SK7872002A3 - Amycomycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical - Google Patents
Amycomycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical Download PDFInfo
- Publication number
- SK7872002A3 SK7872002A3 SK787-2002A SK7872002A SK7872002A3 SK 7872002 A3 SK7872002 A3 SK 7872002A3 SK 7872002 A SK7872002 A SK 7872002A SK 7872002 A3 SK7872002 A3 SK 7872002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- compound
- amycomicin
- derivable
- ether
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- VNFAKMBHDHVYLZ-HSTNYJNZSA-N (3E,5Z)-1-methyl-5-(2-methylpropylidene)-3-[(2E,20E,24E)-1,5,7,11,13,17,19,26,27,29,31,35,37,41,43-pentadecahydroxy-2,10,12,18,20,22,24,32,40,42,44-undecamethyl-23-oxopentatetraconta-2,20,24-trienylidene]pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)\C=C1/N(C)C(=O)\C(=C(\O)/C(/C)=C/CC(O)CC(O)CCC(C)C(O)C(C)C(O)CCCC(O)C(C)C(O)C(\C)=C\C(C)C(=O)C(\C)=C\C(O)C(O)CC(O)CC(O)C(C)CCC(O)CC(O)CCC(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C)C1=O VNFAKMBHDHVYLZ-HSTNYJNZSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- 241000187643 Amycolatopsis Species 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 2
- 241001522168 Amycolatopsis sp. Species 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 9
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 Fractogel® TSK HW-40 Chemical compound 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 6
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 6
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 5
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 4
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 4
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 4
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 4
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 4
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 4
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 4
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000012541 Fractogel® Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUXHWBMJNBBYNL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical group OC1=CC(=O)NC1 RUXHWBMJNBBYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 1
- 244000066764 Ailanthus triphysa Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001464947 Streptococcus milleri Species 0.000 description 1
- 241001134658 Streptococcus mitis Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001617 alkaline earth metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002962 chemical mutagen Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004185 countercurrent chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-ethyl-3-methylpentyl)propanedioate Chemical class CCC(C)(CC)CCC(C(=O)OC)C(=O)OC AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 238000002000 high resolution fast-atom bombardment mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPXPIZWMMLJPG-UHFFFAOYSA-N methylsulfomycin I Natural products COC1NC(=O)c2nc(oc2C)C(=C/C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)c3csc(n3)c4ccc(nc4c5nc(oc5C)C(=C)NC(=O)C(=C)NC(=O)c6nc(oc6C)C(=C/C)NC(=O)c7csc1n7)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(=O)N)C(C)O AGPXPIZWMMLJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028444 methylsulfomycin I Proteins 0.000 description 1
- AGPXPIZWMMLJPG-QJBUXTFLSA-N methylsulfomycin i Chemical compound N([C@H](C=1SC=C(N=1)C(=O)NC(/C1=NC(=C(O1)C)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C1=NC(=C(O1)C)C1=NC(=CC=C11)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(N)=O)=C\C)OC)C(=O)C(=C(O2)C)N=C2\C(=C/C(C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)C2=CSC1=N2 AGPXPIZWMMLJPG-QJBUXTFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940066779 peptones Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZYDOFGGDSDUPX-UHFFFAOYSA-M sodium;carbonic acid;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OC(O)=O YZYDOFGGDSDUPX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 108010046845 tryptones Proteins 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Amycomicin, spôsob jeho prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ho obsahujú
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka zlúčeniny nazvanej amycomicin, ktorú je možné získať kultiváciou mikroorganizmov Amycolatopsis sp., ST101170 (DSM 12216), a jej farmaceutický prijateľných soli a derivátov. Ďalej sa predkladaný vynález týka spôsobu prípravy amycomicinu, použitia amycomicinu a jeho farmaceutický prijateľných solí a derivátov ako liečiv, hlavne ich použitia ako antibiotík, a farmaceutických kompozícií obsahujúcich amycomicin alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol alebo derivát.
Doterajší stav techniky infekciách spôsobených kmeňmi Staphylccoccus aursus rezistentnými voči meticilínu je známe, že prevládajú pri určitých stavoch, ako napr. ranách a popáleninách. Vankomycin a teikoplanín, ktoré patria do glykopeptidovej skupiny antibiotík, sú jedinými dvomi antibiotikami klinicky používanými’ na liečbu infekcií spôsobených kmeňmi Staphylocsccus aureus rezistentnými voči teikoplanínu, sa tieto infekcie považujú sa nebezpečné a smrteľné. Preto začalo intenzívne hľadanie štrukturálne' odlišnej skupiny zlúčenín účinnej proti týmto kmeňcm rezistentným voči vankomycinu a teikoplanínu. Skôr bol, akc antibiotikum účinné proti kmeňom rezistentným voči vankomycinu a teikoplanínu, popísaný napríklad cyklický tiopeptid metylsulfomycín I (EP-A0818539 zo dňa.11· júla 1996).
Podstata vynálezu
I
Teraz sa zistilo, že nová zlúčenina nazvaná amycomicin má antibiotickú účinnosť. Predkladaný vynález sa preto týka zlúčeniny vzorca:
a jej farmaceutický prijateľných soli a derivátov, ako sú estery, étery a ďalšie odvoditeľné chemické ekvivalenty, čo zahŕňa aj všetky stereoizomérne formy a všetky tautomérne formy.
Amycomicin obsahuje charakteristický zvyšok kyseliny tetramovej s vysoko oxygenovar.ým bočným reťazcom obsahujúcim 45 uhlíkových atómov. Ich molekulový vzorec je C55H115NO18, dá sa získať kultiváciou mikroorganizmu Amycolatopsis species ST101170 (DSM 12216) v aeróbnych podmienkach v živnom médiu obsahujúcom zdroje uhlíka a dusíka, , nasledovnej Izolácii a purifikácii známymi spôsobmi. Mikroorganizmus ST101170 patrí do radu Actinomycetales, rodu Amycola topsis a bol uložený 4. júna 1998 v Nemeckej zbierke mikroorganizmov a bunkových kultúr (DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH), Braunschweig, Nemecko a bolo mu udelené číslo DSM č. 12216.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny nazvanej amycomicin pomocou mikroorganizmu Amycolatopsis species ST101170, jeho mutáciou a variáciou, v aeróbnych podmienkach v živnom médiu obsahujúcom jeden alebo viac zdrojov uhlíka a jeqlen alebo viac zdrojov dusíka a poprípade živné anorganické soli alebo/a stopové prvky, následnou izoláciou uvedenej zlúčeniny a purifikáciou obvyklými spôsobmi.
Mutácia a variácia mikroorganizmu ST101170 môžu byť takisto schopné syntetizovať zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu. Tieto mutácie je možné vytvoriť známymi spôsobmi pomocou fyzikálnych prostriedkov, napríklad žiarenia, ako sú ultrafialové žiarenie a lúče X, alebo pomocou chemických mutagénov, ako sú etylmetylansulfonát (EMS), 2-hydroxy-4-benzofenón (ΜΟΒ) , alebo N-metyl-N' -nitro-N-nitrózoguanidín (MNNG) .
Vyhľadávanie vhodných mutácií a variácií, ktoré môžu vytvárať zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu, je možné uskutočňovať pomocou stanovovania biologickej účinnosti účinných zlúčenín hromadiacich sa v kultivačnom roztoku, napríklad pomocou testovania antibakteriálneho účinku, hlavne proti kmeňom rezistentným voči vankomycínu (viď tabuľka 2 nižšie).
Výhodnými zdrojmi uhlíka vhodnými na aeróbnu fermentáciu sú asimilovateľné uhľovodíky a cukorné alkoholy, ako sú glukóza, laktóza alebo D-manitol, a rovnako aj prírodné produkty obsahujúce uhľovodíky, ako je sladový výťažok. Vhodnými zdrojmi dusíka sú napríklad aminokyseliny, peptidy a proteíny, čo zahŕňa aj ich degradačné produkty, ako sú peptóny a tryptóny, mäsový výťažok,· mleté semená, napríklad kukurice, bielej fazule, sóje alebo bavlníka,, destilačné zvyšky z výroby alkoholu, mastná močka a kvasnicové extrakty, avšak tiež amóniové soli a nitráty. Vhodnými anorganickými sólami, ktoré môže živný roztok obsahovať, sú napríklad chloridy, uhličitany, sírany a fosforečnany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, iónov, zinku, kobaltu alebo horčíka.
Tvorba amycomicinu prebieha obzvlášť . dobre v živnom médiu obsahujúcom približne 0,5 až 5 napríklad škrobu (rozpustného), výhodne 1 až 2 %, približne 0,5 až 5 % glukózy, výhodne 1 až 3 %, približne 0,5 až 5 % glycerínu, výhodne 1 až 2 %, približne 0,1 až 0,5 .% kukuričného výluhu, výhodne 0,2 až
0,3 približne
0,2 až % peptónu, výhodne .0,4 až 0,6 %, približne 0,1 až 0,5 % kvasnicového extraktu, výhodne 0,2 ž 0,4 %, približne 0,05 až 0,2 % chloridu sodného, výhodne 0,1 až 0,2 % a približne 0,1 až 0,5 % uhličitanu vápenatého, výhodne 0,2 až 0,3 %. Tieto množstvá sú hmotnostné a vzťahujú sa na celé živné médium.
Kultivácia ST101170 sa uskutočňuje v aeróbnych podmienkach, napríklad submerzne pomocou pretrepávania alebo miešania v pretrepávacích nádobách alebo laboratórnych fermentačných nádobách, poprípade sa zavedením vzduchu alebo kyslíka. Kultivácia sa pomocou fermentácie môže uskutočňovať napríklad v sterilných nádobách so širokých hrdlom alebo nádobách s kruhovým dnom rozličných objemov, v sklenených fermentačných nádobách alebo V2A-ocelových nádržiach.
Kultivácia ST101170 sa môže uskutočňovať pri teplotách, ktoré sa pohybujú približne medzi 20 a 35°C, výhodne medzi približne 25 a približne 30°C, a pH pohybujúcom sa medzi 4 a 10, výhodne medzi 6 a 8. V týchto podmienkach sa mikroorganizmy kultivujú obvykle počas doby 20 až 200 hodín, výhodne 24 až 150 hodín.
Kultivácia sa výhodne uskutočňuje sa môže pripraviť jedna alebo živnom médiu. Hlavná kultúra, sa potom inokuluje predkultúrou
1:10. Predkultúra sa získa napríklad sporifikovaným mycéliom a kultiváciou hodín, výhodne 24 až 90 hodín.
získať napríklad rastom až 40 dní, výhodne živnom médiu ako je
Najskôr palnom médium pomere média až 120 sa môže približne kvapalnom zemiakovo-dextrózový agar.
Priebeh fermentácie a tvorbu v niekoľkých stupňoch, viac predkultúr v kvatj. aktuálne produkčné napríklad v objemovom inokuláciou živného počas doby približne
Sporifikované mycélium mikroorganizmov počas doby 5 až 12 dní, na pevnom alebo kvasnicovo-sladový agar alebo amycomicinu je možné monitoro5 vať spôsobmi odborníkovi známymi, ako napríklad pomocou merania biologickej aktivity kultivačného roztoku v bioanalýzach alebo pomocou chromatografických metód ako sú tenkovrstvová chromato-
| grafia (DC) (HPLC). | alebo | vysokoúčinná | kvapalinová | chromatografia |
| Zlúčenina | nazvaná amycomicin | sa nachádza | v kultivačnom | |
| filtráte a rovnako | aj v mycéliu. | Obyčajne sa | však významné |
množstvo nachádza v mycéliu. Zlúčenina sa môže izolovať pomocou známych separačných techník. Z kultivačného filtrátu sa teda môže získať napríklad filtráciou alebo odstreďovaním. Filtrát je možné získať pomocou rozpúšťadla nemiešateľného s vodou ako sú 1-butanol, etylacetát, chloroform, dichlórmetanol a pod., výhodne butanol alebo etylacetát.
Extrakciu kultivačného filtrátu je možné uskutočňovať v širokom rozmedzí pH. Je však výhodné uskutočňovať extrakciu v neutrálnom alebo slabo kyslom prostredí, výhodne pri pH pohybujúcom sa medzi 4 a 9. Organický extrakt je možné koncentrovať vo vákuu a sušiť za vzniku účinnej surovej látky.
Izolácia a purifikácia zlúčeniny nazvanej amycomicin sa môže uskutočňovať známymi spôsobmi, ktoré berú do úvahy chemické, fyzikálne a biologické vlastnosti prírodnej zlúčeniny. '
Jednou z metód izolácie amycomicinu podlá vynálezu je delenie roztoku spôsobmi, ktoré ako také sú známe.
Inou metódou purifikácie amycomicinu je chromatografia na adsorpčných živiciach ako Diaion® HP-20 (Mitsubishi Casei Corp., Tokyo), na Amberlite® XAD 7 (Rohm and Haas, USA), na Amberchrom® CG (Toso Haas, Philadelphia, USA) alebo na podobných živiciach. Separácia sa môže uskutočňovať v širokom rozmedzí pH. Výhodné je toto rozmedzie pH 1 až 9, výhodnejšie je 2 až 8. Vhodné sú aj početné nosiče na chromatografiu s reverznou fázou, napríklad RPg a RPie, ktoré boli publikované v spojení s vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC). Ďalšia z možností purifikácie zlúčeniny podľa vynálezu spočíva v použití tzv.
nosičov na chromatografiu s normálnou fázou ako sú silikagél alebo AI2O3 tento účel chloroform, kombinácia.
spôsoby, ktoré sú ako také známe. Na sú vhodné mnohé eluenty ako sú dichlórmetán, metanol, etylacetát, acetón, petroléter alebo ich
Hodnotu pH je možné upravovať napríklad pridaním trietylaminu.
Alternatívnym spôsobom izolácie zlúčeniny nazvanej amycomicin je použitie molekulárnych sít ako sú Fractogel® TSK HW-40, Sephadex LH-20 a iné, spôsoby, ktoré sú ako také známe. Ďalej je takisto možné získať zlúčeninu nazvanú amycomicin zo surového materiálu kryštalizáciou. Na to sú vhodné napríklad organické rozpúšťadlá a ich zmesi, bezvodé alebo s prídavkom vody.
Ďalším spôsobom izolácie a purifikácie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu spočíva v použití aniónových meničov, výhodne v rozmedzí pH 7 až 10, a katiónových meničov, výhodne v rozmedzí pH od 3 do 7. Obzvlášť vhodné na tento účel je použitie tlmivých roz:okov, ku ktorým sa pridá určité množstvo organického rozpúšťadla.
Ďalším možným spôsobom purifikácie je protismerná chromatografia s použitím dvojfázových elučných systémov zhotovených z dvoch alebo viacerých rozpúšťadiel ako sú voda, metanol, etanol, butanol, izopropanol, acetón, dichlórmetán, etylacetát alebo petroléter.
Zlúčeninu nazvanú amycomicin alebo jej chemické deriváty je možné premeniť na zodpovedajúce farmakologicky prijateľné soli spôsobmi odborníkovi v odbore známymi.
Farmakologicky prijateľnými sólami zlúčenín podľa vynálezu sú anorganické soli alebo organické soli ako napríklad tie popísané v Remington's Pharmaceutical
Sciences (17. vydanie, str. 1418, 1985) . Možnými sólami sú soli alkalických kovov, amóniové soli, soli kovov alkalických zemín, soli s fyziologicky prijatelnými amínmi a soli s anorganickými a organickými kyselinami ako sú kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina maleinová a kyselina fumarová.
Odvoditeľnými chemickými ekvivalentmi zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny s drobnými chemickými odlišnosťami, ktoré však majú zhodné alebo podobné účinky, alebo zlúčeniny, ktoré je možné ľahko premeniť na zlúčeniny podľa vynálezu.' Príklady odvoditeľných ekvivalentov sú estery, étery, aminoderiváty, komplexy alebo addukty zlúčenín podľa vynálezu alebo so zlúčeninami podľa vynálezu.
Estery sa môžu pripraviť napríklad reakciou amycomicinu s karboxylovými kyselinami v prítomnosti činidiel ako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), alebo podrobením tejto zlúčeniny pôsobeniu acylačného činidla ako je chlorid· kyseliny.
Étery je možné z amycomicinu pripraviť napríklad reakciou s alkylačnými činidlami v bázických podmienkach.
Ďalšie spôsoby prípravy esterov a éterov sú popísané v literatúre, napríklad v Advanced Organic Synthesis, 4. vydanie, J. March, John Wiley & Sons., 1992.
Chemickými ekvivalentmi môžu byť stabilné komplexy s iónmi kovov, napr. prechodných kovov ako sú La3+, Sm3+, Eu3+, Gd3', ktoré sú typické pre deriváty kyseliny tetramovej a je možné ich pripraviť, spôsobmi popísanými v literatúre (K. Tanaka a kol., Chem. Pharm. Bull. 1979,' 27, 1901, K. Matsuo, Chem·. Pharm. Bull. 1980, 28, 2494).
Dvojité väzby bočných reťazcov sa môžu redukovať spôsobmi, ktoré sú popísané v literatúre, napríklad v P. N. Rylander, „Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985, kapitola 2, alebo je možné ich hydrohalogenovať spôsobmi popísanými v H. 0. House, „Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjymin, Inc., New York, 1972, str. 446 až 452. Hydróxylované deriváty sa môžu pripravovať reakciou dvojitých väzieb s činidlami ako je 0s04, ako je popísané v literatúre, napr. v Chem. Rev. 1980, 80, 187.
Deriváty je možné vytvoriť tiež konverziou dvojitých väzieb na epoxidy pomocou oxidácie, napr. m-chlorperoxybenzoovou kyselinou (MCPBA), ako je popísané v Advanced Organic Synthesis,
4. vydanie, J. March, John Wiley & Sons., 1992.
Fyzikálno-chemické a rovnako aj spektroskopické charakteristiky zlúčeniny nazvanej amycomicin podlá predkladaného vynálezu sú nasledujúce:
Vzhlad: bezfarebná pevná látky, rozpustná v metanole, dimetylsulfoxide (DMSO), pyridíne
Molekulový vzorec: C65H115NO18
HPLC (výsokoúčinná kvapalinová chromatografie):
Stĺpec: Purospher Star RP.18e (Merck) , 55 x 4 mm, 3 μπι
Eluent: CH3CN/0,01 % H3PO4 (85%)
Gradient:
| Čas (min) | % ch3cn | |
| 0,00 | 5,0 | |
| 3,00 | 95, 0 | |
| 5,00 ' | 95,0 | |
| 6,00 | 5, 0 | |
| 10,00 | 5,0 | |
| Tok: 2 ml/min | ||
| Teplota: 40 °C | ||
| Detekcia: 210 nm, | 254, 280, | 320, 380 |
| tR: 2,67 min |
Molekulová hmotnosť: 1198,64
Hmotnostná spektrometria (HR-FAB-MS): 1220,801187 [M+Na]+ 3H- a 13C-NMR: viď tabuľka 1
UV/VIS (viditeľné svetlo):
metanol (MeOH) , maz(log) = 229 nm (3,29), 281 (3,16)
Tabuľka 1
Chemický posun amycomicinu v deuterometanole (MeOD) pri 300 K
| ’H | uc | |
| 1 | 0.86 | 14.76 |
| 2 | 0.97 | 20.83 |
| 3 | 1.89 | 31.20 |
| 4 | 3.41 | 82.20 |
| 5 | 1.70 | 39.55 |
| 6 | 0.77 | 13.63 |
| 7 | 3.54 | 80.19 |
| 8 | 1.65 | 36.32 |
| 9 | 0.86 | 12.71 |
| 10 | 1.43 | 31.20 |
| 11 | 1.44 | 36.46 |
| 12 | 3.75 | 71.98 |
| 13 | 1.62/1.54 | 44.79 |
| 14 | 3.74 | 72.22 |
| 15 | 1.58/1.37 | 36.46 |
| 16 | 1.63/1.14 | 29.27 |
| 17 | 1.51 | 40.69 |
| 18 | 0.90 | 15.70 |
| 19 | 3.70 | 72.90 |
| 27 | 1.51/1.46 | 42.12 |
| 28 | 4.07 | 66.31 |
| 29 | 1.52 | 42.12 |
| 30 | 3.80 | 72.54 |
| 31 | 4.33 | 73.26 |
| 32 | 6.62 | 142.18 |
| 33 | - | 138.47 |
| 34 | 1.83 | 12.75 |
| 35 | - | 206.04 |
| 36 | 4.21 | 41.00 |
| 37 | 1.14 | 17.77 |
| 38 | 5.36 | 128.37 |
| 39 | - | 138.72 |
| 40 | 1.69 | 12.75 |
| 41 | 3.98 | 80.54 |
| 42 | 1.64 | 41.25 |
| 43 | 0.88 | 8.02 |
| 44 | 3.59 | 73.88 |
| 45 | 1.49 | 36.46 |
| 46 | 1.62/1.32 | 23.50 |
| ,47 | 1.55/1.32 | 33.34 |
| 48 | 3.80 | 75.09 |
| 49 | 1.74 | 42.71 |
| 50 | 0.77 | 11.92 |
| 51 | 3.41 | 77.87 |
| 52 | 1.61 | 36.46 |
| 53 | 0.86 | 12.75 |
| 54 | 1.55/1.32 | 31.37 |
| 55 | 1.61/1.44 | 36.46 |
| 56 | 3.77 | 71.83 |
| 57 | 1.67 | 44.53 |
| 58 | 3.92 | 71.12 |
| 59 | 2.30 | 37.54 |
| 60 | 5.84 (b) | -131.7 (c) |
| 61 | - | (c) |
| 62 | 1.82 | 13.81 |
| 63 | - | (c) |
| 64 | - | (c) |
| 65 | 3.24 (b) | 27.91 |
| 66 | (c) | |
| 67 | - | (c) |
| 68 | - | (c) |
| 69 | 5.50 (b) | -119.3 (c) |
| 70 | 3.09 | 26.52 |
| 71 | 1.10 | 24.31 |
| 72 | 1.10 | 24.31 |
b) široké signály
c) Tieto signály nie sú viditeľné. C60 a C69 je možné určiť len spektrom HMQC.
Amycomicin vykazuje mimoriadne antibakteriálne účinky, hlavne voči grampozitivnym baktériám ako sú, napríklad, stafylokoky a enterokoky. Minimálne inhibičné koncentrácie amycomicinu voči širokému spektru baktérií sú uvedené v tabuľke 2 nižšie. U týchto kmeňov sa hlavne v poslednej dobe stále viac ukazuje, že sú kmeňmi problematickými, tj . , že sú mikroorganizmy, ktoré sa stali rezistentnými voči existujúcim antibiotikám. Lepšie účinky zlúčeniny podľa vynálezu v porovnaní s inými antibiotikami ukazuje napríklad inhibícia kmeňov rezistentných voči vankomycínu a teikoplanínu, ako sú napríklad E. faecalis, E. Eaecium alebo E. gallinarium.
Grampozitivny kmeň
Kód
Amycomicin
Vancomycin
| S.aureus | 011HT3 | oxa S ery S | 0.08 | 0.3 |
| S.aureus | 011HT18 | ATCC 1.3709 Smith | 0.08 | 0.3 |
| S.epidermidis | 012G020 | oxa S ery S tet R | 0.3 | 0.6 |
| S.aureus | 011HT1 | nov R | <=0.04 | 0.08 |
| S.aureus | 011DU5 | nov R tet R | 0.08 | 0.15 |
| S.aureus | 011CB20 | oxa R ery Rc tet R | 0.08 | 0.15 |
| S.aureus | 011GO71 | ofl S oxa R ery S tet R | 0.15 | 0.6 |
| S.aureus | 011GO64 | ofl R oxa R ery Rc tet R | 0.3 | 1.2 |
| S.epidermidis | 012GO42 | oxa R | 0.3 | 1.2 |
| Staph.coag.négative | 012HT5 | ofl R oxa R tet R | 0.15 | 0.6 |
| S.aureus | 011GR91 | pri R oxa R ery R nov R | 1.2 | 1.2 |
| S.pyogenes | O2A1SJ1 | van S ery Rc | 0.3 | 0.15 |
| S.pyogenes | O2A1UC1 | van S ery S | 0.6 | 0.15 |
| S.pyogenes | O2A1FI6 | ery R | 0.6 | 0.08 |
| Strepto gr.G | O2G0CB2 | tet R rif R nov R | 0.6 | 0.15 |
| S.pneumomae | 030BI2 | ery R | 0.15 | 0.15 |
| S.milleri | O2milGR12 | ery S van S | 1.2 | 0.3 |
| S.mitis | O2mitGR16 | ery Ri van S | 1.2 | 0.3 |
| E.faecium | O2D3AP9 | nov S van R ery S tei R | 0.6 | >40 |
| E.faecium | O2D3HT12 | tei R van R ery R tet R | 0.6 | >40 |
| E.faecium | O2D3IP2 | tei R van R ery R tet R | ND | >40 |
| E.faecium | O2D3HM3 j | nov S van A ery R tei R | 1.2 | >40 |
| E.gallinarium | O2D0HM8 | van C tet R ery S | 1.2 | >40 |
| E.faecalis | O2D2HM9 | nov R van B ery R tei S | 2.5 | >40 |
| E.faecalis | O2D2UC5 | ATCC 29212 nov R | 2.5 | 2.5 |
| E.faecalis | O2D2DU18 | tet R nov R | 1.2 | 0.3 |
| E.faecalis | O2D2HT10 | nov R van S tet R | 1.2 | 0.6 |
| Gramnegatívne kmene | Kód | |||
| E. coli | DB10 250IP5 | ery S fuc S nov S | ND | 1 >40 |
| P.aeruginosa | 1771 391HT2 | >40 | >40 | |
| P.aeruginosa | 1771m 391HT3 | prístupný mutant | >40 | >40 |
Amycomicin a jeho farmaceutický prijateľné soli a deriváty sa môžu podávať zvieratám, výhodne cicavcom, a hlavne ľuďom ako farmaceutiká ako také, v zmesiach s inými liečivami, a vo forme farmaceutických kompozícii, ktoré umožňujú parenterálne alebo iné spôsoby podávania. Preto sa predkladaný vynález takisto týka amycomicinu a jeho farmaceutický prijateľných solí a derivátov na použitie ako liečivo, a použitie amycomicinu a jeho farmaceutický prijateľných solí a derivátov na prípravu liečiv s antibakteriálnymi účinkami. Predkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich účinné množstvo amycomicinu alebo/a jednej lebo viacerých jeho farmaceutický prijateľných solí alebo/a jeho derivátov, spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom.
Amycomicin je možné podávať enterálne (orálnou cestou), patenterálne (intravenózne alebo intramuskulárne) , rektálne či lokálne (topicky) . Farmaceutické kompozície obsahujúce amyco14 micin alebo jeho farmaceutický prijatelnú soľ alebo jeho derivát s ďalšími farmaceutický účinnými látkami sa môžu pripraviť zmiešaním účinných zlúčenín s jednou alebo viacerými farmakologicky tolerovanými pomocnými látkami alebo/a excipientmi, a potom prevedením zmesi do vhodnej farmaceutickej formy vhodnej na podávanie, ako sú roztoky, prášky (tablety, kapsule vrátane mikrokapsulí), masti (krémy alebo gély), lipozómové prípravky, lipidové komplexy, koloidné disperzie alebo čapíky.
Možnými pomocnými látkami alebo/a excipientmi na prípravky tohto typu sú farmaceutické, kvapalné alebo pevné plnidlá a extendery, rozpúšťadlá, emulzifikátory, lubrikanty, činidlá upravujúce chuť, farbivá alebo/a tlmiace látky.
Ako je obvyklé, konkrétny galenický prípravok a konkrétny spôsob podávania a rovnako aj konkrétne rozmedzie dávok, ktoré sú vhodné v určitom prípade, závisí na druhu, ktorá sa má liečiť, a na štádiu dotyčného stavu alebo ochorenia, a je možné optimalizovať spôsobmi v odbore známymi. Ako príklad môže byť vhodná dávka pohybujúca sa v rozmedzí 0,001 až 10 mg, výhodne 0,1 až 5 mg, výhodnejšie 1,0 mg, na telesnú hmotnosť približne 75 kg. Dávka by mala byť dostatočná aspoň na dosiahnutie požadovaného účinku.
Nasledujúce príklady uskutočnenia predkladaného vynálezu slúžia na ilustráciu vynálezu, a v žiadnom prípade nijako neobmedzujú jeho rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava očkovacieho materiálu
100 ml živného roztoku (4 g/1 kvasnicového extraktu, 15 g/1 rozpustného škrobu, 1 g/1 K2HPO4, 0,5 g/1 MgSO4 x 7 H2O, doplnené vodou na 1000 ml, pH 7,0 pred sterilizáciou) v sterilnej 300 ml Erlenmeyerovej banke sa inokuluje kmeňom Amycolatopsis sp. (DSM 12216) a potom inkubuje počas doby 5 dní pri 28 °C a na rotačnom pretrepávadle pri 180 otáčkach za minútu. Následne sa 1,5 ml tejto kultúry rozriedi 1,5 ml 99 % glycerínu a uchováva pri °C.
Príklad 2
Príprava kultúry alebo predkultúry Amycolatopsis sp., ST101170 (DSM 12216) v Erlenmeyerových bankách
Sterilná Erlenmeyeŕova banka obsahujúca 100 ml nasledujúceho živného média: 10 g/1 roztoku škrobu, 10 g/1 glukózy, 10 g/1 99% glycerínu, 2,5 g/1 kukuričného výluhu, 5 g/1 peptónu, 2 g/1 kvasnicového extraktu, 1 g/1 NaCI a 3 g/1 CaCCh, sa inokuluje kľučkou s narastenou kultúrou (rovnaký živný roztok, avšak s 2 % agaru) alebo 1 ml glycerínovej kultúry (viď príklad 1), a potom sa inkubuje na pretrepávadle pri 180 otáčkach za minútu a 28 °C. Maximálna -tvorba zlúčeniny nazvanej amycomicin sa dosiahne po- 72 hodinách.
Submerzná kultúra stará 72 hodín (pripravená podľa spôsobu popísaného na pretrepávané kultúry, príklad. 1, avšak s nasledujúcim médiom: 15 g/1 glukózy, 15 g/1 sójovej múčky, 3 g/1 CaCCh a 5 g/1 NaCI, pH 7,5) postačuje na inokuláciu 10 a 200 1 fermentačných nádob pri inokulačnom množstve 10 %.
Príklad 3
Príprava zlúčeniny nazvanej, amycomicin
V 200 1 fermentačnej nádobe sa spustí fermentácia s nasledujúcimi parametrami:
| Živné médium: | 10 g/l škrobu 10 g/l glukózy 10 g/l 99% glycerínu 2,5 g/l kukuričného výluhu 5 g/l peptónu 2 g/l kvasnicového extraktu 7 g/l NaCI 3 g/l CaCO3 pH 7,2 (pred sterilizáciou) |
| Inokulum: | 10 % objemu fermentačnej nádoby |
| Inkubačná doba: | 60 až 80 hodín |
| Inkubačná teplota: | 28 °C |
| Pretrepávanie: | 50 otáčok za minútu |
| Prevzdušňovanie: | 150 1/min |
| Pridaním 1 až 2 ml | etanolového polyolového roztoku sa môže |
| obmedziť tvorenie peny | Maximálna tvorba sa dosiahne po 69 |
hodinách .
Príklad 4
Izolácia zlúčeniny nazvanej amycomicin
200 ml roztoku kultúry získaného v príklade 3 sa odstred'uje a mycélium sa úplne extrahuje pomocou metanolu. Metanolový extrakt sa potom koncentruje na pomer približne 1 ku 10 a získa sa bezfarebný precipitát, ktorý sa vyfiltruje. Táto procedúra sa
| opakuje, kým je možné | látku nazvanú amycomicin | detegovať vo |
| filtráte (HPLC) . Zvyšok | sa suší zmrazením a následne purifikuje | |
| pomocou HPLC: | ||
| 1. Stĺpec: | Fractogel® TSK-HW 40 (4 1, | 500x100 mm) |
| Eluent: | metanol | |
| Rýchlosť toku: | 20 ml/min | |
| Detekcia: | 204 a 236n nm |
Frakcie obohatené amycomicinom eluujú po 125 minútach. Frakcie sa spoja na základe HPLC (v podmienkach uvedených predtýmto). Spojené účinné frakcie s požadovanou zlúčeninou sa koncentrujú vo vákuu a sušia mrazením.
2. Stĺpec: Fractogel® TSK-HW 40 (1 1, 500x50 mm)
Eluent: metanol
Rýchlosť toku: 5 ml/min
Detekcia: 204 a 236 nm
Účinná zložka nazvaná amycomicin sa eluuje po 112 minútach.
Z 200 1 fermentačného živného roztoku je možné podľa už uvedených spôsobov získať 110 mg amycomicinu.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina vzorca a jej farmaceutický prijateľné soli, estery, étery a ďalšie odvoditeľné chemické ekvivalenty, vo všetkých ich stereoizomérnych a tautomérnych formách.
- 2. Zlúčenina molekulového vzorca C65H115NO18 ziskatelná kultiváciou mikroorganizmu Amycolatopsis species ST101170 (DSM 12216) v aeróbnych podmienkach v živnom médiu obsahujúcom zdroje uhlíka a dusíka, nasledovnou izoláciou a purifikáciou obvyklými spôsobmi, a ich farmaceutický prijateľné soli a deriváty, vo všetkých ich izomérnych a tautomérnych formách.
- 3. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kultiváciu mikroorganizmu Amycolatopsis species ST101170 (DSM 12216) v aeróbnych podmienkach v živnom médiu obsahujúcom zdroje uhlíka a dusíka, následnú izoláciu a purifikáciu zlúčeniny obvyklými spôsobmi.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa konverziu zlúčeniny na farmakologicky tolerovatelnú sol, ester, éter alebo iný odvoditelriý chemický ekvivalent.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester, éter alebo iný odvoditelný chemický ekvivalent na použitie ako liečivo.
- 6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2 alebo/a jej farmaceutický prijateľnú sol, ester, éter alebo iný odvoditelný chemický ekvivalent, a farmaceutický prijatelný nosič.
- 7. Zlúčenina podlá nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, eszer, éter 'alebo iný odvoditelný chemický ekvivalent na použitie ako antibiotikum.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99124456A EP1106604A1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Amycomycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical |
| PCT/EP2000/011752 WO2001042210A1 (en) | 1999-12-08 | 2000-11-25 | Amycomycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7872002A3 true SK7872002A3 (en) | 2002-11-06 |
| SK286776B6 SK286776B6 (sk) | 2009-05-07 |
Family
ID=8239554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK787-2002A SK286776B6 (sk) | 1999-12-08 | 2000-11-25 | Amycomycin, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6642391B2 (sk) |
| EP (2) | EP1106604A1 (sk) |
| JP (1) | JP4750993B2 (sk) |
| KR (1) | KR100728514B1 (sk) |
| CN (1) | CN1217929C (sk) |
| AT (1) | ATE298744T1 (sk) |
| AU (1) | AU781398B2 (sk) |
| BR (1) | BR0016223A (sk) |
| CA (1) | CA2393518C (sk) |
| CZ (1) | CZ294370B6 (sk) |
| DE (1) | DE60021109T2 (sk) |
| DK (1) | DK1237866T3 (sk) |
| EE (1) | EE05219B1 (sk) |
| ES (1) | ES2243332T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20020497B1 (sk) |
| HU (1) | HU225194B1 (sk) |
| IL (2) | IL149904A0 (sk) |
| ME (1) | ME00182B (sk) |
| NO (1) | NO322565B1 (sk) |
| PL (1) | PL201809B1 (sk) |
| PT (1) | PT1237866E (sk) |
| RS (1) | RS50288B (sk) |
| RU (1) | RU2261916C2 (sk) |
| SI (1) | SI1237866T1 (sk) |
| SK (1) | SK286776B6 (sk) |
| WO (1) | WO2001042210A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200204420B (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2392325C2 (ru) * | 2008-05-07 | 2010-06-20 | Государственное учреждение научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе РАМН (ГУ НИИНА им. Г.Ф. Гаузе РАМН) | Штамм amycolatopsis fructiferi subsp. ristomycini - продуцент антибиотика ристомицина |
| CN102417919B (zh) * | 2011-09-02 | 2017-05-24 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种发酵法生产高纯度替考拉宁的方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8700513D0 (en) * | 1987-01-09 | 1987-02-11 | Pfizer Ltd | Antibiotics produced by fermentation |
| CA2016382A1 (en) * | 1989-05-12 | 1990-11-12 | Marvin M. Hoehn | A59770 antibiotics |
| JPH05163289A (ja) * | 1991-08-27 | 1993-06-29 | Microbial Chem Res Found | 新規な免疫抑制物質、ｍｉ７１０−５１ｆ６物質およびその製造法 |
| JPH05286990A (ja) * | 1992-04-08 | 1993-11-02 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規マクロライド抗生物質および微生物変換を利用したマクロライド抗生物質の製造法 |
| JP3107455B2 (ja) * | 1992-05-08 | 2000-11-06 | 財団法人微生物化学研究会 | 新規抗生物質ｍｉ４８１−４２ｆ４−ａ及びその製造方法 |
| JPH05317068A (ja) * | 1992-05-14 | 1993-12-03 | Kaiyo Bio Technol Kenkyusho:Kk | 抗生物質マグネシジンの一成分の選択的製造法 |
| JPH0733736A (ja) * | 1993-07-26 | 1995-02-03 | Microbial Chem Res Found | 新規抗生物質アジセマイシンｂおよびその製造方法 |
| JPH09157266A (ja) * | 1995-12-04 | 1997-06-17 | Microbial Chem Res Found | 新規抗生物質エポキシキノマイシンａおよびｂとその製造法 |
| EP0816539A1 (de) | 1996-07-05 | 1998-01-07 | Maschinenfabrik Rieter Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Produktionssteuerung an einer Karde |
| JPH1045738A (ja) * | 1996-07-29 | 1998-02-17 | Microbial Chem Res Found | 抗生物質エポキシキノマイシンｃおよびｄとその製造法ならびに抗リウマチ剤 |
| JPH10114777A (ja) * | 1996-10-09 | 1998-05-06 | Microbial Chem Res Found | 抗生物質スピロキシマイシンとその製造法 |
-
1999
- 1999-12-08 EP EP99124456A patent/EP1106604A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-25 KR KR1020027007292A patent/KR100728514B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-25 CA CA002393518A patent/CA2393518C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-25 HR HR20020497A patent/HRP20020497B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 CZ CZ20021891A patent/CZ294370B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 EP EP00983165A patent/EP1237866B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-25 PL PL355627A patent/PL201809B1/pl unknown
- 2000-11-25 RU RU2002118116/13A patent/RU2261916C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 AT AT00983165T patent/ATE298744T1/de active
- 2000-11-25 EE EEP200200280A patent/EE05219B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 RS YUP-131/02A patent/RS50288B/sr unknown
- 2000-11-25 AU AU20019/01A patent/AU781398B2/en not_active Ceased
- 2000-11-25 CN CN008135207A patent/CN1217929C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-25 SI SI200030729T patent/SI1237866T1/xx unknown
- 2000-11-25 DE DE60021109T patent/DE60021109T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-25 BR BR0016223-0A patent/BR0016223A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-25 DK DK00983165T patent/DK1237866T3/da active
- 2000-11-25 SK SK787-2002A patent/SK286776B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 IL IL14990400A patent/IL149904A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-25 PT PT00983165T patent/PT1237866E/pt unknown
- 2000-11-25 ME MEP-2008-285A patent/ME00182B/me unknown
- 2000-11-25 ES ES00983165T patent/ES2243332T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-25 WO PCT/EP2000/011752 patent/WO2001042210A1/en not_active Ceased
- 2000-11-25 HU HU0203593A patent/HU225194B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 JP JP2001543511A patent/JP4750993B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-07 US US09/730,844 patent/US6642391B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-29 IL IL149904A patent/IL149904A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-03 ZA ZA200204420A patent/ZA200204420B/xx unknown
- 2002-06-05 NO NO20022654A patent/NO322565B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6387943B1 (en) | Vancoresmycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical | |
| SK7872002A3 (en) | Amycomycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical | |
| IL156162A (en) | Cognacine and its history, method of preparation and use | |
| US20020055465A1 (en) | Nocathiacin antibiotics prepared by biotransformation or chemical methods | |
| KR20060110873A (ko) | 2-페닐벤조푸란 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| US6500936B2 (en) | Pluraflavins and derivatives thereof, process for their preparation and use thereof | |
| CZ20032427A3 (cs) | Léčivo s obsahem thiolutin-dioxidu a jeho derivátů, způsob přípravy těchto látek pomocí mikroorganismu a tento mikroorganismus | |
| US7148254B2 (en) | 2-Phenylbenzofuran derivatives, a process for preparing them, and their use | |
| HK1048998B (en) | Amycomycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical | |
| EP0711785A1 (en) | Novel antitumor antibiotic compounds: hayumicins and analogs thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20171125 |