SK7198A3

SK7198A3 - A process for the preparation of cyclopropane carboxylic acids and intermediates therefor

Info

Publication number: SK7198A3
Application number: SK71-98A
Authority: SK
Inventors: Per D Klemmensen; Hans Kolind-Andersen; Ib Winckelmann
Original assignee: Cheminova Agro As
Priority date: 1995-07-21
Filing date: 1996-07-17
Publication date: 1998-09-09
Also published as: NO980256L; NO309264B1; DE69607627T2; EA199800143A1; GR3033832T3; WO1997003941A1; DE69607627D1; CA2224818C; CN1258514C; HK1066210A1; CZ293407B6; ES2145467T3; AU6513696A; JP2002201188A; DK85495A; AR010461A2; PT842137E; JP2002193879A; IL137108A; UA59338C2

Description

Spôsob výroby cyklopropánkarboxylových kyselín a medziprodukty

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu výroby cyklopropánkarboxylových esterov, a medziproduktov na prípravu cyklopropánkarboxylových esterov.

Doterajší stav techniky

Cyklopropánkarboxylové estery sú insekticídne aktívne zlúčeniny, ktoré sú známe ako “pyretroidy”; pretože spájajú výnimočne dobré insekticídne vlastnosti s veľmi nízkou toxickosťou voči cicavcom je o tieto látky neobyčajný záujem. Bolo preto vynaložené veľké úsilie nájsť ekonomicky výhodné spôsoby na ich prípravu a na prípravu ich najdôležitejších medziproduktov.

OR* la: 1R, cis, Z

Ib: 1RS, cis, Z

Jedna skupina uvedených pyretroidných zlúčenín, ktorá má významne vysokú účinnosť má všeobecný vzorec I, v ktorom uhlíkové atómy označené 1 a 3 sú asymetrické uhlíkové atómy a zoskupenie R' je vybrané zo skupiny radikálov, o ktorých je známe, že vnášajú do molekuly insekticídnu účinnosť, napríklad RS-akyano-3-fenoxybenzyl, alebo S-a-kyano-3-fenoxybenzyl, alebo 2-metylbifenyl-3-ylmetyl, alebo 2,3,5,6-tetrafluór-4-metylbenzyl.

Horné indexy (exponenty), napríklad ¹,² a ďalšie v nasledujúcom opise vynálezu znamenajú odkazy na citácie literatúry, ktorá je uvedená na konci textu opisu.

-2Je známe¹, že na zabezpečenie čo najväčšej insekticídnej účinnosti má mať stereoizometrická konfigurácia kyselinového zoskupenia esteru la geometriu 1r, cis, Z, to znamená, že absolútna konfigurácia uhlíkového atómu 1 je R, dva vodíkové atómy uhlíkových atómov 1 a 3 sú v polohe cis a atóm chlóru a cyklopropánová skupina sú na tej istej strane dvojitej väzby medzi uhlíkovými atómami.

Preto je veľmi dôležitá možnosť prípravy aktívneho izoméru zlúčeniny I technicky ako aj ekonomicky výhodným spôsobom s cieľom týmto spôsobom minimalizovať používané množstvá účinných látok (insekticídov) pri ošetrovaní poľnohospodárskych plodín, obytných sídlisk a pri podobných použitiach.

Z uvedeného vyplýva, že pri príprave uvedených zlúčenín so vzorcom I je nevyhnutné buď uskutočňovať syntézu so stereošpecifickými chemikáliami, alebo sa vyžadovaný stereoizomér musí izolovať fyzikálnymi separačnými technikami z racemickej zmesi. Druhý spôsob je zvyčajne nákladný a preto sa iba zriedkavo využíva v priemyselnej výrobe.

Je tiež známe², že Biocartol, ktorý má ďalej uvedený vzorec II, môže reagovať s halogenovanou jednouhlíkovou zlúčeninou, ako je CHBr₃, CHCI₃ alebo CHCIFj. za prítomnosti silnej zásady, za vzniku derivátov cyklopropánkarboxylovej kyseliny.

Známe je tiež³, že racemát zlúčeniny, ktorá má ďalej uvedený vzorec IVb, sa môže pripraviť cyklizáciou 4-diazoacetoxy-5,5-dichlór-6,6,6-trifluór-2-metyl-2hexénu v suspenzii acetylacetonátu meďnatého vo vriacom dioxáne, pričom sa v poslednom kroku reakčnej postupnosti vytvára cyklopropánový kruh.

Navrhnutá³ je tiež príprava racemickej zlúčeniny, ktorá má ďalej uvedený vzorec IVb, reakciou medzi estermi c/s-3-formyl-2,2-dimetyl-cyklopropánkarboxylovej kyseliny a UJ-trichlór^.Ž-trifluóretánom za prítomnosti zinku.

Podstata vynálezu

V súčasnosti sa našiel spôsob prípravy komerčne významných zlúčenín typu zlúčeniny I, v ktorom sa ako východiskový materiál použije látka Biocartol

(vzorec II); táto látka sa ľahko pripraví v opticky čistej forme z prírodné sa vyskytujúcej látky (+)-3-karénu⁴·^5,6, alebo v racemickej forme ozónolýzou chryzantémovej kyseliny alebo jej derivátov³. Zdrojom zlúčeniny llb môže byť po hydrolýze a epimerácii - laktonizácii tiež metylester kyseliny ŕrans-3-(dimetoxymetyl)-2,2-dimetylcyklopropánkarboxylovej, ktorý je dostupný na trhu napríklad od firmy Aldrich-Chemie.

Tento spôsob syntézy je celom špecifický čo sa týka stereoizomérie produktov tým, že v produkte la sa opäť nachádza geometria zlúčeniny lla.

Týmto spôsobom sa možno vyhnúť nákladnému deleniu racemickej zmesi a zníženému výťažku v dôsledku toho, že v racemickej zmesi sú prítomné nepotrebné izoméry.

(H) lla: 1R, cis lib: 1RS, cis

V tomto texte sa opisuje podľa tohto vynálezu niekoľko nových syntéznych postupov (pozri Reakčnú schému) na prípravu (1R, cis, Z)-kyselinového zoskupenia pyretroidných esterov so vzorcom la (R'= H) z Biocartolu lla, cez nové medziprodukty Hla a/alebo IVa. Tieto spôsoby syntézy sa môžu rovnako použiť na prípravu racemického (1RS, cis, Z)-zoskupenia pyretroidných esterov so vzorcom Ib (R= H) z racemického Biocartolu llb cez nový medziprodukt lllb.

V ďaľšom sa tiež opisuje spôsob syntézy I (R- H) z II (syntéza v jednej násade”), pri ktorom sa neizolujú jednotlivé medziprodukty III a IV, ale ich prítomnosť a vlastnosti sa zisťujú pomocou GC. Tieto spôsoby syntézy sa požili na prípravu la z lla , a Ib z llb.

i o

b *

X II tí z—\ N «Λ ’o

C/J tí

tí

Reakčná schéma

X O

O

U uT

o

X

-5Tento vynález sa týka zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec III, alebo zlúčenín so všeobecným vzorcom IV, v ktorých X znamená atóm halogénu, najmä chlóru.

Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu so všeobecným vzorcom III sú c/s3-(2,2-dichlór-3,3,3-trifluór-1-hydroxypropyl)-2,2-dimetylcyklopropán-karboxylová kyselina (lllb, X = Cl) a 3-(2,2-dichlór-3,3,3-trifluór-1-hydroxypropyl)-2,2-dimetyl(1 R, 3R)-cyklopropánkarboxylová kyselina (Hla, X = Cl).

Zlúčenina lllb (X = Cl) a zlúčenina llla (X = Cl) sa vyznačujú tým, že sú mimoriadne vhodnými a novými východiskovými materiálmi na syntézu IVb (X = Cl) a IVa (X = Cl), a nakoniec na syntézu zlúčenín Ib (R- H) a la (R- H). Uvedené sa ozrejmuje hore uvádzanou syntézou v jednej násade zlúčeniny I z II postupným pridávaním reaktantov, kedy ako medziprodukty vznikajú zlúčeniny III a

IV.

Výhodná zlúčenina so všeobecným vzorcom IV je (1R, 5S)-4-(1,1-dichlór)2,2,2-trifluóretyl)-6_l6-dimetyl-3-oxabicyklo-[3.1.0]-hexan-2-ón s nasledujúcim vzorcom IVa (X = Cl).

Cl

Zlúčenina IVa (X = Cl) sa vyznačuje tým, že je mimoriadne vhodným a novým východiskovým materiálom na syntézu zlúčeniny la (R - H), ako aj tým, že sa neočakávane zistilo, že jej ďalšie reakcie poskytujú takmer výhradne Z-izomér zlúčeniny I. V dôsledku asymetrického uhlíka, priľahlého k skupine CXCI a asymetrie samotnej CXCI skupiny (pre X iné ako Cl) môžu zlúčeniny Hla a IVa (a podobne lllb a IVb) existovať v značnom počte izomérických foriem a nie nevyhnutne v rovnakých množstvách. Ich vzájomné pomery možno určiť pomocou

-6GC a NMR analýzou. Všetky tieto izoméry poskytujú rovnaký konečný produkt la (prípadne lb).

NMR a GC analýzy konečných produktov la a lb ukazujú, že sa izoluje najmä Z-izomér, zvyčajne viac ako 90 % Z-izoméru, a že surové produkty sa ľahko čistia až na 99%-nú čistotu Z-izoméru.

Vynález sa týka prípravy zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec I, v ktorom R' znamená H, a dva vodíkové atómy cyklopropánového kruhu sú vzájomne v polohe c/s, reakciou zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec Ha, so zlúčeninou CF₃-CCIX₂, kde X znamená atóm halogénu, najmä chlór alebo bróm; reakcia sa uskutoční za prítomnosti nadbytku kovového zinku, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 20 a 100 °C. Keď v priebehu syntézy GC analýza reakčnej zmesi po čase preukáže, že sa východisková látka II už spotrebovala a že sa vytvorili medziproduktové zlúčeniny III a IV, a že sa v reakčnej zmesi už vytvoril v malom množstve konečný produkt I, pridá sa dehydratačné činidlo, výhodne anhydrid kyseliny octovej, ktorý ihneď premení medziprodukt III na medziprodukt IV, čo sa potvrdilo pomocou GC. Za predpokladu, že je ešte stále prítomný nezreagovaný kovový zinok, medziprodukt IV sa opäť po nejakom čase celkom premení na konečný produkt I, výhodne na Zizomér v opticky čistej, ako aj v racemickej forme.

Keď sa v hore uvedenom prípade použijú kovové činidlá, uvedené činidlá sa môžu nahradiť katalytickými množstvami rovnakého kovu, ktorý sa v priebehu reakcie elektrochemický regeneruje.

Vynález sa v ďalšom texte objasňuje ďalej uvedenými príkladmi. Výťažky produktov a ich čistota sa stanovili plynovou a/alebo kvapalinovou chromatografiou, ako aj prostredníctvom NMR spektrometrie.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (porovnávací príklad)

Príprava 3-(2,2-dichlór-3,3,3-trifl uór-1 -hydroxypropyl)-2,2-dimetyl-(1 F?,3R)-cyklopropánkarboxylovej kyseliny (Hla, X = Cl) z Biocartolu lia

-7K roztoku 0,02 molu zlúčeniny lla (2,84 g) a 0,022 molu 1,1-dichlór-2,2,2trifluóretánu (3,36 g) v zmesi 5 g suchého DMF a 25 ml suchého THF sa za miešania a vonkajšieho chladenia na -70 °C zvoľna pridával roztok ŕerc-butoxidu draslíka (1 mol.dm*³, 27 ml) tak, aby sa teplota reakčnej zmesi udržiavala pod -55 °C. Reakcia sa nechala prebiehať pri tej istej teplote po dobu 30 minút a potom sa reakcia prerušila prídavkom vypočítaného množstva koncentrovaného vodného roztoku HCI. Po samovoľnom ohriatí reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa roztok nalial do zmesi vody a mety l-íerc-b u tyl éteru. Vodná fáza sa oddelila od organickej fázy a vodná fáza sa extrahovala s ďalšími 2 x 25 ml metyl-fercbutyléteru (MTBE). Spojené organické fázy sa sušili nad Na₂SO₄ a odparili za zníženého tlaku. Získalo sa 1,1 g surového produktu a plynovou chromatografiou sa stanovila 60%-ná čistota produktu. Surový produkt sa čistil kryštalizáciou z prostredia hexánu a izolovalo sa 0,4 g zlúčeniny llla (28 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 126 až 129 °C (s rozkladom), ktorý mal podľa NMR čistototu lepšiu ako 95 %.

Špecifická otáčavosť produktu bola [a]_D ²⁵ = -11 ^e(1,28 g/100 ml, THF), ¹H NMR (250 MHz, CDCI₃+ CD₃OD): 1,21 ppm (s, 3H), 1,31 ppm (s, 3H), 1,7 ppm (m, 2H), 4,51 ppm (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,8 ppm (široký signál, 2H), z hlavného izoméra ; 1,27 ppm(s, 3H), 1,39 (s, 3H) z menej zastúpeného izoméra.

¹³C NMR (63 MHz, CDCI₃+ CD₃OD) : 16,1 ppm (q), 28,4 ppm (s), 28,6 ppm (q),

29,5 ppm (d), 35,8 ppm (d), 71,4 ppm (d), 88.9 ppm (qs, 32 Hz), 122,9 ppm (qs, 282 Hz), 174,8 ppm (s).

Rovnakým spôsobom sa zo zlúčeniny llb pripravila c/s-3-(2,2-dichlór-3,3,3trifluór-1-hydroxypropyl)-2,2-dimetyl-cyklopropánkarboxylová kyselina. Teplota topenia produktu bola 127 až 130 °C.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃) 1,24 ppm (s, 3H), 1,31 ppm (s, 3H), 1,8 ppm (m, 2H), 4,50 ppm (d, J = 8,6 Hz, 1H).

¹³C NMR (63 MHz, CDCI₃): 15,4 ppm (q), 28,1 ppm (s), 29,0 ppm (d), 29,2 ppm (s), 35,7 ppm (d), 71,0 ppm (d), 87.5 ppm (qs, 39 Hz), 121,9 ppm (qs, 277 Hz),

177,4 ppm (s).

Príklad 2 (Porovnávací príklad) Príprava 3-(2,2-d ichlór-3,3,3-trifl uór-1 -hydroxypropyl)-2,2-dimetyl-(1 R,3R)-cyklopropánkarboxylovej kyseliny (Hla, X = Cl) z Biocartolu Ha.

ml roztoku s koncentráciou 1 mol ŕerc-butoxidu draslíka/dm³ (13 mmolov) v THF a pod ochrannou atmosférou dusíka sa ochladilo na približne -70 °C. Do vychladeného roztoku sa po kvapkách pridala zmes 5 mmolov zlúčeniny HA (0,7 g), 8 mmolov 1,1-dichlór-2,2,2-trifluóretánu (1,22 g), 1,0 g suchého DMF a 5 ml suchého THF. Počas pridávania sa zmes miešala a chladila tak, aby teplota neprevýšila -55 °C. Po 90 minútach sa pridali ďalšie 2 ml roztoku ŕerc-butoxidu draslíka (2 mmoly) a ihneď po tom 2 mmoly 1,1-dichlór-2,2,2-trifluóretánu (0,31 g). Posledná operácia sa vždy po rovnakom časovom intervale opakovala ešte dvakrát. Pridalo sa teda spolu 19 ml ŕerc-butoxidu draslíka a 14 mmolov 1,1dichlór-2,2,2-trifluóretánu. Zmes sa nechala reagovať 6 hodín, potom sa pridali 4 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa zmes neustále chladila na teplotu nižšiu ako -55 °C. Potom sa reakčná zmes nechala stať, až dosiahla teplotu miestnosti. Ďalej sa reakčná zmes spracovala rovnako, ako sa uvádza v Príklade 1. Výťažok bol 0,9 g prášku Hla (61 % teoretického výťažku), ktorý sa analyzoval pomocou NMR a stanovila sa, že jeho čistota je lepšia ako 95 %.

Rovnakým spôsobom sa zo zlúčeniny llb pripravila c/s-3-(2,2-dichlór-3,3,3trifluór-1-hydroxypropyl)-2,2-dimetylcyklopropánkarboxylová kyselina (IIIb, X = Cl).

Príklad 3

Príprava (1R,5S)-4-(1,1-dichlór-2,2,2-trifluóretyl)-6,6-dimetyloxabicyklo[3.1.0]hexan-2-ónu (IVa, X = Cl) zo zlúčeniny Hla

V 10 ml anhydridu kyseliny octovej sa po dobu 2 1/4 hodiny pri teplote 85 °C rozpúšťala zlúčenina Hla (0,005 molu, 1,52 g), roztok sa ochladil na teplotu miestnosti, nechal sa zreagovať s NaHCO₃ a dvakrát sa extrahoval s MTBE; extrakt sa sušil nad Na₂SO₄ a odparil sa do sucha. Získalo sa 1,35 g produktu, ktorý sa čistil chromatograficky cez oxid kremičitý (CH₂CI₂). Izolovalo sa 1,23 g

-9zlúčeniny IVa (čistota 93,4 %, 83 % teoretického výťažku). Rekryštalizáciou z 0,51 g tohto produktu z prostredia 10 ml n-hexánu sa získalo 0,31 g bezfarebných ihličiek o čistote lepšej ako 95 % (NMR analýza) s teplotou topenia 91 až 93 °C. Špecifická otáčavosť produktu bola [a]_D ²⁵ = + 5 °(1,27 g/100 ml, CHCI₃), ’H NMR (250 MHz, CDCI₃): 1,25 ppm (s, 3H), 1,26 ppm (s, 3H), 2,13 ppm (d, J =

5.9 Hz, 1H), 2,38 ppm (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,63 ppm (s, 1H).

¹³C NMR (63 MHz, CDCI₃): 15,1 ppm (q), 23,4 ppm (s), 25,3 ppm (q), 30,0 ppm (d), 31,6 ppm (d), 77,6 ppm (d), 85,1 ppm (qs, 34 Hz), 121,5 ppm (qs, 284 Hz),

171.9 ppm (s).

Rontgenovou difrakčnou analýzou rekryštalizovaného produktu IVa sa zistila nasledovná kryštálová štruktúra:

Kryštálová sústava: monoklinická, priestorová grupa: P2/1, a = 9,3871 (17)Ä; b = 10,6301(51) Ä; c = 6,2997(12) Ä a = 90 °; β = 110,505(12)°; γ = 90 °;

Objem základnej bunky = 588,79(33) Ä³

Počet molekúl v základnej bunke Z = 2

Počítaná hustota: 1,5627 Mg.m·³

F(000) = 280,0000

Mo K_a žiarenie = 0,71073 Ä; μ = 5,717 cm’¹; 298 K

Súradnice jednotlivých atómov v elementárnej bunke sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Atóm	X		Y		Z
C11	0,3223	(2)	0,7909	(4)	0,2218	(3)
C12	0,3155	(2)	0,7445	(4)	0,6668	(3)
F1	0,5513	(4)	0,6180	(7)	0,5499	(10)
F2	0,4148	(6)	0,5328	(7)	0,2415	(12)
F3	0,3865	(7)	0,4839	(9)	0,5457	(18)
01	-0,0170	(6)	0,5798	(7)	-0,2696	(7)
02	0,1060	(5)	0,5573	(5)	0,0998	(6)
C1	-0,0700	(6)	0,7212	(8)	-0,0046	(9)
C2	0,0025	(7)	0,6177	(8)	-0,0841	(9)
C3	0,1273	(6)	0,6236	(7)	0,3045	(9)
C4	0,0086	(6)	0,7265	(8)	0,2502	(9)
C5	-0,1548	(6)	0,6869	(7)	0,1514	(9)
C6	-0,2043	(7)	0,5552	(10)	0,1695	(10)
C7	-0,2674	(8)	0,7845	(12)	0,1647	(15)
C8	0,2905	(6)	0,6752	(7)	0,3986	(8)
C9	0,4102	(8)	0,5711	(13)	0,4301	(19)
H1	-0,1052	(76)	0,8094	(88)	-0,108	(11)
H3	0,1286	(54)	0,5547	(63)	0,4182	(78)
H4	0,0299	(61)	0,8053	(72)	0,3330	(83)
H6a	-0,2554		0,5325		0,2692
H6b	-0,1131		0,5042		0,2146
H6c	-0,2669		0,5305		0,0223
Hľa	-0,3201		0,7626		0,2682
H7b	-0,3404		0,7966		0,0219
H7c	-0,2142		0,8607		0,2216

Rovnakým spôsobom sa pripravil 4-(1,1 -dichlór-2,2,2-trifluóretyl)-6,6-dimetyl-3-oxabicyklo[3.1.0]hexan-2-ón (IVb, X = Cl) z o zlúčeniny lllb.

-11 ¹H NMR (250 ΜΗζ, CDCI₃): 1,25 ppm (s, 3H), 1,26 ppm (s, 3H), 2,13 ppm (dd, J = 0,8 a 5,9 Hz, 1H), 2,38 ppm (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,63 ppm (d, J = 0,8 Hz, 1H).

¹³C NMR (63 MHz, CDCI₃) : 15,1 ppm (q), 23,4 ppm (s), 25,3 ppm (q), 30,1 ppm (d), 31,7 ppm (d), 77,6 ppm (d), 85,1 ppm (qs, 34 Hz), 121,5 ppm (qs, 284 Hz),

171,9 ppm (s).

Príklad 4 (Porovnávací príklad)

Príprava 3-(2-bróm-2-chlór-3,3,3-trifluór-1 -hydroxypropyl)-2,2-dimetyl-(1 R,3R)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (IIIb, X ~ Br) z Biocartolu llb.

Zlúčenina sa pripravila obdobným postupom ako v Príklade 2, ale s použitím 1-bróm-1-chlór-2,2,2-trifluóretánu miesto 1,1 -dichlór-2,2,2-trifluóretánu. Rekryštalizáciou z prostredia toluénu sa získal biely prášok (lllb), ktorý mal teplotu topenia 170 až 172 °C a čistotu lepšiu ako 95 % (NMR, súčet niekoľkých izomérov).

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d_e): 1,14 ppm (s, 3H), 1,24 ppm (s, 3H), 1,53 ppm (dd,

9,1 Hz a 9,6 Hz, 1H), 1,65 ppm (d, 9,1 Hz, 1H), 4,17 ppm (d, 9,6 Hz, 1H), 6,2 ppm (široký s, 1 H), 11,9 ppm (široký s, 1 H).

¹³C NMR (63 MHz, DMSO-d₆) : 15,7 ppm (q), 27,2 ppm (s), 27,8 ppm (q), 28,3 ppm (d), 35,8 ppm (d), 69,8 ppm (d), 79,5 ppm (qs, 30 Hz), 122,3 ppm (qs, 282 Hz), 172,0 ppm (s).

Spektrálne údaje sú z prevládajúceho izoméra.

Príklad 5

Príprava Z-c/s-3-(2-chlór-3,3,3-trifluór-1 -propenyl)-2,2-dimetylcyklopropán- karboxylovej kyseliny (Ib) z llb.

Suspenzia práškového zinku (0,03 molu, 1,96 g) v roztoku zlúčeniny llb (0,005-molu, 0,71 g) a 1,1,1-trichlórtrifluóretánu (0,015 molu, 2,81 g) v 10 ml suchého DMF sa miešala pri teplote 65 °C za refluxu po dobu asi 4 hodín, kým analýza plynovou chromatografiou nepreukázala, že celý podiel zlúčeniny llb sa

-12premenil na zmes lllb a IVb a na malé množstvo zlúčeniny Ib. Do reakčnej zmesi sa potom pridal anhydrid kyseliny octovej (0,01 molu, 1,02 g) a pri 60 °C sa v miešaní pokračovalo po dobu asi 5 hodín, pričom sa sústavne zmes kontrolovala, aby bol v reakčnej zmesi stále prítomný nezreagovaný zinkový prášok. Produkt sa izoloval extrakciou reakčnej zmesi s MTBE, pričom sa ešte pred extrakciou k zmesi pridal vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej. Po extrakcii sa MTBE fáza sušila nad Na₂SO₄ a odparila. Výťažok zlúčeniny Ib bol 0,57 g (>95%-ná čistota, 47 % teoretického výťažku). Rekryštalizáciou z prostredia N-heptánu sa získal produkt s teplotou topenia 106 až 108 °C . (Literatúra⁷ udáva pre Ib teplotu topenia 108 až110°C).

Príklad 6

Príprava Z-3-(2-chlór-3,3,3-trifluór-1-propenyl)-2,2-dimetyl-(1 R,3R)-cyklo- propánkarboxylovej kyseliny (la) zo zlúčeniny IVa

Suspenzia práškového zinku (0,004 molu, 0,26 g) v roztoku zlúčeniny IVa (0,0026 molu, 0.72 g) v 3 ml DMF sa miešala pri 60 °C po dobu 7,5 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridalo 10 ml vody a 5 ml koncentrovanej HCI. Zmes sa trikrát extrahovala s MTBE. Organická fáza sa sušila nad Na₂SO₄ a odparila. Tak sa získalo 0,65 g kryštálov, ktoré boli podľa analýzy GC takmer 100 %-ne čisté. Výťažok bol približne 100 %. Rekryštalizáciou z 10 ml n-heptánu sa získalo 0,21 g bielych kryštálov s teplotou topenia 105 až 108 °C. Špecifická otáčavosť produktu bola [a]_D ²⁵ = +47 ° (1,14 g/100 ml CHCI₃).

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃) : 1,32 ppm (s, 2x3H), 1,99 ppm (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,23 ppm (dd, J = 9,3 a 8,3 Hz, 1H), 6,87 ppm (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,8 ppm (široký sig nál, 1H).

Signál pri 6,58 ppm (d, J = 9,6 Hz) sa považuje za signál zodpovedajúci asi 5 % Eizoméru; signál celkom mizne rekryštalizáciou látky.

¹³C NMR (63 MHz, CDCI₃): 14,9 ppm (q), 28,6 ppm (q), 29,5 ppm (s), 31,6 ppm (d), 32,7 ppm (d), 120,5 ppm (qs, 38 Hz), 122,1 ppm (qs, 271 Hz), 129,7 ppm (qd, 5 Hz), 176,6 ppm (s).

-13Reakcia malého množstva zlúčeniny la s nadbytkom tionylchloridu a následne s nadbytkom metanolu dáva metylester zlúčeniny la. Analýza tohto esteru chirálnou stĺpcovou GC ukázala, že optická čistota esteru je >95 % .

Príklad 7

Príprava Z-3-(2-chlór-3,3,3-trifluór-1 -propenyl)-2,2-dimetyl-(1 R,3ŕ?)-cyklo- propánkarboxylovej kyseliny (la) zo zlúčeniny IVa

Použilo sa zariadenie na elektrolytickú redukciu (Electro Micro Flow Celí od firmy Electrocell AB, Švédsko). Použila sa olovená katóda a grafitová anóda, každá z elektród mala plochu 10 cm². Ako iónovo selektívna membrána sa použila katiónovo selektívna membrána Selemion® CMV od japonskej firmy Asahi Glass Co. V 300 ml metanolu sa opatrne rozpustilo 10 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Do katódového priestoru sa nalialo 150 ml uvedeného roztoku ako katódového elektrolytu, druhých 150 ml sa nalialo do priestoru anódy ako anódového elektrolytu. Uviedlo sa do činnosti cirkulačné čerpadlo a po ustálení teploty na 50 °C sa do katódového priestoru nalial roztok IVa (0,0072 molu, 2,00 g) v 10 ml metanolu.

Potom sa pripojili elektrické káble, zapojil sa zdroj prúdu a nastavilo konštantné napätie 4 V. V čase 0 bol prúd 0,30 ampéra. Každých 30 minút sa odoberali vzorky a po 270 minútach sa vypol zdroj prúdu a odpojili sa káble. Na konci experimentu bol prúd 0,20 ampéra.

Katódový elektrolyt sa vylial z katódového priestoru a spracoval sa pridaním 50 ml vody a oddestilovaním metanolu na rotačnej odparke pri 50 °C a 100 mm Hg. Vodná fáza sa potom extrahovala metyl-ferc-butyléterom, organická fáza sa sušila a odparila. Získalo sa 1,68 g olejovitej látky, ktorá sa zmiešala s 10 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (c_Na0H = 2 mol. d m’³) a nechala sa miešať po dobu 2 hodín. Vodná fáza sa okyslila koncentrovaným vodným roztokom HCI a extrahovala sa metyl-ferc-butyléterom. Organická fáza sa potom sušila a rozpúšťadlo sa odparilo. Získalo sa 1,33 g kryštalickej látky, ktorá podľa GC mala čistotu >95 %. Výťažok bol 75 % teoretického výťažku.

-14Príklad 8

Príprava Z-3-(2-chlór-3,3,3-trifluór-1 -propenyl)-2,2-dimetyl-(1 R,3R)-cyklo- propánkarboxylovej kyseliny (la) zo zlúčeniny Ha

Suspenzia práškového zinku (0,045 molu, 2,94 g) v roztoku zlúčenín Ha (0,015 molu, 2,13 g) a 1,1,1-trichlórtrifluóretánu (0,038 molu, 7,12 g) v 25 ml suchého DMF sa miešala v 50 ml autokláve vyloženom teflonom po dobu 2 hodín pri teplote 50 °C. Po otvorení autoklávu sa pomocou analýzy GC zistilo, že látka Ha sa celkom premenila na zmes llla a IVa a na malé množstvo la. Pridal sa anhydrid kyseliny octovej (0,018 molu, 1,84 g), autokláv sa zatvoril a 15 minút sa zahrieval na 50 °C a potom sa znova otvoril. Analýzou GC sa zistilo, že sa látka Hla celkom premenila na IVa. Pridal sa práškový zinok (0,018 molu, 1,18 g), autokláv sa opäť zatvoril a obsah sa 2 hodiny miešal pri teplote 70 °C. Po otvorení autoklávu a pridaní vodného roztoku HCI sa produkt izoloval extrakciou reakčnej zmesi s MTBE. Fáza MTBE sa sušila nad Na₂SO₄ a odparila. Výťažok zlúčeniny la bol 2,48 g (>95 %-ná čistota, 68 % teoretického výťažku). Rekryštalizáciou z prostredia n-heptánu sa získal produkt s teplotou topenia 106 až 107 °C.

Zoznam použitej literatúry:

Britský patent 2 000 764 (23. marca 1997), ICI

Prihláška dánskeho patentu 2849/78 (26. júna 1978), Roussel-Uclaf, S.A.

M. Fujita, K. Kondo a T. Hiyama, Tetrahedron Letters, 2Z, 2139 až 2142 (1986), prípadne Bull. Chem. Soc. Jpn. 5Q, 4385 až 4394 (1987)

Arun K. Mandal et al., Tetrahedron 42. 5715 (1986),

D. Bakshi, V. K. Mahindroo, R. Soman, S. Dev, Tetrahedron 45, 767 až 774 (1989)

Prihláška dánskeho patentu DK 5633/78 (14. december 1978), Shell Internationale Research, Maatschappijn B. V., Patent USA 4 333 950 (8. júna 1982), FMC Corporation.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby cyklopropánkarboxylových kyselín, ktoré majú všeobecný vzorec I

OR' (D v ktorom R' znamená H, a dva vodíkové atómy, ktoré sú na cyklopropánovom kruhu sú vzájomne voči sebe v polohe cis, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahŕňa reakciu medzi zlúčeninou so všeobecným vzorcom II (II) a zlúčeninou CF₃-CCIX₂, v ktorej X znamená atóm halogénu, najmä atóm chlóru alebo brómu, v inertnom prostredí za prítomnosti Zn a vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne medzi 20 a 100 °C, kedy prebieha reakcia za vzniku zlúčenín III a IV ako medziproduktov, (III) (IV)

- 16ktoré sa neizolujú; keď v priebehu reakcie GC analýza reakčnej zmesi po čase preukáže, že sa východisková látka II už spotrebovala a že sa vytvorili medziproduktové zlúčeniny III a IV, a že sa v reakčnej zmesi už vytvoril v malom množstve konečný produkt I. pridá sa dehydratačné činidlo, ktoré ihneď premení medziprodukt III na medziprodukt IV, a opäť po nejakej dobe reakcie sa medziprodukt IV v podstate celkom premení na konečný produkt I, výhodne na Zizomér v opticky čistej alebo v racemickej forme, pričom sa zabezpečuje, aby v reakčnej zmesi bol stále prítomný nezreagovaný kovový zinok.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že inertným prostredím je DMF.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že dehydratačným činidlom je anhydrid kyseliny octovej.
4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyzná čujúci sa t ý m, že časť alebo celé kovové činidlo sa nahradí elektrochemický generovaným kovovým materiálom.
5. Zlúčenina vzorca Hla, kde X = Cl, ktorou je 3-(2,2-dichlór-3,3,3-trifluór-1 hydroxypropyl)-2,2-dimetyl-(1R,3R)-cyklopropánkarboxylová kyselina ako medziprodukt na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
6. Zlúčenina vzorca IIIb, kde X = Cl, ktorou je c/s-3-(2,2-dichlór-3,3,3-trifluórl-hydroxypropylJ-Z.Ž-dimetyl-cyklopropánkarboxylová kyselina ako medziprodukt na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
7. Zlúčenina vzorca IVa, kde X = Cl, ktorou je (1 R,5S)-4-(1,1-dichlór)-2,2,2trifluóretyl)-6,6-dimetyl-3-oxabicyklo-[3.1.0]-hexan-2-ón ako medziprodukt na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.