[go: up one dir, main page]

SK8262003A3 - Prodrugs of excitatory amino acids - Google Patents

Prodrugs of excitatory amino acids Download PDF

Info

Publication number
SK8262003A3
SK8262003A3 SK826-2003A SK8262003A SK8262003A3 SK 8262003 A3 SK8262003 A3 SK 8262003A3 SK 8262003 A SK8262003 A SK 8262003A SK 8262003 A3 SK8262003 A3 SK 8262003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
prodrug
pharmaceutically acceptable
patient
Prior art date
Application number
SK826-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287934B6 (sk
Inventor
David Scott Coffey
James Allen Monn
Steven Wayne Pedersen
Concepcion Pedregal-Tercero
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP01500263A external-priority patent/EP1310480A1/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of SK8262003A3 publication Critical patent/SK8262003A3/sk
Publication of SK287934B6 publication Critical patent/SK287934B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka syntetických prodrog excitačných aminokyselín (a ich farmaceutický prijateľných solí) a spôsobov ich prípravy. Vynález sa ďalej týka spôsobov použitia týchto zlúčenín na liečenie neurologických porúch a psychiatrických chorôb a farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Liečenie neurologických alebo psychiatrických chorôb, ako je chorobná úzkosť, je spojené so selektívnou aktiváciou receptorov metabotropných excitačných aminokyselín ako je (+)-2-aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6dikarboxylová kyselina, ktorá je tiež známa pod názvom LY354740 a ktorá bola prvýkrát opísaná v US patente 5 750 566 (ďalej len patent '566), udelený 12.mája 1998, a ktorá je aktívnym agonistom MGLUR2 receptora, pozri CNS Drug Reviews, 5, str. 1 - 12 (1999).
Vynález poskytuje prodrogovú formu LY354740, ktorá zosilňuje účinok LY354740 in vivo, lebo po jej podávaní vznikne vysoká orálna expozícia vlastnej účinnej zlúčeniny. Ďalej, keď sa zlúčeniny podľa vynálezu podávali, nezistila sa žiadna hladina prodrogy v krvnom obehu, pričom bola vysoká biokonverzia in vitro na účinnú molekulu. Ďalej, peptidové prodrogy sú stabilné pri všetkých pH a nie sú toxické. Zlúčeniny podľa vynálezu predstavujú najlepší prístup k riešeniu, ako udržiavať účinnosť zlúčeniny LY354740 a podobnej na bezpečnej úrovni pri zvýšenej orálnej vstrebateľnosti do organizmu. Predklinické testy, vykonávané s hydrochloridom (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'amino)-propionyl]amino-bicyklo[3.1,0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny, teda so zlúčeninou podľa vynálezu, ukázali silne zvýšenú orálnu účinnosť pri liečení úzkosti bez vedľajších problematických vplyvov, bez toxicity, bez nestability pri potrebnom rozmedzí pH a bez problémov s nízkou in vivo konverziou.
32139/B
Súčasne vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I
v ktorom
R13, R14 a R17 sú vodík;
alebo farmaceutický prijateľnú soľ ktorejkoľvek z týchto látok.
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné ako prodrogy pre LY354740 a selektívne agonisty metabotropných glutamátových receptorov, a sú preto použiteľné na farmaceutické liečenie chorôb centrálnej nervovej sústavy ako sú neurologické choroby, napríklad neurodegeneratívne choroby a ako antipsychotiká, anxiolytiká, odvykanie drogám, antidepresíva, antikonvulzanty, analgetiká a antiemetiká.
Je jasné, že zlúčeniny vzorca (I) obsahujú najmenej štyri asymetrické uhlíkové atómy, pričom tri sú v cyklopropánovom kruhu a jeden je alfa-uhlík aminokyselinovej skupiny. Spolu s tým môžu zlúčeniny podľa vynálezu existovať vo forme izolovanej enantiomérne čistej formy, v racemickej forme alebo ako diastereoizomérna zmes.
Aminokyselinová skupina má výhodne konfiguráciu rovnakú, ako má prírodná, t.j. L-konfiguráciu oproti D-glycerolaldehydu.
Tento vynález zahrňuje farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny vzorca I.
Tieto soli sa môžu vyskytovať v spojení s kyslými alebo zásaditými časťami molekuly a môžu sa vyskytovať adičné soli s kyselinami, ďalej ako primárne,
32139/B sekundárne, terciárne alebo kvartérne amóniové soli, ako soli alkalických kovov alebo ako soli kovov alkalických zemín. Adičné soli s kyselinami sa zvyčajne pripravujú reakciou kyseliny so zlúčeninou vzorca I. Soli alkalických kovov alebo ako soli kovov alkalických zemín sa zvyčajne pripravujú reakciou hydroxidu kovu, ktorého soľ sa má vyrábať, so zlúčeninou vzorca I.
Niektoré soli majú vo formulácii určité výhody, vzhľadom na ich kryštalickú formu. Nekryštalické formy zlúčenín môžu byť amorfné a hygroskopické. Kryštalické formy farmaceutických zlúčenín sú niekedy vhodnejšie, lebo nie sú beztvaré.
Konkrétna farmaceutický prijateľná soľ peptidu vzorca I je hydrochlorid (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)-propionyl]amino-bicyklo[3.1.0]hexán-2,6dikarboxylovej kyseliny.
Iná konkrétna farmaceutický prijateľná soľ peptidu vzorca I je metánsulfonát (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)-propionyl]amino-bicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny.
Kyseliny, ktoré sa zvyčajne používajú na prípravu takýchto solí, sú anorganické kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová alebo fosforečná alebo organické kyseliny ako sú organické karboxylové kyseliny, napríklad glykolová, maleínová, hydroxymaleínová, fumárová, jablčná, vínna, citrónová, salicylová, o-acetoxybenzoová alebo organické sulfónové kyseliny, napríklad kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, toluén-p-sulfónová, metánsulfónová alebo naftalén-2-sulfónová.
Okrem farmaceutický prijateľných solí zahrňuje vynález tiež ostatné soli. Tieto soli môžu slúžiť ako medziprodukty pri čistení zlúčeniny alebo pri príprave inej zlúčeniny, napríklad farmaceutický prijateľné, adičné soli s kyselinou alebo sa používajú na identifikáciu, charakterizáciu alebo čistenie.
Preukázalo sa, že nadmerná alebo nesprávna stimulácia transmisie excitačnej aminokyseliny ovplyvňuje rad fyziologických funkcií. Zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu majú preto schopnosť liečiť rôzne neurologické choroby cicavcov, ktoré sú spojené s týmto stavom, pričom medzi takéto choroby patria
32139/B neurologické choroby ako sú cerebrálne deficity po chirurgickom zavedení bypassu srdca, chirurgickej transplantácii, mŕtvici, cerebrálnej ischémii, poranení miechy, poranení hlavy, perinatálnej hypoxii, zástave srdca a hypoglykemickom poškodení neurónov. Veríme, že zlúčeniny vzorca I dokážu liečiť i rad chronických neurologických chorôb, ako je Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea (tanec sv. Víta), amyotrofná laterálna skleróza, demencia vyvolaná ochorením AIDS, poškodenie oka, retinopatia, kognitívne choroby, idiopatický a drogou spôsobený parkinsonizmus. Tento vynález tiež poskytuje metódy liečenia týchto chorôb, pri ktorých sa podáva pacientovi, ktorý to potrebuje, v účinnom množstve zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu liečia i rad ďalších neurologických chorôb u pacientov, a to takých chorôb, ktoré sú spojené s glutamátovou dysfunkciou, vrátane muskulárnej spazmy, kŕčov, migrénových bolestí hlavy, neschopnosti zadržiavať moč, bolesti, premenštruačnej dysforickej choroby (PDD), psychózy (ako je schizofrénia), drogovej tolerancie a abstinencie (ako je nikotínová, opiátová a benzodiazepínová), úzkosti a s ňou spojených chorôb, zvracania, opuchu mozgu, chronickej bolesti a tardívnej dyskinézy. Zlúčeniny vzorca I sa tiež hodia ako antidepresíva a analgetiká. Tento vynález tiež poskytuje metódy liečenia týchto chorôb, pri ktorých sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Zlúčeniny vzorca I sa dajú vyrobiť spôsobmi, ktoré sú analogické tým, ktoré sú v chémii známe pre výrobu štruktúrno - analogických heterocyklických zlúčenín alebo novými spôsobmi, ktoré sú tu opísané. Tieto spôsoby a medziprodukty, použité na prípravu zlúčenín vzorca I, ako sú hore definované, predstavujú ďalšie vynálezy, ktoré patria do rozsahu ochrany tohto patentu, a ktoré ilustrujú nasledujúce postupy, pri ktorých, pokiaľ nie je uvedené inak, majú všeobecné radikály zvyčajne používané významy a sú definované hore.
A) Pri príprave zlúčeniny vzorca I, v ktorom R13, R14 a R17 sú vodík (potom sa jedná o dikyselinu), sa odstraňuje skupina, ktorá v zlúčenine vzorca I
32139/B chráni aminoskupinu, pričom R17 je terc-butoxykarbonyl alebo skupina chrániaca dusík, s kyselinou, ako je opísané napríklad v typových postupoch v príkladoch 3 a 4 tu v opise.
B) Pri príprave zlúčeniny vzorca I, v ktorom R13 a R14 sú oba vodík (a dikyselina), sa odstraňuje chránenie zo zlúčeniny vzorca I, kde R13 a R14 nie sú oba vodík, ako je znázornené na schéme 2.
C) Pri príprave zlúčeniny vzorca I, v ktorom R13 a R14 nie sú oba vodík, sa amiduje zlúčenina vzorca II
so zodpovedajúcou aminokyselinou vzorca III.
HOOCCHCH3NHR17 III v ktorom p je 0 alebo celé číslo od 1 do 10 a R17 je terc-butoxykarbonyl alebo skupina chrániaca dusík, ako je opísané vo všeobecných postupoch, v príklade 1.
D) Pri príprave zlúčeniny vzorca II, kde R13 a R14 nie sú vodík, ale znamenajú esterovú skupinu chrániacu karboxyskupinu (ide o diester), sa esterifikuje zlúčenina vzorca II, kde R13 a R14 sú oba vodík (dikyselina).
E) Pri príprave zlúčeniny vzorca II, v ktorom R13 a R14 nie sú vodík (diester), sa odstráni chránenie zo zlúčeniny vzorca IV
32139/B
kde Rm je skupina chrániaca dusík, ako je opísané vo všeobecných prípravách tu v opise (príklad 2).
F) Pri príprave zlúčeniny vzorca II, kde R13 a R14 nie sú oba vodík (diester), sa esterifikuje zlúčenina vzorca IV, ako je opísané v prípravách tu v opise v príklade 2.
G) Pri príprave zlúčeniny vzorca IV, kde R13 a R14 môžu byť obidva vodík (potom sa jedná o dikyselinu) alebo skupina chrániaca aminoskupinu na zlúčenine vzorca II, ako je opísané v Príprave 1”.
Termín skupina chrániaca aminoskupinu”, ako sa tu používa, znamená takú skupinu, ktorá má za účel chrániť alebo blokovať dusíkovú skupinu proti nežiaducim reakciám v priebehu syntetických reakcií. Výber vhodnej skupiny chrániacej dusík, ktorá sa má použiť, závisí od podmienok, ktoré sa budú pri následných reakčných stupňoch používať a pri ktorých je ochrana skupiny potrebná a je odborníkom v odbore dobre vykonateľná. Všeobecne používané skupiny chrániace dusík sú uvedené v publikácii T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis”, 2. vydanie (John Wiley and Sons, New York (1991)).
Termín skupina chrániaca karboxyskupinu” ako sa tu používa, znamená jeden z esterových derivátov karboxylovej kyslej skupiny, ktorý sa zvyčajne používa na blokovanie alebo chránenie tejto karboxylovej kyslej skupiny pri reakciách, ktoré sa vykonávajú na iných funkčných skupinách danej zlúčeniny. Konkrétnymi príkladmi sú metyl, etyl, terc-butyl, benzyl, metoxymetyl, trimetylsilyl a podobne. Ďalšie príklady takýchto skupín možno nájsť v publikácii
32139/B
T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis”, 3. vydanie (John Wiley and Sons, N. Y. (1999)). Tento ester sa potom rozloží pomocou bežných metód, ktoré nemajú vplyv na ostatné časti molekuly.
Po všetkých hore uvedených postupoch možno, ak je to žiaduce, získať i farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny vzorca I, túto soľ možno získať reakciou kyseliny vzorca I s fyziologicky prijateľnou zásadou alebo so zásaditou zlúčeninou vzorca I s fyziologicky prijateľnou kyselinou alebo akýmkoľvek bežným postupom.
Termín ”Ci-C10 alkyl” znamená lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkylový reťazec, ktorý má 1 až 10 uhlíkových atómov.
Termín ”C2-Cw alkenyľ predstavuje lineárny alebo rozvetvený nenasýtený alkylový reťazec, ktorý má 2 až 10 uhlíkových atómov a má jednu alebo viacero dvojitých väzieb uhlík - uhlík, ako sú diény a triény. Táto skupina tiež zahrňuje ako E, tak i Z izoméry.
Termín ”aryľ znamená skupiny ako je fenyl, substituovaný fenyl a naftyl. Termín arylalkyl znamená C1-C4 alkyl skupinu nesúcu jednu alebo viac arylových skupín.
Termín ovplyvňujúci” znamená zlúčeninu vzorca I, pôsobiacu ako agonista na receptor excitačnej aminokyseliny. Termín receptor excitačnej aminokyseliny” znamená metabotropný glutamátový receptor, ktorý je napojený na bunkové efektory cez GTP-väzbové proteíny. Termín ”cAMP-napojený metabotropný glutamátový receptor” znamená metabotropný receptor, ktorý je spojený s inhibíciou aktivity adenylátcyklázy.
Termín neurologická choroba alebo neurologická porucha” znamená ako akútne, tak i chronické neurodegeneratívne stavy, vrátane cerebrálnych deficitov po chirurgickom zavedení by-passu srdca, chirurgickej transplantácii, mŕtvici, cerebrálnej ischémii, poranení miechy, poranení hlavy, perinatálnej hypoxii, hypoglykemickom poškodení neurónov. Veríme, že zlúčeniny vzorca I dokážu liečiť i rad chronických neurologických chorôb, ako je Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofná laterálna skleróza, demencia
32139/B vyvolaná ochorením AIDS, poškodenie oka, retinopatia, kognitívne choroby, idiopatický a drogou spôsobený parkinsonizmus a ďalej znamená tiež ďalšie neurologické choroby vrátane muskulárnej spazmy, kŕčov, migrénových bolestí hlavy, neschopnosti zadržiavať moč, bolesti, premenštruačnej dysforickej choroby (PDD), psychózy (ako je schizofrénia), drogovej tolerancie a abstinencie (ako je nikotínová, opiátová a benzodiazepínová), úzkosti a s ňou spojených chorôb, zvracania, opuchu mozgu, chronickej bolesti, spavej choroby, kŕčov, Tourettovho syndrómu, poruchy pozornosti a tardivnej dyskinézy.
Termín psychiatrická choroba” znamená ako akútne, tak i chronické psychiatrické choroby, vrátane schizofrénie, úzkosti a súvisiacich chorôb (napr. nával paniky a kardiovaskulárnej choroby súvisiacej so stresom), depresie, bipolárnej choroby, psychózy a obsesívnych a nutkavých chorôb.
Jedným z konkrétnych aspektov vynálezu je spôsob ovplyvňovania cAMP-napojených metabotropných glutamátových receptorov u pacienta, pri ktorom sa pacientovi, potrebujúcemu moduláciu neurotransmisie excitačnou aminokyselinou, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca I.
Ďalším konkrétnym aspektom vynálezu je spôsob podávania účinného množstva zlúčeniny vzorca II, kde R13 a R14 sú oba vodík (dikyselina), pri ktorom sa pacientovi, ktorý potrebuje modulovať neurotransmisiu excitačnou aminokyselinou, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca I.
Ďalší konkrétny aspekt vynálezu zahrňuje spôsob liečenia psychiatrickej choroby pacienta, pri ktorom sa pacientovi, ktorý potrebuje liečenie ktorejkoľvek z týchto látok, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca I.
Ďalší konkrétny aspekt vynálezu je spôsob liečenia neurologickej choroby pacienta, pri ktorom sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca I.
Výhodným spôsobom liečenia psychiatrických chorôb pacienta, ktorý to potrebuje, je spôsob, pri ktorom sa podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca I, pričom uvedenou psychiatrickou chorobou je schizofrénia,
32139/B úzkosť a súvisiace choroby, depresia, dipolárne choroby, psychózy a obsesívne nutkavé choroby.
Výhodný spôsob liečenia neurologických chorôb pacienta je taký, pri ktorom sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca I, pričom uvedenou neurologickou chorobou je cerebrálny deficit, nasledujúci po by-passe srdca a transplantácii; cerebrálna ischémia; poranenie miechy; poranenie hlavy; Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofná laterálna skleróza, demencia vyvolaná ochorením AIDS, poškodenie oka, retinopatia, kognitívne choroby, idiopatický a drogou spôsobený parkinsonizmus a ďalej znamená tiež ďalšie neurologické choroby vrátane muskulárnej spazmy, kŕčov, migrénových bolestí hlavy, neschopnosti zadržiavať moč, bolesti, premenštruačnej dysforickej choroby (PDD), psychózy (ako je schizofrénia), drogovej tolerancie a abstinencie (ako je nikotínová, opiátová a benzodiazepínová), úzkosti a s ňou spojených chorôb, zvracania, opuchov mozgu, chronickej bolesti, spavej nemoci, kŕčov, Tourettovho syndrómu, poruchy pozornosti a tardívnej dyskinézy.
Výhodnejší spôsob liečenia psychiatrických chorôb pacienta je taký, pri ktorom sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca I, pričom uvedenou psychiatrickou chorobou je úzkosť a súvisiace choroby.
Výhodnejší spôsob liečenia psychiatrických chorôb pacienta je taký, pri ktorom sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca I, pričom uvedenou psychiatrickou chorobou je návyk na drogy, abstinenčné syndrómy a odvykanie od drog alebo fajčenia.
Ďalším aspektom vynálezu je zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na použitie ako liečivo.
Ďalší aspekt vynálezu je použitie zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie neurologických alebo psychiatrických chorôb.
32139/B
Ako sa tu používa termín účinné množstvo”, znamená také množstvo alebo takú dávku zlúčeniny, ktoré pri jednotlivom alebo viacnásobnom podaní pacientovi má u pacienta vplyv na diagnózu alebo priebeh liečenia.
Účinné množstvo môže ľahko stanoviť odborník, diagnostik, ktorý je v odbore skúsený, použitím známych techník a pozorovaním výsledkov, získaných za analogických okolností. Pri stanovovaní účinného množstva alebo dávky podávanej zlúčeniny zvažuje diagnostik rad faktorov, medzi ktoré okrem iného patrí: druh cicavca; jeho veľkosť, vek, celkový zdravotný stav; konkrétna liečená choroba; stupeň rozvoja a závažnosti ochorenia; individuálna reakcia pacienta; konkrétna zlúčenina, ktorá sa má podávať; spôsob podávania; biologická vstrebateľnosť podávaného prípravku do tela pacienta; zvolený režim podávania; súbežné použitie iných liekov a ďalšie relevantné okolnosti. Napríklad typická denná dávka môže obsahovať od asi 25 mg do asi 300 mg účinnej zložky. Zlúčeniny sa môžu podávať radom ciest vrátane orálnej, rektálnej, transdermálnej, subkutánnej, intravenóznej, intramuskulárnej, bukálnej alebo intranazálnej. Alternatívne sa môže zlúčenina podávať kontinuálnou infúziou.
Ako sa tu používa termín pacientovi”, znamená cicavca ako je myš, morča, krysa, pes alebo človek. Termín treba chápať tak, že vo výhodnom vyhotovení je pacientom človek.
Termín liečenie” (alebo liečiť”), ako sa tu používa, má bežný význam, ktorý zahrňuje zabránenie, prevenciu, odstránenie a spomalenie, zastavenie alebo obrátenie vývoja výsledných príznakov. Spôsoby podľa vynálezu ako také zahrňujú ako terapeutické, tak i profylaktické podávanie.
Zlúčeniny, potrebné ako východiskový materiál pre hore uvedené spôsoby výroby, pokiaľ nie sú obchodne dostupné, možno pripraviť postupmi, vybranými zo štandardných syntetických metód organickej a heterocyklickej chémie, metód analogických známym syntézam štruktúrne podobných zlúčenín a z metód opísaných tu formou príkladov, vrátane nových postupov.
32139/B
Ďalší aspekt vynálezu poskytuje spôsoby podávania účinného množstva zlúčeniny vzorca II, kde R13 a R14 sú oba vodík (dikyselina), pri ktorom sa pacientovi, ktorý potrebuje modulovanú neurotransmisiu excitačnej aminokyseliny, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca I.
Zlúčeniny vzorca I sa prevedú enzymatickými alebo hydrolytickými spôsobmi in vivo na zlúčeniny vzorca II, kde R13 a R14 sú oba vodík (dikyselina), ako je znázornené na nasledujúcej schéme 1
Zlúčenina vzorca I
Schéma 1: Konverzia in vivo
V konkrétnej kryštalickej forme sa dajú syntézou, naznačenou na schéme 2, uvedenej ďalej, pripraviť zlúčeniny vzorca I, v ktorom každý zo substituentov R13 a R14 má význam definovaný pre R13 a R14 hore. Tieto spôsoby, opísané v schéme 2, sú syntézne metódy prípravy kryštalickej hydrochloridovej soli zlúčeniny vzorca I a metánsulfonátovej soli zlúčeniny vzorca I.
32139/B
Zlúčenina vzorca II, kde R13 a R14 sú vodík (dikyselina)
Zlúčenina vzorca II, kde R13 a R14 -* nie sú oba vodík (monoester) v Zlúčenina vzorca III
Zlúčenina vzorca I
Zlúčenina vzorca IV, kde R13 ani
R14 nie sú vodík (diester)
V
Zlúčenina vzorca I, kde R13 a R14 sú oba vodík (dikyselina), R16 je terc-butoxykarbonyl alebo skupina chrániaca dusík t
Zlúčenina vzorca I, kde R17 je vodík
Metánsulfónová soľ zlúčeniny vzorca I
Hydrochlorid zlúčeniny vzorca I, kryštalická pevná látka f
Zlúčenina vzorca I, obojaký ión
Schéma 2: Spôsob prípravy konkrétnej soli
V schéme 2, uvedenej hore, sa monohydrát zlúčeniny vzorca II, kde R13 a R14 sú oba vodík (dikyselina), uvádza do reakcie s tionylchloridom a metanolom, pričom sa získava zodpovedajúci diester zlúčeniny II. Alternatívne
32139/B sa namiesto tionylchloridu dá použiť katalytické množstvo kyseliny chlorovodíkovej. Diester vzorca II sa amiduje zlúčeninou vzorca III za pôsobenia dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidu (EDCI) alebo izobutylchlórmravčanu ako kopulačného činidla, za účelom získania diesterovo chránenej peptidylovej zlúčeniny vzorca I. Táto transformácia sa tiež mohla dosiahnuť použitím chloridu kyseliny alebo radu ďalších iných peptidových kopulačných činidiel, napríklad difenylchlórfosfátu a 2-chlór-4,6-dimetoxy-1,3,5-triazínu (CDMT), bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínchloridu a benzotriazol-1 -yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu.
Hydrolýza diesterovo chránenej peptidylovej zlúčeniny vzorca I vhodnou zásadou ako je hydroxid lítny alebo hydroxid sodný v THF umožňuje získať peptidylovú dikyselinu vzorca I, kde R13 a R14 sú oba vodík (ide o dikyselinu). Táto chránená peptidylová dikyselina vzorca I sa dá zbaviť chrániacich skupín pôsobením minerálnej alebo organickej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle. Takéto podmienky potom môžu viesť k zodpovedajúcej soli peptidylovej dikyseliny vzorca I, ktorá môže mať podobu amorfnej pevnej látky alebo môže byť rovno kryštalická. V prípade, že sa získa amorfný pevný produkt, možno vykonať následnú kryštalizáciu z vhodných rozpúšťadiel. Napríklad chránená peptidylová dikyselina vzorca I, pokiaľ sa na ňu pôsobí plynným chlorovodíkom v etylacetáte, poskytuje hydrochlorid s odstránenými chrániacimi skupinami, ako amorfný pevný produkt. Amorfný hydrochlorid sa potom môže rekryštalizovať z acetónu a vody, aby sa získala kryštalická hydrochloridová soľ zlúčeniny vzorca I. V prípade, že sa kryštalická pevná látka tvorí priamo, možno filtráciou reakčnej zmesi získať priamo kryštalickú soľ. Iónovo obojaká zlúčenina vzorca I, ktorá sa používa na liečenie, je kryštalický hydrochlorid vzorca I s hydroxidom sodným. Bežnému odborníkovi v odbore je zrejmé, že zlúčenina vzorca I sa dá pripraviť jednou z hore naznačených procedúr, pričom medziprodukty nie sú izolované.
Schopnosť zlúčeniny modulovať funkciu metabotropného glutamátového receptora sa dá demonštrovať testovaním jej schopnosti mať vplyv na
32139/B produkciu cAMP (mGluR2, 3, 4, 6, 7 alebo 8) alebo na fosfoinozitidovú hydrolýzu (mGluRI alebo 5) v bunkách, exprimujúcich tieto konkrétne podtypy ľudských metabotropných glutamátových receptorov (mGluR) (pozri D. D. Schoepp a kol., Neuropharmacol., 1996, 35, 1661 - 1672 a 1997, 36, 111).
Schopnosť zlúčenín vzorca I liečiť úzkosť alebo s ňou spojené choroby sa dá demonštrovať pomocou známeho hodnotenia strachu zosilňujúceho ľaknutie a podľa zvýšenia úzkosti pri plus bludiskových modeloch úzkosti, opísaných v publikácii Davis, Psychopharmacology, 62, 1, 1979 a Lister, Psychopharmacol, 92, 180 - 185, 1987.
Test na pevnosť väzby k receptoru in vitro
Za účelom štúdia schopnosti zlúčeniny pôsobiť na receptor sa zlúčeniny podľa vynálezu porovnávajú s LY354740 v schopnosti zameniť sa za vysoko afinitný mGluR2 antagonistický rádioligand [3HJLY341495 na bunkovej membráne z ľudského mGluR2, ľudského mGluR3 a natívnych mozgových tkanív krýs (pozri Ornstein, P. L., Arnold, M. B., Bleisch, T. J., Wright, R. A., TnTheeler, W. J., a Schoepp, D. D., [3HJLY341495, vysoko účinné, selektívne a nové rádioligandy pre značenie skupiny II metabotropných receptorov”. Bioorg. Med. Chem. Lett., δ: 1919 - 1922 (1998); a Johnson, B. G., Wright, R. A., Arnold, M. B., Wheeler, W. J., Ornstein, P. L. a Schoepp, D. D., ”[3H]LY341495 as a novel rapid filtration antagonist radioligand for group II metabotropic receptors: Characterization of binding to membranes of mGlu receptor subtype expressing celíš, Neuropharmacology, 38, 1519 - 1529 (1999)).
Ako vidno z tabuľky 1, uvedenej ďalej, LY354740 vytesňuje [3HJLY341495, naviazanú ku krysím membránam predného mozgu podobnou silou, ktorú pozorujeme u ľudských rekombinačných receptorov. V kontraste stým zlúčenina vzorca I zreteľne nevytesnila [3HJLY341495 z väzby k membránam krysieho predného mozgu až do koncentrácie 10 000 nmol/l.
32139/B
Tabuľka 1 - Porovnanie pevnosti väzby k receptoru u zlúčeniny podľa vynálezu s pevnosťou väzby LY354740
Vytesnenie 3H-LY341495 väzby (Ki, nM) (priemer ± štandardná odchýlka pre N = 3)
Príprava receptora LY354740 Zlúčenina vzorca I
Ľudský mGluR2 84,7 ± 11,1 > 10,000
Ľudský mGluR3 125,6 ±4,8 > 10,000
Predný mozog krysy 80,0 ±7,3 > 10,000
In vivo účinok zlúčenín podľa vynálezu na model úzkosti pri strachom zosilnenom plašiacom teste
Kvôli štúdiu vplyvu orálneho podania zlúčeniny podľa vynálezu v porovnaní s vplyvom LY354740 na mGlu2/3 receptor terapeutického zvieracieho modelu sa na krysách vykonali testy plašenia, zosilneného strachom. Tento model sa zvolil špecificky, lebo je vysoko citlivý na mGlu2/3 agonistu ako je LY354740 a zlúčeniny podľa vynálezu (pozri Helton, D. R., Tizzano, J. P., Monn, J. A., Schoepp, D. D. a Kallman, M. J., ’Anxiolytic a sideeffect profile of LY354740: A potent, high selective, orally active agonist for group II metabotropic glutamate receptors”, J. Pharmacol. Exp. Ther., 284, str. 651 - 660 (1998)). Aby sa potvrdilo, že pôsobenie zlúčeniny vzorca I na tento model sa sprostredkovalo mGlu2/3 receptorom, ako sa už skôr preukázalo u LY354740 (pozri Tizzano, J. P., Griffey, K. ľ, Ornstein, P. L., Monn, J. A. a Schoepp, D. D., Actions of mGlu receptor agonists on fear-conditioning versus fear-expression in rats”, Neuropharmacology, 38, A45 (#144) )1999)), sa tiež stanovila schopnosť LY341495 (antagonista mGlu2/3 receptora) (pozri Kingston, A. E., Ornstein, P. L., Wright, R. A., Johnson, B. G., Mayne, N. G., Burnett, J. P., Belagaje, R., Wu, S. a Schoepp, D. D., ”LY341495 is a nanomolar potent and selective antagonist for group II metabotropic glutamate
32139/B receptors”, Neuropharmacology, 37, 112 (1998) blokovať zlúčeninousprostredkovanú supresiu strachom umocneného plašenia. Ako pozitívna kontrola sa pri všetkých experimentoch použil diazepam (0,6 mg/kg i.p.). Všetky experimenty sa vykonávali u nakŕmených krýs.
Pri modeli úzkosti, zosilnenom strachom, sa zvieratá vystavia neutrálnym stimulom ako je svetlo (podmienený stimul) s averzívnym stimulom ako je šok (nepodmienený stimul). Po podmieňovaní, keď sa zvieratá stimulujú silným akustickým stimulom, sa zistili väčšie úzkostné reakcie ako keď stimul k úzkosti predchádzalo svetlo.
Diazepam a buspiron hydrochlorid, ktoré sú klinicky osvedčené anxiolytiká, sú účinné na zníženie strachu (zníženie zvýšenia úzkostnej reakcie), spojeného s aplikáciou svetla pri strachom zosilnenom modeli úzkosti a na zníženie strachu z otvorených priestorov pri zosilnenom plus labyrintovom modeli.
Samce krýs plemena ”Long Evans” (180 - 400 g) alebo samce švajčiarskych myší NIH (18-35 g) pre pokusy sa získali od Harlan Sprague Dawley, Cumberland, IN, USA a aklimatizovali najmenej 3 dni pred testovaním. Zvieratá sa chovali pri teplote 23 ± 2 °C (relatívna vlhkosť 30 % až 70 %) a podávalo sa im certifikované krmivo pre krysy Purina a voda ad libidum. Svetelný cyklus bol 12 hodín svetla a 12 hodín tmy, pričom tma začínala o 18.00 hodine.
Testované zlúčeniny sa rozpustili vo vehikule, ktorým bola čistá voda, neutralizovaná 5N NaOH na pH 7 - 8, pokiaľ to bolo vykonateľné. Diazepam (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) sa suspendoval v čistej vode tým, že sa po kvapkách pridával Tween 80. Kontrolným zvieratám sa podávalo len vehikulum.
Nastavenie podmienok testu a záznam správania krýs sa vykonávali v komorách SL-l-AB (San Diego Instruments, San Diego, CA). Kvôli zosilneniu úzkostnej reakcie sa použili klasické podmienky a postupy. Stručne povedané, zosilnenie sa vykonávalo 2 dni, krysy sa umiestnili do temnej pokusnej komory,
32139/B v ktorej sa inštalovali šokové mreže. Po 5 minútovej aklimatizačnej perióde dostala každá krysa 1 mA elektrický šok (500 ms), ktorému predchádzalo ukázanie svetla (15 wattov) 5 sekúnd, ktoré pretrvávalo v priebehu šoku. Ukázanie svetla a šok sa na krysy aplikovali v každom testovacom cykle, vybraným krysám sa podal roztok testovanej zlúčeniny vo vode a testovacie cykly pokračovali. Na začiatku pokusu sa vykonal blok 10 následných cyklov s pôsobením akustických stimulov strachu (110 dB, nebolo spojené s ukázaním svetla), aby sa minimalizovali vplyvy počiatočného rýchleho navyknutia na stimul. Potom nasledovalo 20 alternovaných pôsobení zvukom, ktorému predchádzalo ukázanie svetla. Vyhodnotenie sa potom vykonalo tak, že sa vylúčil počiatočný blok testov a u každej krysy sa vypočítala priemerná veľkosť reakcie strachu pre každý typ testu (odozva na samotný zvuk sa porovnávala s odozvou na kombináciu svetlo + zvuk) v priebehu celého testu.
Ako je uvedené v prvom riadku tabuľky 2, uvedenej ďalej, keď sa orálne nakŕmeným krysám podali zlúčeniny podľa vynálezu, boli účinné pri strachomzosilnenom teste úzkosti účinné už 300 krát nižšie dávky ako u LY354740. Pokiaľ výsledky, ktoré poskytol tento in vivo model, priamo predpovedajú ľudské úzkostné reakcie, mali by zlúčeniny podľa vynálezu mať anxiolytické účinky u ľudí pri 300 krát nižšej dávke ako pôvodná zlúčenina. Ďalej, v porovnaní s pôvodnou zlúčeninou sú účinky zlúčenín podľa vynálezu schopné dlhšieho pretrvania pri nižšej dávke, takže umožňujú dávkovanie raz denne oproti dávkovaniu dvakrát denne.
Vplyv in vivo aplikácie, meraný koncentráciou v plazme krýs
Za účelom in vivo testu vplyvu LY354740 po orálnom podaní zlúčeniny podľa vynálezu oproti samotnému LY354740 sa merali koncentrácie LY354740 v krvnej plazme krýs.
Dospelé samce plemena krýs Fischer 344 (s hmotnosťou 190 - 270 g) sa získali od Harlan Sprague-Dawley, Cumberland, IN, USA a 3 dni aklimatizovali v testovacom priestore. Štvrtý deň sa testované zlúčeniny rozpustili
32139/B v pufrovanej vode (1 mg/ml = testovaná zlúčenina/20 mmol/l dihydrogénfosforečnanu draselného, pH = 2) a orálne podali ako jedna dávka 5 mg/kg. Cez orbitálny sínus alebo srdcovou punkciou (pri poslednom odbere) sa po 0,5 a 1 hodine alebo alternatívne po 1 a 3 hodinách odobrali krysám krvné vzorky. Vzorky plazmy sa pred analýzou uchovávali pri -20 °C v prítomnosti fenylmetylsulfonylfluoridu, čo je inhibitor proteázy. Vzorky a porovnávacie štandardné zlúčeniny sa pred meraním podrobili extrakcii v pevnej fáze (podklad SAX, eluent metanol/voda/zriedená kyselina octová). V druhom riadku tabuľky 2, uvedenej nižšie, sú uvedené koncentrácie LY354740 v plazme (ng/ml) pri aplikácii každej z testovaných zlúčenín podľa vynálezu, stanovené pomocou LC/MS/MS, pričom sa jedná o sumu koncentrácií po 0,5 a 1 hodine alebo alternatívne po 1 a 3 hodinách.
Tabuľka 2 - Porovnanie LY354740 a zlúčenín podľa vynálezu pri strachom zosilnenom labyrintovom teste
Zlúčenina
Meraná látka LY354740 Zlúčenina vzorca I
MED (1 hodinové pred-ošetrenie) 3,0 mg/kg p.o. 0,01 mg/kg p.o.
Podávanie krysám: (ng testovanej látky/ml a potom 5 mg/kg p.o.) 466 ng/ml 7 114 ng/ml
Ako vidno z tabuliek 1 a 2, testy in vitro ukázali, že zlúčeniny podľa vynálezu nemajú samotné žiadnu významnú afinitu k mGlu2/3 receptorom. To ukazuje, že in vivo farmakológia tejto zlúčeniny u krýs a ľudí by mohla sľubne ovplyvňovať konverziu prodrogy na aktívnu molekulu, LY354740, ktorá receptory mGlu2/3 ovplyvňuje, a tým pôsobí terapeutickým účinkom. Vzhľadom k faktu, že pri orálnom podávaní krysám spôsobujú zlúčeniny podľa vynálezu 15-násobné zvýšenie koncentrácie LY354740 vplazme oproti podaniu samotného LY354740 sa týmto preukáže, že zlúčeniny podľa vynálezu sa in vivo menia na LY354740.
32139/B
Zlúčeniny podľa vynálezu sa výhodne pred podaním upravujú do vhodných foriem. Preto ďalším aspektom vynálezu je farmaceutický prípravok, obsahujúci zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo excipient. Farmaceutické formulácie sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú odborníkom dobre známe. Pri výrobe prípravkov podľa vynálezu sa účinné zložky zvyčajne miešajú s nosičom alebo sa riedia nosičom alebo sa do nosiča uzatvárajú a môžu sa vyrábať vo forme vreciek, toboliek, papiera alebo iných nádobiek. Pokiaľ slúži nosič ako zrieďovadlo, môže byť pevný, polopevný alebo kvapalný a môže slúžiť ako vehikulum, excipient alebo prostredie aktívnej zložky. Prípravky sa môžu upraviť do formy tabliet, piluliek, práškov, pastiliek, toboliek, oplátok, kúpeľov, suspenzií, emulzií, roztokov, sirupov, aerosólov, mastí obsahujúcich napríklad až 10 % hmotnostných účinnej zlúčeniny, mäkkých a tvrdých želatínových toboliek, čapíkov, sterilných injekčných roztokov a sterilné balených práškov.
Niektorými príkladmi vhodných nosičov, excipientov a zrieďovadiel sú laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, guma, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatína, kremičitan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, polyvinylpyrolidón, celulóza, vodný sirup, metylcelulóza, metyl- a propylhydroxybenzoát, mastenec, stearát horečnatý a minerálny olej. Prostriedok môže ďalej obsahovať mazadlo, zvlhčovadlo, emulgátor a suspendačné činidlo, stabilizátory, sladidlá alebo ochucovadlá. Prípravky podľa vynálezu sa môžu upraviť tak, aby poskytli po podaní pacientovi rýchle, dlho pretrvávajúce alebo odložené účinné zložky, pričom možno použiť spôsoby výroby, ktoré sú v odbore známe.
Prípravky sa výhodne upravujú do jednotkových dávkových foriem, pričom každá dávka obsahuje od asi 5 mg do asi 500 mg účinnej zložky, výhodne od asi 25 mg do asi 300 mg účinnej zložky. Termín účinná zložka” alebo aktívna zložka” znamená zlúčeninu, ktorú možno zahrnúť do rozsahu vzorca I.
32139/B
Termín jednotková dávková forma” znamená fyzikálne oddelená jednotka vhodná ako jedna dávka ľudskému subjektu a iným cicavcom, pričom každá takáto jednotka obsahuje určité vopred zvolené množstvo účinného materiálu, vypočítané tak, aby sa dosiahol po jej podaní terapeutický účinok, a je spolu s vhodným farmaceutickým nosičom, zrieďovadlom alebo excipientom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú zlúčeniny podľa vynálezu a spôsoby ich syntézy. Príklady sa nemyslia ako obmedzenie rozsahu vynálezu v akomkoľvek smere a nemali by sa takto ani vysvetľovať. Všetky experimenty sa vykonali za kladného tlaku suchého dusíka alebo argónu. Pokiaľ nie je uvedené inak, všetky rozpúšťadlá a činidlá sa získali z komerčných zdrojov a použili v podobe, v akej sa získali. Suchý tetrahydrofurán (THF) sa pred použitím destiloval za prítomnosti sodíka alebo benzofenónetylnátria. Spektrá protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (1H NMR) sa získali na NMR spektrometroch Bruker Avance II bay-500 pri frekvencii 500 MHz a Bruker Avance I bay-200 pri 200 MHz alebo na zariadení Varian Inova pri 500 MHz. Elektrická rozprašovacia hmotnostná spektroskopia (ESI) sa vykonávala na zariadení Agilent MSD/B s použitím mobilnej fázy acetonitril/vodný amóniumacetát. Hmotnostná spektroskopia, využívajúca ostreľovanie voľných atómov (FABMS), sa vykonávala na zariadení VG ZAB-2SE. Desorpčná hmotnostná spektroskopia (FDMS) sa vykonávala buď na prístroji VG 70SE alebo na prístroji Varian MAT 731. Optická otáčavosť sa merala pomocou polarimetra Perkin-Elmer 241. Chromatografická separácia na kolóne Waters Prep 500 LC sa celá vykonávala s lineárnym gradientom rozpúšťadiel, ktoré sa uvádzajú v texte na konkrétnych miestach. Reakcie sa väčšinou monitorovali, či prebehli kompletne, pomocou chromatografie na tenkej vrstve (TLC). Táto tenkovrstvová chromatografia sa vykonávala na doštičkách E. Merck Kieselgél 60 F254, 5 cm x 10 cm, s hrúbkou 0,25 mm. Škvrny sa detekovali pomocou kombinácie UV žiarenia a chemickej detekcie (doštičky sa ponorili do roztoku molybdenanu ceričitoamónneho (75 g molybdenanu amónneho a 4 g síranu ceričitého v 500 ml 10
32139/B % vodnej kyseliny sírovej) a potom zahriali na horúcej doštičke). Okamžitá chromatografia sa vykonávala ako je opísané v publikácii: Still a kol., Still, Kahn a Mitra, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978). Elementárne analýzy, stanovujúce uhlík, vodík a dusík sa stanovili na elementárnom analyzéri 400, od firmy Control Equipment Corporation, alebo sa vykonávali v Universidad Complutense Analytical Centre (Facultad de Farmacia, Madrid, Španielsko). Teploty topenia sa stanovili v otvorených sklenených kapilárach v Gallenkampovom zariadení na meranie teploty topenia s použitím horúcovzdušného kúpeľa alebo na prístroji na meranie teploty topenia Buchi a neupravujú sa.
Skratky, symboly a termíny, ktoré sa používajú v príkladoch, majú nasledujúce významy
Ac = acetyl
Anál. = elementárna analýza
Bn alebo Bzl = benzyl
Bu = butyl
BOC = butoxykarbonyl calcd = vypočítané
D2O = oxid deuteričitý
DCC = dicyklohexylkarbodiimid
DIBAL-H = diizobutylalumíniumhydrid
DMAP = dimetylaminopyridín
DMF = dimetylformamid
DMSO = dimetylsulfoxid
EDC = N-etyl-N',N'-dimetylaminopropylkarbodiimid
Et = etyl
EtOH = etanol
32139/B
FAB = hmotnostné spektroskopia využívajúca rýchle ostreľovanie atómov (Fast Atóm Bombardment Mass Spectroscopy)
FDMS = field desorption mass spectrum
HOAt = 1-hydroxy-7-azabenzotriazol
HOBt = 1-hydroxybenzotriazol
HPLC = vysokoúčinná kvapalinová chromatografia
HRMS = vysokorozlišujúce hmotnostné spektrum
i-PrOH = izopropanol
IR I = infračervené spektrum = liter
Me = metyl
MeOH = metanol
MPLC = stredotlaková kvapalinová chromatografia
t. T. = teplota topenia
MTBE = t-butylmetyléter
NBS = N-brómsukcínimid
NMR = nukleárna magnetická rezonancia
Ph = fenyl
p.o. = orálne podávanie
i-Pr = izopropyl
Rochelova soľ = vínan sodno-draselný
SM = východiskový materiál
TBS = terc-butyldimetylsilyl
TEA = trietylamín
t = teplota
32139/B
TFA = trifluóroctová kyselina
THF = tetrahydrofurán
TLC = chromatografia na tenkej vrstve t-BOC = terc-butoxykarbonyl
32139/B
Prehľadná schéma príprav a príkladov karboxy-chrániace činidlo ako je SOChO, MeOH
h2o amino-chrániace činidlo •“X
o x1) karboxy-chrániace činidlo ako je MEI, K2CO
2) činidlo odstraňujúce chránenie ako je HCI, EtOAc
•HCI
Príprava 2
Príprava 1
H(COCHRleNH)pBoc
I,amid. kopulačné činidlo ako je EDCI, DMAP, HOBt, Et3N
NHBoc činidlo odstraňujúce karbxy-chránenie ako je LiOH (vodný roztok) <------------Príklad 2 činidlo odstraňujúce amino-chránenie, ako je HX + rozpúšťadlo
Y 0 H Ňh OH
Ά,
NH2 -HX
zásada ako je NaOH
-------->
Príklad 3 (X = Cl)
Príklad 4 (X = OsO2Me)
NHBoc
Príklad 1 činidlo, odstraňujúce karboxy-chránenie ako je LiOH (vodný roztok) činidlo, odstraňujúce amino-chránenie ako je HCI, EtOAc
Príklad 5
32139/B
Príprava 1
Syntéza (1 S,2S,5R,6S)-2-terc-butoxykarbonylaminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6dikarboxylovej kyseliny
1-litrová banka sa naplnila monohydrátom (1S,2S,5R,6S)-2-aminobicyklo[3.1.0]-hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny (24,4 g, 0,12 mol, 1 ekviv.), dioxánom (200 ml) a di-terc-butyldihydrogénuhličitanom (52,4 g, 0,24 mol, 2,0 ekviv.). Získaná suspenzia sa živo miešala a pridal sa 1N hydroxid sodný (420 ml, 3,5 ekviv.). Zmes sa miešala 2 dni, potom sa pridali ďalšie 2,0 ekviv. di-tercbutyldiuhličitanu a reakčná zmes sa miešala ďalšie 3 dni pri teplote miestnosti. Po celkom 5 dňoch reakcie sa za účelom rozpustenia solí pridala voda (400 ml). Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (4 x 100 ml) a okyslila na pH 2 6N kyselinou chlorovodíkovou. Okyslená vodná fáza sa extrahovala etyléterom (6 x 200 ml). Spojené éterové extrakty sa premyli vodou (250 ml) a soľankou (250 ml). Po vysušení síranom sodným sa rozpúšťadlá odparili pod vákuom, aby sa získala penová biela tuhá látka (26,4 g).
Výťažok: 77 %.
T.t.: 100-101 °C.
[a]D 25 = _ 41,1 ° (c = 1,0, MeOH).
1H NMR (metanol-d4) δ: 4,98 (brs, 1H), 2,44 (dd, 1H, J = 6,2, 2,6 Hz), 2,19 32139/B
1,92 (m, 4H), 1,62 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 1,43 (s, 9H), 1,29 (m, 1H).
13C NMR (metanol-d4) δ: 175,6, 175,2, 158,2, 60,1, 34,6, 31,9, 28,4, 27,2, 25,6,
20,6.
MS (elektrorozprašovacia): 285,12.
Príprava 2
Syntéza hydrochloridu dimetylesteru kyseliny (1S,2S,5R,6S)-2-aminobicyklo[3.1.0]-hexán-2,6-dikarboxylovej
(1S,2S,5R,6S)-2-terc-butoxykarbonylaminobicyklo[3.1.0]-hexán-2,6dikarboxylová kyselina (20 g, 0,07 mol, 1,0 ekviv.) sa rozpustila v 210 ml suchého dimetylformamidu a pri 0 °C sa pod dusíkom pridal uhličitan draselný (21,3 g, 0,154 mol, 2,2 ekviv.). Po 15 minútach sa pridal metyljodid (17,6 ml, 0,28 mol, 4,0 ekviv.). Reakčná zmes sa pomaly zahriala a miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny. Potom sa pridala voda (200 ml) a táto vodná fáza sa extrahovala etyléterom (každý 4 x 75 ml). Spojené organické fázy sa premyli studenou vodou (4 x 50 ml) a spojená vodná fáza sa extrahovala opäť etyléterom (2 x 50 ml). Po organickej fáze síranom sodným a odparení pod vákuom sa získala pena pevného 2,6-dimetylesteru (1S,2S,5R,6S)-2-tercbutoxykarbonylaminobicyklo[3.1.0]-hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny (19,2 g, 87 % výťažok).
32139/B
Táto zlúčenina sa zriedila 150 ml nasýteného roztoku plynného chlorovodíka v etylacetáte a zmes sa živo miešala počas 1 hodiny (za 15 minút sa objavila biela zrazenina). Pevná látka sa prefiltrovala, premyla etyléterom a dôkladne vysušila pod vysokým vákuom.
Výťažok: 73 %.
T.t.: 193- 194 °C.
[a]D 25 = + 22,2 ° (c = 1,0, MeOH).
1H NMR (D2O) δ: 3,86 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,31 - 2,04 (m, 6H), 1,57 (m, 1H). 13C NMR (metanol-d4) δ: 171,9, 170,2, 65,6, 52,8, 51,2, 32,4, 29,9, 28,5, 26,2,
20,7.
Alternatívna syntéza hydrochloridu dimetylesteru kyseliny (1S,2S,5R,6S)-2amino-bicyklo[3.1.0]-hexán-2,6-dikarboxylovej
•HCl
K metanolu (9,5 I) sa v priebehu 1 hodiny pridal tionylchlorid (807 ml,
11,1 mol), pričom teplota sa udržiavala medzi 2 až 20 °C. Takto získaný roztok sa udržiaval pri tejto teplote 30 minút a potom sa k nemu pridal monohydrát kyseliny (1 S,2S,5R,6S)-2-aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej (1,61 kg, 7,92 mol). Výsledný roztok sa zahrial na 47 °C a jeho teplota sa udržiavala na hodnote medzi 47 a 50 °C počas 17 hodín. Približne 7,3 I metanolu sa
32139/B potom pod vákuom oddestilovalo (47 = 50 °C, 240 - 275 mmHg, t.j. 32 až 37 kPa). Zvyšný metanol sa odstránil azeotropickou destiláciou stbutylmetyléterom (MTBE) za atmosférického tlaku (pridalo sa MTBE (10 litrov), odstránilo 8,5 I; pridalo sa MTBE (10 litrov), odstránilo 8,5 I; pridalo sa MTBE (8 litrov), odstránilo 5,1 I). V priebehu týchto destilácií sa začala v roztoku tvoriť biela zrazenina. Po skončení destilácií boli k získavanej kaši pridané 2 I MTBE a kaša sa ochladila na 22 °C. Pevná látka sa prefiltrovala, premyla MTBE (2 I) a vysušila pod vákuom, čo poskytlo 1,94 kg (98 %) titulnej zlúčeniny ako biela pevná látka.
Analýza pre C-ioHieN04CI
Vypočítané: C48,10 H 6,46 N 5,61 Cl 14,20
Nájdené: C 47,88 H 6,25 N 5,57 Cl 14,52.
Všeobecný postup pre kopulačnú reakciu hydrochloridu dimetylesteru
(1S,2S,5R,6S)-2-aminobicyklo[3.1,0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny s NBOC-(1 )-aminokyselinami
Východiskový hydrochlorid dimetylesteru (1,0 ekviv.), čo je produkt príkladu Prípravy 2”, sa suspendoval v suchom dichlórmetáne (0,1 M roztok) pod dusíkom. Zodpovedajúca N-BOC-aminokyselina (1,5 ekviv.), N-etyl-N',N'dimetylaminopropyl-karbodiimid (EDC, 1,5 ekviv.) a 1-hydroxybenzotriazol (HOBt, 1,5 ekviv.) sa naraz pridali do reakčnej nádoby, potom sa injekčnou striekačkou pridal trietylamín (1,0 ekviv.) a nakoniec sa pridal dimetylaminopyridín (DMAP, 0,1 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, hydrolyzovala prídavkom 1N kyseliny chlorovodíkovej (20 ml/mmol) a zriedila metylénchloridom (10 ml/mmol). Vodná vrstva sa extrahovala metylénchloridom (5 ml/mmol) a spojené organické vrstvy sa dvakrát premyli 1N kyselinou chlorovodíkovou (10 ml/mmol) a na záver vodou a soľankou (vždy 10 ml/mmol). Po vysušení síranom sodným a zahustení pod vákuom sa surový zvyšok čistil chromatografiou na silikagéli pomocou vhodného eluentu (zvyčajne zmesi hexány/etylacetát).
32139/B
Alternatívny spôsob vykonania kopulačnej reakcie hydrochloridu dimetylesteru (1S,2S,5R,6S)-2-aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny s NBOC-aminokyselinami
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (1,1 ekviv.) v metylénchloride (4,0 M roztok) sa pridal k zmesi, získanej v príprave 2 (1,0 ekviv.), trietylamínu (1,0 ekviv.) a N-t-butoxykarbonyl-L-alanínu (1,1 ekviv.) v metylénchloride (1,0 M roztok) v priebehu zhruba 1,5 hodiny za stáleho miešania. Výsledná zmes sa miešala 1 - 12 hodín, potom prefiltrovala. Filtračný koláč (dicyklohexylmočovina) sa premyl metylénchloridom a filtráty sa premyli 0,1 M NaHCO3 a potom 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a zahustila, čo poskytlo titulnú zlúčeninu ako olej.
Príklad 1
Syntéza dimetylesteru (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2’-terc-butoxykarbonylamino)propionyl]aminobicyklo[3.1,0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny
NHH
Východiskový hydrochlorid dimetylesteru (1,0 ekviv.), produkt prípravy 2, sa pod dusíkom suspendoval v suchom dichlórmetáne (0,1 M roztok). N-BOC(1)-alanín (1,5 ekviv.), N-etyl-N’,N'-dimetylaminopropylkarbodiimid (EDC, 1,5 ekviv.) a potom sa naraz pridal všetok 1-hydroxybenzotriazol (HOBt, 1,5 ekviv.),
32139/B načo nasledoval trietylamín (1,0 ekviv.), pričom sa použila injekčná striekačka. Nakoniec sa pridal dimetylaminopyridín (DMAP, 0,1 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, potom hydrolyzovala prídavkom 1N kyseliny chlorovodíkovej (20 ml/mmol) a zriedila metylénchloridom (10 ml/mmol). Vodná vrstva sa extrahovala metylénchloridom (5 ml/mmol) a spojené organické vrstvy sa dvakrát premyli 1N kyselinou chlorovodíkovou (10 ml/mmol) a nakoniec vodou a soľankou (vždy 10 ml/mmol). Po vysušení síranom sodným a zahustení pod vákuom sa surový zvyšok čistil chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi hexány/etylacetát.
Výťažok: 50 %. Penovitá pevná látka.
T.t.: 51 - 52 °C.
[cc]D 25 = - 27,7° (c = 0,52, CHCI3).
1H NMR (CDCI3) δ: 7,28 (brs, 1H), 5,04 (brd, 1H, J = 7,6 Hz), 4,16 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,49 (dd, 1H, J = 13,9, 8,3 Hz), 2,42 (dd, 1H, J = 6,3, 2,8 Hz), 2,18 - 1,89 (m, 3H), 1,70 (t, 1H, J = 2,9 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,33 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,19 (m, 1H).
13C NMR (CDCI3) δ: 172,8, 172,6, 155,7, 80,2, 66,3, 52,6, 51,8, 49,5, 34,4, 32,0, 28,2, 28,1, 26,6, 21,1, 17,6.
Alternatívna syntéza dimetylesteru (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-terc-butoxykarbonylamino)-propionyl]aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny
K reakčnej zmesi z príkladu, označeného ako Príprava 2” (1,0 ekviv.), sa v priebehu asi 1,5 hodiny za sprievodného miešania pridal roztok dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (1,1 ekviv.) v metylénchloride (4,0M roztok), trietylamín (1,0 ekviv.) a N-t-butoxykarbonyl-L-alanín (1,1 ekviv.) v metylénchloride (1,0 M roztok). Výsledná zmes sa miešala počas 1 až 12 hodín a potom sa prefiltrovala. Filtračný koláč (dicyklohexylmočovina) sa premyl metylénchloridom a filtráty sa premyli 0,1 M NaHCO3 a následne 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou. Organické fázy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a
32139/B ich zmes sa zahustila, čo poskytlo titulnú zlúčeninu ako olej.
Príklad 2
Syntéza (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-terc-butoxykarbonylamino)-propionyl]aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny
K roztoku dimetylesteru (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-terc-butoxykarbonylamino)propionyl]aminobicyklo[3.1,0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny (4,52 molov, surový) v THF (2,8 I) sa pridal roztok 2M NaOH (5,45 I, 10,9 mol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 3 hodín a potom extrahovala CH2CI2 (2x3 I). K vodnej fáze sa potom pridal etylacetát (5 I) a tetrahydrofurán (3 I). Za sprievodného miešania sa k zmesi pridávala koncentrovaná HCI (970 ml), až na pH = 2. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a prefiltrovala. Vodná fáza sa potom extrahovala etylacetátom (5 I). Organická fáza sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala a spojila s predchádzajúcou organickou fázou. Spojené organické extrakty sa zahustili na mäkkú pevnú látku. Potom sa pridal etylacetát a zmes sa zahustila na mäkkú pevnú látku. Potom sa opäť pridal etylacetát (3,5 I). Zmes sa zahustila, pričom sa v zahusťovaní pokračovalo, kým bola prítomná voľne plávajúca suspenzia. Potom sa pridal heptán (1,8 I) a získaná kaša sa miešala pri teplote okolia 15 hodín. Pevná látka sa prefiltrovala, premyla heptánom (3 I) a potom vysušila pod vákuom, čo poskytlo
32139/B titulnú zlúčeninu.
Výťažok: 1,36 kg (84 %) ako zmes rotamérov približne v pomere 85 : 15 (rotaméry : pevná látka).
[a]D 25 = - 24,8 ° (c= 1,0, MeOH).
1H NMR (DMSO-de) δ: 12,20 (s, 2H), 8,40 (s, 0,85 H), 8,36 (s, 0,15 H), 6,69 (d, J = 8,2 Hz, 0,85 H), 6,33 (brd, 0,15 H), 3,99 (kvintet, J = 7,2 Hz, 0,85 H), 3,84 (br m, 0,15 H), 2,18 - 2,13 (m, 2H), 1,91 - 1,84 (m, 1H), 1,82 - 1,75 (m, 2H), 1,46 (br s, 0,85 H), 1,43 (br s, 0,15 H), 1,35 (s, 9H), 1,23 - 1,15 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
13C NMR (CD3OD) δ: 176,4, 176,0 (2 C), 157,5, 80,5, 67,3 (menšinový rotamér), 67,2 (hlavný rotamér), 50,9, 35,6, 32,8, 29,3, 28,7, 27,4, 22,1, 18,5.
MS (El) vypočítané pre C16H28N3O7 (M+ NH4 +) 374,20 nájdené: 374,24 m/z.
Alternatívna syntéza (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-terc-butoxykarbonylamino)propionyl]aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny
32139/B
Roztok monohydrátu (1S,2S,5R,6S)-2-aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6dikarboxylovej kyseliny (85 g, 418 mmol) a MeOH (850 ml) sa ochladil na 10 °C. Potom sa pridal tionylchlorid (199 g, 1,67 mol) takou rýchlosťou, aby teplota neprekročila 20 °C. Tento roztok sa potom ohrial na 50 °C a miešal sa počas 6 hodín. Po skončení reakcie sa roztok ochladil na teplotu miestnosti a zahustil na približne 170 ml celkového objemu za zníženého tlaku pri 20 až 30 °C. Potom sa pridala voda (850 ml) a pH roztoku sa upravilo na približne pH = 2,0 pridávaním 1,0N NaOH (300 ml). Roztok sa potom zahustil za zníženého tlaku, až teplota dosiahla približne 40 °C. Potom sa pridal metylénchlorid (850 ml) a pH roztoku sa upravilo na pH = 8 pomocou 1,0N NaOH (180 ml). Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala CH2CI2 (425 ml). Spojené organické fázy, ktoré obsahovali vyrábaný dimetylester, sa zahustili na celkový objem približne 425 ml a uchovávali pre ďalšie syntézy.
V oddelenej reakčnej nádobe sa ochladil roztok N-butoxykarbonyl-Lalanínu (83,2 g, 439 mmol) a 4-metylmorfolínu (44,4 g, 439 mmol) v CH2CI2 (712 ml) na -5 až -10 °C. Potom sa pridal izobutylchlórmravčan (59,9 g, 439 mmol) takou rýchlosťou, aby teplota neprekročila -5 °C. Po skončení pridávania sa roztok miešal 15 minút. Súčasne sa pridal k roztoku dimetylesteru, pripraveného v predchádzajúcej operácii, CH2CI2 (20 ml) a takto získaný roztok sa ochladil na -5 °C. Tento roztok dimetylesteru (445 ml) sa potom pridal k izobutylu, zmiešanému so zmesou anhydridov. Chladiaci kúpeľ sa potom odstránil a zodpovedajúca zmes sa 30 minút miešala. Potom sa k nej pridal roztok 1,0N HCI (445 ml). Fázy sa oddelili a organické fázy sa premyli 1,0N HCI (445 ml). Takto vzniknutá spojená organická fáza sa zahustila na celkový objem približne 180 ml. Potom sa pridal THF (450 ml) a výsledný roztok sa zahustil na celkový objem asi 180 ml. K tomuto roztoku sa pridal 1,0N NaOH (1,67 I, 1,67 mol). Výsledná zmes sa ohriala na 40 °C, miešala 1,5 hodiny a potom ochladila na teplotu miestnosti. Pridal sa etylacetát (2,4 I) a pH vodnej fázy sa upravilo na pH = 2,1 koncentrovanou HCI (150 ml). Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (800 ml). Spojené organické fázy sa
32139/B vysušili MgSO4, spojený roztok sa prefiltroval a premyl EtOAc (2 x 320 ml). Výsledný roztok sa potom zahustil na celkový objem približne 400 ml. Pridal sa etylacetát (800 ml) a roztok sa zahustil na 400 ml. Tento etylacetátový pridávací a zahusťovací stupeň sa zopakoval, potom sa pridal heptán (640 ml). Výsledná zmes sa miešala 2 hodiny, prefiltrovala a premyla 2 : 1 zmesou heptán etylacetát (2 x 320 ml), čo poskytlo 115,5 g (78 % výťažok) (1S,2S,5R,6S)-2[(2'S)-(2'-terc-butoxykarbonylamino)propionyl] aminobicyklo-[3.1.0]hexán-2,6dikarboxylovej kyseliny ako bielu pevnú látku.
Príklad 3
Syntéza hydrochloridu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)-propionyl]aminobícyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny
K roztoku etylacetátu (500 ml) sa pridal HCI (79,0 g, 2,16 mol). Výsledný HCI roztok sa potom pridal ku kaši (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-tercbutoxykarbonyi-amínopropionyl]aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny (100 g, 281 mmol) v etylacetáte (500 ml) takou rýchlosťou, aby teplota neprekročila 25 °C. Výsledná zmes sa miešala počas 3,5 hodiny, potom prefiltrovala a pritom sa získalo 82,6 g hydrochloridu (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)(2'-amino)-propionyl]aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny ako
32139/B amorfná biela pevná látka. K tejto bielej pevnej látke sa potom pridali acetón (290 ml) a voda (57 ml). Výsledná zmes sa ohriala na 48 - 52 °C a pridávala sa voda (6,4 ml), kým sa všetka pevná látka nerozpustila.
K výslednému roztoku (2,2 I) sa pridal v priebehu 1 hodiny acetón. Po zahájení pridávania acetónu sa odstránil vyhrievací obal. Po skončení pridávania sa zmes ochladila na 0 až -10 °C a miešala počas 4 hodín. Zmes sa potom prefiltrovala a premyla studeným acetónom (75 ml), čo poskytlo hydrochlorid (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)-propionyl]aminobicyklo[3.1.0Jhexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny, ktorá sa vysušila pod vákuom pri 40 °C, čo poskytlo 76,6 g (93 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako biela kryštalická pevná látka. Dosiahol sa 72 % výťažok bielej kryštalickej pevnej látky.
T.t.: > 250 °C.
[a]D 25 = - 7,80 ° (c = 1,0, MeOH).
1H NMR (metanol-d4) δ: 3,96 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,47 (dd, 1H, J = 6,3, 2,7 Hz), 2,37 (dd, 1H, J = 13,6, 8,2 Hz), 2,18, 1,92 (m, 3H), 1,66 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 1,53 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,46 - 1,34 (m, 1H).
13C NMR (metanol-d4) δ: 175,2, 174,7, 170,2, 66,4, 49,0, 36,6, 32,0, 28,5, 26,3, 21,2, 16,6.
% výťažok bielej pevnej látky.
Príklad 4
Syntéza metánsulfonátu (1 S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)-propionyl]aminobicyklo[3.1,0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny
32139/B
nh2 -hoso2ch3
Roztok (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-terc-butoxykarbonylamino)propionyl] aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny (1,07 g, 3,00 mmol), metánsulfónová kyselina (584 μΙ, 9,00 mmol) a dioxán (10 ml) sa miešali počas 48 hodín. Zmes sa prefiltrovala a vysušila, čo poskytlo metánsulfonát (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)-propionyl]aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6dikarboxylovej kyseliny ako surovú, bielu, amorfnú pevnú látku (1,05 g). Vzorka tejto pevnej látky (1,0 g) sa rozpustila v MeOH (10 ml). Takto získaný roztok sa zahustil na 3,3 g a naočkoval kryštálmi. Potom sa k zmesi pridal v priebehu 15 minút etylacetát (10 ml). Zmes sa miešala 30 minút, prefiltrovala a vysušila pod vákuom, čo poskytlo 830 mg titulnej zlúčeniny ako bielu kryštalickú pevnú látku.
Výťažok: 78 %.
1H NMR (CD3OD) δ: 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,45 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 13,9, 8,4 Hz, 1H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 2,01 - 1,93 (m, 2H), 1,67 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,46 -1,35 (m, 1H).
13C NMR (CD3OD) δ: 176,3, 175,7, 171,2, 67,4, 50,0, 39,5, 35,7, 33,1, 29,5, 27,4, 22,2, 17,6.
Analýza pre Ci2H2oN208S
Vypočítané: C 40,90 H 5,72 N 7,95
Nájdené: C 40,81 H 5,69 N 7,83.
32139/B
Príklad 5
Syntéza kyseliny (1SI2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)-propionyl]amino-bicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej
Hydrochlorid (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionyl]aminobicyklo[3.1,0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny (1,0 g, 3,42 mmol) sa rozpustil vo vode (1 ml) a pridal sa 1,0N NaOH (3,42 ml, 3,42 mmol). Takto získaný roztok sa udržiaval v chladničke 24 hodín. Roztok pritom zostal číry. Pridal sa acetón (2 ml) a roztok sa uchovával 16 hodín v chladničke. Z roztoku vykryštalizovala biela pevná látka a zmes nebolo možné miešať. Pridal sa acetón (4 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti, potom prefiltrovala a vysušila, čo poskytlo 630 mg titulnej zlúčeniny ako bielu kryštalickú pevnú látku, ktorá obsahovala 2 až 4 % NaCI.
Výťažok: 72 %.
1H NMR (CD3OD) δ: 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 6,6, 2,9 Hz, 1H), 2,32 (dd, J = 13,5, 8,4 Hz, 1H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 2,01 - 1,90 (m, 2H), 1,61 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,48 - 1,33 (m, 1H).
13C NMR (CD3OD) δ: 176,9 (2 C), 171,1, 68,0, 50,1, 35,9, 33,2, 29,7, 27,3,
22,5, 17,6.
32139/B

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prodroga vzorca I kde
    R13, R14 a R17 sú vodík, alebo farmaceutický prijateľná soľ ktorejkoľvek z týchto látok.
  2. 2. Farmaceutický prijateľná soľ prodrogy vzorca I podľa nároku 1, ktorou je adičná soľ s kyselinou, vyrobená z kyseliny, ktorá má farmaceutický použiteľný anión, alebo, v prípade zlúčeniny obsahujúcej kyslú skupinu, soľ vyrobená z bázy poskytujúcej farmaceutický prijateľný anión.
  3. 3. Farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny vzorca I podľa nároku 2, ktorou je hydrochlorid (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionyl]aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny.
    32139/B
  4. 4. Farmaceutický prijateľná soľ prodrogy vzorca I podľa nároku 2, ktorou je sulfonát (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2'-amino)propionyl]aminobicyklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarboxylovej kyseliny.
  5. 5. Farmaceutický prípravok, obsahujúci spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, zrieďovadlom alebo excipientom, prodrogu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ 1 až 4, ako je uvedené v nárokoch 1 až 4.
  6. 6. Spôsob prípravy prodrogy vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, pri ktorom sa:
    za účelom získania prodrogy vzorca I odstráni chránenie zo zlúčeniny vzorca IV kde
    Rm je skupina chrániaca dusík; a
    R13 a R14 sú skupiny chrániace karboxyskupinu;
    načo sa po vykonaní ktoréhokoľvek z hore uvedených spôsobov, pokiaľ je niektorá funkčná skupina chránená chrániacou skupinou, táto chrániaca skupina odstráni;
    32139/B načo sa po ktoromkoľvek z hore uvedených krokov, pokiaľ sa požaduje farmaceutický prijateľná soľ prodrogy vzorca I, reakciou zásaditej formy prodrogy vzorca I s kyselinou vnesie do molekuly prodrogy fyziologicky prijateľný protiión, alebo, pokiaľ sa upravuje prodroga vzorca I, ktorá nesie kyslú skupinu, nechá táto kyslá forma prodrogy vzorca I reagovať s bázou, čo má za dôsledok vnesenie farmaceutický prijateľného katiónu do molekuly, alebo sa pripraví farmaceutický prijateľná soľ ktorýmkoľvek zo známych spôsobov.
  7. 7. Spôsob ovplyvňovania cAMP-napojených metabotropných glutamátových receptorov u pacienta, pri ktorom sa pacientovi, ktorý potrebuje moduláciu neurotransmisie, sprostredkovanej excitačnou aminokyselinou, podáva farmaceutický účinné množstvo prodrogy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.
  8. 8. Spôsob podávania účinného množstva zlúčeniny vzorca II, kde R10 * * 13 a R14 sú oba vodík (dikyseliny), pri ktorom sa pacientovi, ktorý potrebuje moduláciu neurotransmisie, sprostredkovanej excitačnou aminokyselinou, podáva farmaceutický účinné množstvo prodrogy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.
  9. 9. Spôsob liečenia neurologickej choroby pacienta, pri ktorom sa pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo prodrogy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, v ktorom neurologickou chorobou je cerebrálny deficit po srdcovom by-passe alebo po transplantácii, cerebrálna ischémia, poškodenie miechy, úraz hlavy; Alzheimerova choroba,
    Huntingtonova choroba, amyotrofná laterálna skleróza, AIDS-indukovaná demencia, perinatálna hypoxia, hypoglykemické poškodenie neurónov,
    32139/B poškodenie oka a retinopatia, kognitívne poruchy, idiopatická a drogou vyvolaná Parkinsonova choroba, svalové kŕče, migrénové bolesti hlavy, močová inkontinencia, drogová tolerancia, abstinencia a odvykanie, odvykanie od fajčenia, zvracanie, opuch mozgu, chronická bolesť, porucha spánku, trasenie, Tourettov syndróm, chorobná strata pozornosti alebo tardívna dyskinéza.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 10, kde neurologickou chorobou je drogová tolerancia a príznaky abstinencie a odvykanie drogám a fajčeniu.
  12. 12. Spôsob liečenia psychiatrickej choroby pacienta, pri ktorom sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo prodrogy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 12, kedy psychiatrickou chorobou je schizofrénia, úzkosť a príbuzné choroby, depresia, bipolárne choroby, psychóza alebo obsesívne nutkavé choroby.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 13, kedy psychiatrickou chorobou je úzkosť a príbuzné choroby.
  15. 15. Prodroga vzorca IV
    32139/B kde
    Rm je skupina chrániaca dusík;
    R11 je CO2R14 a R12 je vodík alebo fluór; alebo
    R11 je vodík alebo fluór a R12 je CO2R14 a
    R13 a R14 sú karboxy chrániace skupiny.
  16. 16. Zlúčenina vzorca IV podľa nároku 21, kde Rm je terc-butoxykarbonyl, R11 je CO2R14; R13 a R14 sú oba metyl; a R12 je vodík.
  17. 17. Prodroga vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie ako farmaceutický účinná látka.
  18. 18. Použitie zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie neurologických alebo psychiatrických chorôb.
  19. 19. Nová zlúčenina vzorca I, v podstate ako je tu opísaná v príkladoch.
  20. 20. Spôsob ovplyvňovania cAMP-napojených metabotropných glutamátových receptorov u cicavcov, pri ktorom sa cicavcom, ktorí potrebujú modulovať neurotransmisiu sprostredkovanú excitačnou aminokyselinou, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca I, v podstate ako je tu opísané v príkladoch.
  21. 21. Spôsob prípravy novej zlúčeniny vzorca I, v podstate ako je tu opísaná v príkladoch.
SK826-2003A 2001-01-11 2001-12-21 Prodrugs of excitatory amino acids SK287934B6 (sk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01500007 2001-01-11
EP01500206 2001-08-02
US32978601P 2001-10-16 2001-10-16
EP01500263A EP1310480A1 (en) 2001-11-07 2001-11-07 Prodrugs of excitatory amino acids
PCT/US2001/045866 WO2002055481A1 (en) 2001-01-11 2001-12-21 Prodrugs of excitatory amino acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8262003A3 true SK8262003A3 (en) 2004-01-08
SK287934B6 SK287934B6 (sk) 2012-05-03

Family

ID=27440162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK826-2003A SK287934B6 (sk) 2001-01-11 2001-12-21 Prodrugs of excitatory amino acids

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7256217B2 (sk)
EP (1) EP1368304B1 (sk)
JP (1) JP4064237B2 (sk)
KR (1) KR20030090622A (sk)
CN (1) CN1267407C (sk)
AR (1) AR036007A1 (sk)
AT (1) ATE356111T1 (sk)
AU (1) AU2002228737B2 (sk)
BR (1) BR0116770A (sk)
CA (1) CA2433667C (sk)
CZ (1) CZ303490B6 (sk)
DE (1) DE60127182T2 (sk)
DZ (1) DZ3461A1 (sk)
ES (1) ES2282315T3 (sk)
HU (1) HUP0400620A3 (sk)
IL (1) IL156364A0 (sk)
MX (1) MXPA03006186A (sk)
NO (1) NO20033166L (sk)
NZ (1) NZ526050A (sk)
PE (1) PE20020829A1 (sk)
PL (1) PL208413B1 (sk)
SK (1) SK287934B6 (sk)
SV (1) SV2003000836A (sk)
WO (1) WO2002055481A1 (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ536459A (en) 2002-06-11 2008-03-28 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids
WO2010111080A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Eli Lilly And Company Optimized treatment of schizophrenia
JO2978B1 (en) * 2009-12-21 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني MGLU2 aids
EP2721012B1 (en) 2011-06-17 2016-05-25 Eli Lilly and Company Bicyclo(3.1.0)hexane-2,6-dicarboxylic acid derivatives as mglu2 receptor agonist
AR089718A1 (es) 2012-02-01 2014-09-10 Lilly Co Eli AGONISTAS DE mGlu2/3
TWI809089B (zh) * 2018-04-17 2023-07-21 德商拜耳廠股份有限公司 用於製備具有酸不穩定的酮保護基團官能之n-醯化胺基酸酯的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0776201B1 (en) 1994-08-12 2001-10-17 Eli Lilly And Company Treating anxiety
US5750566A (en) * 1994-08-12 1998-05-12 Eli Lilly And Company Synthetic excitatory amino acids
PL182285B1 (pl) 1994-08-12 2001-12-31 Lilly Co Eli Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL
IL118727A (en) 1995-06-29 2003-01-12 Lilly Co Eli (-)-2-spiro-5-hydantoinbicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid, salts thereof and use thereof for the preparation of (+)-(2) aminobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid
ZA983930B (en) * 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.
AU734812B2 (en) 1998-01-28 2001-06-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Fluorine-containing amino acid derivatives
GB9815542D0 (en) 1998-07-17 1998-09-16 Lilly Co Eli Bicyclohexane derivatives
US6528499B1 (en) 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
WO2002055485A1 (en) 2001-01-11 2002-07-18 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
EP1423411A2 (en) 2001-07-09 2004-06-02 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
WO2003045898A1 (en) 2001-11-23 2003-06-05 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
AU2002361611A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids

Also Published As

Publication number Publication date
PE20020829A1 (es) 2002-09-21
JP4064237B2 (ja) 2008-03-19
CA2433667C (en) 2011-06-14
CN1267407C (zh) 2006-08-02
SK287934B6 (sk) 2012-05-03
HUP0400620A3 (en) 2012-09-28
AU2002228737B2 (en) 2007-01-04
IL156364A0 (en) 2004-01-04
US20040121962A1 (en) 2004-06-24
EP1368304B1 (en) 2007-03-07
EP1368304A1 (en) 2003-12-10
KR20030090622A (ko) 2003-11-28
DE60127182D1 (de) 2007-04-19
JP2004524292A (ja) 2004-08-12
US7256217B2 (en) 2007-08-14
CA2433667A1 (en) 2002-07-18
DZ3461A1 (fr) 2002-07-18
CZ303490B6 (cs) 2012-10-17
CZ20031916A3 (en) 2004-03-17
NO20033166L (no) 2003-09-09
NZ526050A (en) 2005-03-24
CN1486298A (zh) 2004-03-31
HUP0400620A2 (hu) 2004-12-28
WO2002055481A1 (en) 2002-07-18
NO20033166D0 (no) 2003-07-10
ATE356111T1 (de) 2007-03-15
PL361669A1 (en) 2004-10-04
SV2003000836A (es) 2003-01-13
DE60127182T2 (de) 2007-11-22
MXPA03006186A (es) 2004-02-13
PL208413B1 (pl) 2011-04-29
ES2282315T3 (es) 2007-10-16
BR0116770A (pt) 2003-12-23
AR036007A1 (es) 2004-08-04
WO2002055481A8 (en) 2003-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019420189B2 (en) Ketamine derivatives and compositions thereof
US7371872B2 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
CA3031534A1 (en) Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
SK8262003A3 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
JPH04230358A (ja) α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
AU2002228737A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
EP1351925A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
US7456221B2 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
EP1310480A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
ZA200304351B (en) Prodrugs of excitatory amino acids.
US20040248963A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
WO2004004706A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
EP1310482A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
HK1116415A (en) Prodrugs of excitatory amino acids
PL221526B1 (pl) Związek o wzorze I, sposób jego wytwarzania, oraz jego zastosowanie w terapii

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20141221