SK9372001A3 - Process for the synthesis of 1-(aminomethyl)cyclohexyl-acetic acid - Google Patents
Process for the synthesis of 1-(aminomethyl)cyclohexyl-acetic acid Download PDFInfo
- Publication number
- SK9372001A3 SK9372001A3 SK937-2001A SK9372001A SK9372001A3 SK 9372001 A3 SK9372001 A3 SK 9372001A3 SK 9372001 A SK9372001 A SK 9372001A SK 9372001 A3 SK9372001 A3 SK 9372001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- nitromethyl
- cyclohexyl
- diphenylmethyl
- Prior art date
Links
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 7
- KTVHUWOVEOQHPU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(nitromethyl)cyclohexyl]acetic acid Chemical class OC(=O)CC1(C[N+]([O-])=O)CCCCC1 KTVHUWOVEOQHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- -1 (nitromethyl) cyclohexyl Chemical group 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylideneacetic acid Chemical compound OC(=O)C=C1CCCCC1 UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JCCOEMBKLSKROY-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[1-(nitromethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CC1(C[N+](=O)[O-])CCCCC1 JCCOEMBKLSKROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic acid;hydron;chloride Chemical class Cl.OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RMUUHUOCTVAKGE-SOFGYWHQSA-N (Z)-2-(1-cyanocyclohexyl)but-2-enedioic acid Chemical class C(#N)C1(CCCCC1)/C(=C/C(=O)O)/C(=O)O RMUUHUOCTVAKGE-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAWPQJDOQPSNIQ-UHFFFAOYSA-N 2-Azaspiro[4.5]decan-3-one Chemical class C1NC(=O)CC21CCCCC2 JAWPQJDOQPSNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- PYFQWDMBAIDELB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(nitromethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1(C[N+]([O-])=O)CCCCC1 PYFQWDMBAIDELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C205/51—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález zahrnuje nový spôsob prípravy kyseliny 1(aminometyl)cyklohexyloctovej vzorca I cez nový medziprodukt, derivát kyseliny l-(nitrometyl)cyklohexyloctovej všeobecného vzorca II, kde R znamená vodík, benzylovú skupinu, difenylmetylovú skupinu alebo Ci-C4alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu ako substituent na aromatickom kruhu.
NH.
COOH (D
--COOR
NO, (II)
Doterajší stav techniky
Kyselina l-(aminometyl)cyklohexyloctová vzorca I má synonymum gabapentín, a používa sa ako účinná zložka liečiv majúcich antagonistické účinky voči GABA. V literatúre je opísaných niekoľko spôsobov syntézy vyššie uvedenej zlúčeniny.
V najobvyklejších uskutočneniach sa medziprodukt hydrolyzuje kyselinou a vzniknutá hydrochloridová soľ gabapentínu sa prevedie pomocou iónomeniča na gabapentín. Tento spôsob je opísaný v nemeckom patente č. DE 2 460 891, kde podľa uvedeného spôsobu sa anhydrid kyseliny 1,1cyklohexyldioctovej prevedie na hydroxámovú kyselinu a tá sa transformuje Lossenovou degradáciou na hydrochloridovú soľ produktu. V US patente č.4 024 175 je opísaný spôsob s použitím rovnakej východiskovej zložky, tj. anhydridu kyseliny 1,1-cyklohexyldioctovej. Uvedený anhydrid sa najprv prevedie na monometylester, ktorý sa ďalej spracuje na azid monokyseliny. Hydrochlorid gabapentínu sa pripraví Curtiovým odbúraním.
··· · · · · · · ··· ······ · • · ··· ··· • e ··· ·· ·· ···
Podobne sa pripraví hydrochlorid gabapentínu spôsobom opísaným v európskom patente č. EP 414 274. Spôsobom podľa uvedeného vynálezu sa alkylester kyseliny l-(nitrometyl)-octovej prevedie katalytickou hydrogenáciou na derivát 2-aza-spiro[4,5]dekan-3-ónu. Z tohto laktámového derivátu sa získa hydrochlorid gabapentínu jeho zahrievaním pri teplote spätného toku s kyselinou chlorovodíkovou a gabapentín sa potom separuje použitím iónomeničovej živice.
Vyššie uvedené spôsoby majú nasledujúce nevýhody. Gabapentín sa pripraví vo forme hydrochloridovej soli a voľný gabapentín je možné izolovať len pracným a drahým spôsobom s použitím výmeny iónov. Tiež zabránenie nežiaducej tvorbe laktámu vedľajšou reakciou vyžaduje prácne a nákladné spôsoby. Ďalšie nevýhody vyššie uvedených spôsobov spočívajú v použití nebezpečných chemických prostriedkov, napríklad kyanidu draselného, azidu sodného a nákladného tlakového zariadenia.
Spôsob opísaný v európskom patente č. EP 414 275 sa vyhýba tvorbe laktámu a príprave hydrochloridu gabapentínu a tým tiež použitiu nákladného spôsobu s výmenou iónov. Podľa uvedeného spôsobu sa deriváty kyanocyklohexán-maleínovej kyseliny hydrolyzujú pomocou bázy, potom sa uskutoční dekarboxylácia a nakoniec sa nitril katalytický hydrogenuje. Na druhej strane v uvedenom patentovom spise nie je opísaná syntéza derivátov kyanocyklohexán-maleínovej kyseliny, čo je viacstupňový, zdĺhavý proces. Dôležité je uviesť, že syntéza esteru kyseliny maleínovej je pri použití cyklohexanónu ako východiskovej zložky štvorstupňový spôsob, takže syntéza gabapentínu tak zahrnuje celkom sedem stupňov. V uvedenom spise tiež nie je, na rozdiel od ostatných patentových spisov týkajúcich sa syntézy gabapentínu, napríklad EP 414 274, opísaná čistota získaného gabapentínu.
Cieľom vynálezu je vypracovať ekonomický, priemyslovo využiteľný spôsob syntézy gabapentínu, ktorý by eliminoval nevýhody vyššie uvedených spôsobov a umožňoval jednoduchú prípravu veľmi čistého konečného produktu vzorca I zahrnujúcu menší počet stupňov a vysoký výťažok.
Podstata vynálezu
Príprava gabapentínu spôsobom podľa vynálezu sa uskutočni nasledujúcim spôsobom:
a) alkylester cyklohexylidénoctovej kyseliny všeobecného vzorca VI, kde R.2 znamená C|-C4alkylovú skupinu, sa prevedie nitrometánom v prítomnosti bázy na alkylester kyseliny l-(nitrometyl)cyklohexyloctovej všeobecného vzorca (V, kde R2 má vyššie uvedený význam, a hydrolýzou získaného produktu v roztoku hydroxidu draselného vo vode a metanole sa pripraví 1(nitrometyl)cyklohexyloctová kyselina vzorca (Ha), pričom hydrogenáciou v rozpúšťadle v prítomnosti katalyzátora sa získa požadovaný produkt vzorca I, alebo
b) alkylester cyklohexylidénoctovej kyseliny všeobecného vzorca VI, kde R.2 má vyššie uvedený význam, sa hydrolyzuje roztokom hydroxidu draselného vo vode a metanole a získaná kyselina cyklohexylidénoctová vzorca IV sa nechá reagovať s reakčným činidlom všeobecného vzorca Ri-X, kde R] znamená benzylovú skupinu, difenylmetylovú skupinu alebo v danom prípade Ci-C4alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu ako substituent na aromatickom kruhu a získa sa tak príslušný derivát kyseliny cyklohexylidénoctovej všeobecného vzorca III, kde Rj má vyššie uvedený význam, a tento medziprodukt sa prevedie nitrometánom na derivát kyseliny l-(nitrometyl)cyklohexyloctovej všeobecného vzorca Ilb, kde Ri má vyššie uvedený význam, a produkt sa hydrogenuje v rozpúšťadle v prítomnosti katalyzátora.
Spôsob podľa vynálezu znázorňuje schéma 1.
| cxz | koh t H2/Pd/C / \y~nh2 —COOH ' COOH | ||
| Ox '--' COOR, (VO | M | pia) | (D Hj/Pd/C |
| O '--f COOH | CH3N°2» '—f COOR, COOR, | ||
| (IV) | (III) | (Ilb) |
Vynález je založený na zistení, že redukciou nových zlúčenín všeobecného vzorca II pri atmosférickom tlaku sa priamo pripraví čistý požadovaný konečný produkt.
Prekvapujúco bolo zistené, že pri použití zlúčenín všeobecného vzorca II ako východiskových zložiek v redukčnom stupni nevzniká laktámová zlúčenina, ale priamo sa získa veľmi čistý gabapentín. Podľa skúseností z doterajších postupov sa tento proces nedal predvídať, pretože z literatúry je u tohto typu zlúčenín známa možnosť tvorby laktámu (napríklad EP 414 274).
Uvedený alkylester kyseliny cyklohexylidénoctovej všeobecného vzorca VI, použitý ako východisková zložka, sa pripraví spôsobom známym opísaným v literatúre reakciou cyklohexanónu a príslušného esteru kyseliny dietylfosfónooctovej.
| • · · • · | • ·· • 9 9 9 | 99 • · | ·· | ||
| • ··· | 9 9 · | • | • | ||
| • · | • · | 9 9 9 | 9 9 | • | |
| • · | • | 9 9 9 | • | • | |
| • · | ·· | 999 99 | ·· | • · |
V konečnom hydrogenačnom stupni je možné použiť všetky katalyzátory všeobecne používané v hydrogenačných reakciách, ako katalyzátory na báze vzácnych kovov, napríklad rodia alebo paládia, Raney-niklu alebo kobaltových katalyzátorov, v danom prípade na nosiči, napríklad na uhlíku, výhodne paládia na aktívnom uhlí, a ešte výhodnejšie v množstve 10 % zlúčeniny určenej na redukciu.
Hydrogenácia sa uskutoční v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v Ci-C4alkohole, ešte výhodnejšie v metanole, pri teplote 10-50 °C, pri tlaku 1-20 kPa, výhodne pri teplote miestnosti a pri atmosférickom tlaku.
Michaelova adičná reakcia esteru kyseliny cyklohexylidénoctovej s nitrometánom sa uskutoční v prítomnosti bázy, výhodne v prítomnosti hydroxidu draselného.
Hydrolýza alkylesterovej skupiny sa uskutoční pomocou bázy, výhodne hydroxidom draselným vo vodnom metanolickom roztoku pri teplote miestnosti, a potom sa kyselina uvoľní 10% roztokom dihydrogénfosforečnanu.
Produkt sa izoluje odfiltrovaním katalyzátora a zahustením filtrátu. Produkt získaný zahustením má čistotu 98-99 % a výťažok je 50-70 %.
Spôsob podľa vynálezu má nasledujúce výhody:
- pripravený produkt má vysokú čistotu,
- počet reakčných stupňov je menší než u známych spôsobov,
- nevzniká laktámová zlúčenina, ktorá sa obtiažne odstraňuje,
- nie je potrebné ani špeciálne tlakové zariadenie ani drahé katalyzátory,
- konečný produkt sa pripraví bez použitia obtiažneho a zložitého spôsobu s použitím iónomeničov,
- použitie jedovatých alebo nebezpečných činidiel nie je nutné.
| • ·· | • ·· | ·· | |
| • · | · · | • · | ·· |
| • ··· | • · · | • · | |
| • · · · | • · · | • · · | |
| • · · | • · · | • · | |
| ·· ·· | ··· ·· | ·· | ·· |
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
a) Príprava kyseliny l-(nitrometyl)cyklohexyloctovej
Roztok 4,3 g (0,02 mol) metyl-l-(nitrometyl)cyklohexylacetátu v zmesi 50 ml metanolu a 20 ml 10% vodného hydroxidu draselného sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti a potom sa metanol oddestiluje vo vákuu. Hodnota pH získaného vodného roztoku sa upraví pomocou 10% vodného roztoku dihydrogénfosforečnanu draselného na 7. Tento roztok sa potom trikrát extrahuje 30 ml etylacetátu, spojené organické podiely sa vysušia síranom sodným a zahustením sa získa 3,2 g (80 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja.
b) Príprava kyseliny l-(aminometyl)cyklohexyloctovej
Roztok 2,01 g (0,01 mol) kyseliny l-(nitrometyl)cyklohexyloctovej v 50 ml metanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 0,2 g paládia na aktívnom uhlí. Potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa zahustí na 10 ml. Pridá sa 20 ml tetrahydrofuránu, vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a vysušením sa získa 1,3 g (80 %) titulnej zlúčeniny. T.t. 164-169 °C.
Príklad 2
Príprava kyseliny 1-(aminometyl)cyklohexyloctovej
Roztok 5 g (0,017 mol) benzyl-l-(nitrometyl)cyklohexylacetátu v 50 ml metanolu sa pridá ku zmesi 0,5 g prehydrogenovaného paládia, 10% na aktívnom uhlí, v 50 ml metanolu. Táto zmes sa hydrogenuje pri teplote miestnosti a pri atmosférickom tlaku až do zodpovedajúcej spotreby vodíka a potom sa ka7 talyzátor odfiltruje, filtrát sa zahustí na asi 15 ml a na vyzrážanie titulnej zlúčeniny sa pridá 30 ml tetrahydrofuránu. Výťažok: 1,5 g (51 %). T.t. 168 °C.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy kyseliny l-(aminometyl)cyklohexyloctovej a jej farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúci sa tým, že zahrnujea) transformáciu alkylesteru cyklohexylidénoctovej kyseliny všeobecného vzorca VI, kde R2 znamená Ci-C4alkylovú skupinu, na alkylestery kyseliny l-(nitrometyl)cyklohexyloctovej všeobecného vzorca V, kde R2 má vyššie uvedený význam, nitrometánom v prítomnosti bázy, ďalej hydrolýzu roztokom hydroxidu draselného vo vode a metanole, hydrogenáciu získanej l-(nitrometyl)cyklohexyloctovej kyseliny vzorca Ha v prítomnosti katalyzátora a v danom prípade transformáciu pripravenej zlúčeniny na jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebob) hydrolýzu alkylesteru cyklohexylidenoctovej kyseliny všeobecného vzorca (VI), kde R2 znamená Ci-C4alkylovú skupinu, na cyklohexylidénoctovej kyseline vzorca (IV) s roztokom hydroxidu draselného vo vode a metanole, ktorou sa získa kyselina vzorca (IV), reakciou kyseliny vzorca (IV) s reakčným činidlom vzorca Ri-X, kde Ri znamená benzylovú skupinu, difenylmetylovú skupinu alebo v danom prípade Ci-C4alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu ako substituent na aromatickom kruhu a X znamená atóm halogénu, ktorou sa získa ako medziprodukt derivát kyseliny cyklohexylidénoctovej všeobecného vzorca (III), kde R] má vyššie uvedený význam, transformáciou tohto medziproduktu na derivát kyseliny l-(nitrometyl)cyklohexyloctovej všeobecného vzorca (Ilb), kde Rj má vyššie uvedený význam, a hydrogenáciou získaného produktu v rozpúšťadle v prítomnosti katalyzátora a v danom prípade transformáciou získanej zlúčeniny na farmaceutický prijateľnú soľ.
- 2. Spôsob (b) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako činidlo všeobecného vzorca Rj-X sa použije benzylhalogenid.
- 3. Spôsob (b) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako činidlo všeobecného vzorca Rj-X sa použije difenylmetylhalogenid.
- 4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že hydrogenácia sa uskutoční v inertnom organickom rozpúšťadle.
- 5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že ako katalyzátor sa použije paládium na aktívnom uhlí.
- 6. Nové zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde R znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, benzyl, difenylmetyl alebo v danom prípade CjC4alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu ako substituent na aromatickom kruhu.
- 7. Zlúčenina ktorou je kyselina l-(nitrometyl)cyklohexyl-octová.
- 8. Zlúčenina ktorou je benzyl l-(nitrometyl)cyklohexyl-acetát.
- 9. Zlúčenina ktorou je difenylmetyl-l-(nitrometyl)-cyklohexylacetát.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9803034A HU225502B1 (en) | 1998-12-29 | 1998-12-29 | Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates |
| PCT/HU1999/000102 WO2000039074A1 (en) | 1998-12-29 | 1999-12-23 | Process for the synthesis of 1-(aminomethyl)cyclohexyl-acetic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9372001A3 true SK9372001A3 (en) | 2002-01-07 |
| SK287019B6 SK287019B6 (sk) | 2009-09-07 |
Family
ID=89997614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK937-2001A SK287019B6 (sk) | 1998-12-29 | 1999-12-23 | Spôsob prípravy kyseliny 1-(aminometyl)cyklohexyloctovej a medziprodukt pri jej príprave |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6765114B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002533431A (sk) |
| CN (1) | CN1221525C (sk) |
| AT (1) | ATE250569T1 (sk) |
| AU (1) | AU1996300A (sk) |
| BG (1) | BG65056B1 (sk) |
| CA (1) | CA2349826C (sk) |
| CZ (1) | CZ301922B6 (sk) |
| DE (1) | DE69911646T2 (sk) |
| DK (1) | DK1140793T3 (sk) |
| EA (1) | EA003555B1 (sk) |
| EE (1) | EE04587B1 (sk) |
| ES (1) | ES2207979T3 (sk) |
| HU (1) | HU225502B1 (sk) |
| PL (1) | PL196854B1 (sk) |
| SK (1) | SK287019B6 (sk) |
| UA (1) | UA73108C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000039074A1 (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ523546A (en) * | 2000-06-16 | 2005-04-29 | Teva Pharma | Stable pharmaceutical compositions of gabapentin having PH within the range 6.8 to 7.3 comprising less than 0.5% by weight of a corresponding lactum |
| CA2660769C (en) * | 2006-06-30 | 2013-12-03 | Zach System S.P.A. | Process for preparing gabapentin |
| CN102112436A (zh) * | 2008-06-03 | 2011-06-29 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 用于合成氨基酸的新的和有效方法 |
| CN104974037B (zh) * | 2014-04-13 | 2019-04-30 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 一种含羧基多羰基姜黄素衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3253039A (en) * | 1962-02-05 | 1966-05-24 | Engelhard Ind Inc | Catalytic hydrogenation of organic nitrocompounds |
| US3594419A (en) * | 1968-04-15 | 1971-07-20 | Gulf Research Development Co | Process for converting nitroparaffins to amines |
| US3766271A (en) * | 1971-03-04 | 1973-10-16 | Texaco Inc | Homogeneous catalysts useful in the reduction of nitroparaffins to amines |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4894476A (en) * | 1988-05-02 | 1990-01-16 | Warner-Lambert Company | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same |
| DE3928182A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von gabapentin |
| DE3928183A1 (de) | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Lactamfreie cyclische aminosaeuren |
| FI905584L (fi) * | 1989-11-16 | 1991-05-17 | Lonza Ag | Foerfarande foer framstaellning av 1-(aminometyl)cyklohexanaettikssyra. |
| HUP0004310A3 (en) | 1997-10-27 | 2001-11-28 | Warner Lambert Co | Cyclic amino acids, and derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising the said compounds as active agents |
-
1998
- 1998-12-29 HU HU9803034A patent/HU225502B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-23 EA EA200100723A patent/EA003555B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 JP JP2000590987A patent/JP2002533431A/ja active Pending
- 1999-12-23 CZ CZ20012070A patent/CZ301922B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 ES ES99963652T patent/ES2207979T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 AT AT99963652T patent/ATE250569T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 CA CA002349826A patent/CA2349826C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 AU AU19963/00A patent/AU1996300A/en not_active Abandoned
- 1999-12-23 US US09/856,517 patent/US6765114B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 CN CNB998129593A patent/CN1221525C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 UA UA2001075268A patent/UA73108C2/uk unknown
- 1999-12-23 DE DE69911646T patent/DE69911646T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 PL PL348461A patent/PL196854B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 WO PCT/HU1999/000102 patent/WO2000039074A1/en not_active Ceased
- 1999-12-23 DK DK99963652T patent/DK1140793T3/da active
- 1999-12-23 SK SK937-2001A patent/SK287019B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 EE EEP200100295A patent/EE04587B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-07 BG BG105491A patent/BG65056B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA003555B1 (ru) | 2003-06-26 |
| DE69911646T2 (de) | 2004-07-08 |
| SK287019B6 (sk) | 2009-09-07 |
| HU225502B1 (en) | 2007-01-29 |
| UA73108C2 (en) | 2005-06-15 |
| CZ20012070A3 (cs) | 2001-09-12 |
| ATE250569T1 (de) | 2003-10-15 |
| ES2207979T3 (es) | 2004-06-01 |
| PL196854B1 (pl) | 2008-02-29 |
| HUP9803034A2 (hu) | 2001-02-28 |
| CN1325378A (zh) | 2001-12-05 |
| HU9803034D0 (en) | 1999-02-01 |
| BG65056B1 (bg) | 2007-01-31 |
| WO2000039074A1 (en) | 2000-07-06 |
| CA2349826C (en) | 2009-05-12 |
| PL348461A1 (en) | 2002-05-20 |
| CA2349826A1 (en) | 2000-07-06 |
| US6765114B1 (en) | 2004-07-20 |
| EE04587B1 (et) | 2006-02-15 |
| BG105491A (en) | 2001-12-29 |
| DE69911646D1 (de) | 2003-10-30 |
| DK1140793T3 (da) | 2004-02-02 |
| CN1221525C (zh) | 2005-10-05 |
| CZ301922B6 (cs) | 2010-07-28 |
| JP2002533431A (ja) | 2002-10-08 |
| EE200100295A (et) | 2002-12-16 |
| AU1996300A (en) | 2000-07-31 |
| EA200100723A1 (ru) | 2001-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2029761C1 (ru) | Способ получения 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты | |
| US20040039223A1 (en) | 4-Alkoxy cyclohexane-1 amino carboxylic acid esters and method for the production thereof | |
| US5616799A (en) | Process for the preparation of glycoloylanilides | |
| SK9372001A3 (en) | Process for the synthesis of 1-(aminomethyl)cyclohexyl-acetic acid | |
| EP1527042B1 (de) | Verfahren zur herstellung von aminoalkoxybenzylaminen und aminoalkoxybenzonitrilen als zwischenprodukte | |
| DE69701023T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cyclohexylaminosäuren | |
| EP1599446B1 (en) | An improved process for the preparation of gabalactam | |
| EP1140793B1 (en) | Process for the synthesis of 1-(aminomethyl)cyclohexyl-acetic acid | |
| SK282297B6 (sk) | Spôsob výroby N-substituovaných glycínových kyselín alebo glycínových esterov a jeho použitie na syntézu indiga | |
| EP0902011B1 (en) | Gamma-oxo-homophenylalanine derivatives and process for producing homophenylalanine derivatives by reducing the same | |
| SK77894A3 (en) | Method of producing of nitriles of aminopropione acid | |
| EP0570817B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Chloroxindol | |
| EP0056343B1 (fr) | Procédé de préparation de l'amino-4 butyramide | |
| EP1694630B1 (de) | Verfahren zur herstellung von chiralen oder enantiomerenangereicherten beta-aminosaeuren, -aldehyden, - ketonen und gamma-aminoalkoholen | |
| EA009659B1 (ru) | Способ получения иминного промежуточного соединения | |
| HU191927B (en) | Process for production of amino-cis-2,6-lupeditin | |
| DE10328888A1 (de) | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten Hexahydropyridazin-3-carbonsäuren und deren Estern |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20101223 |