TW200301128A

TW200301128A - Ophthalmic composition for the treatment of glaucoma, ocular hypertension, ocular ischemia and related disorders

Info

Publication number: TW200301128A
Application number: TW092104976A
Authority: TW
Inventors: Michael A Kapin; Jr Louis M Desantis
Original assignee: Alcon Lab Inc; Asahi Chemical Ind
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-02-04
Publication date: 2003-07-01
Also published as: TWI253345B

Description

200301128 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明概括地有關眼科學領域。特定言之，本發明係有關使用異喹啉磺醯基化合物治療眼疾包括視域減損及青光眼，該等化合物可降低眼内壓（JOP)及產 5 生眼血管擴張。

Jt 發明背景雖然青光眼的基本肇因在現時尚未完全被了解，不過 · 青光眼的特徵為對眼神經頭的損害，伴隨著正常視域的 10減小。青光眼性視域損失的一項危險因素為增高的IOP 。事貫上’青光眼在過去係經由藥物及/或外科治療法予以治療以降低增高的I〇P。雖然增高的I〇p係與青光眼中的視域減損進展速率有正面相關性，不過視域損失也可能在被認為是正常範圍内的IQP水平下發生。因此 15 ’其他因素，單獨者或伴隨增高IOP者，可能影響視域損失的發生和進展速率。 · 為了正常地維持健康和機能，視網膜和眼神經頭纖維（神經元）必須接受恰當的營養份和氧氣供給，且必須將其所產生的二氧化碳和其他代謝廢物脫除掉。此項 20 係由這些組織的微循環所完成的。如本文所用者，“微循環”指的是血液流經營養血管，使養份，氣體和廢棄物移除穿過彼等的壁。血液流到眼部係依靠灌注壓（系統血壓減掉IOP)。某些組織具有在一範圍灌注壓内維持血流（亦即，自動調節）之能力使得系統血壓的增加 6 200301128 玖、發明說明可促成血官腔官徑的減低。相反地，彼等組織内系統壓力的減低可能導致血管擴張；不過，仍有灌注壓降到使血管擴張到最大之水平的點。灌注壓的任何進一步降低會導致流到組織的血液之減少（局部缺血）。局部缺血 5現象也可能來自阻塞，血管痙攣，血管阻力增加，或其他的微循環干擾。長期局部絕血最後可能導致組織壞死或視經細胞apotosis。於眼神經頭或視網膜的情況中，於神經元死亡之前可能發生視覺機能障礙之狀態。因此，若在青光眼或某些其他局部缺血性視網膜病或眼神經 1〇病所導致的眼神經纖維死亡中有包括局部缺血現象時，則其預防可能保護神經元免於死亡或機能減損。某些異喹啉磺醯化合物的血管擴張和解痙活性已相對於非眼部組織說明過。參看，例如對應於美國專利第 4,678,783號的EP 〇 187 371 B1。這些血管性微可能與 15肌球蛋白-輕鏈激酶活性的抑制相關聯。肌球蛋白-輕鏈激酶為血管平滑肌内收縮活動的刺激-收縮偶合所需之酵素。此酵素的抑制會導致血管平滑肌鬆弛（亦即，血管擴張）而可能產生增加的血流。【發明内容】 20 發明概诫本案發明人相信限制營養血液流到脈絡膜，視網膜和眼神經頭的微循環干擾可能包含在視域減損的進展中。雖然沒有理論約束，但本案發明人推斷經由增強眼也液流動以增進氧氣和養份輸送的化合物可能有利於預防眼神經頭 7 200301128 玖、發明說明傷害且可能於隨後遏止或變更與青光眼和局部缺血性眼神經病相關聯的視域減損進展。本發明提出可用以治療可能導致視網膜病和眼神經病的青光眼（有或無眼高血壓）和眼局部缺血之組成物和方 5 法。該組成物含有異喹啉磺醯化合物，其可以減低或預防眼神經頭或視網膜的傷害以及將IOP減低到正常水平，因而減少或預防視域損失。於本發明組成物和方法的另一實施例中，上述組成物可更包括擬黏液聚合物，膠凝性多醣，細分藥物載劑基質 10 (於下文定義之），或這些成份的組合。這些添加的成份可提供組成物增進的舒適及提供持續的藥物釋放和輸送到眼部。發明之詳細說明 IOP的增高係與青光目艮性目艮神經病的臨床顯示特徵相 15 關聯者。眼神經機能障礙可能為眼神經頭構造中發生壓力誘發性變化及/或到眼神經頭和視網膜的循環減低之結果。除了影響血管阻力和血液流動之外，本案發明人也發現某些異喹啉磺醯化合物也會降低眼内壓。本發明的異喳啉磺醯化合物為下面所示式（I )化合物 20 ，及其醫藥可接受的鹽。 8 200301128 玖、發明說明

式中R1表氫原子，氯原子或羥基；且當Ri表氫原子時， A表伸乙基，該伸乙基為未經取代者或為具有丄至^ 5 個碳原子的烷基、苯基或苄基所取代者， · R2和R3係彼此直接鍵結因而形成三亞甲基，該三亞甲基為未經取代或為經具有i至6個碳原子的烷基、苯基或苄基所取代者，且 R表氫原子及具有1至6個碳原子的烷基；且 10當Rl表氣原子或羥基時， A表具有2至6個碳原子的伸烷基，該伸烷基可為未、左取代或為具有1至6個碳原子的烧基所取代者，r2和r3 不彼此鍵結且各自表示氫原子或具有1至6個碳原子的& * 基，或R2和R3彼此直接鍵結，藉此形成一伸乙基，該伸乙 15基為未經取代或為具有個碳原子的烧基所取代者，或形成-個三亞甲基’該三亞甲基為未經取代或為具有丨至6個碳原子的烧基所取代者；且 R表氫原子，具1至6個碳原子麟基或脒基,· 及其藥學上接受的鹽類。有關上述烧基，彼等可為直鏈基或支鏈基、些化合物及其合成方法皆揭示於美國專利第 9 200301128 玖、發明說明 4,678,873號之中’其整個内容皆併於本文以為參考。其他的異令林石黃酿衍生物及其合成方法皆揭示於美國專利第 4,525,589號之中，其整個内容皆併於本文作為參考。較佳的本發明異喹啉磺醯化合物為六氫_ΐβ(5•異喳啉磺 5醯基ΗΗ-1，4-二氮雜環线，也稱為％異嗜琳石黃酿基同六氫咣畊，且為在下面以化合物（1[)示出者，及其藥學上可接受的鹽類。

10 最佳者為化合物（Π )的鹽酸鹽。稱為fasudil , ΑΤ-877，和 HA-1077的化合物（Π )鹽酸鹽為Asahi Chemical Industry，Co·，Ltd:(日本）所製者。另外，化合物（Π )及其一較佳代謝物可用下式表之： 15

其中R=H或OH。 10 200301128 玖、發明說明一般而言，供局部給藥時，在本發明組成物中係使用約0.001至約10.0重量％之間的異喹啉磺醯基化合物量。其較佳者為使用約0.01至約3.0重量％，且特別較佳者為使用約0.1至約2.0重量％之量。 5 本發明組成物可另外包含提供持續釋放性及/或舒適性的成份。彼等成份包括擬黏液聚合物，膠凝性多醣及細分的藥物載劑基質。這些成份在1990年3月27日核發的美國專利第4,911，920號及1993年5月18日核發的美國專利第春 5,212，162號中有較詳細地討論。這兩專利的整個内容皆併 1〇於本文作為參考。為本發明目的而言，“擬黏液聚合物” 一詞包括carbomers (下文討論之），黏多醣（如玻糖醛酸 ’軟骨素硫酸鹽）和纖維素系聚合物（如甲基纖維素，經丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥甲基纖維素和羥丙基纖維素）。 15 可用於本發明中的較佳擬黏液聚合物為陰離子性且具有約50,000至六百萬道耳吞之間的分子量。這些較佳聚合物的特徵為具有羧酸官能基且較佳者每官能基含有2至7 個石反原子。在眼科聚合物分散液製備中形成的凝膠具有約 1，000至約300,000分泊（cps)之間的黏度。適當的聚合物為 20經基乙烯基聚合物，較佳者為稱為carbomer者，例如 CARBOPOL® (Goodrich Co.，Cleveland，0hio)。特別較佳者為CARBOPOL® 934和940。彼等聚合物的典型用量為約0.05至約8.0重量％之間，依所欲組成物黏度而定。可傾 11 200301128 玖、發明說明倒的液體組成物通常包含約〇〇5至約2〇重量％之間的聚合物用量。如本文所用者“ 4 、、、、田分藥物載物基質“（”DCS,f)意指細分的固體，膠態粒子，々_ 或可溶性聚合物及/或多電解質 ’其可與藥物分子選擇性地π及附或結合。DCS的例子包括 5，但不限於·細分乳切，如發煙氧切，⑨酸鹽和息土 ;離子交換樹脂，其本皙^p ★ + ¾了為陰離子，陽離子或非離子；及可溶性聚合物例如海藻酸’果膠，可溶性鹿角菜苷， CARBOPOL® ’及聚笨乙烯磺酸。通常該dcs成份的使用 10水平為約0.05至約1〇.〇重量％範圍0。對於粒狀〇(^，其平均粒徑範圍為約1至約20微米。⑽用量及其特性（如交聯量，粒度）可變異以產生對所選藥物合意的時間一釋放型態。較佳的DCS為離子交換樹脂。用於層析術中的某些樹 15脂為在本發明組成物中用以結合藥物的理想DCS。彼等樹脂皆可便利地取得，例如得自Rohm & Haas (寡夕凡尼亞州，費城）名為AMBERLITE⑫者及得自DowChemicalCo· (密西根州，米蘭）名為DOWEX⑫者。市售形式的樹脂所具平均粒徑為約40至約150微米。彼等市售粒子可根據已知 20 技術經由球磨而最方便地縮減到約1.0至約25微米之粒度範圍。所得球形粒子中至少有95%較佳地具有低於20微米之直徑。離子交換樹脂的典型含量為約0.05至約10.0重量％且具有約1至約20微米之間的平均粒徑。 12 200301128 玖、發明說明除了上述主要成份之外，本發明組成物可更包括各種 «周配成伤例如抗被生物防腐劑及張性劑（tonicity agents) 。適當的抗微生物防腐劑之例子包括：氣苄烷氨，硫柳汞 ’氣丁醇’對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，苯乙醇乙底酉夂納（edetate sodium)，山梨酸，p〇iyqUaterniumi 和諳於此技者所一般熟知的其他藥劑。彼等防腐劑若用到時的典型用量為0.001至約L0重量％之間，可以用來調整調配物所具張性或同滲重量莫耳濃度的適當藥劑之例子包括 :氣化鈉，氣化鉀，甘露糖醇，右旋糖，甘油和丙二醇。 10彼等藥劑於用到時的典型用量為約0.1至約10.0重量％之間。如諳於此技者所了解者，該組成物可調配成適合局部眼科輸藥的各種形式包括溶液，懸浮液，乳液，凝膠和可蝕性固體眼插入物。該組成物較佳者為水性者，具有約3.5 15 至約8.0之間的pH值及約280至約320毫滲莫/公斤 (mOsm/kg)之同滲重量莫耳濃度。本發明組成物也可以包括非水性調配物例如：實質非水性液體，實質非水性半固體組成物，和固體組成物或東西。第一類，實質非水性液體包括溶解或懸浮在下列一或 20 夕種之中的異0奎°林石黃醯化合物：植物和礦物油，例如液體石蠟脂，玉米油，蓖麻油，芝麻油，和花生油；甘油三酸酯，例如食品和化粧品中常用的甘油三癸酸/辛酸酯；液體羊毛脂和羊毛脂衍生物及全氟烴。第二類，半固體組成 13 200301128 玖、發明說明物，包括溶解或懸浮在下列一或多者之中的異喹啉磺醯化合物：各種石蠟脂，如白，黃，紅等；羊毛脂和羊毛脂衍生物；具有烴基質的膠凝礦油，例如PLASTIBASE® ;石蠟脂/碳酸伸乙脂混合物；石蠟脂與界面活性劑和聚二醇 5 ，例如，polyoxyl 40硬脂酸酯和聚乙二醇之組合。第三類，固體組成物或東西，包括異喹啉磺醯化合物締合著（i )非可蝕性裝置，其係插置於眼的結合膜囊内並於其後脫除掉者，例如Alza型擴散或滲透壓控制聚合物膜，及（ii)生物可蝕性聚合物，其不必再從結合膜囊取出者 10 ，例如基本上無水但為水可溶的聚合物和樹脂（如纖維素，聚羧酸等）。特別較佳者為美國專利第4,540,408號 (Lloyd)和美國專利第4,730,013號（Bondi et al.)中所說明且詳述的生物可蝕性插入物，其中係在基本上由聚乙烯醇構成的非水性基質中夾帶本發明異喳啉磺醯化合物。這兩份 15 專利的完整内容皆併於本文作為參考。如更為諳於此技者所了解者，本發明異喹啉磺醯化合物也可以經眼内，眼周圍或系統地（如非經腸或經口地）給藥。眼内或眼周圍給藥可經由將異喹啉磺醯化合物摻加在 20 眼科手術所用手術注洗溶液中，或較佳者，經由玻璃狀體内或眼周圍注射而完成。彼等注射治療典型地對每一受治療眼睛需要約〇·1 nM至約1 mM (約0·02奈克（ng)至500微克）的異喳啉磺醯化合物。較佳者於彼等治療中每一眼使 14 200301128 玖、發明說明用約20〇11]^至約16〇13(約4〇奈克至8〇微克）。系統給藥的較佳途徑為經口和靜脈内。本發明異喹啉磺醯化合物的口服劑量典型地為約1〇至約1〇〇〇毫克，每天1至4次。較佳的口服劑量範圍為約10至約25〇亳克，每 5天2至3次。本發明異嗜琳續醯化合物的靜脈内給藥典型地為約0.01至約100毫克，每天丄至4次。靜脈内給藥的較佳劑量範圍為約1·0至約30毫克，每天2至3次。本發明也有關治療青光眼及與視域損失相關的其他眼 · 疾和異常之方法。該治療可經由以局部，眼内，眼周圍或 10系統地投藥治療有效量的異喳啉磺醯化合物而完成。較佳的方法包括給患者受害眼睛局部施用治療有效量的本發明組成物。其頻率和劑量係由醫師根據各種臨床因素而決定的。較佳的方法典型地包括視需要給受害眼睛局部地施加一或兩滴（或等效量的固體或半固體劑形），較佳者每天 15 —至三次。 I：實施方式3 下面的實施例係提出用以進一步闡述本發明的各部份，但不是用來在任何方面限制本發明的範圍者。 20 實施例1 對高眼壓猴子，Zew Zealand Albino (ΝΑΖ)和 DutchBelted(DB)兔子的眼睛局部投藥化合物Π鹽酸鹽，也稱為fasudil鹽酸鹽或只稱fasudil。其結果列於表1中。如 15 200301128 玖、發明說明表1所列者，化合物π可以有效地降低正常眼壓和低眼壓 (雷射誘導）靈長類的IOP。於NZA兔子中，在四小時給藥期間可以將ιορ明顯地降低到基線以下。化合物n也可降低DB兔子的IOP ;不過，其IOP的降低不似在NZA兔子研究 5 中一樣地持續。表1 Fasudil對於高眼壓和正常眼壓猴子，New Zealand Albino兔子和Dutch Belted兔子的IOP降低之影響動物模型 I線 # — fP 對: 於塞線的變化％ .................................................... iOP fmmHg} Τηβιπ,,Μ1"' 2 HR 3 HR 4 HR 6 HR 趙笛射處理ΜΙ0Ρ (n=9) t 32.t±3.2 21 &±6.7 i 一 14.6±6,5 i ·· 23.4±4A i 經雷射處理ΜΙΟΡ (η:9) 38.2±3.3 ί5.9±6.8 i Ϊ6.1 ±4.8 l — 7.1±4.9 I ΊΕ/m Miop (η=9) 20.4±1.4 18.9±5.5 i 一 21,7±5,2 i - 1t.1±5.3 i Dutch Belted Rabbit (η·-7) ff 37.4^0.6 337±2.1 i 18.0±3.7 X 10.8±5.2 i 6、6士3‘9 i Dutch Betted Rabbit (n-7) ft 32.1 ±0.4 33.1±2.7 i 25.2土3.5 丄 Ϊ67±3^9Τ 11.7±4.0 i 一 NZA Rabbit (n=7m 27.2±0.3 36.2±3.7 i 35.5^3.6 i 26.1 ±3.9 X 22.5±3.8 i **· 10 · 所有藥物係以局部方式用500微克劑量（2χ 25微升）給到眼部。FasudiH系調配在含有〇·〇1%氯苄烷氨的磷酸鹽緩衝食鹽水中。+在對側未處理的正常眼壓眼睛或在經賦形劑處理的高眼壓眼睛中觀察到沒有明顯的相對於基線值之I0P變 15 化。++在前側未處理眼中未觀察到機對於基線值的明顯 IOP變化。MIOP=猴子眼内壓。n==研究中的動物數目。實施例2 將化合物Π (鹽酸鹽）以75和150微克的劑量，局部投 16 200301128 玖、發明說明藥到DutchBelted(DB)兔子的眼睛。其結果列於表2中。表2 Fasudil對Dutch Belted兔子IOP的劑量-反應研究化合物 —1線… fOP 厂，J對於基？，儒3hr :r 索1組 Pasudil 150 uq OD 33.0±0.θ 8.8±3.8 1 11.5±3.2 i 14 6±3.5 i 3.4±27 i 0.5±3.2 T 集1叙酽劑 33.8±0.6 3 3±1.9 i 3.7i2.4 丄 5.7±2.6i 0±2A i 2.1 ±3.2 Γ 第2組 Fasudil 75 ug OD 34.3+0.8 3.2土2.8 i 3.3±1.9i 1.7±271 5.2+2.2 i 2,9士 2.1 i 裹2組驗劑 33.8±0,6 t.1 ±0.6 T 5.9±2.6 t 6.0±3.9 r 4.5±1.9t 1.9±3.4 t 所有藥物係以局部方式（lx 30微升）投藥到眼部。所有化合物係經調配到含有0·01 %氯卡烧|安的磷酸鹽緩衝食鹽水中。N=6動物/組；OD=經藥物處理的眼睛；〇s=經賦形劑處理的對側眼睛。 10 實施例3

用NZA兔子進行類似實施例2中所述之劑量研究。將化合物Π (鹽酸鹽）以50，125和250微克的劑量用局部眼用方式給藥。此研究的結果到於表3中。表3 Fasudil對於NZA兔子IOP的劑量-反應研究 15 17 200301128 玖、發明說明化合物 top (miriHcf) 0.5 Nr ff於基線醪化％ : 4 hr 第1組 Fasudil 250 μα 00 20.6t〇.3 5.5土6.7 ΐ 21.115.4 i 24,916,1 l 25.1 ±4.1 i 16.3±4.0 丄賦形_ OS 2t.2±.5 1.1±3,7i 4.4±3.4 T 2.7±3.2T 27±3.9 T 5.4土3.6 丁第2通 Fasudll 125 uq OD 20‘4±.7 2.8±3.8 T 11-6±2.9 i 1i.0±4.7 l 7.0±4.8 丄 5.1±2.7i os 1,111111 21.3+.6 5.3±2,6 T 8.3±6.0 T 7.3±4.6 T 7.2±5.3 T 17.116.5 t 5r^ w J3cL Fasudil …|g迎…— , 21.3±.5 --------- 1.6上3.0 i 3.2±3.1 T 2.1t4.7 t 1.7±4.3i 10,8±5 J T Ο ίΰΐΧ 賦形劑 OS 21 4±.8 6 7±4.1 T 9.1.Ϊ1.7 T 3.6±3.3 T 9.8±7.6 T 7.414.5 t 所有藥物係以局部方式（1χ 3〇微升)投藥到眼部。所有化口物白經凋配到含有〇·〇 1%氣苄烷銨的磷酸鹽緩衝食鹽水 5中。N=6動物/組；〇D=經藥物處理的眼睛；〇s=經賦形劑處理的對側眼睛。實施例4 在正常眼壓猴子中評估化合物π重複給藥對I〇p降低的幅度和持續期之影響。如表4中所示者，以三次分隔1〇 10分鐘的給藥投藥合計900微克的化合物JJ (鹽酸鹽）導致明顯的IOP降低。表4 Fasudil重複給藥對於正常眼壓Cyn〇m〇lgus猴子的 IOP之影響 18 200301128 玖、發明說明 1 , ·.. 化合物丨OP (mmHg) " 相對於基線的變化％ 1 hr 3 hr 5 hr Fasudil 900 pg OS 20.6 土 0.8 23.1 ±2,8 丄 23.1 ±3,3 1 19.3±3.2 i 賦形殛 3 x 30 μΙ OS 20.2土0,8 4.1 ±1.8 丄 0.3±4.4 T 丨 1.1土3.7 丄

Fasudil係以3x 30微升局部投藥（lx 30微升，相隔1〇分鐘）。N=10藥物處理組而N=5賦形劑處理組。Fasudil係經調配 5 在含〇_〇1%氣苄烷銨的磷酸鹽緩衝食鹽水中。實施例5 局部眼用方劑成份 % (w/v) 化合物I (鹽酸鹽） 1.5 氯苄烷銨 0.01 磷酸鹽緩衝食鹽水適童到100

具有持續釋放性的局部眼用方劑 19 200301128 玖、發明說明成份 % (w/v) 化合物I (鹽酸鹽） 1.0 Carbomer 934P or Carbomer 974P 0. 5 NaCl 0.4 甘露糖醇 2.4 乙底酸二納 0.01 BAC 0.01 注射用水適量到100 調整pH用的NaOH或HC1 週童

實施例7 系統方劑（口服）成份重量比例化合物I (鹽酸鹽） 50 檸檬酸鈉 20 海藻酸 5 聚乙烯基吡咯蘭 15 硬脂酸鎂 5

製備：將乾組成物充分地摻合，用所得混合物打製成錠，每錠的大小為使其含有10毫克的化合物Π (鹽酸鹽）。 20 200301128 玖、發明說明實施例8 眼内或眼周圍方劑 (供玻璃狀體内或眼周圍注射所用者）成份 % (w/v) 化合物I (鹽酸鹽） 0.002 無菌經平衡的鹽溶液適量到100 i

實施例9 治療方法（局部）經由用實施例5的方劑局部給藥以治療患有高ιορ及 1〇 /或視域損失的患者。對受害眼睛每天投藥1至4次一滴 30微米的方劑藉此降低ιορ及/或視域損失的進展。實施例10 治療方法（系統）用實施例7的方劑經由口服給藥治療患有高ιορ及/ 15 或視域損失的患者。每天經口投藥1至4次的一或多粒該錠劑藉此降低IOP及/或視域損失的進展。實施例11 治療方法（眼内或眼周圍）用實施例8方劑經由玻璃狀體内或眼周圍給藥治療患 21 200301128 玖、發明說明有高IOP及/或視域損失的患者。對受患眼睛每月投藥一次10至25微升的該方劑由是降低IOP及/或視域損失的進展。實施例12 5 給NZA兔子的眼睛局部投藥其他的異喹啉磺醯胺。其結果列於下面的表5中。表5 其他的異喹啉磺酸胺對NZA兔子IOP的影響化合物基線 ΙΟΡ (mrnHg) ⑽麵於ffr的變德伽广Hi ό〇 20.4±0.8 14,6土2.6 i 7,2 土 4.1 丄 0.9±3.5 T ο 0 19.5 土 0·5 7,7±4.3 i 14.510.5 ί 0.8±2.3 ί όο 15.6±0.5 16.8±5.7 T 16.0±5.7 ΐ 37.0±4.1 T Η 00 16.2±0·3 9·9±3·5 i 9,4±1.9 i 3.3±3.8 t

所有藥物係以500微克（2x 25微升）劑量用局部方式投藥到眼睛。所有化合物係經調配在含有0.01%氣苄烷銨的磷酸鹽緩衝食鹽水中，且於所有情況中N=7。 22 200301128 玖、發明說明本發明己對照其某些較佳實施例說明過；不過，必須了解者其可用其別的特殊形式或變化形式實施而不違離其旨意在基本特性。所以上文所述實施例要認為是在所有方面白為闡述性者而非限制性者，本發明範圍係後附申請專利範圍所示而非前述說明部份所表者。【圖式簡單說明】（無）

23

Claims

20030112^ 拾、申請專利範圍 h 一種用以治療-患有青光眼、高眼壓、眼局部缺血和相關疾病之-種或多種病況的患者之眼科組成物，其包括一治療有效量的具有下式之化合物作為唯一㈣療活性組份：

其中R表氫原子、氯原子或經基；且當R1表氫原子時， A表伸乙基，該伸乙基為未經取代者或為具有丨至6 個碳原子的烷基、苯基或苄基所取代者，

R2和R3係彼此直接鍵結因而形成三亞曱基，該三亞甲基為未經取代或為經具有丨至6個碳原子的烷基、苯基或苄基所取代者，且 R4表氫原子及具有1至6個碳原子的烷基；且當R1表氣原子或羥基時， A表具有2至6個碳原子的伸烷基，該伸烷基可為未經取代或為具有1至6個碳原子的烧基所取代者， R2和R3不彼此鍵結且各自表示氫原子或具有1至6個碳原子的烷基’或R2和R3彼此直接鍵結，而藉此形成一個伸乙基，該伸乙基為未經取代或為具有 24 200301128 拾、申請專利範圍 1至6個碳原子的烷基所取代者，或形成一個三亞甲基，該三亞甲基為未經取代或為具有1至6個碳原子的烷基所取代者；且 R4表氫原子、具1至6個碳原子的烷基或脒基； 5 及其藥學上接受的鹽類及供之所用的眼科上可接受之載劑。 2. —種用以治療一患有青光眼、高眼壓、眼局部缺血和相關疾病之一種或多種病況的患者之眼科組成物，其包括一治療有效量的具有下式之化合物：

其中R1表氫原子、氣原子或羥基；且當R1表氫原子時，鲁 A表伸乙基，該伸乙基為未經取代者或為具有丨至6 個碳原子的烷基、苯基或苄基所取代者， R2和R3係彼此直接鍵結因而形成三亞甲基，該三亞甲基為未經取代或為經具有丨至6個碳原子的烷基、苯基或苄基所取代者，且 R4表氫原子及具有1至6個碳原子的烷基；但下列化合物被排除在外： 25 200301128 拾、申請專利範圍 R

(m) 當R1表氣原子或羥基時， A表具有2至6個碳原子的伸烧基，該伸烧基可為未經取代或為具有1至6個碳原子的烧基所取代者， R和R不彼此鍵結且各自表不氮原子或具有1至6個碳原子的烷基，或R2和R3彼此直接鍵結，而藉此形成一個伸乙基，該伸乙基為未經取代或為具有 1至6個碳原子的烷基所取代者，或形成一個三亞 10

甲基，該三亞甲基為未經取代或為具有丨至6個碳原子的烧基所取代者；且

表氫原子、具1至6個碳原子的烧基或脒基；之^其藥學上接受的鹽類及供之所用的眼科上可接受 26 200301128 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第無圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：