SK8972003A3 - Improved process for carbapenem synthesis - Google Patents
Improved process for carbapenem synthesis Download PDFInfo
- Publication number
- SK8972003A3 SK8972003A3 SK897-2003A SK8972003A SK8972003A3 SK 8972003 A3 SK8972003 A3 SK 8972003A3 SK 8972003 A SK8972003 A SK 8972003A SK 8972003 A3 SK8972003 A3 SK 8972003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alcohol
- group
- pentanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 26
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 24
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 p-nitrobenzylcarbamoyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 12
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 6
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-butanol Chemical compound CCC(CC)CO TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDVWOBYBJYUSMF-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1CCCCC1O NDVWOBYBJYUSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HXQPUEQDBSPXTE-UHFFFAOYSA-N Diisobutylcarbinol Chemical compound CC(C)CC(O)CC(C)C HXQPUEQDBSPXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical group C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylbenzenesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940060296 dodecylbenzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N hydroxyformaldehyde Chemical compound O[14CH]=O BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910000018 strontium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- PFNHSEQQEPMLNI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-pentanol Chemical compound CCCC(C)CO PFNHSEQQEPMLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- OHKMPKZPUDFVTI-UHFFFAOYSA-N diphenyl hydrogen phosphate;sodium Chemical group [Na].C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 OHKMPKZPUDFVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HFQQZARZPUDIFP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-dodecylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O HFQQZARZPUDIFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical group [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTMWJZPJQDYRFI-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1N=CC=C2NCNC21 BTMWJZPJQDYRFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000256837 Apidae Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011949 solid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka spôsobu syntézy karbapenémových medziproduktov a zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Karbapenémy patria medzi najúčinnejšie antibiotiká, čo ich robí vhodnými na liečenie širokého rozsahu bakteriálnych infekcií. Neustále objavovanie sa baktérií, ktoré prejavujú rezistenciu proti existujúcim terapeutikám, tvorí výskum nových karbapenémov dôležitú časť našej stratégie v adresovaní tohto problému.
Spôsob vyvinutý na výrobu karbapenémových antibiotík opísaný v tomto dokumente je známy využitím paládiom katalyzovanej hydrogenolýzy p-nitrobenzylesteru. Reakcia sa uskutočňuje pri pH 6,5 až 8,5, čím sa minimalizuje degradácia produktu. Filtráciou v tomto rozsahu pH sa odstráni tuhý katalyzátor, čím sa poskytne reakčný produkt v roztoku obsahujúcom neprijateľne vysoké hladiny paládia. Tento problém bol vyriešený v minulosti úpravou pH na menej ako 6 až do filtrácie. Avšak táto úprava pH vedie k degradácii produktu a poskytuje soli, ktoré musia byť odstránené pred izoláciou produktu.
Tento vynález poskytuje spôsob, ktorý používa predredukované katalyzátory na dosiahnutie významne nižšej hladiny rozpustného kovu získaného z katalyzátora po reakcii.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob syntézy zlúčeniny všeobecného vzorca I
OH
H
CH
-2alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde R1 a R2 sú nezávisle H, Ci-10-alkyl, aryl alebo heteroaryl, substituované alebo nesubstituované, ktorý zahrnuje odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca II
(II) hydrogenolýzou v prítomnosti predredukovaného kovového katalyzátora, čistenie a izolovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde P je ochranná skupina karboxylu, P* je H, H2 + alebo ochranná skupina, ktorá môže byť odstránená hydrogenolýzou, ako je napríklad karbobenzyloxy (CBZ), alebo p-nitrobenzylkarbamoyl (PNZ), a R1 a R sú určené vyššie.
Tieto a ďalšie uskutočnenia vynálezu môžu byť realizované po úplnom preskúmaní prihlášky.
Vynález je tu opísaný detailnejšie použitím termínov definovaných nižšie pokiaľ nie je špecifikované inak..
Termín „alkyl“ sa týka od jednoväzbového alkánu (uhľovodíka) odvodeného radikálu obsahujúceho, ak nie je inak definované, od 1 do 15 atómov uhlíka. Môže byť rozvetvený alebo nerozvetvený, a ak má dostatočnú veľkosť, napríklad C3.15 môže byť cyklický. Výhodné rozvetvené alebo nerozvetvené alkylové skupiny zahrnujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl a ŕerc-butyl. Výhodné cykloalkylové skupiny zahrnujú cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkyl tiež zahrnuje alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou, ako je napríklad cyklopropylmetyl.
Alkyl tiež zahrnuje nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje alebo je prerušená cykloalkylénovou časťou. Príklady zahrnujú nasledujúce:
“(CH2)x.\___/ ^(CH2)y.— a — ^n2)w-[^-jxvn2;z
I kde: x' a y' = od O do 10; a w a z = od O do 9.
Keď je prítomný substituovaný alkyl, týka sa nerozvetvenej, rozvetvenej alebo cyklickej alkylovej skupiny ako je určené vyššie, substituovanej 1 až 3 skupinami ako je určené s ohľadom na každú premennú.
Aryl sa týka aromatických kruhov, ako je napríklad fenyl, substitutovaný fenyl a podobné skupiny ako aj kruhy, ktoré sú kondenzované, napríklad naftyl a podobne. Aryl teda obsahuje aspoň jeden kruh, ktorý má aspoň 6 atómov, až dva takéto kruhy, obsahujúce až do 10 atómov, so striedavými (rezonujúcimi) dvojitými väzbami medzi susednými atómami uhlíka. Výhodné arylové skupiny sú fenyl a naftyl. Arylové skupiny môžu tiež byť substituované ako je určené nižšie. Výhodne substituované aryly zahrnujú fenyl a naftyl substituovaný jednou až troma skupinami.
Termín heteroaryl znamená monocyklickú aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má 5 až 6 atómov uhlíka, alebo bicyklickú aromatickú skupinu, ktorá má 8 až 10 atómov uhlíka, obsahujúcu aspoň jeden heteroatóm, O, S alebo N, v ktorom atóm uhlíka alebo dusíka je miestom pripojenia a v ktorom jeden ďalší atóm uhlíka je voliteľne nahradený heteroatómom vybraným z O alebo S, a v ktorom 1 až 3 ďalšie atómy uhlíka sú voliteľne nahradené dusíkovými heteroatómami. Heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná až tromi skupinami.
Heteroaryl zahrnuje aromatické a čiastočne aromatické skupiny, ktoré obsahujú jeden alebo viac heteroatómov. Príkladmi tohto typu sú tiofén, purín, imidazopyridín, pyridin, oxazol, tiazol, oxazín, pyrazol, tetrazol, imidazol, pyridíne, pyrimidín, pyrazín a triazín. Príkladmi čiastočne aromatických skupín sú tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridín, ftalidyl a sacharinyl, ako je určené nižšie.
Substituovaný alkyl, aryl a heteroaryl, a substituované časti aralkylu, aralkoxylu, heteroaralkylu, heteroaralkoxylu a podobných skupín sú substituované 1 až 3 skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, hydroxyskupiny,
-4kyanoskupiny, acylu, acylaminoskupiny, aralkoxylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, alkylaminokarbonylu, alkylu, alkoxylu, arylu, aryloxylu, aralkoxylu, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, karboxylu, trifluórmetylu a sulfonylaminoskupiny.
Halogén znamená Cl, F, Br a I vybrané na nezávislom základe.
Vynález poskytuje výhodný spôsob syntézy zlúčeniny vzorca la
(la) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorý zahrnuje odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca lla
(lla) hydrogenolýzou v prítomnosti pred redukovaného kovového katalyzátora, čistenie a izoláciu zlúčeniny vzorca la, v ktorom P je ochranná skupina karboxylu, P* je H, H2+, alebo ochranná skupina, ktorá môže byť odstránená hydrogenolýzou, ako je napríklad karbobenzyloxy (CBZ) alebo p-nitrobenzylkarbamoyl (PNZ) a X* je skupina vyrovnávajúca elektrický náboj. Použitím predredukovaného katalyzátora, hladiny rozpustného kovu, získaného z katalyzátora, sú významne nižšie v porovnaní s použitím neredukovaného katalyzátora. Hladina rozpustného kovu je zanedbateľná v tom zmysle, že je možné izolovať zlúčeninu vzorca I obsahujúcu farmaceutický prijateľné hladiny kovov získaných z katalyzátora, pričom uvedené hladiny by vystavili pacienta na nie viac ako približne 50 mikrogramom na deň kovu, výhodne nie viac než 25 mikrogramom na deň. Príklady kovových katalyzátorov sú opísané v tomto vynáleze.
V ďalšom uskutočnení je opísaný spôsob syntézy zlúčeniny všeobecného vzorca I
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, obsahujúcej farmaceutický prijateľné hladiny kovov získaných z kovového katalyzátora, kde R1 a R2 sú nezávisle H, C^io-alkyl, aryl alebo heteroaryl, pričom uvedený alkyl, aryl alebo heteroaryl sú substituované alebo nesubstituované, ktorý zahrnuje odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca II
(H) hydrogenolýzou v prítomnosti predredukovahéhô kovového katalyzátora, čistenie a izolácia zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde P je ochranná skupina karboxylu, P* je H, H2 + alebo ochranná skupina, ktorá môže byť odstránená hydrogenolýzou a R1 a R2 sú určené vyššie. Výhodné uskutočnenie tohto spôsobu sa realizuje ak je uskutočňované zlúčeninou vzorca všeobecného lla, čím sa získa zlúčenina vzorca la.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a la' sa môžu získať spôsobom znázorneným v reakčných schémach A-1 alebo A-2.
-6Reakčná schéma A-1
báza/rozpúšťadlo
odstránenie ochranných skupín extrakcia
kryštalizácia
Nižšie uvedená schéma výrobného postupu A-2 poskytuje výhodný spôsob ako týka sa 1 β-metylkarbapenémov.
Reakčná schéma A-2
PNB = p-nltrobenzyl
(Ha*)
O
TMG-H
Zlúčeniny 1, 1a, 2 a 2a môžu byť získané postupmi, ktoré sú opísané v US patente č. 5,034,384 udelenom 23. júla 1991; č. 5,952,323 udelenom 14. septembra 1999; č. 4,994,568 udelenom 19. februára 1991; č. 4,269,772 udelenom 26. mája 1981; č. 4,350,631 udelenom 21. septembra 1982; č. 4,383,946 udelenom 17. mája 1983; č. 4,414,155 udelenom 8. novembra 1983; US patente č. 6,063,931 udelenom 16. mája 2000; EP-A-562855; Tetrahedron Lett. 21, 2783 (1980); J. Am. Chem. Soc. 102, 6161 (1980); J. Am. Chem. Soc. 108, 4675 (1986) a patente č. 5,478,820 udelenom 26. decembra 1995. Obsahy týchto odkazov sú tu zahrnuté citáciou. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a vzorca la a ich deriváty a spôsoby ich výroby sú opísané v US patentoch č. 5,872,250 udelenom 16. februára 1999 a č. 6,180,783 udelenom 30. januára 2001, obidva zahrnuté tu citáciou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo lla' alebo ich soli sú vyrobené reakciou enolfosfátu 1 alebo 1a a tiolu 2 alebo 2a v prítomnosti bázy. Táto reakcia sa bežne uskutočňuje pri zníženej teplote, napríklad okolo -30 °C až do okolo -70 °C, výhodne okolo -40 °C do okolo -60 °C. Bázy, ktoré sú vhodné pre vyššie uvedenú reakciu zahŕňajú tak organické ako aj anorganické bázy. Výhodné bázy na použitie v tomto vynáleze sú sekundárne a terciárne amíny, ako napríklad diizopropylamín (DIPA), dicyklohexylamín (DCHA), 2,2,6,6-tetrametylpiperidín (TMP), guanidíny, ako napríklad 1,1,3,3-tetrametylguanidín (TMG), N,N,Ν',Ν’,N-8tetraetylcyklohexylguanidín (TECHG), Λ/,ΛΓ,ΛΓ,/Τ-dicyklohexyldietylguanidín (DCDEG) a amidíny ako napríklad 1,8-diazabicyklo[4.3.0]undek-7-én (DBU) a 1,5diazabicyklo[4.3.0]non-5-én (DBN). Najvýhodnejšie bázy sú guanidínové bázy a ešte výhodnejší je TMG. I
Môže byť pridaný antioxidant. Výhodné antioxidanty sú PR3, kde R patrí do skupiny pozostávajúcej z C-|.8-alkylu, arylu alebo heteroarylu, alebo aromatických fenolov, ako je napríklad BHT (butylovaný hydroxytoluén) a BHA (butylovaný hydroxyanizol). Najvýhodnejší antioxidant je PBu3.
Reakcia sa môže uskutočniť v polárnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad A/-etylpyrolidinón (NEP), A/-metylpyrolidinón, Λ/,/V-dimetylformamid (DMF), /V,A/-dimetylacetamid (DMA), acetonitril, propionitril, alebo ich zmesi a podobne. Výhodne rozpúšťadlo je N-etylpyrolidinón (NEP).
Po spojovacej reakcii, môže byť karbapeném stabilizovaný zmiešaním karbapenému so zdrojom oxidu uhličitého. Stabilizácia sa môže uskutočniť spôsobom podľa US patentu č. 6,180,783 udelenom 30. januára 2001 a začlenenom tu citáciou.
Karbapeném sa podrobí odstráneniu ochranných skupín, teda odstráneniu ochrannej skupiny 3-karboxylu, vytvorením zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo vzorca la'.
V nárokovanom vynáleze, sa hydrogenolýza uskutoční v prítomnosti predredukovaných kovových katalyzátorov. Výhodná reakcia zahrnuje použitie H2 plynu s predredukovaným paládiovým (Pd na uhlíku) katalyzátorom. Reakcia sa môže uskutočniť pod vodíkom pri širokom tlakovom intervale, výhodne nad 275 kPa (40 psi). Báza, napríklad hydroxid sodný alebo hydrogenuhličitan sodný sa môže pridať počas reakcie na kontrolu pH. Postačujúci je hydrogenuhličitan sodný, ktorý môže byť prítomný na začiatku reakcie až do kontroly pH. Výhodne sa reakcia uskutoční v prítomnosti zdroja oxidu uhličitého, ako je napríklad hydrogenuhličitan sodný, za získania stabilizovanej formy všeobecného vzorca 3 alebo 3a, v ktorom X+ je skupina vyrovnávajúca elektrický náboj.
Vhodné katalyzátory sú tie, ktoré obsahujú kov známy na použitie na katalytickú hydrogenáciu, ako napríklad paládium (Pd), platina(Pt) a ródium (Rh), výhodne Pd. Kovovým katalyzátorom môže byť soľ alebo kov vo forme prášku alebo
-9nesený na tuhom nosiči, vybranom zo širokej skupiny tuhých nosičov, ktoré sú známe, že sú vhodné v katalytických hydrogenačných reakciách a zahŕňajú oxid hlinitý, oxid kremičitý, uhličitan vápenatý, uhličitan bárnatý, síran bárnatý, uhličitan strontnatý, polyméry alebo uhlík, výhodne aktívny uhlík. Katalyzátor je použitý v množstve aspoň 5 % molových vzhľadom na karbapenémový substrát. Predredukovaný katalyzátor sa vytvorí chemickým spracovaním s redukčným činidlom pred pridaním substrátu. Vhodné redukčné činidlá zahrnujú tie, ktoré sú známe, že sú vhodné na redukciu kovových katalyzátorov, ako je napríklad formiát, borhydrid a vodík, výhodne vodík. Redukcia sa môže uskutočniť pri výrobe katalyzátora alebo tesne pred jeho použitím. pH sa môže kontrolovať počas redukcie pridaním bázy. Výhodne bázy sú hydroxid sodný alebo hydrogenuhličitan sodný.
Zdroje oxidu uhličitého, ako sú v tomto vynáleze použité, sa týkajú plynného oxidu uhličitého ako aj zlúčenín, ktoré môžu produkovať oxid uhličitý v roztoku. Reprezentačné príklady zahrnujú uhličitany a hydrogenuhličitany, ako je napríklad uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan draselný. Výhodne je zdrojom oxidu uhličitého hydrogenuhličitan sodný. Hydrogenuhličitan sodný môže byť zachytený alebo získaný zmiešaním hydroxidu sodného a oxidu uhličitého pri pH nad okolo 6,5. Zdroj oxidu uhličitého môže byť alternatívne obsiahnutý v reakčnom médiu pred reakciou alebo môže byť pridaný počas reakcie odstraňovania ochranných skupín.
Príklady vhodných ochranných skupín 3-karboxylu sú tie, ktoré môžu byť odstránené hydrogenolýzou. Príkladmi takých ochranných skupín sú: benzhydryl, onitrobenzyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmetyl and benzyl. Výhodnou ochrannou skupinou karboxylu je p-nitrobenzyl (PNB). V danej oblasti techniky je známych veľa ďalších vhodných ochranných skupín. Pozri napríklad T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1981 (kapitoly 2 a 5).
Veľa iónov tvoriacich soli sú uvedené v Berge, S. M. a ostatní, J. Pharm. Sci. 66 (1): 1-16 (1977), obsah ktorej je tu zahrnutá citáciou. Skupina vyrovnávajúca elektrický náboj X* udržiava celkovú nábojovú neutralitu. Výhodne X* znamená katión tvoriaci farmaceutický prijateľnú soľ. Výhodnejšie sú katióny tvoriaci soľ
-10vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo sodíka, draslíka, vápnika a horčíka. Výhodnejší katión tvoriaci soľ je členom skupiny pozostávajúcej z Na+, Ca+2 a K+.
Katióny tvoriace soľ uvedené vyššie poskytujú elektrickú rovnováhu a celkovú nábojovú neutralitu. V závislosti na množstve nabitých skupín na karbapenéme môžu byť prítomné nula až tri kladne nabité protiióny. Počet záporne nabitých skupín je prevažne funkciou pH, pretože tieto skupiny sa protónovali, keď sa pH znižovalo. Pre každú kladne nabitú funkčnú skupinu na molekule, je prítomný záporne nabitý protiión na poskytnutie celkovej nábojovej neutrality. V celkovej reakčnej zmesi môžu byť obsiahnuté rôzne protiióny. Z toho dôvodu, napríklad v reakčnej zmesi môže byť obsiahnutý vápnik aj sodík, aby sa poskytla celková nábojová neutralita. Protiióny môžu byť teda rôzne v širokom rozsahu. Všeobecne, protiión alebo protiióny sú farmaceutický prijateľné katiónové skupiny.
Zlúčeniny získané spôsobom podľa vynálezu majú asymetrické centrá a vyskytujú sa ako racemáty, racemické zmesi a ako jednotlivé diastereoméry. Spôsoby syntézy všetkých takýchto izomérov, obsahujúcich optické izoméry, sú zahrnuté v predkladanom vynáleze.
Čistenie a izolácia zlúčenín všeobecného vzorca I a vzorca la sa môže dosiahnuť kombináciou niekoľkých operácií: extrakcie použitím rozpúšťadiel, ako je napríklad dichlórmetán, aby sa odstránili zvyšné organické rozpúšťadlá, chromatografie použitím hydrofóbnej živicovej chromatografie (eluovanie s 0,05M hydrogenuhličitanom sodným pri okolo 5 °C), nanofiltrácie na koncentráciu reakčného toku, po ktorom nasleduje kryštalizácia čistého lieku (pozri U.S.S.N. 09/093813, podaný 9. júna 1998, zahrnutý týmto odkazom).
Alternatívne, operácie stĺpcovej chromatografie a nanofiltracie môžu byť vyradené, ak sa extrakcia uskutoční vo vhodnom alkohole. Výhodná extrakcia sa uskutoční s vhodným alkoholom v prítomnosti reakčného činidla vytvárajúceho iónové páry. Spôsob opísaný nižšie poskytuje priamu kryštalizáciu karbapenémových zlúčenín po tomto type extrakcie.
Extrakcie môžu byť uskutočnené spôsobmi známymi odborníkom v danej oblasti techniky. Výhodný extrakčný spôsob je opísaný v U.S.S.N 09/487,044 podaný 19. januára 2000, ktorý je zahrnutý týmto odkazom. Príklad extrakcie zahŕňa extrakciu roztoku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I, la, 3 alebo 3a,
-11 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde každé X+ je skupina vyrovnávajúca elektrický náboj a je prítomná alebo neprítomná ako potrebná poskytnúť celkovú nábojovú neutralitu, s alkoholom, kryštalizáciu a zozbieranie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo vzorca la' z výslednej vodnej fázy. Je výhodné, ak sa extrakcia uskutoční v prítomnosti reakčného činidla tvoriaceho iónové páry a ak pH vodnej fázy sa udržiava medzi neutrálnym a mierne zásaditým pH (pH 7 až 9) podľa opisu vo WO 97/45430. Je tiež výhodné, ak sa extrakcia uskutoční počas stabilizácie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo vzorca la do formy všeobecného vzorca 3 alebo 3a. Po extrakcii sa stabilizovaná forma všeobecného vzorca 3 alebo 3a ľahko konvertuje do formy soli všeobecného vzorca I alebo vzorca la za neutrálnych až mierne kyslých podmienok (pH 7 až 5). pH sa upraví, aby sa získala vhodná forma soli všeobecného vzorca I alebo vzorca la na izoláciu kryštalizáciou. Alternatívne môžu byť použité násobné extrakcie s, napríklad príkladom rozpúšťadla je izoamylalkohol (IAA)/DPP roztok v prvej extrakcii a IAA v druhej extrakcii.
Na optimálne uskutočnenie extrakcie je výhodné použiť zariadenie, ktoré je schopné viacstupňovej extrakcie, ako je napríklad mixérový kaskádový zahusťovač, sprejová veža, usmerňovacia veža, veža s náplňou, veža s dierovanou doskou, mechanicky premiešavací extraktor, pulzný extraktor, piestový platňový extraktor alebo odstredivý extraktor. Najvýhodnejšie je použitie viacstupňového odstredivého extraktora. Výhodne zariadenie je závislé na veľkosti; CINC (Costner Industries Nevada Corporation) odstredivé separátory kvapalina-kvapalina sú výhodné na operáciu v laboratórnom meradle; zatiaľ čo, Podbielniak® odstredivý extraktor je výhodný na operáciu vo veľkom meradle.
Použitie viacstupňového odstredivého extraktora poskytuje nečakané výhody. Napríklad reakcia na tvorbu iónových párov TMG s difenylfosfátom (DPP) sa použije na zníženie TMG hladiny v reakčnom toku pred izoláciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, la, 3 alebo 3a. Okrem tohto čistenia, musí byť z reakčného toku odstránené zvyšné reakčné rozpúšťadlo, A/-etylpyrolidinón (NEP) a reakčný tok sa musí koncentrovať štyrikrát, aby sa poskytla úspešná kryštalizácia zlúčeniny všeobecného vzorca I, la, 3 alebo 3a. Všetky tri tieto požiadavky spôsobu sa dosiahnu súčasne pomocou rýchlej, viacstupňovej, protiprúdovej odstredivej exktrakcie, ktorá minimalizuje degradáciu rozpustného produktu počas spracovania.
-12Alkohol použitý v tomto vynáleze zahrnuje, ale nie nimi limitovaný, izoamylalkohol, ferc-amylalkohol, 1-butanol, 2-butanol, 1-oktanol, 1-hexanol, 1-heptanol, cyklohexanol, 1-pentanol, cyklopentanol, 2-pentanol, 2-metyl-1-pentanol, 2-etyl-1butanol, 4-metyl-2-pentanol, 2,6-dimetyl-4-heptanol, 2-metylcyklohexanol, výhodne 1-butanol alebo izoamylalkohol.
Výhodné reakčné činidlá na tvorbu iónových párov na použitie v tomto vynáleze sú kyseliny C6-24 karboxylové, fosforečné, alkyl- alebo aryl-fosfónové, sulfónové a podobne a ich soli. Najvýhodnejšie reakčné činidlá vytvárajúce iónové páry sú sodné soli kyseliny difenylfosforečnej, kyseliny steárovej alebo kyseliny dodecylbenzénsulfónovej.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad h3C
OH
Ň^A0P0(0Ph)2 co2pnb
PNB = p-nitrobenzyl
Hydrogenátor sa naplnil 63 g 10%-ného Pd na uhlíku ako katalyzátora (suchá váha) v 1,8 I vody. Nádoba sa umiestnila pod atmosféru vodíka, ktorá sa potom odstránila a nádoba sa umiestnila pod atmosféru dusíka. Potom sa pridal hydroxid sodný (68 g, 50%) s oxidom uhličitým na úpravu pH na približne 7,5.
-13Enolfosfát (170 g) a tiol (86 g) sa rozpustili v 1,3 I /V-etylpyrolidinónu (NEP). Zmes sa ochladila pod -40 °C a pridal sa 1,1,3,3-tetrametylguanidín (109 g). Po 3 hodinách sa reakcia uhasila pridaním reakčnej zmesi do hydrogenátora pri teplote pod 15 °C a pH sa upravilo na okolo 8 oxidom uhličitým. Nádoba sa umiestnila pod atmosféru vodíka. Keď sa reakcia ukončila, vodík sa vypustil a na reakčnú znieš sa pôsobilo aktívnym uhlíkom a potom sa prefiltrovala. Filtrát sa extrahoval s izoamylalkoholom obsahujúcim kyselinu difenylfosforečnú (240 g) a 50% NaOH (44 g). Výsledný vodný roztok sa ďalej extrahoval s izoamylalkoholom, čim sa získal vodný roztok obsahujúci aspoň 90 mg/ml produktu. Obidve extrakcie sa uskutočnili použitím dvoch CINC odstredivých separačných súprav v sérii pre protiprúdovú extrakciu. pH sa upravilo na 5,5 kyselinou octovou. Produkt sa kryštalizoval pridaním rovnakých objemov metanolu a 1-propanolu pri teplote pod -5 °C a izoloval sa filtráciou. Tuhá látka sa premyla zmesou 2-propanolu a vody (85:15, objemový pomer), potom sa vysušila za získania zlúčeniny vzorca la'.
Zatiaľ čo tu boli opísané výhodné uskutočnenia vynálezu detailnejšie, predpokladá sa, že mnohé alternatívne uskutočnenia budú tiež spadať do rozsahu pripojených nárokov. Vynález teda nie je týmto limitovaný.
?Ρ 4?? - 2όΰ 5
Claims (43)
1. Spôsob syntézy karbapenémových zlúčenín všeobecného vzorca I
O) alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde R1 a R2 sú nezávisle H, C-i.io-alkyl, aryl alebo heteroaryl, pričom alkyl, aryl alebo heteroaryl sú substituované alebo nesubstituované, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca II (II) hydrogenolýzou v prítomnosti predredukovaného kovového katalyzátora a bázy, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, po ktorej nasleduje čistenie a izolácia zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde P je ochranná skupina karboxylu, P* je H, H2 + alebo ochranná skupina, ktorá môže byť odstránená hydrogenolýzou a R1 a R2 sú uvedené vyššie. ·.
2. Spôsob podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že ochrannou skupinou je karbobenzyloxy alebo p-nitrobenzylkarbamoyl (PNZ).
3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že jeden z R1 alebo R2 je vodík a druhý je aryl substituovaný s CO2H.
4. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že pred-
I redukovaným kovovým katalyzátorom je paládiový, platinový alebo ródiový katalyzátor.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že kovovým katalyzátorom je soľ alebo kov vo forme prášku alebo je nesený na tuhom nosiči, vybranom zo skupiny zahŕňajúcej oxid hlinitý, oxid kremičitý, uhličitan vápenatý, uhličitan bárnatý, síran bárnatý, uhličitan strontnatý, polyméry alebo uhlík.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že kovovým katalyzátor je predredukované paládium na uhlíku.
7. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že bázou je hydrogenuhličitan alebo zmes hydroxidu a oxidu uhličitého na tvorbu hydrogenuhličitanu.
8. Spôsob podľa nároku 6, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahŕňa čistenie zlúčeniny použitím hydrofóbnej živicovej chromatografie.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa koncentrovanie zlúčeniny v roztoku použitím nanofiltračnej membrány.
I ·
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kryštalizáciu zlúčeniny.
11. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že krok čistenia zahrnuje spracovanie s aktívnym uhlíkom.
12. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa extrakciu roztoku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo 3 alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, kde X+ je skupina vyrovnávajúca elektrický náboj R1 a R2 ako sú určené vyššie, s C4-io-alkoholom, čistenie a izoláciu zlúčeniny všeobecného vzorca I z výslednej vodnej fázy.
13. Spôsob podľa nároku 12, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že extrakcia sa uskutočňuje s alkoholom v prítomnosti reakčného činidla na tvorbu iónového páru, pričom sa pH vodnej fázy udržiava medzi neutrálnym a mierne zásaditým.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že extrakcia sa uskutočňuje použitím viacstupňového extraktora.
15. Spôsob podľa nároku 14, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že extrakcia sa uskutočňuje použitím viacstupňového protiprúdového odstredivého extraktora.
16. Spôsob podľa nároku 13, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že alkoholom jé izoamylalkohol, terc-amylalkohol, 1-butanol, 2-butanol, 1-oktanol, 1-hexanol, 1heptanol, cyklohexanol, 1-pentanol, cyklopentanol, 2-pentanol, 2-metyl-1-pentanol, 2-etyl-1-butanol, 4-metyl-2-pentanol, 2,6-dimetyl-4-heptanol alebo 2-metylcyklohexanol.
17. Spôsob podľa nároku 16, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že alkoholom je izoamylalkohol alebo 1-butanol.
18. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že reakčné činidlo na tvorbu iónových párov je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa kyseliny C6.24 karboxylové, fosforečné, alkyl- alebo arylfosfónové, sulfónové alebo ich solí.
19. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že reakčným činidlom na tvorbu iónových párov je sodná soľ kyseliny difenylfosforečnej, kyseliny steárovej alebo kyseliny dodecylbenzénsulfónovej.
20. Spôsob podľa nároku 12, vy zn a č u j ú c i sa t ý m, že extrahovaný roztok obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I.
21. Spôsob podľa nároku 12, vy z n a č u j ú c i sa t ý m, že extrahovaný roztok obsahuje zlúčeninu vzorca 3.
22. Spôsob syntézy zlúčeniny všeobecného vzorca la (la) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúci s a t ý m, že zahrnuje odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca Ila (Ha)
-18hydrogenolýzou v prítomnosti predredukovaného kovového katalyzátora a bázy, čím sa získa zlúčenina vzorca la, po ktorej nasleduje čistenie a izolácia zlúčeniny vzorca la, kde P je ochranná skupina karboxylu, P* je H, H2 + alebo ochranná skupina, ktorá môže byť odstránená hydrogenolýzou a X* je skupina vyrovnávajúca elektrický i náboj.
23. Spôsob podľa nároku 22, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že P* ochranná skupina je karbobenzyloxy alebo p-nitrobenzylkarbamoyl - PNZ.
24. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že predredukovaným kovovým katalyzátorom je paládiový, platinový alebo ródiový katalyzátor.
25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že kovovým katalyzátorom je soľ alebo kov vo forme prášku alebo je nesený na tuhom nosiči, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej oxid hlinitý, oxid kremičitý, uhličitan vápenatý, uhličitan bárnatý, síran bárnatý, uhličitan strontantý, polyméry alebo uhlík.
26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že kovovým katalyzátorom je predredukované paládium na uhlíku.
27. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že bázou je hydrogenuhličitan alebo zmes hydroxidu a oxidu uhličitého na tvorbu hydrogenuhličitanu.
28. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že čistiaci krok zahrnuje spracovanie s aktívnym uhlíkom.
29. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje čistenie zlúčeniny použitím hydrofóbnej živicovej chromatografie.
30. Spôsob podľa nároku 28, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahŕňa koncentrovanie roztoku zlúčeniny použitím nanofiltračnej membrány.
31. Spôsob podľa nároku 29, vy z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahrnuje kryštalizáciu zlúčeniny.
32. Spôsob podľa nároku 26, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahrnuje čistenie zlúčeniny extrakciou roztoku obsahujúceho zlúčeninu vzorca la alebo 3a alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde každé X+ je skupina vyrovnávajúca elektrický náboj, s C4-10 alkoholom, kryštalizáciu a zozbieranie zlúčeniny vzorca la' z výslednej vodnej fázy.
33. Spôsob podľa nároku 32, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že extrakcia sa uskutočňuje s alkoholom v prítomnosti reakčného činidla na tvorbu iónových párov, pričom pH vodnej fázy sa udržuje medzi neutrálnym a mierne zásaditým.
34. Spôsob podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že extrakcia sa uskutočňuje použitím viacstupňového extraktora.
35. Spôsob podľa nároku 34, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že extrakcia sa uskutočňuje použitím viacstupňového protiprúdového odstredivého extraktora.
r c r f r r <·
36. Spôsob podľa nároku 33, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že alkoholom je izoamylalkohol, terc-amylalkohol, 1-butanol, 2-butanol, 1-oktanol, 1-hexanol, 1heptanol, cyklohexanol, 1-pentanol, cyklopentanol, 2-pentanol, 2-metyl-1-pentanol, 2-etyl-1 -butanol, 4-metyl-2-pentanol, 2,6-dimetyl-4-heptanol alebo 2-metylcyklohexanol.
37. Spôsob podlá nároku 36, vyznačujúci sa tým, že alkoholom je izoamylalkohol alebo 1-butanol.
38. Spôsob podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že reakčné činidlo na tvorbu iónových párov je vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje kyseliny C6-24 karboxylové, fosforečné, alkyl- alebo aryl-fosfónové, sulfónové a ich soli.
39. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že reakčným činidlom na tvorbu iónových párov je sodná soľ kyseliny difenylfosforečnej, steárovej alebo dodecylbenzénsulfónovej.
40. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že extrahovaný roztok obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca 3a
41. Spôsob podľa nároku 32, vyz n a č u j ú c i sa t ý m, že extrahovaný roztok obsahuje zlúčeninu vzorca la
-21
42. Spôsob syntézy zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, obsahujúcej farmaceutický prijateľné hladiny kovov získaných z kovových katalyzátorov, kde R1 a R2 sú nezávisle H, Ci-w-alkyl, aryl alebo heteroaryl, pričom uvedený alkyl, aryl alebo heteroaryl sú substituované alebo nesubstituované, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca II (II) hydrogenolýzou v prítomnosti predredukovaného kovového katalyzátora a bázy, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, po ktorej nasleduje čistenie a izolácia zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde P je ochranná skupina karboxylu, P* je H, IV alebo ochranná skupina, ktorá môže byť odstránená hydrogenolýzou, a R1 a R2 sú určené vyššie.
43. Spôsob podľa nároku 42 na syntézu zlúčeniny vzorca la
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26193301P | 2001-01-16 | 2001-01-16 | |
| US29344001P | 2001-05-24 | 2001-05-24 | |
| PCT/US2002/000821 WO2002057266A1 (en) | 2001-01-16 | 2002-01-11 | Improved process for carbapenem synthesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK8972003A3 true SK8972003A3 (en) | 2003-10-07 |
| SK287350B6 SK287350B6 (sk) | 2010-08-09 |
Family
ID=26948925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK897-2003A SK287350B6 (sk) | 2001-01-16 | 2002-01-11 | Spôsob syntézy karbapenémových zlúčenín |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7071330B2 (sk) |
| EP (1) | EP1353923B1 (sk) |
| JP (1) | JP4098626B2 (sk) |
| KR (1) | KR100827562B1 (sk) |
| CN (1) | CN1249065C (sk) |
| AR (1) | AR035728A1 (sk) |
| AT (1) | ATE278691T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002234240B2 (sk) |
| BR (1) | BR0206372A (sk) |
| CA (1) | CA2433874C (sk) |
| CZ (1) | CZ301440B6 (sk) |
| DE (1) | DE60201498T2 (sk) |
| DK (1) | DK1353923T3 (sk) |
| EA (1) | EA006098B1 (sk) |
| EG (1) | EG23993A (sk) |
| ES (1) | ES2227423T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20030566B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0302764A3 (sk) |
| IL (2) | IL156507A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03006322A (sk) |
| NZ (1) | NZ527191A (sk) |
| PL (1) | PL362912A1 (sk) |
| PT (1) | PT1353923E (sk) |
| RS (1) | RS50494B (sk) |
| SI (1) | SI1353923T1 (sk) |
| SK (1) | SK287350B6 (sk) |
| TW (1) | TWI318627B (sk) |
| UA (1) | UA74870C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002057266A1 (sk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1426376A4 (en) * | 2001-08-13 | 2004-12-22 | Eisai Co Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBAPENEM-BASED ANTIBIOTICS |
| HU230700B1 (hu) * | 2001-09-26 | 2017-09-28 | Merck Sharp & Dohme Corp | Eljárás karbapenemvegyületek előállítására |
| CA2457642C (en) * | 2001-09-26 | 2009-01-06 | Merck & Co., Inc. | Crystalline forms of ertapenem sodium |
| MXPA04004604A (es) * | 2001-11-16 | 2004-09-10 | Ranbaxy Lab Ltd | Proceso para la preparacion de imipenem cristalino. |
| CN100347179C (zh) * | 2002-11-13 | 2007-11-07 | 株式会社钟化 | 经口给药用碳青霉素烯化合物的新的合成中间体及其制造方法 |
| DE102005025899A1 (de) * | 2005-06-06 | 2006-12-07 | Basf Ag | Verfahren zur Aufbereitung eines Alkoxycarbonylaminotriazin enthaltenden Reaktionsgemisches |
| JP5247449B2 (ja) * | 2005-09-15 | 2013-07-24 | オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド | β−ラクタム系抗生物質の改善された調製方法 |
| WO2007111328A1 (ja) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Kaneka Corporation | カルバペネム化合物の改良された製造方法 |
| WO2008062279A2 (en) * | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of carbapenem antibiotic |
| CN101357920B (zh) * | 2007-06-22 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基吡咯烷甲酰胺基三嗪的培南化合物 |
| CN101367807B (zh) * | 2007-06-28 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 被巯基吡咯烷甲酰胺基吡啶取代的培南衍生物 |
| JP2012525339A (ja) | 2009-04-30 | 2012-10-22 | 石葯集団中奇制葯技▲術▼（石家庄）有限公司 | エルタペネムの中間体、エルタペネムを含む組成物およびそれらの調製方法 |
| WO2011143935A1 (zh) * | 2010-05-21 | 2011-11-24 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 碳青霉烯衍生物或其水合物的晶型及其制备方法与用途 |
| CN103025733B (zh) * | 2010-06-03 | 2015-11-25 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 碳青霉烯类衍生物或其水合物的晶型及其制备方法与用途 |
| WO2012038979A2 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Sequent Anti Biotics Private Limited | A process for preparation of ertapenem |
| CN102558182B (zh) | 2010-12-31 | 2015-02-11 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种厄他培南钠晶型及其制备方法 |
| WO2013121279A2 (en) * | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Aurobindo Pharma Limited | Process to prepare ertapenem |
| WO2014097221A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the purification of biapenem |
| KR102360512B1 (ko) * | 2014-03-27 | 2022-02-10 | 존슨 맛쎄이 퍼블릭 리미티드 컴파니 | 카바페넴 항생물질의 제조 방법 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE794554A (fr) * | 1972-01-31 | 1973-07-26 | Lilly Co Eli | Nouveaux derives de penicilline et de cephalusporine |
| US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
| US3897424A (en) * | 1973-07-23 | 1975-07-29 | Lilly Co Eli | Process for 7-{62 -amino-7-{60 -methoxy-cephalosporanic acid esters and related compounds |
| AR207327A1 (es) * | 1974-02-06 | 1976-09-30 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para preparar acidos 3-cefem 3-sulfonatos y sus esteres |
| US4001226A (en) * | 1974-12-04 | 1977-01-04 | Eli Lilly And Company | 3-(substituted)carbonylamino cephem derivatives |
| US3992377A (en) * | 1974-12-13 | 1976-11-16 | Eli Lilly And Company | 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics |
| US3985746A (en) * | 1975-03-25 | 1976-10-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-(α-Cyanomethylthio)acetamido-3-cephem carboxylates |
| US4217453A (en) * | 1978-07-24 | 1980-08-12 | Merck & Co., Inc. | 6-Amido-3-substituted-amino-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid |
| US4656263A (en) * | 1979-03-05 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | 6-β-substituted penicillanic acid compound free of the 6-α-epimer |
| US4299954A (en) * | 1979-11-05 | 1981-11-10 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin vinyl halides |
| US4414155A (en) | 1980-01-14 | 1983-11-08 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via esters of (3SR, 4RS)-3-[(SR)-1-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid |
| US4269772A (en) | 1980-01-14 | 1981-05-26 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via trans-3-carboxymethylene-4-carboxy-5-methyl-Δ2 -isoxazoline |
| US4369187A (en) * | 1980-02-06 | 1983-01-18 | Merck & Co., Inc. | 3-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid |
| US4383946A (en) | 1980-03-27 | 1983-05-17 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
| US4501741A (en) * | 1983-04-12 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
| US4783453A (en) * | 1985-06-10 | 1988-11-08 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| JPS6475488A (en) * | 1987-09-17 | 1989-03-22 | Sumitomo Pharma | Production of beta-lactam compound |
| US5034384A (en) | 1990-08-01 | 1991-07-23 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem antibacterial agents |
| GB9202298D0 (en) * | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| CA2091309A1 (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-27 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
| UA62920C2 (en) | 1996-05-28 | 2004-01-15 | Merck & Co Inc | Carbapeneme antibiotic, a composition and a method for the preparation |
| HRP970281B1 (en) | 1996-05-28 | 2002-04-30 | Merck & Co Inc | Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation |
| US6180783B1 (en) | 1997-06-16 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis |
| US6063931A (en) | 1997-07-09 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates |
| US5872250A (en) | 1997-07-30 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| ATE321762T1 (de) * | 1998-03-02 | 2006-04-15 | Merck & Co Inc | Verfahren zur synthese von carbapenem-antibiotika |
-
2002
- 2002-01-09 AR ARP020100062A patent/AR035728A1/es active IP Right Grant
- 2002-01-11 RS YUP-550/03A patent/RS50494B/sr unknown
- 2002-01-11 US US10/466,876 patent/US7071330B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-11 PL PL02362912A patent/PL362912A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-11 ES ES02701042T patent/ES2227423T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-11 BR BR0206372-7A patent/BR0206372A/pt active Search and Examination
- 2002-01-11 WO PCT/US2002/000821 patent/WO2002057266A1/en not_active Ceased
- 2002-01-11 EP EP02701042A patent/EP1353923B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-11 DE DE60201498T patent/DE60201498T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-11 MX MXPA03006322A patent/MXPA03006322A/es active IP Right Grant
- 2002-01-11 IL IL15650702A patent/IL156507A0/xx unknown
- 2002-01-11 CA CA002433874A patent/CA2433874C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-11 CZ CZ20031911A patent/CZ301440B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-11 CN CNB028037421A patent/CN1249065C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-11 NZ NZ527191A patent/NZ527191A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-11 EA EA200300804A patent/EA006098B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-11 SK SK897-2003A patent/SK287350B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-11 AU AU2002234240A patent/AU2002234240B2/en not_active Ceased
- 2002-01-11 DK DK02701042T patent/DK1353923T3/da active
- 2002-01-11 SI SI200230039T patent/SI1353923T1/xx unknown
- 2002-01-11 KR KR1020037009510A patent/KR100827562B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-11 HR HR20030566A patent/HRP20030566B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-11 HU HU0302764A patent/HUP0302764A3/hu unknown
- 2002-01-11 PT PT02701042T patent/PT1353923E/pt unknown
- 2002-01-11 JP JP2002557943A patent/JP4098626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-11 AT AT02701042T patent/ATE278691T1/de active
- 2002-01-12 EG EG20020034A patent/EG23993A/xx active
- 2002-01-15 TW TW091100466A patent/TWI318627B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 UA UA2003087771A patent/UA74870C2/uk unknown
-
2003
- 2003-06-18 IL IL156507A patent/IL156507A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK8972003A3 (en) | Improved process for carbapenem synthesis | |
| USRE40794E1 (en) | Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation | |
| AU2002234240A1 (en) | Improved process for carbapenem synthesis | |
| CA2740508C (en) | Improved process for the preparation of carbapenem using carbapenem intermediates and recovery of carbapenem | |
| US9233963B2 (en) | Method for preparing meropenem using zinc powder | |
| JP3953274B2 (ja) | カルバペネム抗生物質の合成方法 | |
| EP1201665B1 (en) | Process for the preparation of basic antibiotic-inorganic acid addition salts and intermediate oxalates | |
| KR100628676B1 (ko) | 카바페넴 화합물의 제조방법 | |
| US8293924B2 (en) | Process for the preparation of carbapenem antibiotic | |
| US6504027B1 (en) | Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20100203 |
|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: SCHERING CORPORATION, KENILWORTH, NEW JERSEY, US Free format text: FORMER OWNER: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20121122 |
|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20121122 |
|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140111 |