SK5492003A3 - Compositions for antitumour treatment containing Ecteinascidin 743 - Google Patents
Compositions for antitumour treatment containing Ecteinascidin 743 Download PDFInfo
- Publication number
- SK5492003A3 SK5492003A3 SK549-2003A SK5492003A SK5492003A3 SK 5492003 A3 SK5492003 A3 SK 5492003A3 SK 5492003 A SK5492003 A SK 5492003A SK 5492003 A3 SK5492003 A3 SK 5492003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hours
- combination
- effect
- followed
- tumor
- Prior art date
Links
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 title claims abstract description 243
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 233
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 title claims abstract description 233
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 44
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims abstract description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 140
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 70
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 26
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 23
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 15
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 8
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 claims 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 58
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 47
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 35
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 35
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 35
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 20
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 16
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 16
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 12
- ZNJRHEVYOYMEHR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 ZNJRHEVYOYMEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 10
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 10
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 10
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 10
- 102100021888 Helix-loop-helix protein 1 Human genes 0.000 description 9
- 101000897691 Homo sapiens Helix-loop-helix protein 1 Proteins 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 9
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 5
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 4
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 4
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- -1 taxoter Chemical compound 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 2
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100468589 Arabidopsis thaliana RH30 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 101150066553 MDR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 108010001511 Pregnane X Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000000804 Pregnane X Receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 241000251555 Tunicata Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 101150118992 dxr gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000007866 hepatic necrosis Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- NWWZPOKUUAIXIW-UHFFFAOYSA-N thiamethoxam Chemical compound O=N(=O)N=C1N(C)COCN1CC1=CN=C(Cl)S1 NWWZPOKUUAIXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
protinádorovú liečbu
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa vzťahuje k účinnej protinádorovej liečbe.
Ecteinascidín 743, ET-743, je látka s protinádorovým účinkom získaná z morského zdroja.
K získaniu informácií o zložení ET-743 a jeho použitia v protinádorovej liečbe odkazujeme na patent č. WO 0069441, publikovaný 23. novembra 2000.
Podstata vynálezu
V rámci jedného aspektu tohto vynálezu poskytujeme účinné kombinované liečebné postupy založené na Ecteinascidíne 743 s využitím ďalších liečiv.
Ďalšie použité liečivá môžu byť súčasťou jedného prípravku alebo sa môžu vyskytovať vo forme jednotlivých prípravkov určených k podaniu naraz alebo v rôznom čase. Okruh týchto ďalších liečiv nie je nijako špecificky obmedzený, medzi vhodné kandidáti je možne zaradiť:
a) liečivá s antimitotickým účinkom, najmä tie, ktoré sú cielené proti zložkám cytoskeletu, vrátane mikrotubulámych modulátorov ako sú taxány (napr. taxol. paclitaxel, taxoter, docetaxel), podofylotoxíny alebo vincaalkaloidy (vincristín, vinblastín);
b) antimetabolity ako je 5-fluórouracil, cytarabín, gemcitabín, analógy purínov (napr. pentostatín, metotrexát);
c) alkylačné činidlá ako analógy horčičného dusíka (napr. cyklofosfamid alebo ifosfamid);
d) liečivá cielené proti DNA ako sú antracyklíny adriamycin, doxorubicin, farmorubicin alebo epirubicin;
e) liečivá namierené proti topoizomerázam ako etoposid;
f) hormóny a agonisti alebo antagonisti hormónov ako sú estrogény, antiestrogény (tamoxifén a od neho odvodené zlúčeniny) a androgény, flutamid, leuprorelin, goserelin, cyprotrón alebo octreotid;
g) liečivá zasahujúce do prenosu signálu v nádorovej bunke vrátane tých, odvodených od protilátok, napr. herceptín;
-2h) alkylačné látky ako sú platinové preparáty (cisplatina, karbonplatina, oxaliplatina, paraplatina) alebo deriváty nitrosurey;
i) liečivá potenciálne ovplyvňujúce metastazovanie nádorov ako sú inhibítory matrixové metaloproteinsy;
j) génová terapia a tíšiace prostriedky/altematívne (antisense) liečivá;
k) protilátky využívané v protinádorovej terapii;
l) ďalšie bioaktívne zlúčeniny morského pôvodu, najmä didemniny ako je aplidín;
m) analógy steroidov, najmä dexametazón;
n) protizápalové lieky, najmä dexametazón;
o) antiemetika, najmä dexametazón.
V rámci podrobného opisu tohto patentu uvádzame niekoľko príkladov, na ktoré na tomto mieste odkazujeme. Tieto príklady ukazujú zvýšenú účinnosť ET-743 v prípade jeho použitia v kombinácii s ďalšími liečivami a zaoberajú sa rôznymi kombináciami používajúcimi ET-743.
Príklad 1 opisuje účinné kombinácie ET-743 a doxorubicínu inhibujúce nádorový rast myších a ľudských sarkómov u athymických myší.
Príklad 2 ukazuje synergicky cytotoxický účinok ecteinascidínu 743 (ET-743) a doxorubicínu na sarkómy mäkkých tkanív u línií HT-1080 a HS-18.
Tieto dva príklady ukazujú, že u kombinácie ET-743 s antracyklínmi (najmä doxorubicínom) sa jedná o viac než samý aditívny účinok, keď táto kombinácia je proti ľudským nádorom (v týchto príkladoch sarkómom) účinnejšia než izolované použitie uvedených liečiv a ich účinok nezávisí na poradí podania liečiv. Tieto výsledky prejavujú jasnú nádej na liečbu pacientov.
Príklad 3 ukazuje synergický cytotoxický účinok ET-743 s cisplatinou.
Príklad 4 poskytuje vyhodnotenie účinnosti v závislosti na poradí aplikácie u kombinácií ET-743 s chemoterapeutikami proti skupine ľudských nádorových bunečných línií, najmä kombinácií ET-743 s doxorubicínom, taxolom, SN-38, cisplatinou a gemcitabinom.
Tieto dva príklady ukazujú, že účinok kombinácií ET-743 s platinovými protinádorovými preparátmi (najmä s cisplatinou), nukleosidovým analógom gemcitabinom a inhibítorom topoizomerázy II (SN-38, čo je účinná látka vyrábaná zCPT-11, liečivá
-3kamptotecinovej skupiny) je väčší než len aditívny. Účinok týchto kombinácií proti ľudským nádorom je teda opäť vyšší než účinok pri samostatnom použití liečiv (v týchto konkrétnych príkladoch boli uvedené kombinácie použité proti rôznym nádorovým bunkám: ovariálným, bunkám hrubého čreva, pľúcnym, prsníka, kostného sarkómu), v niektorých príkladoch bol účinok na nádor závislý na poradí expozície nádoru jednotlivým chemoterapeutikám. Tiež v tomto prípade ponúka výsledky nádej na liečbu pacientov.
Bolo zaujímavé, že synergizmus nebolo možné vopred predvídať: príklad 4 ukazuje, že vo väčšine testovaných kombinácií nebol pozorovaný žiadny synergizmus (v niektorých bol dokonca zaznamenaný antagonizmus účinku chemoterapeutík).
Príklad 5 sa vzťahuje k hodnoteniu kombinácie ET-743 s doxorubicínom alebo trimetrexátom alebo paclitaxelom. Ukazuje väčší než len aditívny účinok kombinácie ET743 s antracyklinmi (najmä doxorubicínom), ktorý je pri použití proti ľudským nádorom (tu je konkrétne proti sarkómom) vyšší než samostatný účinok akéhokoľvek z chemoterapeutík a je nezávislý na poradí aplikácie liečiv. Takéto závery ponúkajú nádej na liečbu pacientov.
Príklady 6 až 8 podporujú a dopĺňajú predchádzajúce príklady a ukazujú najmä synergiu ET-743 s doxorubicínom a ET-743 s cisplatinou.
Príklad 9 predstavuje odlišný typ účinnosti kombinácií opisovaných týmto vynálezom a to použitie vysokých dávok dexametazónu chrániacich pred hepatotoxicitou ecteinascidínu-743 (ET-743).
V zhrnutí, tento vynález ponúka prípravky, spôsoby liečby, postupy výroby uvedených prípravkov a konkrétnu realizáciu prípravkov.
Predkladaný vynález sa vzťahuje tiež na použitie vynálezom opisovaných zlúčenín v liečebnom postupe a na použitie zlúčenín vo výrobe prípravkou na liečbu rakoviny.
Predkladaný vynález teda ponúka spôsob liečby zhubného nádorového ochorenia vyskytujúceho sa u akéhokoľvek cicavca, najmä človeka, kde tento spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva vynálezom opísanej zlúčeniny alebo viac zlúčenín alebo z nej vytvoreného farmaceutického prípravku postihnutému jedincovi.
Predkladaný vynález sa tiež vzťahuje k farmaceutickým prípravkom zahrnujúcim farmaceutický akceptovateľný nosič, ktorý ako aktívnu zložku obsahuje vynálezom opísanú zlúčeninu alebo zlúčeniny, a zároveň sa vynález vzťahuje k postupom výroby týchto prípravkov.
-4Príklady farmaceutických prípravkov zahrnujú akúkoľvek pevnú (tablety, pilulky, kapsule, granule, atď.) alebo kvapalnú (roztoky, suspenzie alebo emulzie) formu so zodpovedajúcim zložením umožňujúcom perorálnu, lokálnu alebo parenterálnu aplikáciu, keď tento prípravok môže obsahovať čistú zlúčeninu alebo prímes akéhokoľvek nosiča alebo iných farmaceutický aktívnych zlúčenín. Na parenterálnu aplikáciu je nutné, aby tieto prípravky boli sterilné.
Zlúčeniny alebo prípravky opisované predkladaným vynálezom je možné aplikovať akýmkoľvek vhodným spôsobom ako je intravenózna infúzia, perorálne, intraperitoneálne alebo intravenózne podanie. My uprednostňujeme infúzne podanie s dĺžkou trvania infúzie do 24 hodín, lepšie však v rozmedzí 2 až 12 hodín, optimálne v rozmedzí 2 až 6 hodín. Najvýhodnejšie sú krátkodobé infúzie umožňujúce liečbu bez nutnosti hospitalizácie pacienta cez noc. Pokiaľ to však situácia vyžaduje môže dĺžka infuznej terapie dosahovať 12 až 24 hodín alebo byť aj dlhšia. Infúzie môžu byť aplikované vo vhodných intervaloch asi 2 až 4 týždne. Farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny opisované predkladaným vynálezom môžu byť do miesta účinku dopravované v lipozómoch alebo pomocou nanosferickej enkapsulácie, môžu byť v podobe dlhodobo sa uvoľňujúcich prípravkov alebo dopravované do organizmu formou iných štandardných prostriedkov.
Správna dávka zlúčenín sa bude líšiť v závislosti na konkrétnom zložení prípravku, jeho spôsobu podania a konkrétneho stavu liečeného pacienta a štádia nádorového ochorenia. Je nutné zvážiť ďalšie faktory ako je vek chorého, váha, pohlavie, doba podania, rýchlosť exkrécie, kombinácie použitých liečiv, citlivosť odpovede a závažnosť ochorenia. Podávanie môže byť kontinuálne alebo opakované, splňujúce limit maximálne tolerovanej dávky (MTD).
Kombinácie opisované týmto vynálezom môžu byť použité u refraktemých pacientov (nedpovedajúcich na iný spôsob liečby). Na informácie o dávkovacích schémach ET-743 a ďalšom použití v kombinovanej terapii opisované týmto vynálezom, odkazujeme čitateľov na patent č. WO 006 944 1.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1: Účinné kombinácie ET-743 a doxorubicínu inhibujúce nádorový rast u myší a ľudských sarkómov atymických myší
-5Potvrdili sme klinickú aktivitu ET-743 u pacientov so sarkómom mäkkých tkanív alebo kostí neodpovedajúcich na doterajšiu chemoterapiu vrátane doxorubicínu (DXR) a izosfamidu.
Vzhľadom k potenciálnemu klinickému významu kombinovania ET-743 s Dx sme testovali túto kombináciu u myšieho fíbrosarkómu UV2237, u jeho mdr-rezistentného subtypu UV2237/ADR a u xenograftu ľudského rabdomyosarkómu TE671. ET-743 aj Dx boli každý izolovane účinný u bunečnej línie myšieho fíbrosarkómu UV2237, zatiaľ čo ani jeden nebol alebo bol len obmedzene účinný proti líniám UV2237/ADR a TE671. Naproti tomu, kombinácia ET-743 s Dx bola účinná v prípade všetkých troch modelov. Synergizmus bol obzvlášť významný proti ľudskému rabdomyosarkómu TE671 a zdalo sa, že nie je závislý na poradí aplikácie liečiv alebo na kombinácii.
Po jednorázovom i.v. zaliečení uskutočnenom vo fáze, keď masa tumor TE671 dosahovala približne 100 mg, došlo khmotnostnej regresii tumoru (TWI) a logaritmickému poklesu počtu buniek (logio celí kill - LCK), respektíve, o 46% a 0,132 po samotnej aplikácii ET-743 (0,1 mg/kg), o 50% a 0,33 po samostatnej aplikácii Dx (10 mg/kg), o 77% a 0,924 po súčasnej aplikácii ET-743 (0,1 mg/kg) a Dx (10 mg/kg), o 82% a 1,12 po kombinovanej aplikácii ET-743 (0,1 mg/kg) 1 hodinu pred Dx (10 mg/kg) a o 75% a 0,85 po kombinovanej aplikácii ET-743 (0,1 mg/kg) 1 hodinu po Dx (10 mg/kg).
Tieto dáta naznačujú, že kombinácia ET-743 a Dx môže byť účinná u tumorov, ktoré sú len minimálne alebo vôbec citlivé na samostatné podanie týchto liečiv a poskytujú tak silný dôvod na vykonanie klinických skúšok na použitie tejto kombinácie.
Príklad 2: Ecteinascidín 743 (ET-743) a Doxorubicín pôsobia synergický cytotoxický účinok u bunečných línií sarkómov mäkkých tkanív HT-1080 a HS-18.
U dvoch bunečných línií sarkómov, HT-1080, fibrosarkómovej línie citlivej na ET743 (IC50 =10 pm) a HS-18, liposarkomovej línie s nižšou citlivosťou k ET-743 (IC50 = 270 pm) bol hodnotený toxický vplyv ET-743 v kombinácii s jedným z nasledujúcich liečiv doxorubicínom, trimetrexátom alebo paclitaxelom. Pri použití ET-743 v kombinácii s každým z týchto liečiv pri konštantnom molámom pomere a následnej analýze pomocou metódy Chou a Talalay bolo dosiahnuté (po 72-hodinovej inkubácii) synergického účinku u
-6kombinácie ΕΤ-743-doxorubicín, tento účinok sa však neobjavil u kombinácie ET-743 s trimetrexátom alebo paclitaxelom. Pri 72-hodinovej expozícii buniek ET-743 a následnej 48-hodinovej expozícii doxorubicínu, trimetrexátu alebo taxolu bol synergický účinok proti obom sarkomovým bunečným líniám tiež získaný u kombinácie s doxorubicínom. Zaujímavé bolo zistenie, že aplikácia, keď prvý bol podaný paclitaxel a až následne ET-743 mala vyššiu účinnosť, než aplikácia vykonaná v opačnom poradí. Tieto výsledky podporujú klinické štúdie na liečbu pacientov so sarkómom mäkkých tkanív pomocou kombinácie doxorubicínu s ET-743 na základe zistenej aktivity oboch týchto liečiv proti tomuto typu ochorenia.
Príklad 3: Synergický cytotoxický účinok ET-743 a cisplatiny
U Ecteinascidínu 743 (ET-743) bola preukázaná výrazná protinádorová aktivita na niekoľkých predklinických systémoch a vytvorila tak nádeje aj na klinickú aktivitu. ET-743 viaže N2 guaníny v malom žliabku dvojskrutkovice DNA a ovplyvňuje reguláciu transkripcie (Minuzzo et al., PNAS, Vol. 97, 6780-84, 2000).
Predchádzajúce štúdie ukázali, že bunky s poruchou repairového aparátu (MMR) vykazujú rovnakú citlivosť k ET-743 ako bunky s normálnou funkciou MMR. NERdeficientné bunky s vysokou citlivosťou k cisplatine (DDP) sú 6- až 8-krát menej citlivé k ET-743. Na základe odlišnosti mechanizmov zaisťujúcich (nádorovej bunke) opravu defektov spôsobených ET-743 a cisplatinou a vzhľadom k potenciálnemu klinickému záujmu o túto kombináciu, vykonali sme štúdiu hodnotiacu cytotoxické účinky ET-743 a cisplatiny na niekoľkých ľudských nádorových líniách. V tejto štúdii bola použitá bunečná línia karcinómu ovaria Igrove-1, jej subtyp rezistentný k ET-743 (IG/PSC/ET) a bunečnej línie karcinómu hrubého čreva HCT 116 (MMR-deficientný) a HCTll-ch3 (s normálnou funkciou MMR).
Bunky boli exponované po dobu 1 alebo 24 hodín rôznymi koncentráciám samostatne aplikovaného ET-743 alebo DDP alebo ich kombináciami a cytotoxický účinok bol po odfarbení sulforothamínom B hodnotený pomocou kalorimetrickej kvantifikácie. U všetkých bunečných línií bol v oboch prípadoch jednohodinovej aj 24-hodinovej inkubácie pozorovaný synergický účinok. Zaujímavé bolo zistenie, že u HCT116 rezistentného k DDP zrejme ET-743 umožnilo spätné dosiahnutie senzitivity a to aj v koncentráciách, pri ktorých
-7 má pri samostatnej aplikácii minimálny účinok. Zhrnutie získaných dát poskytuje dôvod k pristúpeniu ku klinickým skúškam na kombináciu ET-743 s DDP.
Príklad 4: ET-743 v kombinácii s doxorubicínom, taxolom, SN-38, cisplatinou a gemcitabínom
Hodnotili sme účinok ET-743 v kombinácii s doxorubicínom, taxolom, SN-38, cisplatinou a gemcitabínom proti panelu ľudských nádorových bunečných línií. Tieto štúdie boli navrhnuté s cieľom určiť typ vzájomnej interakcie liečiv a to medzi ET-743 a štandardnými chemoterapeutikami a vplyv poradia podania jednotlivých liečiv na protinádorový účinok. K opisu typu vzájomnej interakcie liečiv bolo použitých mnoho kombinácií ET-743 so štandardnými cytotoxickými činidlami bez použitia modelového systému (Laska et al., Biometries 50:834, 1994) Tieto štúdie ukazujú, že bez ohľadu na expozíciu sa najčastejšie pozoruje aditívny typ vzájomnej interakcie liečivo-liečivo.
Synergický účinok pri vzájomnej interakcii liečiv bol pozorovaný v prípadoch, keď kombinácia s ET-743 bola použitá proti bunečným líniám nemalobunečnému karcinómu pľúc (predchádzala expozícia SN-38), osteosarkómu (preexpozícia s ET-743, následne cisplatina), karcinómu prsníka (preexpozícia s ET-743, následne gemcitabín), karcinómu hrubého čreva (preexpozícia s ET-743, následne SN-38 a súčasná expozícia ET-743 a SN38). Bol zaznamenaný prechodný aditívny/synergický účinok pri vzájomnej interakcii (preexpozícia s ET-743, následne SN-38 u bunečnej línie nemalobunečného karcinómu pľúc (NSCL); preexpozícia s SN-38 u karcinómu čreva a NSCL; súčasná expozícia ET-743 a cisplatine u osteosarkómu a ET-743 a SN-38 u NSCL). Antagonizmus bol preukázaný pri súčasnom použití ET-743 s taxolom u dvoch NSCL línií a s doxorubicínom u rabdomyosarkomovej línie.
Tieto štúdie ukazujú, že ET-743, ktorý je v druhej fáze klinických skúšok, by sa mohol v kombinácii s niekoľkými cytotoxickými látkami používať proti širokému spektru nádorov.
Materiál a Metódy Bunečná kultúra:
-8Nádorové bunečné línie ľudského karcinómu prsníka (MDA-435, MDA-231, T-470), nemalobunečného karcinómu pľúc (NCI-H522, NCI-H226, NCI-H23), karcinómu hrubého čreva (HCT-116, HT-29, Colo-320), osteosarkómu (HOS, U-2, OS, SaOS-2), rabdomyosarkómu (RH1, RH30, RD) boli vykultivované v RPMI-1640 obohatenom o 10% fetálne bovinné sérum a 2 mM L-glutamín. Všetky kultivované kultúry boli udržiavané v kultivačných fľašiach (75 cm ) pri teplote 37 °C vo zvlhčovacích inkubátoroch v atmosfére s 5% podielom CO2 a 95% vzduchu.
Analýza IC50:
Vopred definované množstvo exponenciálne sa množiacich nádorových buniek bolo inokulované do 96-tich jamkových doštičiek pre tkanivové kultúry a fixované po dobu 24 hodín. Následne bola ku tkanivovým kultúram pridaná doštička s liečivami tvorená postupným koncentračným riedením ET-743 alebo štandardných chemoterapeutík. Inkubácia buniek bola vykonaná formou 24-hodinových expozícií po dobu 3 dní s následným pridaním MTT na dobu 4 hodín. Kryštály, ktoré vznikli, boli potom rozpustené kyselinou/alkoholom, absorbancia (570 nm - vzorka/630 nm - kontrola) bola určená pomocou odčítavacieho systému pre mikrotitračnú dosku. Výsledky boli vyjadrené ako percentá úmrtia nádorových buniek vztiahnutá k priemernej hodnote kontrol.
Kombinačné štúdie:
Koncentračná schéma (koncentrácia vyjadrená ako percentá z IC50 jednotlivých liečiv) použitá na charakterizáciu typu vzájomnej interakcie liečiv v kombinačných štúdiách je ukázaná nižšie:
| Koncentrácia liečiva (vyjadrená v percentách IC50) | |
| ET-743 | Štandardné liečivo |
| 100 | 0 |
| 75 | 25 |
| 60 | 40 |
| 50 | 50 |
| 40 | 60 |
| 25 | 75 |
| 0 | 100 |
| 0 | 0 |
Štatistická analýza kombinačných štúdií:
Štatistické porovnania sú vykonané s každou testovacou kombináciou (75:25 - ET743/štandardné účinné látky) a krajnými hodnotami (100:0 - ET-743 a 0:100 - štandardné účinné látky). Štatisticky významné pozorovanie vyžaduje existenciu rozdielu medzi hodnotou absorbancie kombinácie (medzi ET-743 a štandardnými účinnými látkami) a oboma krajnými hodnotami (ET-743 a štandardné účinné látky izolovane). Pokiaľ väčšina hodnôt ( 3 z 5) je štatisticky nad alebo pod definovanou hranicou, potom opisujeme antagonizmus, respektíve synergizmus. Iné rozloženie nameraných hodnôt zodpovedá skôr aditívnemu účinku pri vzájomnej interakcii. Veľmi obtiažna je interpretácia v prípade významného priblíženia ku spojnici krajných hodnôt. Pokiaľ sklon kriviek pre IC50 jednotlivých látok je rovnaký (nepravdepodobné), potom je v danom prípade možné určiť typ interakcie.
| Postupné kombinácie ET-743 s chemoterapeutikami | ||
| Typ tumoru/bunečná línia | Podmienky expozície/liečivo | Zistená vzájomná interakcia |
| Osteosarkóm | ||
| NOS | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín cisplatina; | Synergia |
| 24 hodín cisplatina, následne 24 hodín ET-743; | Aditívny účinok | |
| 24 hodín súčasne ET-743 a cisplatina | Aditívny účinok | |
| U2-OS | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín cisplatina; | Aditívny účinok |
| 24 hodín cisplatina, následne 24 hodín ET-743; | Aditívny účinok | |
| 24 hodín súčasne ET-743 a | Aditívny účinok |
| cisplatina | ||
| Sa06 | 24 hodín ET-743, následne 24 | Aditívny účinok |
| hodín cisplatina; 24 hodín cisplatina, následne 24 hodín ET-743; | Aditívny účinok | |
| 24 hodín súčasne ET-743 a | Aditívny účinok | |
| cisplatina | ||
| Nemalobunečný karcinóm pľúc | ||
| NCB-H226 | 24 hodín ET-743, následne 24 | Aditívny účinok |
| hodín taxol; 24 hodín taxol, následne 24 hodín ET-743; | Aditívny účinok | |
| 24 hodín súčasne ET-743 a | Antagonizmus | |
| taxol; 24 hodín ET-743, následne 24 | Aditívny účinok/Synergizmus | |
| hodín SN38; 24 hodín SN38, následne 24 hodín ET-743; | Aditívny účinok/Synergizmus | |
| 24 hodín súčasne ET-743 a | Aditívny účinok | |
| SN38 | ||
| NCB-N522 | 24 hodín ET-743, následne 24 | Aditívny účinok |
| hodín taxol; 24 hodín taxol, následne 24 hodín ET-743; | Aditívny účinok | |
| 24 hodín súčasne ET-743 a | Antagonizmus | |
| taxol; 24 hodín ET-743, následne 24 hodín SN38; | Aditívny účinok/Synergizmus | |
| 24 hodín SN38, následne 24 hodín ET-743; | Aditívny účinok/Synergizmus |
| 24 hodín súčasne ET-743 a SN38 | Aditívny účinok | |
| NCB-N23 | 24 hodín ET-743, následne 24 | Aditívny |
| hodín taxol; | účinok/Antagonizmus | |
| 24 hodín taxol, následne 24 hodín ET-743; 24 hodín súčasne ET-743 a | Aditívny účinok | |
| taxol; | Antagonizmus | |
| 24 hodín ET-743, následne 24 hodín SN38; 24 hodín SN38, následne 24 | Aditívny účinok | |
| hodín ET-743; | Synergizmus | |
| 24 hodín súčasne ET-743 a | ||
| SN38 | Aditívny účinok/Synergizmus | |
| Karcinóm prsníka | ||
| MDA-435 | 24 hodín ET-743, následne 24 | Aditívny účinok |
| hodín gemcitabín; 24 hodín gemcitabín, následne 24 hodín ET-743; | Aditívny účinok | |
| 24 hodín súčasne ET-743 a | Aditívny účinok | |
| gemcitabín | ||
| MDA-231 | 24 hodín ET-743, následne 24 | Aditívny účinok |
| hodín gemcitabín; 24 hodín gemcitabín, následne 24 hodín ET-743; | Aditívny účinok | |
| 24 hodín súčasne ET-743 a | Aditívny účinok | |
| gemcitabín | ||
| T47-8 | 24 hodín ET-743, následne 24 | Aditívny účinok |
| hodín gemcitabín; 24 hodín gemcitabín, následne 24 hodín ET-743; | Aditívny účinok |
| 24 hodín súčasne ET-743 a gemcitabín | Aditívny účinok | |
| Karcinóm hrubého čreva | ||
| MCT-116 | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín SN38; | Synergizmus |
| 24 hodín SN38, následne 24 hodín ET-743; | Aditívny účinok | |
| 24 hodín súčasne ET-743 a SN38 | Aditívny účinok | |
| NT-29 | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín SN38; | Aditívny účinok |
| 24 hodín SN38, následne 24 hodín ET-743; | Aditívny účinok | |
| 24 hodín súčasne ET-743 a SN38 | Aditívny účinok | |
| Colo-320 | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín SN38; | Aditívny účinok |
| 24 hodín SN38, následne 24 hodín ET-743; | Aditívny účinok/Synergizmus | |
| 24 hodín súčasne ET-743 a SN38 | Synergizmus | |
| Rabdomyosarkóm | ||
| RN1 | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín doxorubicín; | Aditívny účinok |
| 24 hodín doxorubicín, následne 24 hodín ET-743 | Aditívny účinok | |
| 24 hodín súčasne ET-743 a doxorubicín | Aditívny účinok | |
| RD | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín doxorubicín; | Aditívny účinok |
| 24 hodín doxorubicín, | Aditívny účinok |
| následne 24 hodín ET-743; 24 hodín súčasne ET-743 a doxorubicín | Aditívny účinok/Antagonizmus | |
| RN30 | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín doxorubicín; | Aditívny účinok |
| 24 hodín doxorubicín, následne 24 hodín ET-743; | Aditívny účinok | |
| 24 hodín súčasne ET-743 a doxorubicín | Antagonizmus |
Závery
Tieto štúdie naznačujú, že bez ohľadu na poradí expozície medzi ET-743 a štandardnými chemoterapeutikami, najobvyklejším pozorovaným typom interakcie liečivoliečivo je aditívny účinok.
Preukázateľný synergický účinok bol pozorovaný u preexpozície SN-38 u NSCL bunečných líniách NC1-H522 a NC1-H23, preexpozície ET-743 pri jeho kombinácii s cisplatinou u HOS osteosarkómu, s gemcitabínom u línie karcinómu prsníka T-470, preexpozície SN-38 u karcinómu hrubého čreva HCT-116 a súčasná expozícia ET-743 a SN38 u línie karcinómu hrubého čreva Colo-320. Antagonizmus bol preukázaný pri súčasnom použití ET-743 s taxolom u NSCL línií NC1-H522 a NC1-H23 a s doxorubicínom u RHI rabdomyosarkómovej línie.
Príklad 5: Interakcie medzi ET-743 a inými látkami používanými k liečbe nádorov
Aj keď je ET-743 v súčasnej dobe v štádií klinických štúdií na liečbu nádorov u ľudí, mechanizmus jeho protinádorového účinku nebol doposiaľ plne objasnený. Cieľom tejto štúdie bolo stanoviť podstatu interakcie medzi ET-743 a inými protinádorovými účinnými látkami (doxorubicín; DXR, trimetrexát; TMTX a paclitaxel; taxol) pomocou metódy kombinačného indexu (Cl) Chou a Talalay. Na lepšie pochopenie možností klinického využitia ET-743 použila predkladaná štúdia SRB kvantitatívnu metódu pre in vitro testovanie cytotoxicity dosiahnutej kombináciou ET-743 s troma ďalšími protinádorovými látkami pri použití v rôznych dávkovacích schémach u dvoch líniách sarkómov mäkkých
- 14tkanív, HT-1080 a HS-18. DXR jediný v kombinácii s ET-743 dosahoval synergie nezávislej na poradí aplikácie. Súčasná aplikácia ET-743 s DXR viedla k synergickému účinku u oboch bunečných línií.
Cl (priemerné) na dané dávkovacie schéma 0,86, 0,83, 0,84 a 0,85 pri 50%, 75%, 90% a 95% zániku buniek, respektíve, u HT-1080 línie a 0,89, 0,74, 0,64 a 0,60 pri 50%, 75%, 90% a 95% zániku buniek, respektíve u HS-18 línie. Poradie, keď 24 hodinová inkubácia s ET-743 predchádzala aplikácii doxorubicínu, sa ukázalo ako najúčinnejší postup u oboch bunečných línií; výsledkom bol sústavne nízky Cl odpovedajúci až 90% hodnote zániku nádorových buniek u oboch línií. Účinný bol aj postup, keď expozícia taxolu predchádzala ET-743. Tieto výsledky naznačujú vhodnosť ďalšieho testovania kombinácie ET-743 s doxorubicínom v klinických štúdiách zameraných na liečbu sarkómu mäkkých tkanív.
Materiál a Metódy
Chemikálie
Použité ET-743 poskytla Pharma-Mar S.A. (Tres Cantos, Madrid, Spain) a bolo pripravené/dodané vo forme 2 mM roztoku v dimetylsulfoxide. Paclitaxel a DXR bol získaný od Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA) a TMTX poskytla Warner-Lambert (Parke-Davis, Ann Arbor, Mich., USA).
Bunečná kultúra
Bunečné línie sarkómu mäkkých tkanív, HT-1080 a HS-18, sa nechali narásť v jednej vrstve v RP<I-1640 obsahujúcej 10% fetálneho bovinneho séra.
SRB kvantifikácia cytotoxicity
Cytotoxicita aktívnych látok bola určená pomocou SRB kvantifikácie cytotoxicity vykonanej v 96-jamkových mikrotitračných doštičkách podľa popísaného postupu. Bunky boli umiestnené do jamiek v duplikáte (5000 buniek/jamka) a vystavené účinku liečiv o rôznych koncentráciách. Bunky boli fixované 50% roztokom TCA po dobu 1 hodiny a do každej jamky bolo pridané 0,4% SRB (sigma). Po 30-minutovej inkubácii boli doštičky premyté 1% kyselinou octovou a odčítané pri 570 nm na odčítavacom zariadení pre mikrotitračné doštičky Biowhitaker microplate reader 2001. Jamky, ktoré obsahovali bunky,
- 15ale boli bez liečiva a jamky s médiom a liečivami, ale bez obsahu buniek, boli použité ako pozitívna a negatívna kontrola, respektíve.
Súčasná expozícia ET-743 a DXR, TMTX alebo paclitaxelu
Bunky boli umiestnené do 96-jamkových doštičiek, ako je opísané vyššie. Kultúry boli ošetrené siedmimi rôznymi koncentráciami jedného liečiva alebo kombináciou liečiv s molámym pomerom 1:100 (ET-743 : iné liečivo). Po 72 hodinovej expozícii bola rastová inhibícia meraná pomocou SRB kvantifikačnej metódy.
Postupná expozícia ET-743 a DXR, TMTX alebo paclitaxelu
Za použitia rovnakého experimentálneho systému opísaného vyššie, sme nechali na bunky pôsobiť tri rôzne koncentrácie predstavujúce IC25, IC50, IC75 pre ET-743, DXR, TMTX a paclitaxel, respektíve. Po 24 hodinách preexpozície ET-743 alebo kombinácie liečiv bol na dobu 48 hodín pridaný druhý typ liečiva do príslušnej jamky.
Analýza zastúpených fáz bunečného cyklu
Exponenciálne rastúce bunky boli ošetrené v alebo bez prítomnosti liečiva po dobu niekoľkých hodín. Bunky boli potom zobraté a fixované pomocou ľadového 70% metanolu. DNA bola odfarbená propidiumjodidom, ako je opísané vyššie. Desaťtisíc odfarbených buniek bolo analyzované na Becton Dickinson fluorescenčné aktivovanom bunečnom porteri (FACS).
Určenie synergizmu a antagonizmu a konštrukcie izobologramu
CI bol vypočítaný pomocou C'hou-Talalayovej rovnice, ktorá započítava ako potenciu (Dm alebo IC50), tak aj tvar krivky závislosti účinku na dávke (hodnota m). Všeobecná rovnica pre klasický izobologram (CI = 1) je daná vzťahom:
CI = (D), / (Dx)j + (D)2 / (Dx)2 (A) kde (Dx)i + (Dx)2 v menovateľoch sú dávky (alebo koncentrácie) pre samotné Di (ET-743) a D2 (iné liečivo) vytvárajúce X% inhibíciu, zatiaľ čo (D)j + (D)2 v čitateľoch sú dávky ET743 a iného liečiva v kombinácii, tiež s hodnotou inhibície X% (t.j. sú izoefektívne). CI < 1, CI = 1, CI > 1 označujú synergizmus, aditívny účinok a antagonizmus, v uvedenom poradí.
- 16(Dx)i + (Dx)2 môžu byť ľahko spočítané podľa rovnice pre stredný účinok podľa Chou a Chou et al.:
Dx = Dm [fa / (1 - fa)]I/m (B)
Kde Dm je dávka odpovedajúca strednému účinku získaná z anti-log X-vymedzení oblasti stredného účinku, X-log (D) verzus Y - log[fa / (1 - fa)] alebo
Dm = 10-(Y-vymedzenie)/m5 kde m je skon oblasti stredného účinku. Software Chou a Chou umožňuje automatický výpočet hodnôt m, Dm, Dx a Cl. Z(Dm)i, (Dx)2 a Dl + D2 je ľahké automaticky podľa rovnice (A) zostaviť izobologram.
Pre konzervatívne vzájomné nevýnimočné izobologramy dvoch aktívnych látok, je k rovnici (A) pridaný tretí výraz:
(Dl)(D2)/(Dx)i + (Dx)2.
Tento tretí výraz sa obvykle pre zjednodušenie vypúšťa a je potom indikované vzájomné výnimočné prevzatie alebo klasický izobologram. V častiach Výsledok 2 a 3, sú udané hodnoty Cl získané z klasického (vzájomne exkluzívneho) výpočtu.
Výsledok 1
| Cytotoxický účinok 4 liečiv na HT-1080 a HS-18 | |||
| IC50 pre ľudský sarkóm mäkkých tkanív | |||
| HT-1080 | HS-18 | ||
| ET-743 | (nM) | 0,01 | 0,27 |
| DXR | (nM) | 25 | 225 |
| TMTX | (nM) | 6 | 70 000 |
| Paclitaxel | (nM) | 1,3 | 10 |
Táto tabuľka ukazuje, že obe bunečné línie HT-1080 aj HS-18 vykazovali väčšiu citlivosť k ET-743 než k ostatným protinádorovým chemoterapeutikám.
| Účinok každého z chemoterapeutík na distribúcii fáz bunečného cyklu u bunečnej kultúry HS-18 za 24 a 72 hodín po ošetrení dávkou približne IC50 | |||||
| Liečivo | Dávka | HR | % G1 fázy | % S fázy | % G2-M fázy |
| Kontrola | 76,3 | 11,2 | 12,5 | ||
| ET-743 | 270 pM | 24 | 32,4 | 47,6 | 20,0 |
| 72 | 86,7 | 8,4 | 4,9 | ||
| DXR | 225 nM | 24 | 10,1 | 64,9 | 25,0 |
| 72 | 1,3 | 63,8 | 34,9 | ||
| TMTX | 70 μΜ | 24 | 44,2 | 53,8 | 1,9 |
| 72 | 35,5 | 57,6 | 7,0 | ||
| Paclitaxel | 10 nM | 24 | 32,8 | 52,5 | 15,5 |
| 72 | 23,5 | 58,7 | 26,2 |
| Účinok každého z chemoterapeuík na distribúciu fáz bunečného cyklu u bunečnej kultúry HT-1080 za 24 a 72 hodín po ošetrení dávkou približne IC50 | |||||
| Liečivo | Dávka | HR | % G1 fázy | % S fázy | % G2-M fázy |
| Kontrola | 45,5 | 35,8 | 16,7 | ||
| ET-743 | 10 pM | 24 72 | 42,6 81,3 | 36.1 10.2 | 21,3 6,7 |
| DXR | 25 nM | 24 72 | 36.1 46.2 | 17,5 5,3 | 46.4 48.5 |
| TMTX | 6nM | 24 72 | 31,9 32,0 | 56,8 53,7 | 11.3 14.4 |
| Paclitaxel | 1,3 nM | 24 72 | 45,4 86,0 | 37,3 9,0 | 17,3 5,0 |
Výsledok 2 ukazuje Cl per bunečné línie HT-1080 a HS-18, ktoré boli vystavené súčasnému pôsobeniu ET-743 a jedného z protinádorových liečiv ako je DXR, TMX alebo paclitaxel, s molámym pomerom kombinovanej zmesi 1:100. Pri ošetrení buniek kombinácií ET-743 s DXR boli všetky hodnoty Cl pod 1, čo ukazuje na synergický účinok kombinácie u oboch bunečných línií. Cl (priemerné) s týmto dávkovacím schématom boli 0,86, 0,83, 0,84 a 0,85 pri 50%, 75%, 90% a 95% zániku buniek, respektíve, u HT-1080 línie a 0,89, 0,74, 0,64 a 0,60 pri 50%, 75%, 90% a 95% zániku buniek, respektíve, u HS-18 línie. Tento výsledok ukázal, že súčasná expozícia ET-743 a DXR vytvára synergický cytotoxický
- 18účinok. Naopak, v prípade súčasnej expozície buniek kombinácií ET-743 s TMTX alebo s paclitaxelom bol pozorovaný antagonistický cytotoxický účinok.
Cl hodnota bola získaná u oboch bunečných línií, ktoré boli počiatočné ošetrené ET743 po dobu 24 hodín, s následnou expozíciou DXR po dobu 48 hodín. U oboch bunečných línií počiatočná expozícia ET-743 nasledovaná expozíciou DXR vykázala synergický účinok, hodnota Cl pre HT-1080 pri 80% zániku buniek bola 0,64 ± 0,12 a pre HS-18 pri 88% zániku buniek bola 0,24 ± 0,06. Naopak, expozícia DXR nasledovaná expozíciou ET743 (Výsledok 3a, spodný obrázok) vykazovala síce na počiatku dobru hodnotu Cl, ale Cl pre HT-1080 pri 80% zániku buniek bolo 1,00 ± 0,03, čo ukazuje, že účinok tejto kombinácie bol aditívny a Cl pri vyššom podiely zaniknutých buniek bol v porovnaní so strednou hodnotou zániku buniek horší u oboch línií.
Pri expozícii buniek ET-743 nasledovanej expozíciou TMTX boli hodnoty Cl pre HT-1080 blízke alebo presahujúce 1, čo ukazuje, že účinok týchto dvoch látok je antagonický alebo aditívny. Naopak, hodnoty pre HS-18 nepresahovali 0,6 čo ukazuje na synergický účinok oboch látok. Pri ošetrení buniek kombináciou v poradí TMTX nasledovaným ET-743 bol u oboch bunečných línií, HT-1080 a HS-18, zaznamenaný aditívny účinok.
Expozícia paclitaxelu nasledovaná expozíciou ET-743 viedla k synergickému cytotoxickému účinku. Pri expozícii v tomto poradí bola hodnota Cl pre HT-1080 pri 89% zániku buniek 0,92 ± 0,06 a pre HS-18 pri 78% zániku buniek 0,38 ±0,13.
Zhrnutie
ET-743 je vysoko účinné proti bunkám sarkómov mäkkých tkanív, najmä proti malígnej fibrosarkómovej línii HT-1080.
DXR v kombinácii s ET-743 vytvára synergický účinok nezávislý na poradí expozície, ale expozícia ET-743 nasledovaná DXR sa javí ako účinnejšia u oboch bunečných línií.
Expozícia paclitaxelu nasledovaná expozíciou ET-743 sa tiež ukázala ako účinná proti bunkám ľudským sarkómov mäkkých tkanív, avšak súčasná aplikácia mala antagonický účinok.
- 19Príklad 6: Kombinácia chemoterapeuík s ecteinascidínom 743 (ET-743) použité in vivo u solidních nádorov
Bolo opísané niekoľko špecifických mechanizmov účinku ET-743 zahrnujúcich väzbu v malom žliabku DNA, alkyláciu N2 guanínov, transkripčnú inhibíciu MDR1 génu (Jin et al., PNAS 97, 6775, 2000; Minuzzo et al., PNAS 97, 6780, 2000) a vplyv na zníženie aktivácie jademého receptoru SXR (Synold et al., Náture Med 7, 584, 2001). Samostatne, ET-743 inhibuje in vivo nádorový rast s dosiahnutím kompletnej remisie u niekoľkých ľudských nádorových línií/kmeňov (Hendriks et al., Ann Oncol 10, 1233, 1999) zahrnujúcich melanóm (MEXF 989), NSCL (LXFL 529), karcinóm ovaria (HOC 22) a prsníka (MX-1). Účinnosť ET-743 v kombinácii s liečivami pôsobiacimi iným mechanizmom môže pomôcť znížiť toxicitu jednotlivých použitých liečiv alebo zvýšiť účinnosť liečiva u rezistentných nádorov alebo relapsov.
Na zhodnotenie významu účinku týchto kombinácií bolo niekoľko účinných látok zahrnujúcich doxorubicín (DXR; 8 mg/kg), cisplatinu (DDP; 12 mg/kg) a vinblastin (VINB; 6 mg/kg) podaných pred/po ET-743 (0,2 mg/kg), keď predchádzalo ošetrenie buniek gdx5 1 hodinu pred expozíciou, u týchto nádorov; chondrosarkóm (CSHA), osteosarkóm (OSAFH), fibrosarkóm (SW 684), tumor ovaria (MRI-H-1834), NSCL (LX-1) a tumor ľadviny (MRI-H-121) s účinkom definovaným ako < 50 % T/C. U dutovláknového modelu (hollow fiber - HF) vychádzala kombinácia DXR 1 hodinu pre ET-743 konštantné účinnejšia než samotné podanie ET-743 v prípade chondrosarkómu (6% vs. 10%), fíbrosarkómu (33% vs. 48%) a osteosarkómu (20% vs. 34%). Osteosarkómové xenografy vykazovali podobné výsledky s 17% vs. 43%. HF štúdie s DDP ukázali vyššiu účinnosť u ET-743 podaného pred DDP v porovnaní so samotným podaním ET-743 v prípade ovariálneho nádoru (28% vs. 100%) a osteosarkómu (15% vs. 19%) a rovnakú účinnosť u osteosarkómu (39% T/C). Dáta získané u xenografu potvrdzujú, že podanie ET-743 pred DDP je účinnejšie než samotné podanie ET-743 (35% vs. 66%). Výnimkou bol prípad NSCL, kde samostatné podanie ET743 nebolo účinné (62% T/C), ale podanie DDP nasledované ET-743 viedlo k CR (< 1% T/C). U ľadvinových xenografov bolo samostatné podanie ET-743 veľmi účinné (22% T/C), ale aj podanie ET-743 nasledované VINB viedlo k CR (< 1% T/C). Prebiehajú samostatné štúdie s ďalšími štandardnými liečivami u xenografov nádorov prsníka, ľadviny, žalúdku a melanómu.
-20Príklad 7: Predklinická aktivita a biodistribúcia kombinácií ecteinascidínu 743 (ET-743) s doxorubicínom (DXR) u ľudského rabdomyosarkómu
ET-743 je prvý z novej triedy protinádorových látok s preukázanou protinádorovou aktivitou. Bola preukázaná účinnosť ET-743 u pacientov so sarkómom refraktemým k DXR a ifosfamidu. Vzhľadom k potenciálu ET-743 ako účinného liečiva, sme skúmali (1) predklinickú protinádorovú aktivitu kombinácie ET-743/DXR u ľudského rabdomyosarkónu a (2) možné vzájomné interakcie liečiv a ich biodistribúciu u holej myši a v nádorovom xenografe.
In vitro\ Účinok každého z dvoch liečiv alebo ich kombinácie bol vyhodnotený po 1hodinovej expozícii pomocou klonogénnej kvantifikácie. Samotný ET-743 alebo DXR vykazovali protinádorovú aktivitu u bunečnej línie TE 671. Kombinácia, v súlade s izobologramom a kombinačným indexom, mali pri najmenšom aditívny účinok u niekoľkých nádorových línií, vrátane TE 671.
In vivo'. Bolusové i.v. dávky (ET-743, 0,1 mg/kg; DXR, 10 mg/kg) boli podané holej myši v okamžiku, keď tumor dosahoval približne 100 mg. Hodnoty poklesu hmotnosti tumoru/logio počtu zaniknutých buniek boli 46%/0,132 u samostatnej aplikácie ET-743, 50%/0,33 u samostatnej aplikácie DXR, 77%/0,924 u súčasnej aplikácie ET-743 a DXR, 82%/l,12 po kombinovanej aplikácii ET-743 1 hodinu pred DXR a 75%/0,85 po kombinovanej aplikácii ET-743 1 hodinu po DXR. Synergický účinok bol tiež pozorovaný u myšieho fibrosarkómu UV2237 a u jeho multirezistentného subtypu UV2237/ADR.
Tieto dáta ukazujú synergický účinok ET-743/DXR a tento účinok sa zdá byť v ďalšom vývoji nezávislý na poradí aplikácie liečiv aj na kombinácii. Plazmatická koncentrácia ani koncentrácia DXR v tumore sa významne nelíši pri samotnej aplikácii DXR alebo v kombinácii s ET-743. Vyhodnotenie farmakokinetiky (FK) ET-743 pri izolovanom podaní alebo v kombinácii s DXR sa študuje. Kombinácia ET-743 a DXR sa chová doplnkovo in vitro, avšak synergický in vivo u rabdomyosarkómu TE 671. FK profil DXR nie je ovplyvnený súčasným podaním ET-743. Tieto dáta poskytujú dôvod na vykonanie iniciálnych klinických skúšok na použití tejto kombinácie.
-21 Príklad 8: ET-743 a cisplatina (DDP) vykazujú in vitro a in vivo synergický účinok u bunečných línií ľudského sarkómu a karcinómu ovaria
V tomto prípade ukazujeme, že ET-743 zvyšuje účinnosť DDP pri použití in vitro aj in vivo. N prípade niekoľkých nádorových línií zahrnujúcich ľudský karcinóm čreva (HCT116), karcinóm ovaria (Igrov-1, A2780) , ich rezistentné subtypy (Igrov-l/PSC-ET a 1A9, respektíve) a rabdomyosarkóm (TE671) by nižšie koncentrácie samostatne aplikovaného ET-743 mohli až dvojnásobne zvýšiť účinok DDP. Koncentrácie odpovedajúce IC30/IC50 pre ET-743 vedú k doplnkovému alebo synergickému účinku. Tieto výsledky vyústilo v in vivo štúdii s použitím xenograftových modelov s cieľom skúmania účinných kombinácii liečiv s ET-743.
U s.c. transplantovanej TE671, ktorá je čiastočne citlivá k samotnému ET-743 a DDP, kombinácie týchto dvoch liečiv vytvorila omnoho väčší protinádorový účinok než bol dosiahnutý pri samotnom použití každého z týchto liečiv v ich MTD hodnotách. U ovariálneho tumoru, ktorý je za normálnych podmienok rezistentný k ET-743 aj DDP pri izolovanom použití, vytvorila ich kombinácia rastovú inhibíciu tumoru väčšiu než 50%. U ortotopicky transplantovaného ľudského ovariálneho karcinómu HOC8 vytvárajúcom nádorový rozsev v peritoneálnej dutine s ascitom a rezistentnom k ET-743 a len čiastočne citlivom k DDP, kombinácia týchto dvoch liečiv viedla k výraznému zvýšeniu prežitia a to dokonca pri ET-743 dávkach 0,05 mg/kg (1/4 MTD) a zároveň nespôsobila žiadnu významnú toxicitu. Pri ET-743 dávkach 0,15 mg/kg výrazne vzrástlo prežitie, ale došlo aj k nárastu toxicity prejavujúcej sa poklesom hmotnosti, ktorá bola významne vyššia než toxicita spôsobená samostatným podaním liečiv.
Tieto výsledky predkladajú závažný dôvod na naplánovanie klinických skúšok na použitie kombinácie ET-743 a DDP u sarkómov a karcinómov ovaria. In vitro a in vivo štúdie prebiehajú s cieľom objasniť mechanizmy synergického účinku medzi ET-743 a DDP u týchto typov nádorov.
Príklad 9: Vysoké dávky dexametazónu (dex) chránia pred hepatotoxickým účinkom ecteinascidínu 743 (ET-743) u krýs
-22ET-743, látka získaná z morských tunikátu, je v súčasnej dobe v štádiu II. fáze klinických skúšok. Vykazuje klinickú aktivitu proti sarkómom a predbežné výsledky predpokladajú účinnosť proti karcinómu prsníka a ovaria. U väčšiny liečených pacientov však dochádza k prejavom hepatotoxicity charakterizovanej zvýšením transamináz, u menšieho počtu prípadov dôjde k cholestáze. U krysy, ktorá je zo zvierat najviac citlivá, je toxicita charakterizovaná pečeňovou nekrózou a zápalom žlčovodu. Na základe protizápalového účinku dex, sme skúsili jeho vplyv na pečeňové poškodenie u krýs vyvolané ET-743. Samiciam krýs kmeňa Wistar bola i.v. aplikovaná jedna dávka ET-743 (40 pg/kg). Niektoré krysy pred aplikáciou ET-743 jednu p.o. dávku dex, 1, 5, 10 alebo 20 mg/kg za 24 hodín. Pečeňové poškodenie a plazmatické hladiny alkalickej fosfatázy (ALP), aspartátaminotransferázy (AST) a celkového bilirubínu (TB) boli určené do troch dní od aplikácie ET-743. Bežné histologické rezy pečeňového tkaniva boli hodnotené na svetelnom mikroskope.
Dva dni po liečbe ET-743 javila pečeňové tkanivo krýs, ktoré obdržali samotný ET743, známky zápalu žlčovodov, výrazne degeneratívne zmeny epitelu žlčovodov a boli patmé okrsky nekrózy pečeňového tkaniva. Plazmatické hladiny ALP a AST boli po dvoch dňoch významne zvýšené. Cholestázu odrážalo dramatické zvýšenie plazmatickej hladiny TB, ku ktorému došlo 2 dni po aplikácii ET-743. K histopatologickým zmenám a zvýšeniu plazmatického ALP, AST a TB vôbec nedošlo u krýs, ktoré boli predliečené dávkou 10 alebo 20 mg/kg dex.
Zatiaľ čo dex v dávke 1 mg/kg bol protektívne len málo, dávka 5 mg/kg mala už miernu protektivitu. Plazmatické hladiny ET-743 u krýs, ktoré obdržali každý deň dex (50 mg/kg) po celkovú dobu troch dní pred aplikáciou ET-743, neboli znížené v porovnaní s krysami liečenými len samotným ET-743. Naviac, účinnosť ET-743 proti melanómu implantovanému myši nebola dexametazónom narušená. Tieto výsledky ukazujú, že zaradenie vysokých dávok dexametazónu do ET-743 liečebného protokolu môže znížiť jeho hepatotoxicitu u pacientov liečených na nádor.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie ET-743 k výrobe lieku na účinnú protinádorovu liečbu pomocou kombinovanej terapie využívajúcej ET-743 s iným liečivom.
- 2. Použitie liečiva k výrobe lieku na účinnú protinádorovú liečbu pomocou kombinovanej terapie využívajúcej toto liečivo s ET-743.
- 3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde kombinácia ET-743 a liečiva pôsobí synergicky.
- 4. Použitie podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde ET-743 je súčasťou rovnakého lieku alebo je k dispozícii ako samostatný liek na aplikáciu v rovnakom alebo inom okamžiku ako dané liečivo.
- 5. Použitie podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, keď kombinovaná terapia používa ET-743 a antracyklín.
- 6. Použitie podľa nároku 5, keď kombinovaná terapia používa ET-743 a doxorubicín.
- 7. Použitie podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 4, keď kombinovaná terapia používa ET-743 a platinové zlúčeniny s protinádorovým účinkom.
- 8. Použitie podľa nároku 7, keď kombinovaná terapia používa ET-743 a cisplatinu.
- 9. Použitie podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, keď kombinovaná terapia používa ET-743 a dexametazón.
- 10. ET-743 a protinádorové liečivo, vyznačujúce sa tým, že má synergický účinok s ET-743 po podaní pacientovi s tumorom.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24623300P | 2000-11-06 | 2000-11-06 | |
| US24809500P | 2000-11-13 | 2000-11-13 | |
| US34598201P | 2001-10-19 | 2001-10-19 | |
| PCT/GB2001/004902 WO2002036135A2 (en) | 2000-11-06 | 2001-11-06 | Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5492003A3 true SK5492003A3 (en) | 2004-03-02 |
| SK287901B6 SK287901B6 (sk) | 2012-03-02 |
Family
ID=27399908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK549-2003A SK287901B6 (sk) | 2000-11-06 | 2001-11-06 | Use of Ecteinascidin 743 for preparation of medicament for effective antitumor treatment |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20040108086A1 (sk) |
| EP (1) | EP1365808B1 (sk) |
| JP (2) | JP4391083B2 (sk) |
| KR (1) | KR100718946B1 (sk) |
| CN (1) | CN100374162C (sk) |
| AT (1) | ATE495793T1 (sk) |
| AU (2) | AU1249902A (sk) |
| BG (1) | BG107843A (sk) |
| BR (1) | BR0115162A (sk) |
| CA (1) | CA2428160C (sk) |
| CY (1) | CY1112361T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20031327A3 (sk) |
| DE (1) | DE60143911D1 (sk) |
| DK (1) | DK1365808T3 (sk) |
| EA (1) | EA005564B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0400648A3 (sk) |
| IL (1) | IL155781A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03003975A (sk) |
| NO (1) | NO329981B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ525730A (sk) |
| PL (1) | PL361389A1 (sk) |
| PT (1) | PT1365808E (sk) |
| SK (1) | SK287901B6 (sk) |
| WO (1) | WO2002036135A2 (sk) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY164077A (en) | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| JP4391083B2 (ja) * | 2000-11-06 | 2009-12-24 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 効果的な抗腫瘍治療 |
| GB0117402D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| CN1606449A (zh) * | 2001-10-19 | 2005-04-13 | 法马马有限公司 | 抗肿瘤化合物在癌症治疗中的改良用途 |
| GB0202544D0 (en) | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| SI1689404T1 (sl) * | 2003-11-13 | 2009-02-28 | Pharma Mar Sau | Kombinacija et-743 s 5-fluorouracil pro zdravili za zdravljenje raka |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| CA2545054A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
| WO2006005602A2 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Pharma Mar, S.A. | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1 |
| JP2008514688A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | ファルマ・マル・エス・アー， ソシエダッド・ユニペルソナル | 抗炎症剤としてのエクテイナシジン化合物 |
| KR101287918B1 (ko) * | 2004-10-26 | 2013-07-19 | 오르토 바이오테크 프로덕츠 엘.피. | 엑티나시딘 ７４３과 조합된 페길화된 리포좀 독소루비신 |
| RS50510B (sr) | 2004-10-29 | 2010-03-02 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Formulacije koje sadrže ekteinascidin i disaharid |
| GB0522082D0 (en) | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| US20090170860A1 (en) * | 2005-11-25 | 2009-07-02 | Pharma Mar, S.A., Sociedad Unipersonal | Use of PARP-1 Inhibitors |
| EP2201141A1 (en) * | 2007-10-19 | 2010-06-30 | Pharma Mar S.A. | Prognostic molecular markers for et-743 treatment |
| ES2719091T3 (es) * | 2010-11-12 | 2019-07-08 | Pharma Mar Sa | Terapia de combinación con un inhibidor mitótico |
| GB201217439D0 (en) * | 2012-09-28 | 2012-11-14 | Topotarget As | Combination therapy |
| WO2014165818A2 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | T Cell Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for preventing and treating prostate cancer |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
| US10537585B2 (en) | 2017-12-18 | 2020-01-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising dexamethasone |
| CN109276719A (zh) * | 2018-11-01 | 2019-01-29 | 中山万汉制药有限公司 | 含有奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物 |
| CN118924688A (zh) | 2019-11-21 | 2024-11-12 | 法马马有限公司 | 用鲁比卡丁制剂治疗小细胞肺癌的方法 |
| EP3960177A1 (en) * | 2020-08-26 | 2022-03-02 | Anturec Pharmaceuticals GmbH | Composition comprising ttf-ngr for use in treating soft-tissue sarcoma |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| DE3635711A1 (de) * | 1986-10-21 | 1988-04-28 | Knoll Ag | 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
| US20040059112A1 (en) * | 1994-02-18 | 2004-03-25 | Rinehart Kenneth L. | Ecteinascidins |
| GB9508195D0 (en) * | 1995-04-20 | 1995-06-07 | Univ British Columbia | Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation |
| US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
| US5985876A (en) * | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
| AU7589898A (en) * | 1997-05-21 | 1998-12-11 | Genentech Inc. | Novel administration of thrombopoietin |
| IL138856A0 (en) * | 1998-04-06 | 2001-10-31 | Univ Illinois | Semi-synthetic ecteinascidins |
| US6316214B1 (en) * | 1998-05-11 | 2001-11-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | ETM-775 metabolite of ecteinascidin 743 |
| JP2000081438A (ja) * | 1998-06-25 | 2000-03-21 | Sekisui Chem Co Ltd | 被験者の癌化学療法による免疫機能低下の測定方法 |
| US6124292A (en) * | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| AR035842A1 (es) * | 1999-05-14 | 2004-07-21 | Pharma Mar Sa | Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo |
| US7247892B2 (en) * | 2000-04-24 | 2007-07-24 | Taylor Geoff W | Imaging array utilizing thyristor-based pixel elements |
| US7420051B2 (en) * | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| US20020137663A1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-09-26 | Forman Barry M. | The anti-neoplastic agent ET-743 inhibits trans activation by SXR |
| JP4391083B2 (ja) * | 2000-11-06 | 2009-12-24 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 効果的な抗腫瘍治療 |
| CZ20032266A3 (cs) * | 2001-03-06 | 2004-02-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Dávkovací formy pro ošetřování nádorů |
| JP4391038B2 (ja) * | 2001-05-10 | 2009-12-24 | パナソニック株式会社 | 電気炊飯器 |
| CN1606449A (zh) * | 2001-10-19 | 2005-04-13 | 法马马有限公司 | 抗肿瘤化合物在癌症治疗中的改良用途 |
| US20040019027A1 (en) * | 2002-04-12 | 2004-01-29 | Barry Forman | Method of treating cerebrotendinous xanthomatosis |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| SI1689404T1 (sl) * | 2003-11-13 | 2009-02-28 | Pharma Mar Sau | Kombinacija et-743 s 5-fluorouracil pro zdravili za zdravljenje raka |
| CA2545054A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| WO2006005602A2 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Pharma Mar, S.A. | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1 |
| JP2008514688A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | ファルマ・マル・エス・アー， ソシエダッド・ユニペルソナル | 抗炎症剤としてのエクテイナシジン化合物 |
| KR101287918B1 (ko) * | 2004-10-26 | 2013-07-19 | 오르토 바이오테크 프로덕츠 엘.피. | 엑티나시딘 ７４３과 조합된 페길화된 리포좀 독소루비신 |
| RS50510B (sr) * | 2004-10-29 | 2010-03-02 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Formulacije koje sadrže ekteinascidin i disaharid |
| US20090170860A1 (en) * | 2005-11-25 | 2009-07-02 | Pharma Mar, S.A., Sociedad Unipersonal | Use of PARP-1 Inhibitors |
| AU2007249281A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Pharma Mar, S.A. | Anticancer treatments with a combination of docetaxel and ecteinascidin |
-
2001
- 2001-11-06 JP JP2002538946A patent/JP4391083B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-06 WO PCT/GB2001/004902 patent/WO2002036135A2/en not_active Ceased
- 2001-11-06 CZ CZ20031327A patent/CZ20031327A3/cs unknown
- 2001-11-06 MX MXPA03003975A patent/MXPA03003975A/es active IP Right Grant
- 2001-11-06 EA EA200300544A patent/EA005564B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 US US10/416,086 patent/US20040108086A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-06 AU AU1249902A patent/AU1249902A/xx active Pending
- 2001-11-06 HU HU0400648A patent/HUP0400648A3/hu unknown
- 2001-11-06 PL PL01361389A patent/PL361389A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-06 SK SK549-2003A patent/SK287901B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 PT PT01980710T patent/PT1365808E/pt unknown
- 2001-11-06 CA CA002428160A patent/CA2428160C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-06 KR KR1020037006228A patent/KR100718946B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-06 DE DE60143911T patent/DE60143911D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-06 NZ NZ525730A patent/NZ525730A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 AT AT01980710T patent/ATE495793T1/de active
- 2001-11-06 EP EP01980710A patent/EP1365808B1/en not_active Revoked
- 2001-11-06 DK DK01980710.6T patent/DK1365808T3/da active
- 2001-11-06 IL IL15578101A patent/IL155781A0/xx unknown
- 2001-11-06 CN CNB018218032A patent/CN100374162C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-06 BR BR0115162-2A patent/BR0115162A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 AU AU2002212499A patent/AU2002212499B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-05-06 NO NO20032027A patent/NO329981B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-23 BG BG107843A patent/BG107843A/bg unknown
-
2009
- 2009-02-27 JP JP2009046557A patent/JP2009114212A/ja active Pending
- 2009-09-02 US US12/552,347 patent/US20090324744A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-18 CY CY20111100397T patent/CY1112361T1/el unknown
- 2011-12-30 US US13/341,262 patent/US20120107417A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK5492003A3 (en) | Compositions for antitumour treatment containing Ecteinascidin 743 | |
| RU2767664C2 (ru) | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом | |
| AU2002212499A1 (en) | Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743 | |
| RU2717570C2 (ru) | Синергистические комбинации ауристана | |
| RU2429838C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| US20110070232A1 (en) | Combination Therapy with an Antitumor Alkaloid | |
| CZ301482B6 (cs) | Prostredky a použití ET743 k lécbe rakoviny | |
| SK6592002A3 (en) | Aplidine treatment of cancers | |
| RU2284818C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| US20040110838A1 (en) | Method of reducing toxicity of anticancer agents | |
| HK1060067B (en) | Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743 | |
| ES2358787T3 (es) | Composiciones para tratamiento antitumoral que contienen ecteinascidina 743. | |
| EP2384752A1 (de) | Kombinationspräparat umfassend einen Phosphodiesterasehemmer und einen COX-Inhibitor zur Behandlung von Krebs | |
| US20050197399A1 (en) | Method of augmenting the antitumor activity of anticancer agents | |
| HK1242995A1 (en) | Synergistic auristatin combinations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120112 |