[go: up one dir, main page]

SK8342002A3 - Indenoindoline derivatives, their process of preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Indenoindoline derivatives, their process of preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
SK8342002A3
SK8342002A3 SK834-2002A SK8342002A SK8342002A3 SK 8342002 A3 SK8342002 A3 SK 8342002A3 SK 8342002 A SK8342002 A SK 8342002A SK 8342002 A3 SK8342002 A3 SK 8342002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
branched
linear
formula
group
Prior art date
Application number
SK834-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286055B6 (sk
Inventor
Michel Wierzbicki
Marie-Francoise Boussard
Anne Rousseau
Ghanem Atassi
John Hickman
Alain Pierre
Stephane Leonce
Nicolas Guilbaud
Laurence Kraus-Berthier
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of SK8342002A3 publication Critical patent/SK8342002A3/sk
Publication of SK286055B6 publication Critical patent/SK286055B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Indenoindolónové zlúčeniny, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície s ich obsahom
Oblasť techniky '
Tento vynález sa týka nových indenoindolónových zlúčenín, spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú, a ich použitia ako protinádorových činidiel.
Doterajší stav techniky
Potreby protinádorovej terapie vyvolávajú trvalý vývoj nových protinádorových liečiv s cieľom získať lieky súčasne aktívnejšie aj lepšie tolerované organizmom pacienta.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú jednak nové, jednak majú protinádorové vlastnosti zasluhujúce zvláštny záujem.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa predovšetkým týka zlúčenín vzorca I
R
v ktorom > R predstavuje:
vodíkový atóm, (I)
lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Côjalkylovú skupinu prípadne substituovanú karboxyskupinou, lineárnou alebo rozvetvenou (CiCôjalkoxykarbonylovou skupinou alebo skupinou NRjoRii (kde symboly Rio a Ru, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne, predstavujú každý lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Ce)alkylovú skupinu, alebo spoločne s dusíkom, na ktorom sú viazané, tvoria dusíkatý heterocyklus), alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Ce)alkenylovú skupinu, > symboly Ri až R8, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, každý predstavujú:
vodíkový atóm, lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Ce)alkylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo lineárnou alebo rozvetvenou (Ci-C6)alkoxykarbonylovou skupinou, hydroxyskupinu, lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cg)acyloxyskupinu, skupinu vzorca NR12R13, v ktorej symboly R12 a R13, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne', predstavujú každý vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-C6)alkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou vzorca NR14R15, kde symboly R14 a R15, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, každý predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cô)alkylovú skupinu alebo spoločne s dusíkom, na ktorom sú viazané, tvoria dusíkatý heterocyklus, karboxyskupinu, lineárnu alebo rozvetvenú (Cj-Côjalkoxyskupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou alebo skupinou vzorca NR14R15, kde symboly R14 a R15, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, každý predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú (Cj-Cejalkylovú skupinu alebo spoločne s dusíkom, na ktorom sú viazané, tvoria dusíkatý heterocyklus, lineárnu alebo rozvetvenú (Cj-Cgjalkenyloxyskupinu, alebo jedna zo skupín R] až Rg tvorí spoločne s inou zo skupín Ri až Rg, ktoré s ňou susedia, (Ci-C2)alkyléndioxyskupinu, > X predstavuje kyslíkový atóm alebo skupinu NR16, kde Riô predstavuje vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-C6)alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aryl(Ci-Cô) alkylovú skupinu, ktorá môže byť v alkylovej časti buď priama alebo rozvetvená, > R9 predstavuje vodíkový atóm alebo arylovou, heteroarylovou alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Côjalkylovú skupinu, kde alkylová skupina prípadne obsahuje jednu alebo viac nenasýtených väzieb a je prípadne substituovaná jednou alebo viac identickými alebo rozdielnymi skupinami vybranými zo skupín: aryl, heteroaryl, (C3-Cg)cykloalkyl, kyano a NR^Ríg (kde symboly R17 a Rig, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, každý predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cô)alkylovú skupinu alebo spoločne s dusíkom, na ktorom sú viazané, tvoria dusíkatý heterocyklus), ďalej izomérov týchto zlúčenín a tiež ich adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo zásadami.
Medzi farmaceutický prijateľným kyselinami je možné uviesť, bez toho, aby sa na ne výpočet obmedzoval, kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú, fosforečnú, octovú, trifluóroctovú, mliečnu, pyrohroznovú, malónovú, jantárovú, glutarovú, fumarovú, vínnu, maleínovú, citrónovú, askorbovú, šťaveľovú? metánsulfónovú, benzénsulfónovú, gáfrovú a iné.
Izomérmi sa rozumejú optické izoméry a geometrické izoméry podľa dvojitej väzby C = NXR9.
Medzi farmaceutický prijateľnými zásadami je možné uviesť bez nároku na úplnosť hydroxid sodný, hydroxid draselný, trietylamín, terc-butylamín a podobne.
Arylovou skupinou sa rozumie fenylová, bifenylylová alebo naftylová skupina, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viac iden4 tickými alebo rozdielnymi skupinami vybranými zo skupiny: halogén, lineárny alebo rozvetvený (Ci-Cg)alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viac halogénmi), lineárny alebo rozvetvený (Ci-C6)alkenyl (pripadne substituovaný fenylovou skupinou), lineárny alebo rozvetvený (Ci-C6)alkoxy (prípadne substituovaný fenylovou skupinou), fenoxy, nitro, kyano, aminoskupina, (prípadne substituovaná jednou alebo viac lineárnymi alebo rozvetvenými (Ci-C6)alkylovými skupinami) a (Ci-C2)alkyléndioxy.
Heteroarylovou skupinou sa rozumie aromatická mono- alebo bicyklická skupina s 5 až 12 cyklicky viazanými členmi, ktorá obsahuje jeden, dva alebo tri heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí kyslík, dusík a síra, pričom sa heteroaryl prípadne môže substituovať jednou alebo viac identickými alebo rozdielnymi skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, lineárny alebo rozvetvený (Ci-Cô)alkyl, hydroxy, lineárny alebo rozvetvený (Ci-Cô)alkoxy, lineárny alebo rozvetvený (Ci-Ce)polyhaloalkyl a aminoskupina (prípadne substituovaná jednou alebo viac lineárnymi alebo rozvetvenými (Ci-C6)alkylovými skupinami). Medzi heteroarylovými skupinami je možné uviesť nasledujúce skupiny bez nároku na úplnosť: tienyl, pyridyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, chinolyl, izochinolyl, pyrimidinyl, tiadiazolyl.
Výhodnými heteroarylovými skupinami sú tienyl, pyridyl, furyl a tiadiazolyl.
Dusíkatým heterocyklom sa rozumie nasýtená monocyklická skupina s 5 až 7 cyklicky viazanými členmi, ktorá obsahuje jeden, dva alebo tri heteroatómy, pričom jeden z týchto heteroatómov je dusík a ďalší'prípadný heteroatóm alebo heteroatómy sú zvolené zo skupiny, ktorú tvoria atómy kyslíka, dusíka a síry. Výhodnými heterocyklami obsahujúcimi dusík sú skupiny pyrolidinyl, piperidyl, morfolinyl a piperazinyl.
Výhodnými zlúčeninami vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých X predstavuje kyslíkový atóm.
Výhodnými zlúčeninami vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých symboly Rj až R6 a Rg, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne, predstavujú každý vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Csjalkoxyskupinu.
Výhodnými zlúčeninami vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých R7 predstavuje 2-dimetylaminoetoxyskupinu alebo 2-(l-pyrolidinyl)-etoxyskupinu.
Medzi výhodnými zlúčeninami vzorca I je možné uviesť predovšetkým tieto:
- (1OZ)-8-(2-dimetylamino etoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b] i ndol-10(5H)-ón-O(l-fenyl-2-propinyl)oxím, jeho izoméry a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami,
- (10Z)-8-(2-dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[ l,2-b]indol-l 0(5H)-ón-0(2-propinyl)oxím, jeho izoméry a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami,
- (10Z)-8-(2-dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-O(l-metyl-2-propinyl)oxím, jeho izoméry a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami,
- (10Z)-8-(2-dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-0[l-(3-furyl)-2-propinyl]oxím, jeho izoméry a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami, (10Z)-8-(2-(l-pyrolidinyl)etoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-[l-(3-furyl)-2-propinyl]oxím, jeho izoméry a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami,
- (10Z)-8-(2-dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-0((lS)-l-metyl-2-propinyl)oxim, jeho izoméry a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Vynález sa vzťahuje i na spôsob prípravy zlúčenín vzorca I spočívajúci v tom, že zlúčenina vzorca II
(Π) v ktorom Rb R2, R3 a R4 sú definované rovnako ako vo vzorci I, sa nechá reagovať s N-brómsukcínimidom za vzniku zlúčeniny vzorca III
(m) v ktorom sú skupiny Rb R2, R3 a R4 definované rovnako ako je uvedené vyššie, ktorá zlúčenina sa nechá reagovať s trifenylfosfinom za vzniku zlúčeniny vzorca
IV
(IV) v ktorom sú skupiny, Rb R2, R3 a R4 definované rovnako ako je uvedené vyššie,' ktorá zlúčenina sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca V
(V) v ktorom sú skupiny R5, R6, R7 a R8 definované rovnako ako vo vzorci I, za vzniku zlúčeniny vzorca VI
(VI) v ktorom sú skupiny Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7 a Rg definované rovnako ako je uvedené vyššie, ktorá sa umiestni do prítomnosti bázy za vzniku zlúčeniny vzorca VII
(VII) v ktorom sú skupiny R1? R2, R3, R4, Rs, Rô, R7 a Rg definované rovnako ako je uvedené vyššie, ktorá sa podrobí pôsobeniu redukčného činidla a poskytne, po odstránení izomérov, ak je to nutné, zlúčeninu vzorca VIII
RS R4 (vm)
R‘- Z (ix) v ktorom sú skupiny Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a Rg definované rovnako ako je uvedené vyššie, ktorá, ak je to žiaduce, sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca
IX v ktorom R‘ predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-C6)alkylovú skupinu (prípadne substituovanú arylovou skupinou alebo skupinou NR9R10, v ktorej symboly R9 a Rio, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, každý predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-C6)alkylovú skupinu, alebo spoločne s dusíkovým atómom, na ktorom sú viazané, tvoria heterocyklus obsahujúci dusík), alebo lineárnu alebo rozvetvenú (C]-C6)alkenylovú skupinu, a Z predstavuje odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogénový atóm alebo mesylátová, tosylátová alebo trifluórometánsulfonátová skupina, za vzniku zlúčeniny vzorca X
v ktorom sú skupiny Rj, R2, R3, R4, R5, Rô, R7 a Rg a R‘ definované rovnako ako je uvedené vyššie, ktoré zlúčeniny vzorca VIII alebo X sa nechajú reagovať so zlúčeninou vzorca XI
H2NXR9 (XI) ŕ 1' v ktorom X a R9 sú definované rovnako ako vo vzorci I, za vzniku zlúčeniny vzorca I, ktorá sa v prípade potreby prečistí bežnými purifikačnými spôsobmi, prípadne rozdelí na izoméry obvyklými separačnými technikami a podľa potreby sa prevedie na adičné soli pomocou farmaceutický prijateľných kyselín alebo báz.
Zlúčenina vzorca IX sa môže získať buď zo zlúčeniny vzorca XII ako východiskovej látky:
Rg-XH (XII) kde X a Rg zodpovedajú vyššie uvedeným definíciám, a to v súlade s postupom opísaným v Synthesis, 1976, str. 682-683 alebo v Synthesis, 1980, s. 461, alebo vychádzajúc zo zlúčeniny vzorca XIII
Rg-Cl (XIII) v ktorom Rg zodpovedá vyššie uvedenej definícii, postupom opísaným v Tet. Lett., 1997, zv. 38, s. 7233.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu nielen že sú nové, ale tiež vykazujú cenné farmakologické vlastnosti. Majú cytotoxické účinky, čo ich robí použiteľnými pri liečbe nádorových ochorení.
Vynález sa vzťahuje i na farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu látku najmenej jednu zlúčeninu vzorca I spoločne s jednou alebo viac vhodnými inertnými netoxickými prísadami. Medzi farmaceutickými kompozíciami podľa tohto vynálezu je možné predovšetkým uviesť kompozície vhodné na orálne, parenterálne (intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) alebo nazálne podanie, tablety alebo dražé, sublingválne tablety, želatínové tobolky, pastilky, čapíky, krémy, masti, kožné gély, injekovateľné preparáty, suspenzie pre orálne podanie a podobne.
Účinnú dávku je možné prispôsobovať podľa povahy a závažnosti choroby, spôsobu podania, veku a hmotnosti pacienta a prípadných súbežných terapií. Dávka sa pohybuje medzi 0,5 mg až 2 g za 24 hodín a možno ju podať v jednom alebo viacerých podaniach.
Nasledujúce príklady vynález ilustrujú, ale v žiadnom prípade ho neobmedzujú.
Ako východiskové látky sa používajú známe produkty, alebo produkty pripravené podľa známych postupov.
Prípravy A až E vedú k medziproduktom použiteľným pri syntéze zlúčenín podľa vynálezu.
Štruktúra zlúčenín opísaných v Príkladoch sa stanovila bežnými spektroskopickými technikami (IR, NMR, hmotnostná spektrometria).
Príprava A: 5-(2-Dimetylaminoetoxy)-2-nitrobenzaldehyd mmol 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehydu rozpusteného v dimetylformamide sa po kvapkách pridá k 20 mmol uhličitanu draselného suspendovaného v zmesi dimetylformamidu a izopropyléteru a potom sa reakčná zmes 2 hodiny zahrieva pod spätným chladičom. Keď sa zmes ochladí na teplotu prostredia, pridá sa po kvapkách 10 mmol 2-chlór-N,N-dimetyletánaminhydrochloridu a potom sa reakčná zmes opäť zahrieva pod spätným chladičom cez noc. Po ochladení na teplotu prostredia sa zmes prefiltruje a z filtrátu sa odparia rozpúšťadlá a získa sa očakávaný produkt vo forme oleja.
Príprava B: 2-Nitro-5-[2-(piperid-l-yl)etoxy]benzaldehyd
Tento produkt sa získa postupom opísaným v Príprave A, vychádzajúc z
5-hydroxy-2-nitrobenžaldehydu a l-(2-chlóretyl)piperidinhýdrochloridu.
Príprava C: 2-Nitro-5-(pyroIidin-l-yletoxy)benzaldehyd
Tento produkt sa získa postupom opísaným v Príprave A, vychádzajúc z
5-hydroxy-2-nitrobenzaldehydu a 1-(2-chlóretyl)pyrolidínu.
Príprava D: 5-[N-(2-Dimetylaminoetyl)-N-metylamino]-2-nitrobenzaldehyd
Tento produkt sa získa postupom opísaným v Príprave A, vychádzajúc z
5-amino-2-nitrobenzaldehydu a 2-chlór-N,N-dimetyletánaminhydrochloridu.
Príprava E: 5-(2-Dietylaminoetoxy)-2-nitrobenzaIdehyd
Tento produkt sa získa postupom opísaným v Príprave A, vychádzajúc z 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehydu a 2-chlór-N,N-dietyletánamínhydrochloridu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
PRÍKLAD 1 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-(l-fenyI-2-propinyl)oxímhydrochlorid
Stupeň A: 3-Bróm-5,6-dimetoxyftalid mmol N-brómsukcínimidu sa pridá k 10 mmol 5,6-dimetoxyftalidu rozpusteného v dichlórmetáne a potom sa reakčná zmes vo svetle halogénovej lampy zahrieva 2 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa zmes nechá vychladnúť na teplotu okolia a prefiltruje sa a filtrát sa následne odparí, pridá sa toluén a získaná suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa odparí a získa sa očakávaný produkt.
Stupeň B: (5, 6-Dimetoxyftalidyl)trifenylfosfóniumbromid mmol trifenylfosfínu sa pridá k 10 mmol zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni rozpustenej v toluéne a potom sa reakčná zmes 3 hodiny zahrieva pod spätným chladičom. Po vychladnutí na teplotu prostredia sa zmes prefiltruje a filtračný koláč sa premyje a suší a získa sa požadovaný produkt. Teplota topenia: > 260 °C
Stupeň C: 3-[5-(2-Dimetylaminoetoxy-2-nitrobenzylidén]-5,6-dimetoxyftalid mmol trietylamínu a potom po častiach 10 mmol zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni sa pridajú k 10 mmol zlúčeniny opísanej pri Príprave A rozpustenej v dimetylformamide. Reakčná zmes sa potom zahrieva pri 50 °C počas 1 hodiny a 30 minút, následne sa ochladí na okolitú teplotu a odparí sa. Potom sa pridá éter a zmes sa mieša cez noc a následne sa prefiltruje. Získaný koláč sa premyje na očakávaný produkt.
Stupeň D: 2-[5-(2-dimetylaminoetoxy-2-nitrofenyl]-3-hydroxy-5, 6-dimetoxy-IHinden-l-ónhydrochlorid ml 4N roztoku hydroxidu sodného sa pridá k 10 mmol zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni rozpustenej v metanole. Potom sa na 1 hodinu zmes ohreje na 40 °C a následne sa ochladí na 0 °C a pomocou 4N roztoku chlorovodíkovej kyseliny (12 ml) sa pH upraví na 1. Po miešaní pri 0 °C počas 3 hodín sa vzniknutá biela zrazenina prefiltruje, premyje, súší a získa sa očakávaný produkt.
Teplota topenia: 231 °C
Stupeň E: 8-(2-Dimetylciminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[ 1,2-b]indol-10(5H)ónhydrochlorid mmol trietylamínu sa pridá k 10 mmol zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni suspendovanej v dimetylformamide. Výsledný roztok sa za katalýzy Raneyovým niklom redukuje vodíkom. Po prefiltrovaní katalyzátora sa pridá IN roztok chlorovodíkovej kyseliny a rozpúšťadlá sa odparia. Získaný zvyšok sa následne extrahuje etanolom a potom sa pridá IN roztok chlorovodíkovej kyseliny. Po filtrácii sa získaná zrazenina premyje a suší na očakávaný produkt.
Teplota topenia: > 260 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 62,60 5,77 6,95 8,80
zistené: 62,00 5,72 6,90 8,94
Stupeň F: (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[ 1,2-b]indol10(5H)-ón-O-(I -fenyl-2-propinyl)oxímhydrochlorid mmol O-(l-fenyl-2-propinyl)hydroxylamínhydrochloridu sa pridá k 10 mmol zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni rozpustenej v metanole. Potom sa reakčná zmes mieša 6 hodín pri teplote okolia a prefiltruje sa. Koláč sa premyje a suší a získa sa očakávaný produkt.
Teplota topenia: 226 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 67,73 5,68 7,90 6,66
zistené: 67,82 5,74' 7,97 6,76
PRÍKLAD* 2 (10Z)-8-(2-DimetyIaminoetoxy)-2,3-dim etoxy ind en o [ 1,2-b] indol-10(5H)-ónoxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: > 260 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H% N % Cl %
vypočítané: 60,36 5,79 10,06 8,48
zistené: 60,35 5,77 9,97 8,52
PRÍKLAD 3 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-m ety I o xí m hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-metylhydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 250 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 61,18 6,07 9,73 8,21
zistené: 60,80 6,06 9,59 8,31
PRÍKLAD 4 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-a lyloxí m hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-alylhydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: > 260 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 62,95 6,16 9,18 7,74
zistené: 62,75 6,21 9,01 7,86
PRÍKLAD 5 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-l 0(5H)-ónO-benzyloxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-benzylhydroxylamín hydrochloridu.
Teplota topenia: 165 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 71,32 6,20 8,91
zistené: 71,62 6,42 8,84
PRÍKLAD 6 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-fenyloxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu laz O-fenylhydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 174 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 70,88 5,95 9,18
zistené: 70,59. . 5,96 9,15
PRÍKLAD 7 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-(4-nitrobenzyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-(4-nitrobenzyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 216 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 65,11 5,46 10,85
zistené: 64,96 5,47 10,83
PRÍKLAD 8 (10Z)-8-(2-Dinietylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-(3-fen y lalyl)oxí m hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-(3-fenylalyl)hydroxylamínhydr o chloridu.
Teplota topenia: 235 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 67,47 6,04 7,87 6,64
zistené: 67,32 6,05 7,88 6,85
PRÍKLAD 9 (10Z)-5-Alyl-8-(2-dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol10(5H)-ón-O-alyloxím
Stupeň A: 5-Alyl-8-(2-dimetylamiňoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indolJ0(5H)-ón mmol uhličitanu draselného sa pridá k roztoku zlúčeniny opísanej v stupni E príkladu 1 (10 mmol) v dimetylformamide, reakčná zmes sa ohreje na 90 °C a pridá sa 11 mmol alylbromidu. Reakčná zmes s potom udržuje cez noc na 60 °C, následne sa odparí rozpúšťadlo, pridá sa voda a vzniknutá suspenzia sa prefiltruje. Potom sa filtračný koláč prekryštalizuje a získa sa očakávaný produkt.
Teplota topenia: 138 °C
Stupeň B: (10Z)-5-Alyl-8-(2-dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[\,2b]indol-J 0(5H)-ón-0-alyloxim
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v predchádzajúcom stupni a z O-alylhydroxylamínhydro chloridu.
Teplota topenia: 111 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 70,26 6,77 9,10
zistené: 70,09 6,72 9,11
PRÍKLAD 10 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indoI-10(5H)-ón0-(3,4-metyléndioxybenzyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu laz O-(3,4-metyléndioxybenzyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 108 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 67,56 5,67 8,15
zistené: 67,52 5,50 8,05
PRÍKLAD 11
(10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-(4-metoxybenzyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-(4-metoxy- benzyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 220 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 69,44 6,23 8,38
zistené: 69,15 6,26 8,33
PRÍKLAD 12 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-(3,5-dimetylbenzyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-(3,5-dimetylbenzyljhydroxy lamí nhydro chloridu.
Teplota topenia: 181 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 72,12 6,66 8,41
zistené: 72,16 6,71 8,35
PRÍKLAD 13 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-(3,4,5-trimetoxybenzyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z 0-(3,4,5-trimetoxybenzyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 213 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 66,30 6,28 7,48
zistené: 66,62 6,32 7,39
PRÍKLAD 14 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-(1-nafty Im etyl)oxímhemihydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z 0-(l-naftylmetyljhydroxylamínhydr o chloridu.
Teplota topenia: 147 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 71,20 5,88 7,78 3,28
zistené: 71,51 5,94 7,61 3,24
PRÍKLAD 15 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-(2-tienylmetyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z 0-(2-tienylmetyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 170 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % S %
vypočítané: 65,39 5,70 8,80 6,71
zistené: 65,32 5,83 8,67 6,73
PRÍKLAD 16 (10Z)-8-(2-DimetyIaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-benzhydryloxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu laz O-benzhydrylhydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 234 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 74,57 6,07 7,67
zistené: 73,81 6,05 7,42
PRÍKLAD 17 (10Z)-8-(2-Dinietylamínoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-(3-fenyl-2-propinyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-(3-fenyl-2propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 200 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 72,71 5,90 8,48
zistené: 72,79 5,94 8,47
PRÍKLAD 18 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-(2-propinyl)oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z. O-(2-propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 230 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 63,22 5,75 9,22 7,78
zistené: 62,75 5,84 8,97 7,96
PRÍKLAD 19 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dímetoxyindeno[l,2-b]indo!-10(5H)-ón0-(p-tolyl)oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-(p-tolyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 190 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 66,20 5,95 8,27 6,98
zistené: 66,64 5,89 8,20 7,07
PRÍKLAD 20 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indoI-10(5H)-ón0-(3,5-dimetoxyfenyl)oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-(3,5-dimetoxy- fenyl)hy d r oxylamínhydro chloridu.
Teplota topenia: 155 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 62,87 5,82 7,58 6,40
zistené: 62,39 5,99 7,39 6,66
PRÍKLAD 21 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-[4-((E)-s ty ryl)benzyl]oxí m hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-[4-((E)sty ry l)benzyl]hydroxylamínhydro chloridu.
Teplota topenia: > 260 °C
PRÍKLAD 22 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-(4-fenoxybenzyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu laz O-(4-fenoxybenzyl)hydroxylamínhydr o chloridu.
Teplota topenia: 182 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 72,45 5,90 7,45
zistené: 72,41 5,84 7,45
PRÍKLAD 23 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-[(bifenyl-4-yl)metyl]oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-[(bifenyl-4-yl)metyl] hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: > 260 °C
Elementárna mikroanalýza: -
C % H % N % Cl %
vypočítané: 69,91 5,87 7,19 6,07
zistené: 69,39 5,75 7,17 6,18
PRÍKLAD 24 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO- (4-(b enzyl oxy-3-m etoxy b enzyl)oxí m hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-(4-(benzyloxy-3metoxybenzyl) hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: > 260 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 67,13 5,95 6,52 5,50
zistené: 66,91 5,89 6,54 5,60
PRÍKLAD 25 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-(2-pyridylmetyl)oxímhydroch!orid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-(2-pyridylmetyl)hydroxylamínu.
Teplota topenia: 235 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 63,71 5,74 11,01 6,96
zistené: 63,74 5,66 10,58 6,96
PRÍKLAD 26 , .
) ' ' ' · I (10Z)-8-(2-Dimety!aminoétoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-bJindol-10(5H)-ónN-fenylhydrazónhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vyr chádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z N-fenylhydrazín- hydrochloridu.
Teplota topenia: 200 °C
PRÍKLAD 27 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-[(2E)-5-fenyl-2-pentén-4-inyl]oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-[(2E)-5-fenyl-2pentén-4-inyl] hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: > 250 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 68,87 5,78 7,53 . 6,35
zistené: 68,88 5,81 7,53 6,46
PRÍKLAD 28 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indo!-10(5H)-ónN-(4-metoxyfenyl)hy d r azón hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu laz N-(4metoxyfenyl)hydrazínhydrochloridu.
Teplota topenia: 200 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 60,10 5,78 10,02 12,67
zistené: 60,30 5,68 , 9,79 . 12,34
PRÍKLAD 29 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indoI-10(5H)-ón0-(4-fluórbenzyl)oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-(4fluórbenzyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 162 °C
PRÍKLAD 3 0
8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-O-[bis(4-fluórfenyl)metyI]oxímseskvihydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-[bis-(4-fluór- fény l)metyl] hydroxy lamínhydrochloridu.
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 64,05 5,10 6,59 8,16
zistené: 63,38 4,80 6,62 8,3 3
PRÍKLAD 3 1
8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]índol-10(5H)-ón-O-(lfenyl-3-butenyl)oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-[l-fenyl-3-butenyl] hydroxylamínhydrochloridu.
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 67,94 6,25 , .7,67 ' 6,47
zistené: 68,06 6,13 7,60 6,68
PRÍKLAD 32 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-[3-(4-m etoxy fény l)-2-prop iny ljox í m hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-[3-(4-metoxyfenyl)2-propinyl]hydroxylamínhydro chloridu.
Teplota topenia: 236 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 66,24 5,74 7,48 6,31
zistené: 65,72 5,69 7,42 5,63
PRÍKLAD 3 3 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-[l-(2-fenyletinyl)-2-butinyl]oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-[ 1 -(2-fenyletinyl)-2butinyl] hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 185 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 69,53 5,66 7,37 6,22
zistené: 70,01 5,53 7,31 6,48
PRÍKLAD 34 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-[1-(4-m etoxy fény l)-3-butenyl] oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-[l-(4-metoxyfenyl)-
3-but enyl] hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 190 °C
PRÍKLAD 3 5 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b] indol-10(5H)-ón0-[3-(2-tienyl)-2-propinyl]oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-[3-(2-tienyl)-2propinyljhydroxylamínhydro chloridu.
Teplota topenia: > 260 °C
PRÍKLAD 3 6 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-[l-((E)-styryl)-3-butenyl]oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-[l-((E)-styryl)-3butenyljhydroxylamínhydro chloridu.
Teplota topenia: 176 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 73,72 6,56 7,82
zistené: 73,34 6,58 7,52
PRÍKLAD 37
(10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-(l-fenyl-2-butinyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu laz O-(l-fenyl-2butinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 216 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % vypočítané: 73,06 6,13 8,25 zistené: 72,86 6,22 8,06
PRÍKLAD 3 8 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-[l-(p-toIyl)-2-propinyl]oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-[l-(p-tolyl)-2p ropinyl] hydroxy lamí nhy d ro chlór idu.
Teplota topenia: 220 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 73,06 6,13 8,25
zistené: 72,80 6,12 8,17
PRÍKLAD 3 9
(10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-[(ÍR)-1-fény 1-2-pro p inyl] oxí m hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-[(lR)-l-fenyl-2propinyljhydroxylamínhydrochloridu.
PRÍKLAD 40 (10Z)-8-(2-DimetyIaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-[(1 S)-1-fény 1-:2-prop inyl] o xímhy d ro chlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-[(lS)-l-fenyl-2propinyl]hydroxylamínhydrochloridu.
PRÍKLAD 41
8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-O-[l(4-fluórfenyI)-2-propinyl]oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa· získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-[l-(4-fluórfenyl)-2propinyljhydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: (zmes Z/E 86/14): 210 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 65,95 5,33 7,69 5,75
zistené: 65,14 5,28 7,53 6,00
PRÍKLAD 42 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-(2-butinyl)oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-(2-butinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 230 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 63,89 6,0l·. 8,94 6,73
zistené: 63,98 5,98 8,91 6,54
PRÍKLAD 43 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-[l-(3-tienyl)-2-propinyl]oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-[l-(3-tienyl)-2propinyljhydroxylamínhydrochloridu.
PRÍKLAD 44 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-(3-butinyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-(3-butinyl)hydroxylamínhydr o chloridu.
Teplota topenia: 158 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 69,27 6,28 9,69
zistené: 68,81 6,15 9,19
PRÍKLAD 45 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-[ 1-(2-1 i eny l)-2-pro p inyl] oxím hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-[l-(2-tienyl)-2propinyljhydroxylamínhydrochloridu.
PRÍKLAD 46 (10Z)-8-(2-Dimetyiaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-( 1-mety 1-2-p ropinyl)oxí m hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu laz O-(l-metyl-2propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 253 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 63,89 6,00 8,94
zistené: 63,56 6,04 8,89
PRÍKLAD 47 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dinietoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-[l-(3-pyridyl)-2-propinyl]oxímdihydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu laz O-(l-(3-pyridyl)-’2propinyl)hydroxylamínhydr o chloridu.
Teplota topenia: 164 °C
Elementárna mikroanalýza:
C.% H % N %
vypočítané: 61,16 5,31 9,84
zistené: 61,14 5,52 9,72
PRÍKLAD 48 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyíndeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-kyanometyloxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu laz O-kyanometyl- hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 242 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 60,45 5,51 12,26
zistené: 60,4.8 5,44 12,07
PRÍKLAD 49 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]índoI-10(5H)-ón0-(2,3,4,5,6-pentafluórbenzyl)hydroxylamín
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu laz O-(l-fenyl-2butinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 177 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 56,24 4,21 7,03
zistené: 55,98 3,86 7,09
PRÍKLAD 50 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-[l-(4-kyanofenyl)-2-propinyl]oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-[l-(4-kyanofenyl)2-propinyl]hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 183 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 66,84 5,25 10,06
zistené: 66,60 5,05 9,90
PRÍKLAD 51 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dim etoxy indenofl,2-b] indol-10(5H)-ón0-[(4-chlór- 1,2,3-t i ad iazol-5-yl)m ety l]oxí m hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a z O-[(4-chlór-l,2,3tiadiazol-5-yl)metyl]hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: (Zmes Z/E 90/10): 211 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % S %
vypočítané: 52,37 4,58 12,72 5,82
zistené: 52,33 4,65 12,34 6,02
PRÍKLAD 52 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-[l-(3-furyl)-2-propinyl]oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu laz O-[l-(3-furyl)-2p rop i ny 1] hyd r oxylamínhydro chloridu.
Teplota topenia: 225 °C
PRÍKLAD 5 3 (10Z)-2,3-Dimetoxy-5-metyl-8-[2-(l-piperidyl)etoxy]indeno[l,2-b]indol10(5H)-ón-oxímhydrochlorid
Stupeň A; 2, 3-Dimetoxy-8-[2-(l-piperidyl)etoxy]indeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni C až E Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni B Príkladu 1 a zlúčeniny opísanej v Príprave B.
Teplota topenia: > 260 °C
Stupeň B: 2,3-Dimetoxy-5-metyl-8-[2-(l-piperidyl)etoxy]indeno[ 1,2-bJindol10(5H)-ón
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni A Príkladu 9 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v predchádzajúcom stupni pri náhrade alylbromidu jódmetánom. ' ' . ,
Teplota topenia: 200 °C.
Stupeň C: (10Z)-2,3-Dimetoxy-5-metyl-8-[2-(l-piperidyl)etoxy]indeno[l,2bjindol-l 0(5H)-ón-oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v predchádzajúcom stupni a hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 250 °C.
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 63,76 6,21 8,92
zistené: 63,65 6,36 8,73
PRÍKLAD 54 (10Z)-2,3-Dimetoxy-8-[2-(l-pyrolidinyI)etoxy]indeno[l,2-b]indo!-10(5H)-ónO-alyloxím
Stupeň A: 2,3-Dimetpxy-8-[2-(l-pyrolidinyl)etoxy]indeno[l,2-b]indol-10(5H)ónhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch C až E Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni B Príkladu 1 a zlúčeniny opísanej v Príprave C.
Teplota topenia: 254 °C.
Stupeň B: (10Z)-2, 3-Dimetoxy-8-[2~(l-pyrolidinyl)etoxy]indeno[ 1, 2-bJindol10(5H)-ón-O-alyloxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v predchádzajúcom stupni a O-alylhydroxyl- amínhydrochloridu.
Teplota topenia: 169 °C.
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %,
vypočítané: 69,78 6,53 9,39
zistené: 69,55 6,39 9,46
PRÍKLAD 55 (10Z)-2,3-Dimetoxy-8-[2-(l-pyroIidinyl)etoxy]indeno[l,2-b]indoI-10(5H)-ónO-terc-butyloxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v stupni A Príkladu 54 a O-terc-butylhydroxylamínhydr o chloridu.
Teplota topenia: 197 °C.
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 69,96 7,17 9,06
zistené: 69,66 7,35 9,04
PRÍKLAD 56 (10E)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-l,4-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-benzyloxí m hydrochlorid
Stupeň A: 8-(2-Dimetylaminoetoxy)-l ,4-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)ónhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch A až E Príkladu 1 vychádzajúc z 4,7-dimetoxyftalidu a zlúčeniny opísanej v príprave A. Teplota topenia: 230 °C.
Stupeň B: (10E)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-l, 4-dimetoxyindeno[l,2-b]indol10(5H)-ón-O-benzyloximhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni a O-benzylhydroxyľamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 218 °C.
Elementárna mikroanalýza:
C % H %. N % Cl %
vypočítané: 66,20 5,95 . 8,27 6,98
zistené: 66,41 5,90 8,17 6,97
PRÍKLAD 57 (10E)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-l,4-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-(l-fenyl-2-propinyl)oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni A Príkladu 56 a O-(l-fenyl-2propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 226 °C.
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 67,73 5,68 7,90 6,66
zistené: 67,43 5,65 7,89 6,83
PRÍKLAD 58 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-metyIéndioxyindeno[l,2-b]indoI-10(5H)ón-0-(2-propinyI)oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v Príklade 1 vychádzajúc z 5,6-metyléndioxyftalidu, zlúčeniny opísanej v Príprave A a O-(2propinyljhydroxylamínhydr o chloridu.
Teplota topenia: > 260 °C.
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 62,80 5,04 9,55
zistené: 62,33 5,13 9,45
PRÍKLAD 59
(10E)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-l,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-(2-propinyl)o x í m hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v Príklade l vychádzajúc z 4,6-dimetoxyftalidu, zlúčeniny opísanej v Príprave A a 0-(2-propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 254 °C.
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 63,22 5,75 9,22
zistené: 63,42 6,17 9,16
PRÍKLAD 60 (10E)-8-Hydroxy-l,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indoI-10(5H)-ón-0-(2p rop inyl) oxímhy d ro chlorid
Stupeň A: 8-Hydroxy-1,3-dimetoxyindeno[ 1,2-b]indol-l0(5H)-ónhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch A až E Príkladu 1 vychádzajúc z 4,6-dimetoxyftalidu a 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehydu. Teplota topenia: 230 °C.
Stupeň B: (10E) -8-Hydroxy-1,3-dimetoxyindeno[ 1,2-b]indol-10(5H)-ôn-0-(2propinyl)oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni a z O-(2propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 174 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 62,42 4,45 , 7,28
zistené: 62,90 4,55 '7,21
PRÍKLAD 61
5-(2-Dimetylaminoetyl)-8-hydroxy-l,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)ón-0-(l-fenyl-2-propinyl)oxím
Stupeň A: 5-(2-Dimetylciminoetyl)-8-hydroxy-l, 3-dimeloxyindeno[J, 2-b]indol10(5H)-ón
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni A Príkladu 9 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni A Príkladu 60 pri náhrade alylbromidu 2-chlór-N,N-dimetyletánamínom.
Stupeň B: 5-(2-Dimetylaminoetyl)-8-hydroxy-l ,3-dimetoxyindeno[ 1,2-b]indol10(5H)-ón-O-(l-fenyl-2-propinyl)oxim
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni a z O-(l-fenyl-2propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: (zmes E/Z 92/8): 128 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 72,71 5,90 8,48
zistené: 72,36 5,98 8,19
PRÍKLAD 62 (10E)-5-(2-DimetylaminoetyI)-8-hydroxy-l,3-dimetoxyindeno[l,2-b] indol10(5H)-ón-O-aIyloxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni A Príkladu 61 a O-alylhydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 212 °C.
PRÍKLAD 63 (10Z)-2,3-Dimetoxy-8-hydroxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-0-(2propínyl)oxímhydrochloi'id
Stupeň A: 8-hydroxý-2,3-dimetoxyindeno[ 1,2-b]indol-10(5H)-ónhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni C až E Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni B Príkladu 1 a 5-hydroxy-2nitrobenzaldehydu.
Stupeň B: (10Z)-2,3-Dimetoxy-8-hydroxyindeno[l ,2-b]indol-l 0(5H)-ón-O-(2propinyl)oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni a O-(2-propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 156 °Č.
PRÍKLAD 64 (10Z)-2,4-Dimetoxy-8-hydroxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-O-(2propinyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch A až F Príkladu. 1 vychádzajúc z 5,7-dimetoxyftalidu, 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehydu a O(2-propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 175 °C.
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 68,96 4,63 8,04
zistené: 68,81 4,62 7,84
PRÍKLAD 65 (10E)-l,4-Dimetoxy-8-hydroxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-0-(2propinyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni A až F Príkladu 1 vychádzajúc zo 4,7-dimetoxyftalidu, 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehydu a O-(2propinyl)hydroxylamínhydr o chloridu.
Elementárna mikroanalýza:
C % ' H % N %
vypočítané: 68,96 4,63 8,04
zistené: 68,3 1 4..72 7,82
PRÍKLAD 66 (10Z)-2,3-Dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-0-(2-dimetylaminoetyl)oxím hydrochlorid
Stupeň A: 2,3-Dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5fí)-ónhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni C až E Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni B Príkladu 1 a 2-nitrobenzaldehydu.
Stupeň B: (10Z)-2, 3-Dimetoxyindeno[l, 2-b]indol-10(5H)-ón-O-(2-dimetylaminoetyl)oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni a O-(2-dimetyl-aminoetyljhydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 189 °C.
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % Cl %
vypočítané: 62,76 6,02 10,46 8,82
zistené: 62,87 5,97 10,37 8,90
PRÍKLAD 67 (L0Z)-5-Alyl-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-O-(2-dimetylamínoetyl)oxím
Stupeň A: 5-Alvl-2,3-dimetoxyindeno[ 1.2-b]indol-10(5H)-ón
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni A Príkladu 9 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni A Príkladu 66.
Stupeň B: (10Z)-5-Alyl-2,3-dimetoxyindeno[ 1,2-b]indol-l0(5H)-ón-O-(2-dimetylaminoetyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni a 0-(2d i metyl amino etyljhydr o xyl a mínhydro chloridu.
Teplota topenia: 111 °C.
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 71,09 6,71 10,36
zistené: 71,18 6,86 10,17
PRÍKLAD 68 (10Z)-2,3-Dimetoxy-8-hydroxy-5-metylindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-0-(2propinyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch B a C Príkladu 53 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v stupni A Príkladu 63 a O-(2-propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 134 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 69,60 5,01 7,73
zistené: 69,28 4,87 7,59
PRÍKLAD 69 (10Z)-8-[N-(2-Dimetylaminoetyl)-N-metylamino]-2,3-dimetoxyindeno[l,2b] indol-10(5H)-ón-O-(l-fenyl-2-propinyl)oxímdí hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch C až F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v stupni B Príkladu 1, zlúčeniny opísanej v Príprave D a z 0-(l-fenyl-2-propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
PRÍKLAD 70 (10Z)-2,3-dimetoxy-8-hydroxy-5-metylindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-0-(lfenyl-2-propinyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v príklade 53 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni B Príkladu 1, 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehydu a O-(l-fenyl-2-propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 237 °C
Elementárna mikroanalýza: <
C % H % N %
vypočítané: 73,96 5,06 6,39
zistené: 73,66 5,01 6,45
PRÍKLAD 71
(lbZ)-8[N-(2-Dimetylaminoetyl)-N-metylamino]-2,3-dimetoxyindeno[l,2b] indol-10(5H)-ón-0-(2-propinyl)oxímdi hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch C až F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v stupni B Príkladu 1, zlúčeniny opísanej v Príprave D a 0-(2-propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 155 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 59,41 5,98 11,08
zistené: 59,37 5,84 10,87
PRÍKLAD 72
(10Z)-8[N-(2-Dimetylamihoetyí)-N-metylámino]-2,3-dimetoxyindeno/J,26/indot-10(5H)-ón-0-(l-(2-tienyl)-2-propinyI)oxímdihydro chlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch C až F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v stupni B Príkladu 1, zlúčeniny opísanej v Príprave D a 0-(l-(2-tienyl)-2-propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 201 °C
Elementárna, mikroanalýza:
C % H % N % S %
vypočítané: 59,28 5,49 9,54 5,46
zistené: 59,33 5,45 9,68 5,05
PRÍKLAD 73 (10Z)-5-Metyl-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-O-(3-butinyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v príklade 53 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni B Príkladu 1, 5-metoxy-2-nitrobenzaldehydu a O-(3-butinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 70,75 5,68 7,17
zistené: 70,40 5,69 7,13
PRÍKLAD 74 (10Z)-5-Metyl-2,3,8-trimetoxyindeno[l,2-b]índol-10(5H)-ón-O-(2p ropiny ljoxím
Stupeň A: 2,3,8-Trimetoxyindeno[ 1,2-b]indol-10(5H)-ónhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch C až E v príklade 1, vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni B Príkladu 1 a 5-metoxy-2nitrobenzaldehydu.
Stupeň B: (10Z)-5-Metyl-2,3,8-trimetoxyindeno [ 1,2-b]indol-10(5H)-ón-O-(2propinyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch B a C Príkladu 53 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej vo vyššie uvedenom stupni a O-(2propinyl)hydroxylamínhydro chloridu.
Teplota topenia: 199 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 70,20 5,36 7,44
zistené: 70,38 5,39 7,37
PRÍKLAD 75 (10Z)-2,3,8-Trimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-O-(l-fenyl-2propinyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v stupni A Príkladu 74 a O-(l-fenyl-2-propinyl)hydroxylamínhydro chloridu.
Teplota topenia: 203 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 73,96 5,06 6,39
zistené: 73,94 5,03 6,28
PRÍKLAD 76 (10Z)-5-nretyl-2,3,8-trimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-O-(l-fenyI-2propinyl)oxím
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch B a C Príkladu 53 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni A Príkladu 74 a O-(l-fenyl-2propinyljhydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: > 250 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 74,32 5,35 6,19
zistené: 74,05 5,36 6,21
PRÍKLAD 77 (10Ζ)-2,3,8-ΤΓίηι etoxy indeno[l,2-b] indoI-10(5H)-ón-O-(2-propinyl)oxí m
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v stupni A Príkladu 74 a O-(2propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: > 250 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 69,60 5,01 7,73
zistené: 68,99 5,08 7,69
PRÍKLAD 78 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dietoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0[l-(3-furyI)-2-propinyl]oxímhydrochlorid
Stupeň Á: (5,6-dietoxyftalidyl)trifenylfosfóniumbroinid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch A a B Príkladu 1 vychádzajúc z 5,6-dietoxyftalidu.
Stupeň B: 8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dietoxyindeno[ 1,2-b]indol-10(5H)ónhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch C až E Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni a zlúčeniny opísanej v Príprave A.
Stupeň C: (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dietoxyindeno[l,2-b]indol10(5H)-ón-0[ I-(3-furyl)-2-prqpinyl]oximhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni a G-[l-(3-furyl)-2£>/-o/Hny//hydroxylamínhy d ro chloridu.
Teplota topenia: 225 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 65,51 5,86 7,64
zistené: 65,51 5,88 7,64
PRÍKLAD 79 (10Z)-8-(2-Dietylaminoetoxy)-2,3-dietoxyindeno[l,2-b]indoi-10(5H)-ón-O[l-(3-furyl)-2-propinyI]oxímhydrochloríd
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch C až F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v stupni A Príkladu 78, zlúčeniny opísanej v Príprave E a O-[l-(3-furyl)-2-propinyl]hydroxylamínhydrochIoridu. Teplota topenia: 201 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 66,48 6,28 7,27
zistené: 66,16 6,28 7,26
PRÍKLAD 80 (10Z)-2,3,8-Trimetoxyindeno [1,2-b] ίndol-10(5H)-ón-0-(2-dimetylaIninoetyI)oxímdίhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v stupni A Príkladu 74 a O-(2-dimetyl- aminoetyl)hydroxylamínhydr o chloridu.
Teplota topenia: 242 °Č ’
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 56,41 5,82 8,97
zistené: 57,07 5,77 8,99
PRÍKLAD 81 (10Z)-8-(2-DietyIaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-O[ l-(3-fu ry l)-2-propinyl] oxím hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch C až F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v stupni B Príkladu 1, zlúčeniny opísanej v Príprave E a 0-[l-(3-furyl)-2-propinyl]hydroxylamínhydrochloridu. Teplota topenia: 238 °C Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 65,51 5,86 7,64
zistené: 65,22 5,97 7,77
PRÍKLAD 82 (10Z)-8-[2-(l-PyroIidinyl)etoxy]-2,3-dimetoxyindeno[lí2-b]indol-10(5H)-ón0-[l-(3-furyl)-2-propinyl]oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch C až F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v stupni B Príkladu 1, zlúčeniny opísanej v Príprave C a O-[ 1 -(3-furyI)-2-propinyl]hydroxylamínhydrochloridu. Teplota topenia: 230 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 65,75 5,52 7,67
zistené: 65,95 5,47 7,92
PRÍKLAD 83 (10Z)-8-(2-(l-pyroIidinyl)etoxy)-2,3-dietoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-[l-(3-fu ry l)-2-pro pi nyl] oxím hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch C až F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v stupni A Príkladu 78, zlúčeniny opísanej v Príprave C a O-[l-(3-furyl)-2-propinyl]hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 232 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 66,72 5,95 7,29
zistené: 66,29 6,06 ' 7,21
PRÍKLAD 84 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxy-5-metyl-indeno[l,2-b]indol10(5H)-ón-O-[l-(3-furyl)-2-propinyl]oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch B a C Príkladu 53 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v stupni E Príkladu 1 a O-[l-(3-furyl)2-propinyl] hydroxy lamí nhydrochloridu.
Teplota topenia: 242 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 64,98 5,64 7,84
zistené: 64,70 5,29 8,00
PRÍKLAD 85 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dietoxyindeno[l,2-b]indoI-10(5H)-ón-O(l-metyl-2-propinyl)oxí m hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v, stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni B Príkladu 78 a O-(l-metyl-2propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia; 210 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 65,12 6,48 8,44
zistené: 64,79 6,49 8,50
PRÍKLAD 86 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-etyIéndioxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)ón-0-[l-(3-furyl)-2-propinyI]oxímhydrochlorid
Stupeň Á: 8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-etyléndioxyindeno(1,2-b)indol-10(5H)ónhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch A až E Príkladu 1 vychádzajúc z 5,6-etyléndioxyftalidu a zlúčeniny opísanej v Príprave A.
Stupeň B: (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-etyléndioxyindeno[l,2-b]indol10(5H)-ón-O-[l-(3-furyl)-2-propinyl]oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni a O-[l-(3-furyl)-2propinyljhydroxylamínhydrochloridu.
PRÍKLAD 87 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)indeno[l,2-b]indoI-10(5H)-ón-0-[l-(3-furyl)2-propinyl]oxím hydrochlorid
Stupeň A: 8-(2-Dirnetylaminoetoxy)indeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupňoch A až E Príkladu 1 vychádzajúc z ftalidu a zlúčeniny opísanej v Príprave A.
Stupeň B: (I0Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)indeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-O-[l(3-furyl)-2-pŕopinyl]oxímhydrochlorid '
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni a O-[ 1 -(3-furyl)-2propinyljhydroxylamínhydrochloridu.
PRÍKLAD 88 (10Z)-8-(2-DimetyIaminoetoxy)-2,3-etyléndioxy indeno[l,2-b]indoí-10(5H)ón-0-[l-metyl-2-propinyl]oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v stupni A z Príkladu 86 a O-(l-metyl-2propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
i
PRÍKLAD 89 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)indeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-0-[l-metyI-2propinyl] oxím hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v stupni A Príkladu 87 a O-(l-metyl-2propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
PRÍKLAD 90A (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indoI-10(5H)-ón0-((1 S)-l-metyl-2-propinyI)oxím hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v stupni E Príkladu 1 a 0-[(lS)-l-metyl-2p ro pi nyl jhydroxylam í nhydro chloridu.
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 63,89 6,00 8,94
zistené: 63,48 5,88 8,72
PRÍKLAD 90B
(10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-((lS)-l-metyl-2-propinyl)oxím-bis-metánsulfonát
Očakávaný produkt sa získa reakciou hydrochloridu zlúčeniny z Príkladu 90A s bázou, po ktorej nasleduje tvorba soli s metánsulfónovou kyselinou. Teplota topenia: > 260 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N % S %
vypočítané: 51,83 5,64 6,72 10,25
zistené: 51,79 5,69 6,68 10,41
PRÍKLAD 90C (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indoI-10(5H)-ón0-((lS)-l-metyl-2-propinyl)oxím-fumarát
Očakávaný produkt sa získa reakciou hydrochloridu zlúčeniny z Príkladu 90A s bázou, po ktorej nasleduje vytvorenie soli s kyselinou fumárovou.
PRÍKLAD 90D (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indoI-10(5H)-ón0-((lS)-l-metyI-2-propinyl)oxím-tartrát
Očakávaný produkt sa získa reakciou hydrochloridu zlúčeniny z Príkladu 90A s bázou, po ktorej nasleduje vytvorenie soli s kyselinou vínnou.
PRÍKLAD 91 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-((lR)-l-metyl-2-propinyl)oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny získanej v stupni E Príkladu 1 a O-[(1R)-l-metyl-2l ’ , propiŕiyljhydroxylamínhydrochloridu.
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 63,89 6,00 8,94
zistené: 63,77 5,95 8,74
PRÍKLAD 92 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-indeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-O-(lm ety 1-2-p ro p iny l)oxí m hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni A Príkladu 87 a O-(l-metyl-2propinyl)hydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 232-233 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 67,39 5,90 10,25
zistené: 67,15 5,62 10,39
PRÍKLAD 93 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-(( 1 R)-1 -cy klop ropy 1-2-p ropinyl)oxí m hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a O-(l-cyklopropyl-2propinyljhydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 234 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 65,38 6,10 8,47
zistené: 64,57 5,99 8,30
PRÍKLAD 94 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-indeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-O-(lcy klopr o py 1-2-p ro p in y 1) oxí m hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni A Príkladu 87 a O-(l-cyklopropyl-2propinyl)hydroxylamínhydr o chloridu.
Teplota topenia: 225 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % vypočítané:
68,88
6,01
9,64 zistené:
68,46
5,89
9,51
PRÍKLAD 95 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b] indol-10(5H)-óní
O-(l-p en tyI-2-propinyl)oxí m hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a O-[l-pentyl-2propinyljhydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 207 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 66,21 6,90 7,99
zistené: 66,51 6,86 8,00
PRÍKLAD 96 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b] indol-10(5H)-ónO-(( 1 S)-1-p en tyI-2-pro p i nyl) oxím hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu,1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a O-[(lS)-l-pentyl-2propinyljhydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 202 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 66,21 6,90 7,99
zistené: 66,01 6,68 8,18
PRÍKLAD 97 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-((lR)-l-pentyI-2-propinyI)oxímhydrochIorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a O-[(lR)-l-pentyl-2propinyljhydroxylamínhydr o chloridu.
Teplota topenia: 202 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 66,21 6,90 7,99
zistené: 65,66 6,83 8,33
PRÍKLAD 98 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-(l-etyl-2-propinyl)oxímhydrochIorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a 0-[l-etyl-2propinyljhydroxylamínhydro chloridu.
Teplota topenia: 244 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 64,52 6,25 8,68
zistené: 64,17 6,24 8,73
PRÍKLAD 99 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-(l-izopropyl-2-propinyl)oxím hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a O-[l-izopropyl-2propinyljhydroxylamínhydr o chloridu.
Teplota topenia: 235 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 65,12 6,48 8,44
zistené: 65,13 6,36 8,56
PRÍKLAD 100 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-óni
O-(l-izobutyl-2-propinyl)oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a O-[l-izobutyl-2propinyljhydroxylamínhydrochloridu.
Teplota topenia: 202 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
vypočítané: 65,68 6,69 8,21
zistené: 65,39 6,64 8,22
PRÍKLAD 101 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-(l-etinyl-2-propinyI)oxím hydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a O-[l-etinyl-2propinyljhydroxylamínhydro chloridu.
PRÍKLAD 102 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ónO-trityloxímhydrochlorid
Stupeň A: O-tritylhydroxylamínhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v Tet. Lett., 1997, zv. 38, s. 7233, vychádzajúc z tritylchloridu.
Stupeň B: (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[ 1,2-b]indol10(5H)-ón-O-trityloxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v stupni F Príkladu 1 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni.
PRÍKLAD 103 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-(l,l-dimetyl-2-propinyl)oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v príklade 102 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a 3-chlór-3-metyl-l-butínu.
PRÍKLAD 104 (10Z)-8-(2-Dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-(l-etyl-l-metyl-2-propinyl)oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v príklade 102 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a 3-chlór-3-metyl-l-pentínu, ktorého príprava sa opisuje v J. Org. Chem., 1955, zv. 20, s. 95.
PRÍKLAD 105 (10Z)-8-(2-DimetyIaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón0-(l-etínylcyklopentyl)oxímhydrochlorid
Očakávaný produkt sa získa postupom opísaným v príklade 102 vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v stupni E Príkladu 1 a 1-chlór-l-etinylcyklopentánu.
Farmakologické štúdium zlúčenín podľa vynálezu
PRÍKLAD 106
Cytotoxiciía in vitro
Bolo použitých päť bunečných línií:
- 2 línie (L 1210 a P388) myšej leukémie
- 1 línia (A549) nemalobunečného ľudského pľúcneho karcinómu
- 1 línia (HT29) ľudského karcinómu hrubého čreva
- 1 línia (A-431) ľudského epidermoidného karcinómu
Bunky sa pestovali na kompletnej živnej pôde RPMI 1640 obsahujúcej 10 % fetálneho teľacieho séra, 2mM glutamínu, 50 jednotiek/ml penicilínu, 50 pg/ml streptomycínu a 10 mM Hepes pri pH 7,4. Bunky sa umiestnia na mikroplatniach a vystavia sa cytotoxickým zlúčeninám. Potom sa bunky inkubujú na štyri doby zdvojenia (2 dni: L1210, P388, alebo 4 dni: A549, HT29, A431).
Potom sa kolorimetricky zistí množstvo životaschopných buniek tetrazóliovým testom v mikrokultúre (Cancer Res., 1987, zv. 47, str. 939-942).
Výsledky sa vyjadrujú vo forme IC50, teda koncentrácie produktu inhibujúcej množenie buniek vystavených cytostatikám na 50 % v porovnaní s kontrolnými bunkami. Ako príklad sa v nasledujúcej tabuľke uvádzajú hodnoty IC50 zlúčenín použitých v príkladoch í a 18.
IC50 nM
Testované zlúčeniny L1210 P388 A549 HT29 A-431
Príklad 1 77 221 71 248 87
Príklad 18 104 241 101 181 174
PRÍKLAD 107
Pôsobenie na vývojový cyklus buniek (L1210)
Bunky L1210 sa inkubovali pri 37 °C 21 hodín v prítomnosti rôznych koncentrácií testovanej zlúčeniny. Potom sa bunky fixovali pomocou 70% etanolu (obj./obj.), dvakrát sa premyli v PBS a 30 minút inkubovali pri 20 °C v PBS obsahujúcom 100 μg/ml ribonukleázy a 50 μg/ml propídiumjodidu. Potom sa pomocou prietokovej cytometrie zisťovala distribúcia buniek v rôznych fázach bunečného cyklu. Výsledky sa vyjadrovali ako percentuálny podiel buniek akumulovaných po 21 hodinách vo fáze G2+M v porovnaní s kontrolným testom, v ktorom bol výsledný podiel 20 %. Ako príklad je možné uviesť, že koncentrácia 0,25 μΜ zlúčenín v príkladoch 1 a 18 mala za následok 75% akumuláciu buniek po 21 hodinách vo fáze G2+M.
PRÍKLAD 108
Aktivita in vivo: protinádorová účinnosť zlúčenín na leukémiu P388
Ústav National Cancer Inštitúte (Frederick, USA) dodal líniu P388 myšej leukémie. Nádorové bunky v množstve 106 sa intraperitoneálne naočkovali v deň 0 do peritoneálnej dutiny myších samíc BDF1 (Iffa-Credo, Francúzsko) hmotnosti 18 až 20 g (skupiny po 6 zvierat). Zlúčeniny v prípravkoch sa podávali intravenózne v indikovaných dávkach v dňoch 1, 5 a 9.
I
Protinádorová aktivita sa vyjadruje ako % T/C:
stredná doba prežitia liečených zvierat % T/C =----------------------------------------x 100 stredná doba prežitia kontrolných zvierat
Ako príklad je možné uviesť, že zlúčeniny v príkladoch 1 a 18 sú veľmi aktívne počínajúc dávkou 50 mg/kg; liečeným zvieratám zdvojnásobujú dobu prežitia (T/C > 200 %).
PRÍKLAD 109
Aktivita in vivo: protinádorová účinnosť zlúčenín na vyvinutý karcinóm hrubého čreva línie C38
Fragmenty karcinómu hrubého čreva C38 hmotnosti asi 30 mg sa subkutánne implantovali myšiam B6D2F1 od firmy Iffa Credo, Francúzsko v deň 0. Po vývine nádoru sa myši rozdelili do skupiny kontrolných (18 zvierat) a liečených myší (6-7 zvierat), ktoré boli homogénne z hľadiska veľkosti nádoru. Liečebné prípravky sa podávali intravenózne jeden raz týždenne počas 3 týždňov (v dňoch 10, 17 a 24) v maximálne tolerovaných dávkach (MDT), MDT/2 a MDT/4.
Nádory sa merali dvakrát týždenne a objemy nádoru sa vypočítali podľa vzorca: objem (mm3) = dĺžka (mm) x šírka2 (mm2)/2.
Protinádorová aktivita sa vyjadruje ako % T/C:
stredný Vt/VO liečených zvierat % T/C = ---------------------------------x 100 stredný VT/VO kontrolných zvierat pričom VO a Vt označujú jednak počiatočný objem nádoru, jednak jeho objem v čase merania t.
Optimálna dávka je dávka, ktorá poskytuje najnižšie T/C bez toxicity (prejavujúcej sa predčasnou smrťou alebo stratou hmotnosti väčšou než 20 %.)
Ako príklad je možné uviesť, že zlúčenina v príklade 18 je veľmi aktívna počínajúc dávkou 25 mg/kg (T/C = 24 %).
PRÍKLAD 110
Farmaceutická kompozícia
Formulácia na prípravu 1000 tabliet obsahujúcich dávku 10 mg.
Zlúčenina z Príkladu 1
Hydroxypropylcelulóza g
g
Pšeničný škrob
Laktóza
Stearát horečnatý
Mastenec

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca I (I) v ktorom: > R predstavuje:
    vodíkový atóm, lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cejalkylovú skupinu prípadne substituovanú karboxyskupinou, lineárnou alebo rozvetvenou (Cj-Côjalkoxykarbonylovou skupinou alebo skupinou NR10R11, kde symboly Rio a Ru, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne, predstavujú každý lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cejalkylovú skupinu, alebo spoločne s dusíkom, na ktorom sú viazané, tvoria dusíkatý heterocyklus, alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Ce)alkenylovú skupinu, > symboly Ri až Rs, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, každý predstavujú:
    vodíkový atóm, lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cejalkylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo lineárnou alebo rozvetvenou (Ci-Cgjalkoxykarbonylovou skupinou, a hydroxyskupinu, lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Ce)acyloxyskupinu, skupinu vzorca NR12R13, v ktorej symboly R12 a Rj3, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, predstavujú každý vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cé)alkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou vzorca NR14R15, kde symboly R]4 a R15, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, každý predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cs)alkylovú skupinu alebo spoločne s dusíkom, na ktorom sú viazané, tvoria dusíkatý heterocyklus, karboxyskupinu, lineárnu alebo rozvetvenú (Cj-Côjalkoxyskupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou alebo skupinou vzorca NR14R15, kde symboly R14 a R15, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, každý predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Côjalkylovú skupinu alebo spoločne s dusíkom, na ktorom sú viazané, tvoria dusíkatý heterocyklus, lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cejalkenyloxyskupinu, alebo jedna zo skupín Ri až Rs tvorí spoločne s inou zo skupín Ri až R8, ktoré s ňou susedia, (Ci-C2)alkyléndioxyskupinu, > X predstavuje kyslíkový atóm alebo skupinu NRi6, kde Ri6 predstavuje vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cô)alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aryl(Ci-C6)alkylovú skupinu, ktorá môže byť v alkylovej časti buď priama alebo rozvetvená, > R9 predstavuje vodíkový atóm alebo arylovú, heteroarylovú alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cejalkylovú skupinu, kde alkylová skupina prípadne' obsahuje jednu alebo viac nenasýtených väzieb a je prípadne substituovaná jednou alebo viac identickými alebo rozdielnymi skupinami vybranými zo skupín: aryl, heteroaryl, (Cí-Csjcykloalkyl, kyano a NR17R18, kde symboly R17 a Ris, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, každý predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Ce)alkylovú skupinu alebo spoločne s dusíkom, na ktorom sú viazané, tvoria dusíkatý heterocyklus, jej izoméry a tiež jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo zásadami, pričom izomérmi sa rozumejú optické izoméry a geometrické izoméry podľa dvojitej väzby C - NXR<>, pričom arylovou skupinou sa rozumie fenylová, bifenylylová alebo naftylová skupina, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými identickými alebo rozdielnymi skupinami vybranými zo skupiny: halogén, lineárny alebo rozvetvený (Ci-Cô)alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými atómami), lineárny alebo rozvetvený (Ci-Cejalkenyl (prípadne substituovaný fenylovou skupinou), lineárny alebo rozvetvený (Ci-C6)alkoxy (prípadne substituovaný fenylovou skupinou), fenoxy, nitro, kyano, aminoskupina, (prípadne substituovaná jednou alebo viacerými lineárnymi alebo rozvetvenými (Ci-Cejalkylovými skupinami) a (Ci-C2)alkyléndioxy, heteroarylovou skupinou sa rozumie aromatická mono- alebo bicyklická skupina s 5 až 12 cyklicky viazanými členmi, ktorá obsahuje jeden, dva alebo tri heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí kyslík, dusík a síra, pričom heteroaryl prípadne môže byť substituovaný jednou alebo viacerými identickými alebo rozdielnymi skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, lineárny alebo rozvetvený (Ci-C6)alkyl, hydroxy, lineárny alebo rozvetvený (Ci-C6)alkoxy, lineárny alebo rozvetvený (Ci-C6)polyhaloalkyl a aminoskupina (prípadne substituovaná jednou alebo viac lineárnymi alebo rozvetvenými (Ci-Cejalkylovými skupinami), a dusíkatým heterocyklom sa rozumie nasýtená monocykĺická skupina s 5 až 7 cyklicky viazanými členmi, ktorá obsahuje jeden, dva alebo tri heteroatómy, pričom jeden z týchto heteroatómov je dusík a ďalší prípadný heteroatóm alebo heteroatómy sú zvolené zo skupiny, ktorú tvoria atómy kyslíka, dusíka a síry.
  2. 2. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde X predstavuje kyslíkový atóm.
  3. 3. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, kde symboly R! až R6 a R8, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, každý predstavujú vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Ce) alkoxyskupinu.
  4. 4. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R7 predstavuje 2-dimetylaminoetoxyskupinu alebo 2-(l-pyrolidinyí)-etoxyskupinu.
  5. 5. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, ktorou je (10Z)-8-(2dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-O-(l-fenyl2-propinyl)oxím, jeho izoméry a tiež jeho adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
  6. 6. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, ktorou je (10Z)-8-(2-dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-O-(2-propinyl)oxím, jeho izoméry a tiež jeho adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
  7. 7. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, ktorou je (10Z)-8-(2dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[ 1,2-b]indol-10(5H)-ón-O-(l-metyl2-propinyl)oxím, jeho izoméry a tiež jeho adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselihami.
  8. 8. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, ktorou je (10Z)-8-(2-dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[ 1,2-b]indol-l 0(5H)-ón-O-[l-(3-furyl)-2propinyljoxím, jeho izoméry a tiež jeho adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
  9. 9. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, ktorou je (10Z)-8-[2-(Ipyrolidinyl)etoxy]-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-O-[l-(3furyl)-2-propinyl]oxím, jeho izoméry a tiež jeho adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
  10. 10. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, ktorou je (10Z)-8-(2dimetylaminoetoxy)-2,3-dimetoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-ón-O-((lS)-lmetyl-2-propinyl)oxím, jeho izoméry a tiež jeho adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
  11. 11. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca II (Π) v ktorom Ri, R2, R3 a R4 sú definované rovnako ako vo vzorci I, sa nechá reagovať s N-brómsukcínimidom za vzniku zlúčeniny vzorca III v ktorom sú skupiny Ri, R2, R3 a R4 definované rovnako ako je uvedené vyššie, ktorá zlúčenina sa nechá reagovať s trifenylfosfínom za vzniku zlúčeniny vzorca IV v ktorom sú skupiny Ri, R2, R3 a R4 definované rovnako ako je uvedené vyššie, ktorá zlúčenina sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca V (V) v ktorom sú skupiny Rs, Rô, R7 a R8 definované rovnako ako vo vzorci I, za vzniku zlúčeniny vzorca VI (VI) v ktorom .sú skupiny Ri, R2) R3, R4, Rs, Ró, R7 a Rg definované rovnako ako je uvedené vyššie, ktorá sa umiestni do prítomnosti bázy za vzniku zlúčeniny vzorca VII (VH) v ktorom sú skupiny Ri, R2, R3, R4, R5, R«, R7 a Rg definované rovnako ako je uvedené vyššie, ktorá sa podrobí pôsobeniu redukčného činidla a poskytne, po oddelení izomérov, ak je to nutné, zlúčeninu vzorca VIII i
    (vm) v ktorom sú skupiny Rb R2, R3, R4, R5, Re, R7 a Rg definované rovnako ako je uvedené vyššie, ktorá, ak je žiaduce, sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca IX
    R‘- Z (ix) v ktorom R‘ predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-C6)alkylovú skupinu (prípadne substituovanú arylovou skupinou alebo skupinou NR9R10, v ktorej Rg a Rio, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, každý predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-C6)alkylovú skupinu, alebo spoločne s dusíkovým atómom, na ktorom sú viazané, tvoria dusíkatý heterocyklus) alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-C6)alkenylovú skupinu, a Z predstavuje odstupujúcu skupinu ako je napríklad halogénový atóm alebo mesylátová, tosylátová alebo trifluórmetánsulfonátová skupina, za vznikli zlúčeniny vzorca X, - ' (X) v ktorom sú skupiny Rb R2, R3, R4, R5, Re, R?, R« a R‘ definované rovnako ako je uvedené vyššie, ktoré zlúčeniny vzorca VIII alebo X sa nechajú reagovať so zlúčeninou vzorca XI
    H2NXR9 (XI) v ktorom X a R9 sú definované rovnako ako vo vzorci I, za vzniku zlúčeniny vzorca I, ktorá sa v prípade potreby prečistí bežnými purifikačnými spôsobmi, prípadne rozdelí na izoméry obvyklými separačnými technikami a podľa potreby sa prevedie na adičné soli pomocou farmaceutický prijateľných kyselín alebo báz.
  12. 12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, buď samotnú alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými, inertnými a netoxickými nosičmi.
  13. 13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 12 na použitie ako protinádorový prípravok.
SK834-2002A 2001-06-13 2002-06-11 Indenoindolónové zlúčeniny, spôsob ich prípravy afarmaceutické kompozície s ich obsahom SK286055B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0107718A FR2826009B1 (fr) 2001-06-13 2001-06-13 Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8342002A3 true SK8342002A3 (en) 2003-01-09
SK286055B6 SK286055B6 (sk) 2008-02-05

Family

ID=8864253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK834-2002A SK286055B6 (sk) 2001-06-13 2002-06-11 Indenoindolónové zlúčeniny, spôsob ich prípravy afarmaceutické kompozície s ich obsahom

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6627650B2 (sk)
EP (1) EP1266887B1 (sk)
JP (1) JP3837090B2 (sk)
KR (1) KR100466068B1 (sk)
CN (1) CN1156446C (sk)
AR (1) AR034471A1 (sk)
AT (1) ATE302183T1 (sk)
AU (1) AU781768B2 (sk)
BR (1) BR0202279A (sk)
CA (1) CA2389766C (sk)
CZ (1) CZ20022083A3 (sk)
DE (1) DE60205538T2 (sk)
DK (1) DK1266887T3 (sk)
EA (1) EA004571B1 (sk)
ES (1) ES2247282T3 (sk)
FR (1) FR2826009B1 (sk)
HU (1) HUP0201992A3 (sk)
MX (1) MXPA02005808A (sk)
NO (1) NO322709B1 (sk)
NZ (1) NZ519522A (sk)
PL (1) PL354472A1 (sk)
PT (1) PT1266887E (sk)
SI (1) SI1266887T1 (sk)
SK (1) SK286055B6 (sk)
ZA (1) ZA200204757B (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006047231B4 (de) * 2006-10-04 2009-02-12 Hemmerling, Hans-Jörg, Dr. Substituierte Indeno[1,2-b]indolderivate als neue Hemmstoffe der Protein Kinase CK2 und ihre Verwendung als Tumor Therapeutika, Cytostatika und Diagnostika
EP3147323B2 (de) 2015-09-28 2022-12-28 Henkel AG & Co. KGaA Thermisch expandierbare zusammensetzungen mit polysaccharid

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6256471A (ja) * 1985-09-05 1987-03-12 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 含窒素四環式化合物
SE8902273D0 (sv) * 1989-06-22 1989-06-22 Univ Cincinnati Indenoindole compounds i
SE8902274D0 (sv) * 1989-06-22 1989-06-22 Univ Cincinnati Indenoidole compounds ii
SE9302431D0 (sv) * 1993-07-16 1993-07-16 Ab Astra Use of indenoindole compounds
US6069153A (en) * 1998-05-12 2000-05-30 American Home Products Corporation Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents
FR2821843B1 (fr) * 2001-03-12 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoloindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
CA2389766C (fr) 2007-09-25
EP1266887A2 (fr) 2002-12-18
US20030125369A1 (en) 2003-07-03
SK286055B6 (sk) 2008-02-05
CN1156446C (zh) 2004-07-07
NZ519522A (en) 2003-11-28
ZA200204757B (en) 2003-02-17
PL354472A1 (en) 2002-12-16
NO322709B1 (no) 2006-11-27
HUP0201992A3 (en) 2004-04-28
AU4590302A (en) 2002-12-19
EA004571B1 (ru) 2004-06-24
AU781768B2 (en) 2005-06-09
JP2003012644A (ja) 2003-01-15
KR20020094914A (ko) 2002-12-18
DK1266887T3 (da) 2005-10-31
ES2247282T3 (es) 2006-03-01
DE60205538D1 (de) 2005-09-22
ATE302183T1 (de) 2005-09-15
US6627650B2 (en) 2003-09-30
DE60205538T2 (de) 2006-06-14
JP3837090B2 (ja) 2006-10-25
FR2826009A1 (fr) 2002-12-20
AR034471A1 (es) 2004-02-25
HU0201992D0 (sk) 2002-08-28
NO20022794D0 (no) 2002-06-12
CA2389766A1 (fr) 2002-12-13
FR2826009B1 (fr) 2003-08-15
NO20022794L (no) 2002-12-16
CN1390834A (zh) 2003-01-15
MXPA02005808A (es) 2004-12-13
EP1266887A3 (fr) 2003-07-02
CZ20022083A3 (cs) 2003-04-16
HUP0201992A2 (hu) 2003-04-28
PT1266887E (pt) 2005-10-31
KR100466068B1 (ko) 2005-01-13
EA200200563A1 (ru) 2002-12-26
BR0202279A (pt) 2003-04-29
SI1266887T1 (sl) 2005-12-31
EP1266887B1 (fr) 2005-08-17
HK1052172A1 (en) 2003-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101020399B1 (ko) 퀴놀린 유도체 및 5-ｈｔ6 리간드로서의 그의 용도
CN1890218B (zh) 微管蛋白抑制剂
JPH06263759A (ja) 抗腫瘍組成物および治療方法
US20040224967A1 (en) Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use
WO1996011930A1 (en) Cns-active pyridinylurea derivatives
TW200300344A (en) Triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one derivatives, compositions containing them, method of preparation and use
JP4488899B2 (ja) ３−フェニル置換ピリドインドロン、それらの製造方法および治療用途
DE69427283T2 (de) Propenon-derivate
EP0012208B1 (en) 9-(3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl)-carbazole, its preparation and pharmaceutical compositions containing it
CZ184793A3 (en) 6,9-bis(substituted amino)benzo/g/isoquinoline-5-10-diones
KR20010015787A (ko) 테트라히드로피리도피리미디논의 제3 위치 치환 유도체,그의 제조 방법 및 용도
SK8342002A3 (en) Indenoindoline derivatives, their process of preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN103910643B (zh) 一种抗癌活性甲酮衍生物、合成方法及其用途
CZ280490A3 (en) Pyridobenzoindole derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical containing thereof
AU714805B2 (en) New bisimide compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
WO2015127878A1 (zh) 稠合吖啶衍生物及其药物组合物、制备方法及应用
AU680562B2 (en) Tricyclic compounds having affinity for the 5-ht1a receptor
FI65244B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 9-(3-(3,5-cis-dimetylpiperazin)propyl)-karbazol anvaendbar saosom ett psykotropiskt medel
KR20230160375A (ko) 이중환 헤테로고리 fgfr4 억제제, 이를 포함한 약물 조성물 및 제제 또한 그의 적용
AU2004294355A1 (en) Azole-based kinase inhibitors
MXPA00002601A (en) 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives, method for producing the same, and their use
CZ20001436A3 (cs) Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090611