯苯基丙氨酸核心之4’ -位置具有低級烷氧基-C卜疵基之化合物，以及製備該化合物之方法。 [發明内容] 本發明目的之一係提供製備式（I )之對於α 4整合素介

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314418.ptd 第9頁 200303854 五、發明說明（4) * (式中符號與上述定義相同）， •生成式（I I )之化合物，

^ (式中符號與上述定義相同），以及 _從式（I I )之受保護的羧基移除保護基，以及必要時，接著將所得到的化合物轉變為醫藥可容許之鹽。 [實施方式] 後文將更為詳細地說明本發明之方法。本發明方法所使用的化合物可以鹽的形> 式存在，只要是不會對反應有不利的影響即可。該鹽的實例包括無機酸鹽，該無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、墙酸或填酸；有機酸鹽，該有機酸例如乙酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、甲苯磺酸或甲烷磺酸；金屬鹽，該金屬例如鈉、鉀、鈣或鋁；及鹼鹽，該鹼例如乙胺、胍、銨、聯、奎寧或辛可寧。當反應中所使用的化合物係以游離態取得時，反之也可以將該游離態化合物以習知的方法轉變為鹽。 (1 )步驟1 : 在催化劑與鹼的存在下，於適當溶劑中進行化合物

314418.ptd 第10頁 200303854 五、發明說明（5) (V I )與化合物（V )的偶合反應。化合物（V I )之胺基的保護基可選自於一般條件下能輕易移除之胺基保護基。此等胺基保護基的實例包括經取代或未經取代之芳基-低級烷氧基羰基（例如苯甲氧基羰基及對硝基苯甲氧基羰基）、低級烷氧基羰基（例如第三丁氧基羰基）、9 -芴基甲氧基羰基等。尤其，以低級烷氧基羰基為較佳，並且以第三丁氧基羰基為最佳。化合物（V I )之受保護羧基的實例包括經酯化之羧基。經酯化之羧基的特定及較佳實例包含經低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基低級烷基（例如苯甲基）、芳基（例如苯基）等經酯化過之羧基。CO 2R部分的較佳實例為低級烷氧基羰基、低級烯氧基羰基、低級炔氧基羰基、芳基低級烷氧基羰基（例如苯甲氧基羰基）、芳氧基羰基（例如苯氧基羰基）。尤其，以低級烷氧基羰基為較佳，並且以乙氧基罗炭基或甲氧基幾基為最佳。脫離基的實例包括鹵素原子（例如氣原子、溴原子、碘原子）、烷磺醯氧基（例如甲烷磺醯氧基）、i代烷磺醯氧基（例如三氟甲烷磺醯氧基）及芳基磺醯氧基（對甲苯磺醯氧基）。尤其，以鹵素原子，如溴原子和碘原子，及鹵代烷磺醯氧基，如三氟甲烷磺醯氧基為較佳，並且以溴原子及三氟甲烷磺醯氧基為最佳。該偶合反應可以在鈴木（Su z u k i )偶合反應的條件（可參考，例如（a) Synth· Commun· 11: 513 (1981); (b)

Pure and App 1. Chem. 57·· 1749 (1985); (c) Chem.

314418.ptd 第11頁 200303854 五、發明說明（6)

Rev. 95： 2457 (1995)； (d) J. Org. Chem. 57： 379 (1992); (e) Acta Chemica Scandinavica 47: 221 ，（）993); (f) J· Org· Chem·， 60: 1060 (1995);及（g)

Organic Letters， 3·· 3049 (2001))下進行。催化劑的實例包括在鈴木偶合反應中所使用者（例如 I巴或錄催化劑）。可適當地使用纪催化劑，如妃（I I )催化劑（例如乙酸鈀、氯化鈀、二氯雙（三苯基膦）鈀等），及鈀 (0 )催化劑（肆（三苯基膦）鈀等）。此鈀催化劑可以催化量，具體用量為1至1 0莫耳％，較佳以4至6莫耳°/◦的用量加电用。一在使用分子中沒有配位基之i巴（I I )催化劑，如乙酸I巴或氯化鈀的情形下，為了促進反應，較好將膦或亞磷酸鹽添加到反應中。膦的實例包含三曱苯基膦、三苯基膦、三曱基膦、三乙基膦等，而亞磷酸鹽的實例包含亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯、亞磷酸三正丁酯等。該膦或亞磷酸鹽可以3至5 0莫耳％，較佳以1 0至3 0莫耳％的用量加以使用。上述之鈀催化劑中，以乙酸鈀和氯化鈀性質穩定故為較佳，而又以乙酸鈀為更佳。可用於此反應之鹼的實例包括習知鹼類，例如無機啤_，如驗金屬碳酸鹽（碳酸納、破酸鉀等）、驗金屬碳酸氫鹽（碳酸氫鈉、碳酸氫钟等）、驗金屬氫氧化物（氫氧化鈉、氫氧化鉀等），及有機鹼，如烷基胺類（二異丙基胺、三乙胺、二異丙基乙胺等）、吡啶類（吡啶、二甲基胺基吡啶等）、與環狀胺類（1，8 -二氮雜雙環[5 . 4 · 0 ]十——7 -烯、

314418.ptd 第12頁 200303854 五、發明說明（7) 1，4-二氮雜雙環[2. 2. 2]辛烷、嗎啉、4-曱基嗎啉等）。其中，以烷基胺類（特別是二異丙基胺）與環狀胺類（特別是嗎啉）為較佳。該鹼習慣上可以1. 0至3. 0莫耳當量，較佳為1. 5至2莫耳當量的用量加以使用。只要是不會對此偶合反應有不利影響之任何溶劑均可以使用，例如可使用有機溶劑、水或其混合溶劑。較佳之有機溶劑的實例包括醯胺類（例如二甲基甲醯胺和N-曱基吡咯烷酮）、芳香族烴類（例如苯和甲苯）、醚類（例如二乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和二噚烷）、醇類（例如甲醇和乙醇）及其混合物。尤其，醯胺類特別以N-甲基吡咯烷酮為較佳。此反應可以在2 0°C至1 8 0°C，更佳在室溫至1 2 0°C ，最佳在5 0°C至1 0 0°C的溫度下進行。從受保護之胺基移除保護基的脫保護方法係根據欲移除之保護基的種類而加以選擇。例如，可藉由選自下列之方法進行脫保護：於冷卻至加熱的溫度下，在選自有機溶劑（例如鹵化烴類，如二氯甲烷、氯仿等，醚類，如二卩等烷、四氫呋喃等，醇類，如曱醇、乙醇等，及乙腈等）、水及其混合溶劑的適當溶劑中，或是沒有溶劑的情形下， (1 )在氫氣籠罩下以催化劑（例如在碳上的鈀）還原； (2 )利用酸，如氫氯酸、三氟乙酸、對曱苯磺酸等進行處理； (3 )利用胺，如哌啶等進行處理；及

314418 ptd 第13頁 200303854 五、發明說明（8) (4 )利用催化劑，如W i 1 k i n s〇η催化劑進行處理等。例·如，當保護基為第三丁氧羰基時，可在適當溶劑（例如 -酯’類，如乙酸乙酯等，或醇類，如乙醇等）中，於室溫至加熱的溫度，較佳為5 0°C至該溶劑沸點的溫度下，藉由酸祕處理，特別是以氫氯酸或對甲苯磺酸處理而進行脫保護。 (2 )步驟2 : 化合物（I I I )或其鹽與化合物（I V)或其鹽之縮合可以在適當的溶劑中或沒有溶劑，於存在或不存在鹼的情形下使用縮合劑進行。 I此縮合劑可以選自一般作為肽合成之縮合劑，例如， ( 2 -氧代-3 -曙σ坐烧基）鱗（BOP-C1)、苯并三σ坐~*1 -基氧叁（二甲基胺基）鱗六氟磷酸鹽（Β0Ρ試劑）、二環己基碳醯亞胺、1 - ( 3 •二甲基胺基丙基）-3_乙基碳驢亞胺氯化氮 (EDC )或羰基二咪唑。較好為使用活化劑，如1 -羥基苯并三°坐（Η 0 B T )與縮合劑結合。可用於此反應之驗的實例包括習知驗類，例如有機驗’如烧基胺類（三乙胺、二異丙基乙胺等）、〇比σ定類（D比 1、二甲基胺基吡啶等）與環胺類（1，8 -二氮雜雙環 [5 . 4 · 0 ]十一 -7 -烯、4 -曱基嗎啉等），及無機鹼，如驗金屬^^氧化物（氫氧化鈉、氫氧化鉀等）、驗金屬碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸鉀等）及鹼金屬碳酸氫鹽（碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等）。只要是不會對此縮合反應有不利影響之任何溶劑均可以使用，例如可適當地使用酯類（乙酸曱醋、乙酸乙酯

314418 ptd 第14頁 200303854 五、發明說明（9) 等）、鹵化烴類（二氯甲烷、氯仿、二氣乙烷、四氣化碳等）、芳香族烴類（苯和甲苯）、醚類（二乙醚、四氫呋喃、二噚烷等）、酮類（丙酮、甲基乙基酮等）、醯胺類（二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯烷酮等），或其混合溶劑。此反應可以在-5 0°C至5 0°C，較佳在0°C至室溫的溫度下進行。化合物（I I I )的反應性衍生物與化合物（I I )或其鹽的縮合反應可以在適當的溶劑中或沒有溶劑，於存在或不存在鹼的情形下進行。該反應性衍生物包括醯基i (醯基氯等）、反應性酯 (含有對硝基酚的酯類等）及含有其他羧酸的混合酸酐（含有異丁酸的混合酸酐等）。可以使用之鹼的實例包括習知鹼類，例如有機鹼類，如烷基胺類（三乙胺、二異丙基乙胺等）、吡啶類（吡啶、二曱基胺基吡啶等）與環胺類（1，8 -二氮雜雙環[5 · 4 · 0 ]十一 -7 -稀、4 -曱基嗎啉等），及無機驗類，如驗金屬氫氧化物（氫氧化納、氫氧化針等）、驗金屬碳酸鹽（碳酸納、碳酸鉀等）及鹼金屬碳酸氫鹽（碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等）。只要是不會對此縮合反應有不利影響之任何溶劑均可以使用，例如可適當地使用酯類（乙酸曱酯、乙酸乙酯等）、鹵化烴類（二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳等）、芳香族烴類（苯、甲苯等）、醚類（二乙醚、四氫呋喃、二噚烷等）、酮類（丙酮、甲基乙基酮等）、醯胺類（二曱基曱醯胺、N -曱基吡咯烷酮等）、水或其混合溶劑。

314418.ptd 第15頁 200303854 i、發明說明（ίο) € 更佳為在上述反應條件中之所謂Schotten-Bauman η反應的反應條件下進行本發明之縮合反應。例如，於無機 _鹼，如鹼金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀）的存在下，在水和適當有機溶劑（例如乙酸乙酯和甲苯）的雙層系統中，使用化合物（I I I )的醯基鹵化物（較佳為醯基氣）以進行此反應為較佳。此反應可以在-5 0°C至5 0°C，較佳在〇°C至室溫的溫度下進行。 3 .步驟3 : g從化合物（I I )之受保護的羧基移除保護基的脫保護方系根據欲移除之保護基的種類而加以選擇。例如，可以利用如催化還原、酸處理、水解等習知的方法進行脫保護。尤其是當受保護的羧基為經酯化之羧基時，該經酯化之羧基可藉由水解轉變為羧基。儘管此水解可能會因欲移除之酯基的種類而異，但可以在適當溶劑中或沒有溶劑的情形下，利用酸或鹼進行此水解。可使用之酸的實例包括無機酸類，如氫氯酸、硝酉矣、硫酸等，及有機酸類，如三氟乙酸、對甲苯續酸等。可用於此反應之鹼的實例包括無機鹼類，如鹼金屬氫氧化例如氫氧化裡和氫氧化納）、鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸納和碳酸鉀）、驗金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫納和碳酸氫卸）、驗土金屬氫氧化物（例如氫氧化妈）等，及有機驗類，如驗金屬醇鹽（例如曱醇鈉、乙醇納、曱醇鉀和乙醇 _ )、驗土金屬醇鹽（例如曱醇詞和乙醇妈）等。較佳為驗

314418 ptd 第16頁 200303854 五、發明說明（11) 金屬氫氧化物，如氫氧化經和氫氧化鈉。只要是不會對此水解作用有不利影響之任何溶劑均可以使用，例如可以使用水、有機溶劑或其混合溶劑。有機溶劑的實例包括醚類 (例如二乙_、二卩琴烧和四氫咲喃）、醇類（例如曱醇、乙醇、丙醇和乙二醇）、乙腈及酮類（例如丙酮和甲基乙基酮）。尤其，係以醇類，如甲醇和乙醇，及醚類，如二噚烷和四氫呋喃為較佳。此反應可在冷卻至該溶劑沸點，較佳為室溫至5 0°C的溫度下進行。化合物（I )之醫藥可容許之鹽包括無機鹼鹽（例如鹼金屬鹽，如鈉鹽、钟鹽等；驗土金屬鹽，如錤鹽、妈鹽等），及有機鹼鹽（例如銨鹽、低級烷基銨鹽，如甲基銨鹽、乙基銨鹽等；吼啶鑰鹽；或鹼性胺基酸之鹽，如離胺酸之鹽等）。利用習知方法可以將化合物（I )轉變為醫藥可容許之鹽。用於實施本發明方法較好使用之化合物的實例包括其通式中X 1為氯原子或氟原子，X 2為氯原子或氟原子，Y為具有1至4個碳原子的低級烷基及C 0疋為低級烷氧基羰基者。用於實施本發明方法之更佳的化合物包括其通式中Q 為式-CH2-所示之基團，Y為甲基、乙基或正丙基，及C02R 為曱氧基羰基、乙氧基羰基或第三丁氧基羰基者。用於實施本發明方法之又更佳的化合物包括其通式中 X 1為氟原子，Y為曱基或乙基，及CO 2R為甲氧基羰基或乙氧基羰基者。

314418.ptd 第17頁 200303854 五、發明說明（12) , 用於實施本發明方法之特佳的化合物包括其通式中X 1 為氟原子，X 2為氟原子，Y為乙基，及C0 $為乙氧基羰基， "或_ X 1為氟原子，X 2為氣原子，Y為乙基，及CO 2R為甲氧基羰 _基或乙氧基羰基。 1 根據本發明方法可製得之最佳化合物為（a S ) -α - [(2, 6-二I苯甲醯基）胺基]-4’ -乙氧基甲基-2’，6’ -二甲氧基（1，1 ’ _聯苯基）_4 -丙酸。化合物（I )或其醫藥可容許之鹽係本發明方法之標的化合物，且為一種新穎化合物。化合物（I )或其醫藥可容言^^鹽不僅顯示對於α聲合素介導細胞黏附具有高度抑制活性，並且也顯示出經口投與後具有優異之生體可用性，其反映出在代謝穩定性、血漿蛋白結合及水溶性方面的整體改善。因此，化合物（I )有助於治療由α 4整合素介導細胞黏附所引起的疾病，包括類風濕性關節炎、異位性皮膚炎、牛皮癖、氣喘、支氣管炎、多發性硬化症、發炎性腸道疾病、實驗性自身免疫性腦髓炎等。又，式（I V)之化合物或其鹽係新穎者且有用於作為本發明方法之中間物，

314418.ptd 第18頁 200303854 五、發明說明（13) · (式中符號與上述定義相同）。對於本發明之方法而言，係，以式（I V )中Q為式-C Η 2_所不之基團，Υ為乙基’ CO為^>氧 ' 基戴基之化合物’亦即為_胺基-4’-乙氧基甲基-2 ，6 -二甲氧基（1，1 ’-聯苯基）-4-丙酸乙酯或其鹽，特別楚呈S 態者為較佳。此外，式（V)之另一起始化合物亦為新穎且有用於本發明方法之反應中， ch3〇 (h〇)2b

OCH3 Q-◦-丫 (V)

(式中符號與上述定義相同）。式中Q為式-CH 2-所示之基圑及Y為乙基之化合物（V)在本發明中係特別有用。依照下列方法可製得化合物（V )。，首先使式（V I I )之化合物的經基，

(式中符號與上述定義相同 (VII) )，或式（V I I I )之化合物的羥基

烧化 ch3o

OH OCH3 (VIII)

314418 ptd 第19頁 200303854 五、發明說明（14) (式中符號與上述定義相同）。然後將所得之化合物鋰化，接著與硼酸三-低級烷酯反應。將所得之化合物水解產生 -化合物（V )。此烷化作用可以在適當溶劑中，於存在鹼的情形下，使用烷化劑進行。烷化劑的實例包括二-低級烷基硫酸酷，如硫酸二甲醋、硫酸二乙酯等，及低級烷基鹵，如甲基碘、乙基碘等。鹼的實例包括無機鹼類，如鹼金屬氫氧化物（氫氧化鈉、氫氧化钟等）、驗金屬碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸鉀等）、鹼金屬碳酸氫鹽（碳酸氫鈉等），及有機鹼如烷基胺類（三乙胺、二異丙基乙胺等）和吡啶類（吼、二甲基胺基吡啶等）。只要是不會對此反應有不利影響之任何溶劑均可以使用，例如可以使用水、乙腈、醯胺類（Ν，Ν-二甲基甲醯胺等）、醚類（四氫呋喃等）、芳香族烴類（曱苯等）、鹵化烴類（二氯甲烷等）、或其混合溶劑。此反應可以在適當溶劑中，於約0°C至約1 0 0°C ，較佳為室溫至約7 0°C的溫度下進行。本反應可藉由添加催化量之相轉移催化劑，如三乙基銨苯曱基氯而加速其進行。上述鋰化與硼酸三-低級烷酯反應可利用烷基鋰使化 r- 合物鋰化，接著在適當溶劑中與硼酸三-低級烷酯反應。的烷基鋰可為曱基鋰、正丁基鋰、第三丁基鋰等。較佳之硼酸三-低級烷酯可為硼酸三曱酯、硼酸三乙酯等。只要是不會對此反應有不利影響之任何溶劑均可以使用，例如以有機溶劑，如醚類（二乙醚、四氫呋喃等）及其混合溶劑為較佳。本反應可以在冷卻（例如-1 0 o°c )至室溫的溫

314418.ptd 第20頁 200303854 五、發明說明（15) 度下進行。此水解作用可以在適當溶劑中利用酸加以進行。酸’的實例包括有機酸類，如乙酸、三氟乙酸和檸檬酸等，及無機酸類，如氫氣酸、硫酸和頌酸。只要是不會對此皮應有不利影響之任何溶劑均可以使用，例如可使用有機溶劑，如醚類（二乙醚、四氫呋喃等）及其混合溶劑。 (a S)-a -[[(1，1 -二曱基乙氧基）魏基]胺基]-4 -經基苯丙酸乙S旨和（ck S)-d -[[(1，1 -二曱基乙氧基）獄基]胺基]-4 -(三氟甲烷磺醯氧基）苯丙酸乙酯分別記載於J ·

Med. Chem·， 3 3: 1 6 2 0 ( 1 9 9 0 )及日本專利申請案第 7- 1 5 74 7 2號中。例如於 J. Med. Chem·， 2 0: 2 9 9 ( 1 9 7 7 ) 中所記載之4 -溴-3，5 -二甲氧基苯曱醇也可以根據下列方法製備。

€02H OH ch3〇

och3 ,co2ch3 ch3〇

〇ch3 首先將4 -溴-3，5 -二甲氧基苯甲酸曱基化產生4 -溴-3 : 5 -二羧基苯甲酸甲酯，然後使其還原生成4 -溴-3，5 -二甲氧基苯甲醇。上述甲基化可以藉由在適當的溶劑（例如乙酸乙S旨）中，於驗存在的情形下，與硫酸二曱酉旨反應而進行。上述還原作用可以藉由在適當的溶劑（例如四氫咲喃· 中，與還原劑（例如氫化鋰鋁、硼氫化鈉、硼氫化鈣）反應而進行。

314418 ptd 第21頁 200303854 i、發明說明（16) 細氧 t 在本發明說明書及申請專利範圍之全文中，π低級烷基”表示具有1至6個碳原子，較佳為1至4個碳原子之直鏈或< 支鏈烷基，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基等。 ”低級烷氧基羰基”表示具有2至7個碳原子，較佳為2至5個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基羰基，例如曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基等。π 低級烯基”表示具有2至7個碳原子，較佳為2至4個碳原子之直鏈或支鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基等。 π低級烯氧基羰基”表示具有2至7個碳原子，較佳為2至4個子之直鏈或支鏈烯氧基羰基，例如乙烯氧基羰基、丙 I基羰基、異丙烯氧基羰基等。π低級炔基”表示具有2 至7個碳原子，較佳為2至4個碳原子之直鏈或支鏈炔基，例如乙炔基、2-丙炔基等。π低級炔氧基羰基”表示具有2 至7個碳原子，較佳為2至4個碳原子之直鏈或支鏈炔氧基羰基，例如乙炔氧基羰基、2 -丙炔氧基羰基等。此外，π 第三丁氧基π表示1，1-二曱基乙氧基。實施例在此提供下列實施例以進一步說明本發明之製備方 1» 法。下列實施例中，部分化合物可能根據命名法而以不同白合物名稱敘述，如以下所說明者。 ((^ S ) -α -胺基-4’-乙氧基曱基_2’，6’ -二曱氧基 (1，1 ’ -聯苯基）-4 -丙酸乙酯另一名稱：（2S)-2 -胺基_3-[4-(4 -乙氧基甲基_2，6-二曱氧基苯基）苯基]丙酸乙酯

314418.ptd 第22頁 200303854 五、發明說明（17) (a S)-[ [ [ 1,卜二曱基乙氧基]羰基]胺基]-4’ -乙氧基曱基-2 ’，6 ’ -二甲氧基（1，1 ’ -聯苯基）-4 -丙酸乙酯另一名稱1 ·· ( 2 S ) - 2 -[(第三丁氧基羰基）-胺基]-3-[4-(4-乙氧基甲基-2,6-二甲氧基苯基）-苯基]丙酸乙醋另一名稱2: N-(第三丁氧基魏基）-4-(4 -乙氧基甲基 -2, 6-二甲氧基苯基）-L-苯基丙氨酸乙酯 (a S)-d -[(2，6 -二it苯甲酷基）胺基]-4 -乙氧基曱基-2’，6’ -二曱氧基（1，1’ -聯苯基）-4-丙酸乙酯另一名稱1 : ( 2 S ) - 2 - [ ( 2，6 -二氟苯甲醯基）胺基]-3-[4-(4-乙氧基甲基-2,6-二甲氧基苯基）苯基]丙酸乙S旨另一名稱2: N-(2,6-二氟苯甲醯基）-4-(4-乙氧基甲基-2，6 -二曱氧基苯基）-L -苯基丙氨酸乙酯 (〇! S) - -[(2，6 -二氟苯甲驢基）胺基]_4 -乙氧基曱基-2 ’，6 ’ -二曱氧基（1，1 ’ -聯苯基）-4-丙酸另一名稱1 ·· ( 2 S ) - 2 - [ ( 2，6 -二氟苯甲醯基）胺基]-3-[4-(4-乙氧基曱基-2,6-二甲氧基苯基）苯基]丙酸另一名稱2: N-(2, 6-二氟苯甲醯基）-4-(4-乙氧基曱基-2, 6-二曱氧基苯基）-L-苯基丙氨酸實施例 1 (1 )在氮氣籠罩下，於1 0°C或1 0°C以下，將吡啶（1 3 0 · 3 g) 和三氟曱烷磺酸酐（170. 4 g)遂滴加到（a S)-a -[[(1，1--甲基乙氧基）羰基]胺基]-4 -羥基苯丙酸乙酯（1 7 0 · 0 g )

314418 ptd 第23頁 200303854 五、發明說明（18) 的、二氣曱烷（1. 7 L)溶液中。在相同溫度下攪拌1小時之後，將水（8 5 0 m 1 )滴加到上述混合物中，並且在相同溫度 -下< 將該混合物攪拌2小時。以1 0 %檸檬酸水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，並以硫酸鎂乾燥。在真空中移除溶劑生成油狀的（a S ) -α - [ [ (1，1 -二甲基乙氧基）羰基]胺基]-4-(三氟曱烷磺醯氧基）苯丙酸乙酯（ 2 42· 5g)。 MS(m/z) : 441 (M+) (2 )在氮氣籠罩下，將乙酸鈀（1 · 6 8 g )和二異丙基胺 (2 4 · 9 g )添加至（a S)-a -[[(1，1 -二甲基乙氧基）罗炭基]胺 -4-(三氟曱烷磺醯氧基）苯丙酸乙酯（66. 2g)、4-乙氧基-2, 6-二甲氧基苯基硼酸（54. Og)、三苯基膦 (9 · 8 3 g )和N -曱基吡咯烷酮（3 3 0 m 1 )的混合物中，使上述混合物於9 0°C下加熱。在相同溫度下攪拌1小時之後，冷卻該混合物並添加甲苯和水。以1 0 %檸檬酸水溶液與飽和氯化鈉（N a C 1 )水溶液洗滌有機層，並以硫酸鎂乾燥。在真空中移除溶劑生成油狀的（a S ) -α - [ [ ( 1，：1 -二甲基乙氧基）羰基]胺基]- 4 ’ -乙氧基甲基-2 ’，6 ’ -二甲氧基（1，Γ -聯苯基）-4-丙酸乙酯（90. lg)。 η 將上述產物溶解於乙醇（3 3 0 m 1 )中，在添加對曱笨磺 Sg水合物（2 8 . 5 g )之後，使該混合物在7 5°C下攪拌2小時。冷卻至室溫後，以木炭過濾混合物並使過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物加熱溶解於乙酸乙醋中。冷卻之後，經由過濾收集結晶沉澱物並乾燥生成乙基（a S ) -α -胺基 -4’ -乙氧基曱基-2’，6’ -二甲氧基（1，Γ -聯苯基）-4_丙酸

314418.ptd 第24頁 200303854 五、發明說明（19) 酯對甲苯磺酸酯（63. 4g)。 MS (m / z ) : 3 8 7 (Μ +-對甲苯磺酸），Μ. ρ · 1 2 7至 1 2 9°C (3 )於1 5°C或1 5°C以下，將2，6 -二氟苯曱醯氣（9 . 6 g )逐滴加到乙基（a S ) - α -胺基-4’-乙氧基甲基-2’，6’ -二甲氧美 (1，1’ -聯苯基）-4-丙酸酯對甲苯磺酸酯（29· Og)、碳酸^ 鈉（1 5 · 2 g )、水（2 9 0 m 1 )和乙酸乙酯（2 9 0 m 1 )的混合物中^ 並且在相同溫度下將上述混合物授摔3 0分鐘。以飽# (1，水溶液洗滌乙酸乙酯層，並以硫酸鎂乾燥。在真空中NaC 1 溶劑。自異丙醇-水使殘餘物再結晶生成（a S)〜α〜「&除二氟苯甲醯基）胺基]-4’ -乙氧基曱基-2,，6,-二曱氣（2, 6〜 Γ -聯苯基）-4-丙酸乙酯（26. 4g)。 4基

MS(m/z) : 5 2 7 (Μ+)，Μ· ρ· 87至 89°C 丙 (4 )於1 5°C下，將（a S ) -α - [ ( 2，6 -二氟笨甲醯基）月安基]- 4’-乙氧基甲基-2’，6’ -二甲氧基（1，1 ’ -聯笨義）酸乙S旨（3 1 · 7 g)添加至氫氧化鈉（2 · 9 g)的水—四氫口夫 (3 1 7 m 1至1 5 9 m 1 )溶液中，並且在相同溫度下將上谈、攪拌4小時。以1N的HC1中和之後，在真空中移除古。物 s機& 劑。使水層冷卻，經由過濾收集結晶沉澱物，且自水再結晶生成（a S ) - α - [ ( 2，6 -二氟苯曱酿基）胺基醇、乙氧基甲基—2’，6’ _二甲氧基（1，1’ -聯笨基〜4’、 (28. 8g) °

MS(m/z): 4 9 9 (M + )，Μ·ρ·154 至 155°C 實施败X (1 )在氮氣籠罩下’將（a S)-α -[[(1，1 -二曱基乙^ $基）¾

3]44IS.pid 第25頁 200303854 五、發明說明（20) 奉]胺基]-4 -溴苯丙酸乙酯（1 1 · 1 7 g )、4 -乙氧基曱基-2，6 -二曱氧基苯基硼酸（l〇.80g)、乙酸鈀（0.34g)、三苯基膦〇 · 5 7g)、無水碳酸鉀（1 2· 44g)、N-甲基吡咯烷酮（56ml ) 和水（1 1 m 1 )的混合物於8 0°C下攪拌5 0分鐘。完成反應之後，使上述混合物冷卻至室溫，並以乙酸乙酯和水進行萃取。以1 0 %檸檬酸水溶液與飽和N a C 1水溶液洗滌有機層，以硫酸鎂乾燥並加以過濾。在減壓下濃縮過濾物生成油狀的（a S)-a -[ [(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-4’ -乙氧基曱基-2 ’，6 ’ -二曱氧基（1，1 ’ -聯苯基）-4 -丙酸乙酯 —(▲0· 4g)。將上述產物溶解於乙醇（1 0 0 m 1 )中，在添加對曱苯磺酸單水合物（5 . 7g )之後，使該混合物在7 5°C下攪拌1 . 5小時。冷卻之後，以木炭過濾混合物並使過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物加熱懸浮於甲苯中。冷卻之後，經由過濾收集結晶沉澱物並乾燥生成乙基（a S)-α -胺基-4’ -乙氧基甲基-2’，6’ -二曱氧基（1，Γ -聯苯基）-4-丙酸酯對甲苯磺酸 S旨（13.80g)。基）_ (2 )將上述步驟（1 )所得之化合物以實施例1之（2 )至（4 )所述之相同方法進行處理，生成（a S)-a -[(2, 6-二氟苯曱 )胺基]-4’ -乙氧基甲基-2’，6’ -二甲氧基（1，1’ -聯苯 4 -丙酸。其物化數據與實施例1中所得到者相同。實施例3 將氫氯酸（12. 4g)添加至（a S)-α -[ (2, 6-二氟苯甲醯基）胺基]-4’ -乙氧基曱基-2’，6’ -二甲氧基（1，1’ -聯苯基\

"*

314418 ptd 第26頁 200303854 五、發明說明（21) -4-丙酸乙S旨（50〇mg)的水（12· 6ml)和二噚烷（50ml)溶液中，並且在6 0 C下將該混合物攪拌㈤小時。在真空中移除有機溶劑並使水層冷卻。經由過濾收集結晶沉澱物，且自乙醇-水再結晶生成（a S ) -α - [ ( 2，6 -二氟苯甲醯基）胺基]-4’ -乙氧基甲基-2’，6,-二曱氧基聯苯基）一4-丙酸（ 426mg)。其物化數據與實施例1中所得到者相同。參考例1 (1)於冰浴下，將硫酸二乙酯（41· 7g)添加至4-溴-3, 5-二曱氧基苯甲醇（44.5g)、三乙基銨苯甲基氯（2.05g)和20% 氫氧化鈉水溶液（2 8 8 g )的混合物中，並且在2 5至3 0°C下將此混合物攪拌整夜。在7 (TC下攪拌1小時之後，使混合物冷卻，並以曱苯進行萃取。以水與飽和NaC丨水溶液洗滌曱苯層’並以硫酸鎂乾燥。在真空中移除溶劑生成無色油狀的4-溴-3, 5-二甲氧基苯甲基乙基醚（49. 5g)。 MS(ni/z) : 2 7 6 (M++2)，2 74 (M+) (2 )在氮氣籠罩下，於-6 〇°c下，將正丁基鋰（1 · 6 Μ的正己烧溶液，1 · 1 L)逐滴加到4 -溴-3，5 -二曱氧基苯甲基乙基醚（4 4 0 · 0 g )的四氫呋喃（4 · 〇 L )溶液中。在相同溫度下攪拌 1 5分鐘之後，添加硼酸三甲酯（24 9· 3g)。使混合物的溫度逐漸上升，接著在冰浴下攪拌1小時。將丨0%硫酸水溶液 (8 3 5g)滴加到混合物中。利用乙酸乙酯萃取該混合物，並以水與飽和NaC 1水溶液洗滌有機層。以硫酸鎂乾燥之後，在真空中移除溶劑。將殘餘物加熱溶解於異丙基醚中，然後予以冷卻。經由過濾收集結晶沉澱物，並乾燥生成4一乙

314418.ptd 第27頁 200303854 五、發明說明（22) 氧:基曱基-2, 6-二曱氧基苯基硼峻（3 ! 2. 9g)。 M-. p. 5 9至 6 1°C 參|考例2 (1 )將無水碳酸鉀（2 7 0 · 8 k g)添加至4 —漠—3 5 _二許美苯甲酸（9 5 . 0 g )的乙酸乙酯（9 5 0 L )懸浮液中。將上述混合物於 5 0至8 0°C下加熱約4小時’並添加水使其進行分配。以水與飽和N a C 1水溶液洗蘇有機層’並且在減壓下加以濃縮。將殘餘物懸浮在甲醇中，加熱搜拌及冷卻。經由過淚收集結晶沉澱物，並乾燥生成淺黃色結晶的4 臭-3，5 -二曱氧甲酸甲酯（9 8 . 8 g )。

Λ：πι/ζ): 2 7 7 (ΜΗ2)，275(Μ + )，Μ·ρ·ΐ2◦至 122°C (2 )將四氫呋喃（6 7 2 L )和4 -溴-3，5 -二曱氧基苯甲酸曱酉旨 (9 6 _ 0 k g )添加至氯化奶（4 6 · 5 k g )的乙醇（3 3 6 L )溶液中，得到懸浮液。於室溫下將删氫化鈉（3 1 · 7 k g )分成數份添加上述懸浮液中，使該满合物於室溫至4 5°C的溫度下搜掉名、 9小時。將反應混合物逐滴加到HC 1水溶液且於室溫下授二約1 6小時。在真空中移除有機溶劑，將水（1 44 0L)添加殘餘物中，並於5 0°C下撥拌1小時。冷卻之後，經由過於收集結晶沉澱物，並乾燥生成無色結晶之4 -溴- 3，5、- = —曱苯甲醇（83. 3kg) °

μΤ(πι/ζ): 24 9 (M++2)，24 7 (M+)，M.p.100至 l〇2°C 產業應用性本發明之製備方法能夠以南產率及低成本的方式，曰供具有高純度的式（I )之化合物或其醫藥可容許之鹽，^

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314418 ptd 第29頁 200303854 圖式簡單說明本！無圖式說明

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Claims

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314418.ptd 第32頁 200303854 六、申請專利範圍 (式中，Z為脫離基，R 為受保護之胺基，及CO 2R為受保護之魏基）’ 與式（V)之化合物偶合，

〇ch3 ch3o (h〇)2b (式中符號與上述定義相同），從受保護之胺基移除保護基’以及必要時，將所得到的化合物轉變為鹽，生成式（I V )之化合物或其鹽，

h2n (式中符號與上述定義相同），使化合#ί ( I V)或其鹽與式（I I I )之化合物、其鹽或其反應性衍生物縮合，

(III)

314418.ptd 第33頁 200303854 六、申請專利範圍 (式中符號與上述定義相同 . 生成式（I I)之化合物，

(II) (式中符號與上述定義相同），從式（I I )之受保護的羧基移除保護基，以及必要時，接著將所得到的化合物轉變為醫藥可容許之鹽。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中，X 1為氯原子或氟原子，X 2為氯原子或氟原子，Y為C ^完基，及C0疋為低級烷氧基羰基。， 4.如申請專利範圍第3項之方法，其中，Q為式-CH2-所示之基團，且Y為甲基、乙基或正丙基，及（：0疋為曱氧基羰基、乙氧基羰基或第三丁氧基羰基。 5 .如申請專利範圍第4項之方法，其中，X 1為氟原子，Y為 # 曱基或乙基，及（：0疋為曱氧基羰基或乙氧基羰基。 ||如申請專利範圍第4項之方法，其中，X 1為氟原子，X 2 為氟原子，Y為乙基，及（：0疋為乙氧基羰基。 7 .如申請專利範圍第4項之方法，其中，X 1為氟原子，X 2 為氯原子，Y為乙基，及CO 2R為甲氧基羰基或乙氧基羰基0

314418.ptd 第34頁 200303854 六、申請專利範圍 8 · —種式（I V )之化合物或其鹽 ch3〇

OCH3 h2n c〇2r Q-0-Y (IV) 式中’ Q為式-C Η 2-或-（C Η 2) 2-所不之基團’ Υ為低級烧基，及C02R為受保護之羧基。 9.如申請專利範圍第8項之化合物，其中，Q為式-CH2-m 示之基團，Y為乙基，及C0疋為乙氧基羰基。 1 0 . —種製備式（I V)之化合物或其鹽之方法， ch3o

h2n co2r Q-0-Y (IV) Υ為低級烧 (式中’ Q為式-CΗ 2-或-(C Η 2) 2-所不之基團基，及（：0疋為受保護之羧基），該方法包括使式（V I )之化合物，

R1NH C〇2R (VI)

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