SK9622002A3 - Novel tetrahydropyridines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents
Novel tetrahydropyridines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same Download PDFInfo
- Publication number
- SK9622002A3 SK9622002A3 SK962-2002A SK9622002A SK9622002A3 SK 9622002 A3 SK9622002 A3 SK 9622002A3 SK 9622002 A SK9622002 A SK 9622002A SK 9622002 A3 SK9622002 A3 SK 9622002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salts
- disease
- solvates
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 4
- 206010040560 shock Diseases 0.000 claims description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 claims 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HOVPXJOSTYXDCM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2SC=CC2=C1 HOVPXJOSTYXDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 tri (dimethylamino) benzotriazol-1-yloxyphosphonium hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 6
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- AKKCLCWSGUQJBE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2C(C)=C(C)OC2=C1 AKKCLCWSGUQJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCVUUDCGKXNEKL-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-yl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC1)C=1CCN(CC1)C=1OC2=C(C1)C=CC=C2)(F)F KCVUUDCGKXNEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUHSUCWJTGBTNA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=COC4=CC=3)CC=2)=C1 PUHSUCWJTGBTNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVWMIMKZFCHZDI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzofuran-6-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4OC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 JVWMIMKZFCHZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMWQSFNGJAEBHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dimethyl-1-benzofuran-5-yl)ethyl]-4-(3-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C2C(C)=C(C)OC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(F)=C1 XMWQSFNGJAEBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCSQVPFKWBITPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dimethyl-1-benzofuran-5-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C2C(C)=C(C)OC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XCSQVPFKWBITPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVSHPVFMZDQIPN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dimethyl-1-benzofuran-6-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C2C(C)=C(C)OC2=CC=1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BVSHPVFMZDQIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUJVUNNKOUGASI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-methyl-1-benzofuran-5-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C2C(C)=COC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UUJVUNNKOUGASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWDSPQULAINCQQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzothiophen-2-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC=1)C=1CCN(CC=1)CCC=1SC2=C(C=1)C=CC=C2)(F)F KWDSPQULAINCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXHXLZGPUKXKFN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CSC4=CC=3)CC=2)=C1 GXHXLZGPUKXKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBIHNGYGIBAAHA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4SC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 GBIHNGYGIBAAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHFZWVUJZJWILU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dimethyl-1-benzothiophen-6-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C2C(C)=C(C)SC2=CC=1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 OHFZWVUJZJWILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUTBNKYATQJDLC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OC=CC2=C1 XUTBNKYATQJDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFVHZPMQGRFPMM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-6-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2C=COC2=C1 SFVHZPMQGRFPMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPXIUMYPOKBSPX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-6-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2C=CSC2=C1 XPXIUMYPOKBSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUTUSKLGEHXUEA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-1-benzofuran-6-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2C(C)=C(C)OC2=C1 SUTUSKLGEHXUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZYDIOVISWMTNG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-1-benzothiophen-5-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2C(C)=C(C)SC2=C1 VZYDIOVISWMTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTSVAOBARANITQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OC(C)=CC2=C1 JTSVAOBARANITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMDVAXPWGLGIGK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2C(C)=COC2=C1 HMDVAXPWGLGIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWMYNBPYHSLIR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=N1 WPWMYNBPYHSLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXCGGDGMMFAWFK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-[2-(2,3-dimethyl-1-benzofuran-6-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]pyridine Chemical compound C=1C=C2C(C)=C(C)OC2=CC=1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(Cl)=N1 HXCGGDGMMFAWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILCNYFXNNQYRJP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 ILCNYFXNNQYRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEGUNMMNONUOHR-UHFFFAOYSA-N CC=1OC2=C(C1C)C=CC(=C2)CCN2CCC(C=C2)C2=NC(=CC=C2)Cl Chemical compound CC=1OC2=C(C1C)C=CC(=C2)CCN2CCC(C=C2)C2=NC(=CC=C2)Cl PEGUNMMNONUOHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- HYUPPKVFCGIMDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HYUPPKVFCGIMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940125422 potassium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940077452 recombinant interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Description
Tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto tetrahydropyridíny a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových :tetrahydropyridínov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré tieto tetrahydropyridíny obsahujú.
Doterajší stav techniky
V patentovom dokumente WO92/07831 sú opísané tetrahydropyridíny substituované benzofurán-6-alkylovou skupinou nesúcou v alkylovom reťazci trojitú väzbu, ktoré majú dopamínergickú účinnosť.
Teraz sa zistilo, že niektoré tetrahydropyridíny substituované benzofuryl-alkylovou alebo benzotienyl-alkylovou skupinou majú výraznú účinnosť na moduláciu faktora TNF-alfa (Tumor Necrosis Factor).
Faktor TNF-alfa je cytokínom, ktorý v nedávnej dobe vyvolal záujem ako mediátor imunity, zápalu, bunkovej proliferácie, fibrózy, atď.. Hladina tohto mediátora je výrazne zvýšená v zápalom zasiahnutom synoviálnom tkanive a tento mediátor plní dôležitú úlohu pri patogenéze autoimunity (Annu.Rep.Med.Chem., 1997, 32:241-250) .
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú teda tetrahydropridíny všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo skupinu CF3,
R2 a R3 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo metylovú skupinu, n a n' znamenajú nezávisle jeden od druhého 0 alebo 1, * znamená polohy pripojenia,
A znamená N alebo CH,
X znamená atóm síry alebo atóm kyslíka,
R4 a R5 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, ako aj ich soli alebo solváty.
Pod pojmom „alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov je potrebné rozumieť jednovalenčnú uhľovodíkovú skupinu s nasýteným priamym alebo rozvetveným reťazcom.
Pod pojmom „atóm halogénu je potrebné rozumieť atóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu a atóm fluóru.
Výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom n znamená nulu.
Ďalšími výhodnými vzorca I, v ktorom sa R1 zlúčeninami sú nachádza v polohe
Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny benzénu.
zlúčeniny všeobecného všeobecného
Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu CF3.
vzorca I, v ktorom R2 a R3 znamenajú atóm vodíka.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 a R5 znamenajú metylovú skupinu.
tak
Soli zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca I zahŕňajú adičné soli s farmaceutický prijateľnými minerálnymi alebo organickými kyselinami, akými sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogénsulfát, maleát, tartarát, fumarát, glukonát, dihydrogénfosfát, citrát, metánsulfonát a 2-naftalénsulfonát, ako aj adičné soli, ktoré umožňujú separáciu alebo vhodnú kryštalizáciu zlúčenín všeobecného vzorca I, akými sú napríklad pikrát, oxalát alebo adičné soli s opticky aktívnymi kyselinami, akými sú napríklad kyseliny kamfosulfónové, kyseliny mandľové alebo substituované kyseliny mandľové.
Súčasť vynálezu tvoria aj opticky čisté stereoizoméry, ako aj zmesi s ľubovoľným pomerom izomérov zlúčenín všeobecného vzorca I existujúce v dôsledku asymetrického uhlíka v prípade, keď jeden z R2 a R3 znamená metylovú skupinu a druhý z uvedených všeobecných substituentov znamená atóm vodíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť syntetizované spôsobom, pri ktorom sa
a) zlúčenina všeobecného vzorca II
v ktorom A a R1 majú vyššie uvedené významy, uvedie do reakcie s funkčným derivátom kyseliny všeobecného vzorca III
(III) v ktorom R2, R3, R4, R5 n a X majú vyššie uvedené významy,
b) redukuje karbonylová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca IV
c) a dehydratuje piperidinolový
V medziprodukt všeobecného vzorca
| HO | ||
| r | J y | R3 |
| R' |
d) potom sa izoluje takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I a prípadne sa prevedie na niektorú z jej solí alebo na niektorý z jej solvátov alebo na jej N-oxid (n'=l vo všeobecnom vzorci I) ·
Ako vhodný funkčný derivát kyseliny všeobecného vzorca III je možné použiť voľnú kyselinu, ktorá je prípadne aktivovaná (napríklad tri(dimetylamino)benzotriazol-l-yloxyfosfóniumhexafluórfosfátom [BOP] ), anhydrid, zmesný anhydrid, aktívny ester alebo halogenid kyseliny, výhodne bromid kyseliny. Z aktívnych esterov je zvlášť výhodný p-nitrofenylester, i keď metoxyfenylester, tritylester, benzhydrylester a obdobné estery sú tiež vhodné.
Reakčný stupeň a) sa môže vhodne uskutočniť v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi -10 °C a teplotou refluxu.
Môže byť výhodné uskutočniť uvedenú reakciu v chlade v prípade, že táto reakcia je exotermická, ako je to v prípade, keď sa ako funkčný derivát kyseliny všeobecného vzorca III použije chlorid.
Ako reakčné rozpúšťadlo sa výhodne použije halogénované rozpúšťadlo, akým je metylénchlorid, dichlóretán, 1,1,1trichlóretán, chloroform a podobné halogénované rozpúšťadlá, i keď sa tiež môžu použiť iné organické rozpúšťadlá zlúčitelné s použitými reakčnými zložkami, ako napríklad dioxán, tetrahydrofurán, alebo uhľovodík, akým je napríklad hexán.
Uvedená reakcia sa môže vhodne uskutočniť v prítomnosti činidla viažuceho protóny, akým je napríklad uhličitan alkalického kovu alebo terciárny amín, akým je napríklad trietylamín.
Redukčný stupeň b) sa môže vhodne uskutočniť zvyčajnými technikami s použitím príslušných redukčných činidiel, akými sú borándimetylsulfid ([C^^S-BHj) , alumíniumhydridy alebo lítiumaluminiumhydrid, v internom organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 0 °C a teplotou refluxu.
Pod pojmom „inertné organické rozpúšťadlo sa tu rozumie rozpúšťadlo, ktoré nevstupuje do interakcie s danou reakciou. Takými rozpúšťadlami sú napríklad étery, ako napríklad dietyléter, tetrahydrofurán (THF), dioxán alebo 1,2-dimetoxyetán.
Pri výhodnej forme uskutočnenia sa proces uskutočňuje v prebytku borándimetylsulfidu vzhľadom na východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca II pri teplote refluxu a prípadne v inertnej atmosfére. Redukcia sa zvyčajne ukončí po niekoľkých
Dehydratačný stupeň c) sa ľahko uskutočni napríklad s použitím kyseliny octovej a kyseliny sírovej pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu použitého rozpúšťadla alebo s použitím kyseliny paratoluénsulfónovej v organickom rozpúšťadle, akým je napríklad benzén, toluén alebo chlórbenzén.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť tiež pripravené kondenzáciou tetrahydropyridínu všeobecného vzorca VI hodinách .
(VI) v ktorom A a R1 majú vyššie uvedené významy, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII,
(VII) v ktorom R2, R3, R4, R5, n a X majú vyššie uvedené významy a Q znamená odstupujúcu skupinu, izoláciou takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I a prípadnou transformáciou tejto zlúčeniny na niektorú z jej solí, niektorý z jej solvátov alebo na jej Noxid.
Ako odstupujúca skupina Q sa môže použiť atóm halogénu alebo každá skupina, ktorá je schopná kondenzácie s amínom. Uvedená kondenzačná reakcia sa uskutoční obvyklým spôsobom zmiešaním východiskových zlúčenín všeobecného vzorca VI a všeobecného vzorca VII v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, napríklad metanol alebo butanol, v prítomnosti bázy, akou je uhličitan alkalického kovu, pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu použitého rozpúšťadla.
Požadovaná zlúčenina sa izoluje konvenčnými izolačnými technikami vo forme voľnej bázy alebo vo forme niektorej z jej soli. Voľná báza sa môže previesť na niektorú z jej soli vysolovanim v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, výhodne etanol alebo izopropanol, éter, ako napríklad 1,2-dimetoxyetán, etylacetát, acetón alebo uhľovodík, ako napríklad hexán. Voľná báza môže byť prevedená konvenčnými metódami na N-oxid, napríklad pôsobením kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej.
Východiskové zlúčeniny všeobecných vzorcov II, III, VI a VII sú buď známe zlúčeniny alebo môžu byť pripravené spôsobmi, ktoré sú podobné so spôsobmi prípravy už známych zlúčenín.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú výhodné vlastnosti týkajúce sa inhibície faktora TNF-a.
Tieto vlastnosti sú preukázané pomocou testu, pri ktorom sa meria účinok molekúl na syntézu faktora TNF-α indukovanou u myší Balb/c lipopolysacharidom (LPS) Escherichía coli (055:B5, Sigma, ST Luois,Mo).
Testované produkty sa podávajú orálne skupinám po 5 myších samičkách Balb/c (Charles River, Francúzsko) starých 7 až 8 týždňov. Po hodine sa intravenózne podá LPS (10 pg/myš). 1,5 hodiny po tomto podaní sa odoberie pokusným zvieratám krv. Vzorky sa odstredia a plazma sa oddelí a uchováva pri teplote -80 °C. Faktor TNF-α sa meria s použitím komerčných súprav (R a D, Abingdon, Veľká Británia).
Pri tomto teste sa ukázalo, že reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné pri inhibícii syntézy faktora TNF-α, a to dokonca vo velmi nízkych dávkach.
V dôsledku tejto účinnosti a nízkej toxicity sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli alebo solváty použiť pri liečení chorôb spojených s imunitnými a zápalovými poruchami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu použiť najmä pri liečení aterosklerózy, autoimunitných ochorení, chorôb, ktoré spôsobujú demyelinizáciu neurónov (t. j. chorôb ako napríklad roztrúsená skleróza), astmy, reumatoidnej artritídy, fibrotických chorôb, pulmonálnej idiopatickej fibrózy, cystickej fibrózy, glomerulonefritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy, dny, kostnej a chrupavkovitej resorpcie, osteoporózy, Pagetovej choroby, mnohopočetného myelómu, uveoretinitídy, septických šokov, septikémie, endotoxických šokov, reakcie štepu voči hostiteľovi, odmietnutia štepov, respiračných ťažkostí u dospelých osôb, silikózy, azbestózy, pulmonálnej sarkoidózy, Crohnovej choroby, ulcerativnej kolitídy, laterálnej amyotrofnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Paŕkinsonovej choroby, roztrúsenej tuberkulózy kože, hemodynamických šokov, ischemických patológii (infarkt myokardu, myokardická ischémia, cievny kŕč, srdcová angína, srdcová nedostatočnosť, srdcový záchvat), postischemických reperfúznych lézií, malárie, mykobakteriálnych infekcii, meningitidy, lepry, vírusových infekcii (HIV, cytomegalovirus, herpesový vírus), oportúnnych infekcií spojených s AIDS, tuberkulózy, lupienky, atopickej a kontaktnej dermatózy, diabetu, kachexie, rakoviny a lézií spôsobených ožiarením.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty sa podávajú orálne alebo parenterálne, výhodne orálne.
Vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu na orálne podanie môže byť účinná látka podaná v jednotkových aplikačných dávkach v zmesi s klasickými farmaceutickými nosičmi zvieratám alebo ľuďom na liečenie chorobných stavov uvedených pred týmto. Takéto vhodné jednotkové aplikačné formy obsahujú napríklad prípadne rozlomitelné tablety, želatínové kapsule, prášky, granule a orálne roztoky alebo suspenzie.
V prípade, že sa pripravuje pevná kompozícia vo forme tabliet, potom sa hlavná účinná .látka zmieša s farmaceutickým nosičom, akým je napríklad želatína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, mastenec a arabská guma. Tieto tablety môžu byť buď potiahnuté sacharózou alebo inými vhodnými látkami alebo spracované tak, aby mali prolongovaný alebo spomalený účinok a aby plynulým spôsobom uvoľňovali vopred stanovené množstvo účinnej látky.
Prípravok vo forme želatínových kapsúl sa získa zmiešaním účinnej látky s riedidlom a zavedením získanej zmesi do mäkkých alebo tvrdých želatínových kapsúl.
Prípravok vo forme sirupu alebo elixíru môže obsahovať účinnú látku v kombinácii so sladidlom, ktoré je výhodne nekalorické, metylparabénom a propylparabénom vo funkcii antiseptík, ako aj s činidlom poskytujúcim príslušnú chuť a farbivom.
Prášky alebo granule dispergovateľné vo vode môžu obsahovať účinnú látku v zmesi s dispergačnými činidlami alebo zmáčadlami alebo so suspenzačnými činidlami, ako je napríklad polyvinylpyrolidón, ako aj so sladidlami a látkami korigujúcimi chuť.
Účinná látka môže byť formovaná tiež vo forme mikrokapsulí, prípadne v kombinácii s jedným alebo niekoľkými nosičmi alebo s jednou alebo niekoľkými prísadami.
Vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu môže byť účinná látka tiež vo forme inklúzneho komplexu v cyklodextrínoch, ich éteroch alebo esteroch.
Množstvo účinnej látky určenej na podanie bude vždy závisieť od miery pokročilosti choroby, ako aj od veku a hmotnosti pacienta. Jednotkové dávky všeobecne obsahujú 0,001 až 100 mg, lepšie 0,01 až 50 mg, prednostne 0,1 až 20 mg a výhodne 0,5 až 10 mg účinnej látky.
Ďalším predmetom vynálezu je kombinovaný prípravok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných solí alebo niektorý z jej farmaceutický prijateľných solvátov a aspoň jednu zlúčeninu zvolenú z množiny zahŕňajúcej imunosupresívne činidlá, ako napríklad interferón beta-lb; adrenokortikotropný hormón; glukokortikoidy, ako napríklad prednison alebo metylprednisolón; inhibítory interleukínu-1, metatrexát.
Vynález sa týka najmä kombinovaného prípravku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných solí alebo niektorý z jej farmaceutický prijateľných solvátov a aspoň jednu zlúčeninu zvolenú z množiny zahŕňajúcej roquinimex (1,2-dihydro-4-hydroxy-N,l-dimetyl-2-οχο3-chinolínkarboxanilid) , myloran (produkt spoločnosti Autoimmune obsahujúci bovinný myelín) , antegren (monoklonálna ľudská protilátka spoločnosti Elan/Athena Neurosciences) a rekombinantný interferón β-lb.
Ďalšími kombinovanými prípravkami sú prípravky tvorené zlúčeninou všeobecného vzorca I alebo niektorou z jej farmaceutický prijateľných solí alebo niektorého z jej farmaceutický prijateľných solvátov a blokátoru draslíkových kanálov, akým je napríklad fampridín (4-aminopyridín).
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečenia chorôb spojených s imunitnými a zápalovými poruchami, najmä aterosklerózy, autoimunitných ochorení, chorôb, ktoré spôsobujú demyelizáciu neurónov (t. j. chorôb ako napríklad roztrúsená skleróza), astmy, reumatoidnej artritídy, fibrotických chorôb, pulmonálnej idiopatickej fibrózy, cystickej fibrózy, glomerulonefritídy, reumatoidnej spondyltitídy, osteoartritídy, dny, kostnej a chrupavkovitej resorpcie, osteoporózy, Pagetovej choroby, mnohopočetného myelómu, uveoretinitídy, septických šokov, septikémie, endotoxinických šokov, reakcie štepu voči hostiteľovi, odmietnutia štepov, respiračných ťažkostí u dospelých osôb, silikózy, azbestózy, pulmonálnej sarkoidózy, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, laterálnej amyotrofnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, roztrúsenej tuberkulózy kože, hemodynamických šokov, ischemických patológií (infarkt myokardu, myokardická ischémia, cievny kŕč, srdcová angína, srdcová nedostatočnosť, srdcový záchvat), postischemických reperfúznych lézií, malárie, mykobakteriálnych infekcií, meningitídy, lepry, vírusových infekcií (HIV, cytomegalovírus, herpesový vírus), oportúnnych infekcií spojených s AIDS, tuberkulózy, lupienky, atopickej a kontaktnej dermatózy, diabetu, kachexie, rakoviny a lézií spôsobených ožiarením, ktorého podstata spočíva v tom, že sa podá zlúčenina všeobecného vzorca I alebo niektorá z jej farmaceutický prijateľných solí alebo niektorý z jej farmaceutický prijateľných solvátov, a to samostatne alebo v kombinácii s ďalšími' účinnými látkami.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračnú funkciu a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom popisnej časti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
5-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyrid-lyl)etyl)benzotiofén a jeho oxalát la) 5-(2-(4-Hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidino)etyl)benzotiofén
Zmes 1,47 g (0,006 mol) 4-hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidínu, 30 ml metylénchloridu, 2,25 ml (0,0162 mol) trietylamínu, 1,15 g (0,006 mol) kyseliny benzotiofén-5-octovej (pripravenej spôsobom opísaným v J.Med.Chem. 1997, 40(7):104972) a 2,7 g (0,006 mol)
BOP sa mieša počas 3 hodín pri laboratórnej teplote. K zmesi sa pridá etylacetát,
IN kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou, zmes sa premyje ďalej roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nakoniec ešte vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, sfiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Takto získaný surový produkt rozpustený v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu (THF) sa zahrieva pri vare pod spätným chladičom počas 5'hodín, potom sa pridá 1,1 ml roztoku BH3Me2S a 15 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa ochladí na teplotu 0°C, po kvapkách sa k nej pridá 20 ml metanolu. Zmes sa zahrieva pri vare pod spätným chladičom počas 30 minút, metanol sa odparí a zbytok sa vyberie v zmesi NH4OH a etylacetátu v objemovom pomere 1:1. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením. Surový reakčný produkt sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu ako eluenta. Získa sa 0,9 g požadovaného produktu.
lb) 5-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyrid-1yl)etylbenzotiofén a jeho oxalát
Zahrievaním 0,8 g (0,0042 mol) kyseliny paratoluénsulfónovej a 45 ml chlórbenzénu sa oddestiluje 25 ml rozpúšťadla. Pripraví sa Markussonova aparatúra pod dusíkovou atmosférou a k zmesi sa po ochladení pridá 0,9 g (0,0022 mol) produktu z predchádzajúceho stupňa rozpusteného v 25 ml chlórbenzénu. Zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, následne sa zmes naleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Fáza sa rozdelí, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, sfiltruje sa a zbaví sa rozpúšťadla odparením. Získa sa požadovaná zlúčenina vo forme bázy a pripraví sa oxalátová soľ tejto bázy pomocou roztoku izopropanolu nasýteného kyselinou oxálovou.
Teplota topenia oxalátu: 195-197 °C.
Príklad 2
5-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl) -1,2,3, 6-tetrahydropyrid-1yl)etyl)benzofurán a jeho oxalát
2a) Kyselina benzofurán-5-octová
Zmieša sa 5 g (0,033 mol) kyseliny 4-hydroxyfenyloctovej a 30 ml dimetylsulfoxidu (DMSO) a k získanej zmesi sa pridá 5,7 ml 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Po desiatich minútach pri laboratórnej teplote sa pridá 5,16 ml (0,033 mol) brómacetaldehyddimetylacetálu a zmes sa zahrieva na teplotu 110 °C počas1 4 hodín. Zmes sa potom naleje do 1 N kyseliny chlo rovodíkovej a extrahuje dietyléterom, následne sa organická fáza vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením. Zmieša sa 7,85 g (0,029 mol) takto získaného produktu s 50 ml absolútneho etanolu a k získanej zmesi sa pridá 1,5 mmol kyseliny p-toluénsulfdnovej. Zmes sa potom zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Odparí sa etanol a zvyšok sa vyberie 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného, až kým sa nedosiahne neutrálna hodnota pH, následne sa organická fáza vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením. 6,57 g kyseliny polyfosforečnej a 40 ml benzénu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, následne sa po 15 minútach pridá 7,06 g vyššie uvedeným spôsobom získaného produktu rozpusteného v 4 ml benzénu a zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Benzén sa odstráni, zvyšok sa ' premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec roztokom chloridu sodného. Získa sa požadovaný produkt, ktorý sa prečistí flash chromatografíou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 9:1. Získa sa 0,93 g požadovaného produktu.
2b) 5-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyrid-lyl)etyl)benzofurán a jeho oxalát
Postupuje sa rovnako ako v príklade la) a lb) , pričom sa však použije produkt zo stupňa 2a) namiesto kyseliny benzotiofén-5-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia oxalátu: 189 až 191 °C.
Príklad 3
6-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzofurán a jeho oxalát
3a) Kyselina benzofurán-6-octová
Postupuje sa rovnako ako v príklade 2a) , pričom sa však použije kyselina 3-hydroxyfenyloctová namiesto kyseliny 4-hydroxyfenyloctovej a získa sa požadovaná zlúčenina.
3b) 6-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)etyl)benzofurán a jeho oxalát ' Postupuje sa rovnako ako v príklade la) a lb) , pričom sa však použije produkt zo stupňa 3a) namiesto kyseliny benzotiofén-5-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia oxalátu: 179 až 181 °C.
Príklad 4
2,3-Dimetyl-5-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzofurán a jeho oxalát
4a) Kyselina 2,3-dimetylbenzofurán-5-octová
Zmieša sa 5 g kyseliny 4-hydroxyfenyloctovej (0,033 mol) a 100 ml bezvodého etanolu, následne sa k získanej zmesi pridá 1,6 mmol kyseliny p-toluénsulfónovej. Zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Etanol sa odparí a zvyšok sa vyberie etyléterom, premyje sa 5 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného, až kým sa nedosiahne neutrálna reakcia, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením. 6 g (0,033 mol) takto získaného produktu v 150 ml bezvodého acetónu sa zahrieva do varu pod spätným chladičom. Pridá sa 4,45 g (0,033 mol) krotylbromidu, 9,33 g uhličitanu draselného ' a 480 mg jodidu sodného, následne sa získaná zmes zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 12 hodín. Uhličitan draselný sa odfiltruje, acetón sa odparí a zvyšok sa vyberie etyléterom a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa zahrieva na teplotu 220 °C bez rozpúšťadla počas 30 minút. 500 mg takto získaného produktu sa rozpustí v 20 ml metylénchloridu a pridá sa 0,548 g jódu a 0,124 μΐ chloridu ciničitého. Zmes sa mieša počas 3 hodín, následne sa naleje do zmesi vody a Xadu a získaná zmes sa neutralizuje 0,5 N roztokom hydroxidu sodného. Organická fáza sa premyje 5 % vodným roztokom hydrogensiričitanu sodného a potom vodou. Takto získaný produkt sa spoločne s 150 ml metanolu a 0,43 g hydroxidu sodného zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, pridá sa 1 N kyselina chlorovodíková, až kým sa nedosiahne kyslá hodnota pH, a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Získa sa požadovaný produkt, ktorý sa prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 7:3.
4b) 2,3-Dimetyl-5-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzofurán a jeho oxalát
Postupuje sa rovnako ako v príklade la) a lb) , pričom sa však použije produkt zo stupňa 4a) namiesto kyseliny benzotiofén-5-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia oxalátu: 206 až 208 °C.
Príklad 5
2-Metyl-5-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid1-yl)benzofurán a jeho oxalát
5a) Kyselina 2-metylbenzofurán-5-octová
Postupuje sa rovnako ako v príklade 4a) , pričom sa však použije alylbromid namiesto krotylbromidu a získa sa požadovaná zlúčenina.
5b) 2-Metyl-5-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)benzofurán a jeho oxalát
Postupuje sa rovnako ako v príklade la) a lb) , pričom sa však použije produkt zo stupňa 5a) namiesto kyseliny benzotiofén-5-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia oxalátu: 161 až 163 °C.
Príklad 6
3-Metyl-5-(2-(4-(3-trífluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid1-yl)etyl)benzofurán a jeho oxalát
6a) Kyselina (3-metylbenzofurán-5-yl)octová g (0,027 mol) etyl-4-hydroxyfenylacetátu, 120 ml acetónu, 7,8 g uhličitanu draselného, 400 mg jodidu sodného a 2,19 ml chlóracetónu sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Uhličitan draselný sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie dietyléterom a premyje vodou. 3,64 g získaného produktu sa zmieša s 25 ml 2,2-dimetoxypropánu a k získanej zmesi sa pridá 0,4 mmol kyseliny p-toluénsulfónovej. Zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas troch hodín. Pridá sa etylacetát a zmes sa premyje 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného. 4,2 g kyseliny polyfosforečnej a 24 ml benzénu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a po 15 minútach sa pridá 3,66 g vyššie uvedeným spôsobom získaného produktu rozpusteného v 4 ml benzénu a získaná zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Odstráni sa benzén, zvyšok sa premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec roztokom chloridu sodného. Produkt sa prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 9:1. Takto získaný produkt sa zmieša s roztokom 22 g hydroxidu draselného v 5,5 ml metanolu a získaná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje metylénchloridom. Fáza sa rozdelí a organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením. Získa sa požadovaná zlúčenina.
6b) 3-Metyl-5-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzofurán a jeho oxalát
Postupuje sa rovnako ako v príklade la) a lb) , pričom sa však použije produkt zo stupňa 6a) namiesto kyseliny benzo tiofén-5-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia oxalátu: 197 až 198 °C.
Príklad 7
6-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyrid-lyl)etyl)benzotiofén a jeho oxalát
Postupuje sa rovnako ako v príklade la) a lb) , pričom sa však použije kyselina benzotiofén-6-octová namiesto kyseliny benzotiofén-5-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia oxalátu: 200 až 201 °C.
Príklad 8
2.3- Dimetyl-6-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzofurán a jeho oxalát
Postupuje sa rovnako ako v príklade la) a lb) , pričom sa však použije kyselina 2,3-dimetylbenzofurán-5-octová namiesto kyseliny benzotiofén-5-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia oxalátu: 196 až 198 °C.
Príklad 9
2.3- Dimetyl-6-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzotiofén a jeho oxalát
Postupuje sa rovnako ako v príklade la) a lb) , pričom sa však použije kyselina 2,3-dimetylbenzotiofén-5-octová namiesto kyseliny benzotiofén-5-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia oxalátu: 194 až 196 °C.
Príklad 10
2,3-Dimetyl-5-(2-(4-(3-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l yl)etyl)benzofurán a jeho oxalát
10a) 2-(2,3-dimetylbenzofurán-5-yl)etyl-metánsulfonát
K suspenzii 3,06 g lítiumalumíniumhydridu v 30 ml tetrahydrofuránu sa pod dusíkovou atmosférou pridá roztok 6,3 g kyseliny 2,3-dimetylbenzofurán-5-octovej v 125 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 4 hodín, potom sa k reakčnej zmesi pridá 100 ml vody. Sol sa odfiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku a získa sa olej . Získaný olej sa rozpustí v 35 ml metylénchloridu, k získanému roztoku sa pridá 3,5 ml trietylamínu a zmes sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Pridá sa 1,4 ml metylchloridu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Zmes sa premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla odparením za zníženého tlaku. Získaný produkt sa prečistí chromatograficky s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 8:2, pričom sa získa požadovaný produkt.
10b) 2, 3-Dimetyl-5-(2-(4-(3-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid1-yl)etyl)benzofurán a jeho oxalát
0,65 g (2,4 mmol) produktu opísaného v predchádzajúcom stupni sa rozpusti v 20 ml butanolu. K získanému roztoku sa pridá 0,52 g (2,4 mmol) 4-(3-fluórfenyl)-1,2 , 3, 6-tetrahydropyridinu a 0,34 g (2,4 mmol) uhličitanu draselného a získaná zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa premyje vodou. Zvyšok sa extrahuje metylénchloridom a organická fáza sa vysuší a zbaví rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 8:2, pričom sa získa požadovaný orodukt. Oxalát sa pripraví pomocou acetónu nasýteného kyselinou oxálovou.
Teplota topenia oxalátu: 203 až 205 °C.
Príklad 11
2,3-Dimetyl-6-(2-(4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrid- —1—yl)etyl)benzofurán a jeho oxalát
11a) 2-(2,3-Dimetylbenzofurán-6-yl)etyl-metánsulfonát
Postupuje sa rovnako ako v príklade 10a), použije kyselina 2,3-dimetylbenzofurán-6-octová liny 2,3-dimetylbenzofurán-5-octovej a získa pričom sa však namiesto kysesa požadovaná zlúčenina.
11b) 2,3-Dimetyl-6-(2-(4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzofurán a jeho oxalát
Postupuje sa rovnako ako v príklade 10b), pričom sa však použije produkt z predchádzajúceho stupňa namiesto .produktu získaného v stupni 10a) a 4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín sa použije namiesto 4-(3-fluórfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridínu. Získa sa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia oxalátu: 199 až 200 °C.
Príklad 12
2,3-Dimetyl-6-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzofurán-N-oxid
K roztoku 0,2 g (0,5 mmol) 2,3-dimetyl-6-(2-(4-(3-trifluórmetylf enyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzofuránu v ml metylénchloridu teploty 0 až 5 °C sa pridá 0,086 g kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej. Zmes sa mieša pri teplote 0 až 5 °C počas 2 hodín, následne sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a fáza sa rozdelí. Organická fáza sa vysuší, sfiltruje a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatograficky s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1, pričom sa získa požadovaný produkt.
Teplota topenia: 83 až 86 °C.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktoromR1 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo skupinu CF3,R2 a R3 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo metylovú skupinu, n a n' znamenajú nezávisle jeden od druhého 0 alebo 1, znamená polohy pripojenia, znamená N alebo CH,X znamená atóm síry alebo atóm kyslíka,R4 a R5 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, ako aj ich soli alebo solváty.
- 2.Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej n znamená nulu.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 je v polohe 3 benzénu.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R2 a R3 každý znamená atóm vodíka.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 znamená skupinu CF3.
- 6. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R4 a R5 každý znamená metylovú skupinu.
- 7. Spôsob prípravy zlúčeniny podía nároku 1, vy j ú c i sa t ý m, že saa) uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorcaII v ktorom derivátom a R1 majú významy uvedené v nároku1, s funkčným kyseliny všeobecného vzorca III (III) v ktorom R2, R3, R4, R5, n a X majú významy uvedené v nároku 1,b) redukuje sa karbonylová skupina zlúčeniny všeobecného vzorcaIVc) dehydratuje sa piperidinolový medziprodukt všeobecného vzorcaV (V)d) izoluje sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca 1 a prípadne sa prevedie na niektorú z jej solí alebo na niektorý z jej solvátov alebo na jej N-oxid.
- 8. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že sa kondenzuje tetrahydropyridín všeobec ného vzorca VI
p- /r\ -c N—H (VI) RV v ktorom A a R1 majú významy uvedené v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII (VII) v ktorom R2, R3, R4, R5, n a X majú vyššie uvedené významy a Q znamená odstupujúcu skupinu, a takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa izoluje a prípadne prevedie na niektorú z jej solí alebo na niektorý z jej solvátov alebo na jej N-oxid. - 9.' Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, r r r r obsahuje zlúčeninu všeobecného niektorú z jej farmaceutický prijateľných jej farmaceutický prijateľných solvátov.že ako účinnú látku podlá nároku 1 alebo solí alebo niektorý z
- 10.,j ú
- 11.vzorca IFarmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyznačuc a sa t ý m, že obsahuje 0,01 až 50 mg účinnej látky.Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných z jej farmaceutický prijateľných solvátov liečenie chorôb spojených s imunitnými a aterosklerózy, autoimunitných ochorení, < demyelinizáciu neurónov, astmy, reumatoidnej artritídy, tických ochorení, pulmonálnej idiopatickej fibrózy, cystickej fibrózy, glomerulonefritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy, dny, kostnej a chrupavkovitej resorpcie, osteoporózy, Pagetovej choroby, mnohopočetného myelómu, uveoretinitídy, tických šokov, septikémie, endotoxických šokov, reakcie voči hostiteľovi, odmietnutie štepov, respiračných osôb, silikózy, azbestózy, pulmonálnej choroby, ulceratívnej kolotídy, laterálnej Alzheimerovej choroby, kože, soli alebo niektorého na prípravu i zápalovými chorôb ktoré liečiv na poruchami, spôsobujú fibrosepštepu ťažkostí u dospelých Crohnovej sklerózy, senej tuberkulózy kože, hemodynamických patológií, postischemických reperfúznych bakteriálnych infekcií, meningitídy, lepry, oportunných infekcií spojených s AIDS, atopickej a kontaktnej dermatózy, diabetu, lézií spôsobených ožiarením.sarkoidózy, amyotrofnej Parkinsonovej choroby, roztrúšokov, ischemických lézií, malárie, mykovírusových infekcií, tuberkulózy, lupienky, kachexie, rakoviny a
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0000113A FR2803593B1 (fr) | 2000-01-06 | 2000-01-06 | Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| PCT/FR2000/003741 WO2001049684A1 (fr) | 2000-01-06 | 2000-12-29 | Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9622002A3 true SK9622002A3 (en) | 2003-03-04 |
| SK285557B6 SK285557B6 (sk) | 2007-03-01 |
Family
ID=8845654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK962-2002A SK285557B6 (sk) | 2000-01-06 | 2000-12-29 | Tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto tetrahydropyridíny a ich použitie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6689797B2 (sk) |
| EP (1) | EP1248785B1 (sk) |
| JP (1) | JP2004501861A (sk) |
| KR (1) | KR100755103B1 (sk) |
| CN (1) | CN1200939C (sk) |
| AT (1) | ATE297918T1 (sk) |
| AU (1) | AU782650B2 (sk) |
| BR (1) | BR0016921A (sk) |
| CA (1) | CA2395969C (sk) |
| CZ (1) | CZ300658B6 (sk) |
| DE (1) | DE60020885T2 (sk) |
| EA (1) | EA004858B1 (sk) |
| EE (1) | EE04814B1 (sk) |
| FR (1) | FR2803593B1 (sk) |
| HU (1) | HU224815B1 (sk) |
| IL (1) | IL150605A0 (sk) |
| IS (1) | IS2472B (sk) |
| ME (1) | MEP21808A (sk) |
| MX (1) | MXPA02006709A (sk) |
| NO (1) | NO322598B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ519723A (sk) |
| PL (1) | PL202761B1 (sk) |
| RS (1) | RS50432B (sk) |
| SK (1) | SK285557B6 (sk) |
| UA (1) | UA72017C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001049684A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200205223B (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1226137E (pt) * | 1999-10-22 | 2004-11-30 | Sanofi Aventis | Fenil- e piridinil-tetra-hidro-piridinas que possuem uma actividade inibidora defnt |
| FR2831166B1 (fr) * | 2001-10-18 | 2004-02-27 | Sanofi Synthelabo | Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2832405B1 (fr) * | 2001-11-19 | 2004-12-10 | Sanofi Synthelabo | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| UA77526C2 (en) | 2002-06-07 | 2006-12-15 | Sanofi Aventis | Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy |
| FR2862968B1 (fr) * | 2003-12-01 | 2006-08-04 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2862967B1 (fr) * | 2003-12-01 | 2006-08-04 | Sanofi Synthelabo | Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PE20090188A1 (es) * | 2007-03-15 | 2009-03-20 | Novartis Ag | Compuestos heterociclicos como moduladores de la senda de hedgehog |
| US20100041663A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-02-18 | Novartis Ag | Organic Compounds as Smo Inhibitors |
| FR2953836B1 (fr) * | 2009-12-14 | 2012-03-16 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 |
| US11129746B2 (en) | 2010-06-23 | 2021-09-28 | Dental Choice Holdings Llc | Method and oral appliance for improving air intake and reducing bruxism |
| EP2606894A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-26 | Sanofi | Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists |
| WO2019113693A1 (en) * | 2017-12-12 | 2019-06-20 | Queen's University At Kingston | Compounds and methods for inhibiting cyp26 enzymes |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2060816C3 (de) * | 1970-12-10 | 1980-09-04 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen |
| US5273977A (en) * | 1990-11-05 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents |
| PT100441A (pt) * | 1991-05-02 | 1993-09-30 | Smithkline Beecham Corp | Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso |
| FR2736053B1 (fr) * | 1995-06-28 | 1997-09-19 | Sanofi Sa | Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
| GB9604036D0 (en) * | 1996-02-26 | 1996-04-24 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| FR2751645B1 (fr) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Sanofi Sa | Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales |
| DE19826841A1 (de) * | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Merck Patent Gmbh | Arylalkanoylpyridazine |
-
2000
- 2000-01-06 FR FR0000113A patent/FR2803593B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-29 HU HU0204394A patent/HU224815B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 DE DE60020885T patent/DE60020885T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-29 MX MXPA02006709A patent/MXPA02006709A/es active IP Right Grant
- 2000-12-29 WO PCT/FR2000/003741 patent/WO2001049684A1/fr not_active Ceased
- 2000-12-29 IL IL15060500A patent/IL150605A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 SK SK962-2002A patent/SK285557B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 EE EEP200200382A patent/EE04814B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 EP EP00990851A patent/EP1248785B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-29 CZ CZ20022302A patent/CZ300658B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 NZ NZ519723A patent/NZ519723A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 ME MEP-218/08A patent/MEP21808A/xx unknown
- 2000-12-29 KR KR1020027008638A patent/KR100755103B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-29 AU AU30311/01A patent/AU782650B2/en not_active Ceased
- 2000-12-29 RS YUP-513/02A patent/RS50432B/sr unknown
- 2000-12-29 US US10/169,528 patent/US6689797B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-29 UA UA2002065297A patent/UA72017C2/uk unknown
- 2000-12-29 PL PL357082A patent/PL202761B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 AT AT00990851T patent/ATE297918T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 BR BR0016921-8A patent/BR0016921A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 JP JP2001550224A patent/JP2004501861A/ja active Pending
- 2000-12-29 CA CA002395969A patent/CA2395969C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-29 CN CNB008187592A patent/CN1200939C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-29 EA EA200200611A patent/EA004858B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-28 ZA ZA200205223A patent/ZA200205223B/en unknown
- 2002-06-28 IS IS6452A patent/IS2472B/is unknown
- 2002-07-04 NO NO20023251A patent/NO322598B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK9622002A3 (en) | Novel tetrahydropyridines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP4831908B2 (ja) | Ｔｎｆ阻害活性を有するフェニル−およびピリジル−テトラヒドロピリジン類 | |
| JP4324381B2 (ja) | Ｔｎｆ活性を有するフェニル−およびピリジル−ピペリジン類 | |
| JP4603794B2 (ja) | Ｔｎｆ活性を有する含窒素テトラヒドロピリジル−アルキル−ヘテロ環 | |
| HK1050532B (en) | Novel tetrahydropyridines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20111229 |