SK5392002A3

SK5392002A3 - Formulation of substituted benzimidazoles

Info

Publication number: SK5392002A3
Application number: SK539-2002A
Authority: SK
Inventors: Mikael Brulls
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2002-10-08
Also published as: EP1274427B1; MY131971A; US6730685B1; BG65580B1; CA2425199A1; EE200200204A; NO20021860D0; DK1274427T3; AU1182301A; ZA200202905B; NO329545B1; CY1106055T1; CO5261533A1; EP1274427A1; TR200201103T2; NZ518155A; CZ20021375A3; HUP0203121A2; SK286266B6; RU2286782C2

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka stabilného kvapalného prípravku obsahujúceho substituovanú benzimidazolovú zlúčeninu, nestálu voči kyseline, ako je inhibítor

I protónovej pumpy, t. j. inhibítor H⁺, K⁺-ATPázy. Kvapalný prípravok sa môže skladovať ochladený alebo sa môže skladovať pri laboratórnej teplote počas niekoľkých mesiacov bez význačnej degradácie. Predložený vynález poskytuje stabilný kvapalný prípravok inhibítora H⁺, K⁺-ATPázy v rozpúšťadle bez obsahu vody alebo takmer bez obsahu vody. Takýto stabilný kvapalný prípravok je okrem iného vhodný ako roztok hotový na priame upotrebenie pri parenterálnom podávaní alebo ako koncentrát na prechodnú prípravu roztoku na parenterálne podávanie. Okrem toho sa predložený vynález týka výroby takýchto stabilných kvapalných parenterálnych prípravkov a ich použitia v medicíne.

Doterajší stav techniky

Náchylnosť inhibítorov protónovej pumpy na chemickú degradáciu predstavuje špeciálne problémy pri farmaceutickej formulácii roztokov na parenterálne podávanie. Degradácia inhibítorov protónovej pumpy v kvapalných roztokoch závisí od hodnoty pH; rýchlosť reakcie je veľmi vysoká pri nízkych hodnotách pH.

Inhibítory protónovej pumpy majú malú rozpustnosť vo vode a vyššiu rozpustnosť v menej polárnych rozpúšťadlách. Na druhej strane, alkalické soli inhibítorov protónovej pumpy majú vo všeobecnosti vyššiu rozpustnosť vo vode a nižšiu rozpustnosť v menej polárnych rozpúšťadlách.

V súčasnosti sa farmaceutické prípravky inhibítorov protónovej pumpy na parenterálne podávanie formulujú ako suché prípravky na ex tempore rekonštitúciu v sterilnom rozpúšťadle. Suché prípravky sa získajú lyofilizáciou sterilných filtrovaných roztokov. Chemická nestabilita inhibítorov protónovej pumpy vopred znemožňuje tepelnú sterilizáciu týchto zlúčenín.

-2Súčasne s požiadavkou na zvýšenú rozpustnosť účinnej zlúčeniny na parenterálne podávanie je potrebné udržiavať stabilitu prípravkov a je potrebné, aby prípravky mali vhodnú skladovaciu stabilitu. Ďalšími vhodnými požiadavkami sú jednoduchá manipulovateľnosť a nenákladná výroba.

Inhibítormi protónovej pumpy sú napríklad zlúčeniny, ktoré sú známe pod generickými názvami omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, leminoprazol a esomeprazol. Omeprazol a jeho terapeuticky prijateľné soli sú opísané v európskom patentovom dokumente EP-A1-0005129. Európsky patentový dokument EP-A1-124495 opisuje niektoré soli omeprazolu patentové dokumenty EP-A1-174726, EP-A1-166287 a GB 2163747 sú zacielené na lansoprazol, pantoprazol a rabeprazol. Medzinárodný patent WO 94/27988 uvádza soli jednotlivých enantiomérov omeprazolu.

Inhibítory protónovej pumpy sú náchylné na degradáciu/transformáciu v kyslom a neutrálnom médiu. Z dôvodu problémov so stabilitou sa intravenózne prípravky inhibítorov H⁺,K⁺-ATPázy zvyčajne pripravujú vo forme suchého prášku, ktorý je potrebné bezprostredne pred použitím rozpustiť v kvapaline.

Napríklad, medzinárodný patentový dokument WO 94/02141 opisuje injekcie antiulceratívnej benzimidazolovej zlúčeniny, ako je omeprazol. Injekcia obsahuje lyofilizovaný produkt, ktorý sa rozpustí vo fyziologickom roztoku bezprostredne pred použitím. Lyofilizovaný produkt sa pripraví zo silne alkalického roztoku sodnej soli omeprazolu, hydroxidu sodného a vody, pričom potom sa roztok lyofilizuje.

Európsky patentový dokument EP 356 143-A1 opisuje injektovateľný roztok obsahujúci substituovaný benzimidazol a najmenej jednu zo zlúčenín, ako je etanol, propylénglykol a polyetylénglykol. Účinná zlúčenina sa buď použije samotná alebo výhodne ako lyofilizovaný materiál alkalického vodného roztoku zlúčeniny, rozpustený v etanole, propylénglykol alebo polyetylénglykole. Ak sa použije lyofilizovaný materiál, ku rozpúšťadlu sa tiež pridá kyslá látka. Príklady v tabuľke 2 (EP 356 143-A1, strana 5), ktoré obsahujú polyetylénglykol, majú obsah vody približne 50 %.

Európsky patentový dokument EP 124 495 opisuje napríklad (pozri príklad 13) injektovateľné roztoky, ktoré sa môžu získať rozpustením sodnej soli

-3omeprazolu v sterilizovanej vode s následnou filtráciou a lyofilizáciou, za vzniku lyofilizovaného materiálu. Pripravený materiál sa potom rozpustí v sterilnefiltrovanom zmesnom roztoku polyetylénglykolu 400 pre injekcie, dihydrogenfosforečnane sodnom a sterilizovanej vode.

Prv opísané parenterálne dávkové formy odporúčajú prípravky sušené vymrazovaním, čo robí výrobu intravenóznych prípravkov nákladnou. Predložený vynález poskytuje stabilný kvapalný prípravok, ktorý sa môže použiť vo forme roztoku hotového na priame upotrebenie pri parenterálnom podávaní alebo ako koncentrát na ex tempore prípravu roztoku na parenterálne podávanie bez použitia lyofilizačných spôsobov/krokov pri výrobe.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje stabilný kvapalný prípravok voči kyseline vnímavého inhibítora H⁺,K⁺-ATPázy, ako je inhibítor protónovej pumpy. Stabilný kvapalný prípravok sa môže použiť vo forme roztoku hotového na priame upotrebenie pri parenterálnom podávaní alebo ako koncentrát na ex tempore prípravu roztoku na parenterálne podávanie. Kvapalný prípravok sa môže skladovať chladený alebo sa môže skladovať pri laboratórnej teplote počas niekoľkých mesiacov bez význačnej degradácie.

Podľa jedného aspektu sa predložený vynález týka bezvodého alebo takmer bezvodého polyetylénglykolového roztoku sodnej alebo draselnej soli inhibítora H⁺,K⁺-ATPázy nižšie uvedeného vzorca I alebo sodnej alebo draselnej soli jednotlivého enantioméru jednej zo zlúčenín.

Podľa ďalšieho aspektu sa sodná alebo draselná soľ inhibítora H⁺,K⁺ATPázy môže pripraviť in situ v polyetylénglykolovom roztoku pridaním hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného a účinnej zlúčeniny, t. j. inhibítora H⁺,K⁺ATPázy.

Voda, ktorá sa pridala so sodnou alebo draselnou soľou účinnej zlúčeniny alebo ktorá vznikla pri in situ tvorbe sodnej alebo draselnej soli účinnej zlúčeniny, sa môže odpariť premývaním polyetylénglykolového roztoku s dusíkom. Takýmto

-4spôsobom je možné odstrániť prakticky všetku vodu alebo dosiahnuť obsah vody s vopred určenou hodnotou.

Alternatívne sa stabilný kvapalný prípravok môže tiež plniť do kapsúl, ktoré sa potom entericky potiahnu a použijú sa na orálne podávanie.

Podľa ešte ďalšieho aspektu sa stabilný kvapalný prípravok môže plniť do jednokomorovej alebo dvojkomorovej striekačky, aby sa poskytol produkt hotový na priame upotrebenie alebo produkt na ex tempore prípravu, ktorý bude dať ľahko použiť na parenterálne podávanie:

Podrobný opis vynálezu.

Zlúčeninami, ktoré sú predmetom záujmu pre nový stabilný prípravok podľa predloženého vynálezu sú sodná alebo draselná soľ zlúčenín všeobecného vzorca I

II

Het¹-X-S-Het² (I) kde

Het¹ znamená

Het² znamená

kde

N v benzimidazolovej časti znamená, že jeden z atómov uhlíka kruhu, substituovaný substituentom R⁶ až R⁹, môže byť prípadne zamenený za atóm dusíka bez akýchkoľvek substituentov;

R¹, R² a R³ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu prípadne substituovanú substituentom, ako je fluór, alkyltioskupina, alkoxyalkoxyskupina, dialkylaminoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, halogén, fenylová skupina a fenylalkoxyskupina;

R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkylovú skupinu a aralkylovú skupinu;

R^6, znamená vodík, halogén, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu a alkoxyskupinu;

R⁶ až R⁹ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, halogén, halogénalkoxyskupinu, alkylkarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxazolylovú skupinu,

-6trifluóralkylovú skupinu, alebo susediace skupiny R⁶ až R⁹ tvoria kruhové štruktúry, ktoré môžu byť ďalej substituované;

R¹⁰ znamená vodík alebo tvorí alkylénový reťazec spoločne s R³ a

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, halogén alebo alkylovú skupinu.

Príkladmi špecificky zaujímavých zlúčenín sú sodná alebo draselná soľ nasledujúcich zlúčenín vzorca I

/

H

/

H

OCH₂CH₂CH₂OCH₃ ch₃ ch₂—s—\

CH,

N-CH₂CH(CH₃)₂ ch₂—s—<ζ

OCH

Zlúčeniny sa môžu tiež použiť vo forme sodnej alebo draselnej soli jednotlivého enantioméru. Špecificky výhodnými zlúčeninami podľa predloženého vynálezu sú sodná soľ omeprazolu alebo sodná soľ (S)-omeprazolu.

Stabilný kvapalný prípravok sa pripraví rozpustením sodnej alebo draselnej soli zlúčeniny vzorca I v polyetylénglykole. Vhodnými polyetylénglykolmi sú napríklad polyetylénglykol 200, 300 alebo 400. Najvýhodnejším polyetylénglykolom je PEG 400. Nie je potrebné žiadne pridávanie vody ku roztoku PEG. Pripravený prípravok podľa predloženého vynálezu neobsahuje vodu alebo takmer neobsahuje vodu. Prípravok by mal obsahovať menej ako 6 % hmotnostných vody, výhodne menej ako 3 % hmotnostné vody a predovšetkým výhodne menej ako 2 % hmotnostné vody.

Voda, ktorá sa pridala so sodnou alebo draselnou soľou účinnej zlúčeniny alebo ktorá vznikla pri in situ tvorbe sodnej alebo draselnej soli účinnej zlúčeniny, sa môže odpariť premývaním polyetylénglykolového roztoku s dusíkom. Pri takomto postupe je možné odstrániť prakticky všetku vodu alebo dosiahnuť obsah vody s vopred určenou hodnotou.

-9Alternatívne sa zlúčenina vzorca I môže použiť samotná, pridaním a rozpustením spolu s najmenej ekvivalentným množstvom hydroxidu sodného alebo draselného v polyetylénglykole. Sodná alebo draselná soľ účinnej zlúčeniny sa potom pripraví in situ.

Je životne dôležité, aby prípravok obsahoval účinnú zložku vo forme sodnej alebo draselnej soli, aby sa získal stabilný produkt.

Rozpustnosť zlúčenín inhibítora protónovej pumpy vo vode je veľmi nízka a tieto sú vo všeobecnosti viac rozpustné v menej polárnych rozpúšťadlách. Rozpustnosť inhibítorov protónovej pumpy v polyetylénglykole je podľa očakávania vo všeobecnosti vyššia než zodpovedajúca rozpustnosť vo vode. Teraz sa zistilo, že sodná alebo draselná soľ účinného inhibítora H⁺,K⁺-ATPázy má prekvapujúco vyššiu rozpustnosť v polyetylénglykole ako samotná účinná zlúčenina. Preto je možné dosiahnuť vyššiu koncentráciu zlúčeniny v roztoku polyetylénglykolu so sodnou alebo draselnou soľou účinnej zlúčeniny. Vysoká koncentrácia má životne dôležitý význam predovšetkým pre parenterálne prípravky, pretože objem, ktorý sa má podávať, je vo všeobecnosti malý. Injektovaný objem pri intravenóznej bolusovej injekcii by výhodne nemal byť vyšší ako 10 ml a pri subkutánnej injekcii by objem výhodne nemal prekročiť 1 ml.

Voda, ktorá sa pridala so sodnou alebo draselnou soľou účinnej zlúčeniny alebo ktorá vznikla pri in situ tvorbe sodnej alebo draselnej soli účinnej zlúčeniny sa môže odpariť premývaním polyetylénglykolového roztoku s dusíkom. Pri takomto postupe je možné odstrániť prakticky všetku vodu alebo dosiahnuť obsah vody s vopred určenou hodnotou.

Výhodnou charakteristikou stabilného kvapalného prípravku podľa predloženého vynálezu je to, že sa tento sa môže filtrovať sterilné s použitím konvenčných postupov a preto je relatívne jednoduché vyrobiť sterilný parenterálny produkt aseptický.

Stabilný kvapalný prípravok sa môže plniť do jednokomorovej alebo dvojkomorovej striekačky, aby sa poskytol produkt hotový na priame upotrebenie alebo produkt na ex tempore prípravu, ktorý bude dať ľahko použiť na parenterálne podávanie:

- 10Stabilný kvapalný prípravok sa môže zmiešať napríklad s vodou pre injekcie alebo s fyziologickým roztokom pre injekcie, ak sa použije ako koncentrát pre ex tempore prípravu na parenterálne podávanie. Rozpúšťadlo môže tiež obsahovať farmaceutický prijateľnú pomocnú látku, ktorá bude regulovať pH finálneho roztoku na požadovanú hodnotu. Ak sa stabilný kvapalný prípravok má plniť do jednej z komôr dvojkomorovej striekačky; druhá komora v striekačke sa potom naplní s vhodným rozpúšťadlom, ako je opísané vyššie. Táto striekačka sa potom bude ľahko použiteľnou pri ex tempore príprave produktu, na rozdiel od predtým navrhnutých zariadení. Napríklad, produkt podľa doterajšieho stavu techniky, dvojkomorová striekačka, by mala obsahovať lyofilizovanú H⁺,K⁺-ATPázu v jednej komore a sterilný vodný roztok v druhej komore. Takéto štruktúrne usporiadanie by viedlo k veľmi nákladnému spôsobu výroby v porovnaní s vynálezom uvedeným v tejto patentovej prihláške.

Stabilný kvapalný prípravok podľa predloženého vynálezu môže obsahovať vhodné farmaceutický prijateľné pomocné látky, ktoré sa môžu rozpustiť v bezvodom alebo v takmer bezvodom polyetylénglykolovom prípravku bez toho, aby zasahovali do jeho vlastností a použitia nárokovaného prípravku, ako je stabilita a rozpustnosť.

Použitie vynálezu

Farmaceutické látky použité v nárokovaných prípravkoch sú využiteľné pri inhibícii sekrécie žalúdočnej kyseliny u cicavcov vrátane človeka, regulovaním sekrécie žalúdočnej kyseliny vo finálnom kroku sekrečnej dráhy kyseliny a teda znížení základnej a stimulovanej sekrécie žalúdočnej kyseliny bez ohľadu na podnet. Vo všeobecnejšom zmysle sa môžu použiť pri prevencii a liečení ochorení súvisiacich so žalúdočnou kyselinou u cicavcov a človeka, vrátane napríklad ezofagálneho refluxu, gastritídy, duodenitídy, žalúdočných vredov, dvanástnikových vredov a Zollinger-Ellisonovho syndrómu. Okrem toho sa môžu použiť na liečenie ďalších gastrointestinálnych ochorení, pri ktorých sa požaduje inhibičný účinok žalúdočnej kyseliny, napríklad u pacientov liečených nesteroidným protizápalovými liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), u pacientov s neulceratívnou dyspepsiou a u pacientov so symptomatickým gastro-ezofagálnym refluxným ochorením (symptomatic gastro-oesophageal reflux disease, GORD). Môžu sa tiež

-11 použiť u pacientov v situáciách intenzívnej starostlivosti, u pacientov s akútnym krvácaním z hornej časti gastrointestinálneho traktu, pre- a post-operačne na prevenciu ašpirácie žalúdočnej kyseliny a na prevenciu a liečenie stresovej ulcerácie. Ďalej sa tiež môžu použiť pri liečení psoriázy ako aj pri liečení infekcií Helicobacter a im príbuzných ochorení.

t

Jednotková dávka inhibítora protónovej pumpy, napríklad 1 až 100 mg, sa výhodne podáva jedenkrát alebo dvakrát denne. Dávky sa môžu podávať s vyššou dávkovou frekvenciou, v závislosti od závažnosti ochorenia a stavu pacienta, v závažnejších prípadoch sa môžu podávať tiež až do 500 mg na deň: Vhodné dávky pre injekcie a infúzie obsahujú napríklad 5, 10, 15, 20, 30 a 40 mg farmaceutický účinnej zlúčeniny.

Prípravky sa môžu tiež použiť v kombinácii s liečením ďalšími liekmi, ako je jedna alebo viac antibakteriálnych zlúčenín, liečivá na stimuláciu motility, antacidy a/alebo H₂ blokátory, ako je napríklad ranitidín.

Nasledujúce príklady znázorňujú prípravu stabilných kvapalných prípravkov obsahujúcich sodnú soľ omeprazolu a polyetylénglykol 400. Tieto prípravky sa porovnali s ďalšími prípravkami a výsledky preukazujú zvýšenú stabilitu a rozpustnosť stabilných kvapalných prípravkov nárokovaných v patentových nárokoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 /

Stabilný kvapalný prípravok omeprazolu

Kvapalné prípravky omeprazolu alebo sodnej soli omeprazolu vo vode alebo polyetylénglykole 400 sa pripravili a analyzovali po rozličných dobách skladovania pri laboratórnej teplote (25 °C). Prípravky A až D sa pripravili rozpustením monohydrátu sodnej soli omeprazolu v polyetylénglykole 400 a potom premývaním roztokov s dusíkom, aby sa odstránila všetka voda, ktorá sa pridala s účinnou zlúčeninou. K roztoku D sa potom tiež pridalo 2 % vody. Prípravok E sa pripravil rozpustením omeprazolu (nie vo forme soli) v polyetylénglykole a potom premývaním roztoku s dusíkom, aby sa odstránila všetka voda, ktorá sa pridala

- 12s účinnou zlúčeninou. Prípravok F sa pripravil rozpustením monohydrátu sodnej soli omeprazolu vo vode.

Alikvotné podiely 0,5 ml každého z roztokov sa naplnili do 3 ml sklenených liekoviek a utesnili sa gumovou zátkou. Prípravky B sa utesnili v suchom vzduchu a všetky ostatné prípravky sa utesnili pod dusíkom. Vzhľad roztokov sa stanovoval po rozličných dobách skladovania.

Ako znázorňuje tabuľka 1, polyetylénglykolové roztoky obsahujúce sodnú soľ omeprazolu (prípravky A až D) zostávali počas skúmaného obdobia skladovania číre a bezfarebné alebo takmer bezfarebné. Toto poukazuje na to, že stabilita sodnej soli omeprazolu bola v polyetylénových roztokoch veľmi dobrá. Prípravky E a F boli intenzívne sfarbené a počas skúmaného obdobia skladovania sa vytvorila zrazenina. Toto ukazuje, že stabilita omeprazolu v polyetylénglykolovom roztoku (prípravok E) bola slabá a že stabilita sodnej soli omeprazolu vo vodnom roztoku (prípravok F) bola slabá. Z toho je možné tiež vyvodiť, že polyetylénglykolové roztoky so sodnou soľou omeprazolu neboli citlivé voči kyslíku v hornom priestore (prípravok B) ani voči malému obsahu vody (prípravok C).

Vzhľad rozličných prípravkov omeprazolu, skladovaných pri teplote 25

LL	Sodná soľ omeprazolu	80	Voda	100 %	Dusík	Vzhľad	Číry bezfarebný roztok	Žltý roztok s hnedou zrazeninou	Nestanovené	Hnedožltý roztok so tmavo purpurovou zrazeninou
LU	Omeprazol	CO	PEG 400	Žiadna	Dusík	Číry bezfarebný roztok	Nestanovené	Tmavočervený roztok so zrazeninou	Nestanovené
D (vynález)	Sodná soľ omeprazolu		PEG 400	Žiadna	Dusík	Číry bezfarebný roztok	Nestanovené	Číry bezfarebný roztok	Číry bezfarebný roztok
C (vynález)	Sodná soľ omeprazolu	69	PEG 400	2 % (hmotnostné)	P Dusík	Číry bezfarebný roztok	Nestanovené	Číry bezfarebný roztok	Číry mierne žltkastý roztok
B (vynález)	Sodná soľ omeprazolu	70	PEG 400	Žiadna I	Vzduch	Číry bezfarebný roztok	Nestanovené	j Číry bezfarebný roztok	Číry mierne žltkastý roztok
A (vynález)	Sodná soľ omeprazolu	70	PEG 400	Žiadna I	Dusík	Číry bezfarebný roztok	Nestanovené	Číry bezfarebný roztok	Číry mierne žltkastý roztok
Prípravok	Pridaná látka	Obsah omeprazolu (mg/g)	Rozpúšťadlo	Množstvo pridanej vody	Horný priestor liekovky	Doba skladovania (mesiace)	o	<N X“	r-	3,5

- 14Príklad 2

Rozpustnosť omeprazolu a sodnej soli omeprazolu v polyetylénglykole

Rozpustnosť omeprazolu (neionizované formy) sa stanovila ako približne 0,1 g/l vo vode a približne 100 g/l v dichlórmetáne pri laboratórnej teplote (22 °C).

To znamená, že rozpustnosť omeprazolu je oveľa vyššia v dichlórmetáne a nižšia v polárnom rozpúšťadle ako vo vode.

Sodná soľ omeprazolu je na druhej strane voľne rozpustná vo vode a len slabo rozpustná v dichlórmetáne a toto je, znova, spôsobené veľkými rozdielmi v polarite rozličných rozpúšťadiel. Sodná soľ omeprazolu je ionizovaná a je preto oveľa viac rozpustná vo vode v porovnaní s omeprazolom a opačne to platí v menej polárnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.

Rozpustnosť omeprazolu (neionizované formy) sa stanovila ako približne 20 g/l v polyetylénglykole 400. To znamená, že rozpustnosť je oveľa vyššia v polyetylénglykole a nižšia v polárnom rozpúšťadle ako vo vode.

Sodná soľ omeprazolu je voľne rozpustná v polyetylénglykole, 400, čo je neočakávané a protirečí tomu, čo sa očakávalo. To znamená, že rozpustnosť v polyetylénglykole je oveľa vyššia pre sodnú soľ omeprazolu než pre omeprazol. Vysoká rozpustnosť sodnej soli omeprazolu v polyetylénglykole je veľmi výhodná vzhľadom na prípravu parenterálneho farmaceutického produktu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Bezvodý alebo takmer bezvodý stabilný kvapalný prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje polyetylénglykol a sodnú alebo draselnú soľ inhibítora H⁺,K⁺ATPázy a prípadne farmaceutický prijateľné pomocné látky, ktoré sú rozpustné v prípravku.
2. Stabilný kvapalný prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sodnou alebo draselnou soľou inhibítora H⁺,K⁺-ATPázy je sodná alebo draselná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo sodná alebo draselná soľ jeho jednotlivého enantioméru

O

II

Het¹-X-S-Het² (I) kde,

Het¹ znamená

-16X = znamená

-CHŔ” alebo

R kde,

N v benzimidazolovej časti znamená, že jeden z atómov uhlíka kruhu, substituovaný substituentom R⁶ až R⁹, môže byť prípadne zamenený za atóm dusíka bez akýchkoľvek substituentov;

R¹, R² a R³ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu prípadne substituovanú substituentom, ako je fluór, alkyltioskupina, alkoxyalkoxyskupina, dialkylaminoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, halogén, fenylová skupina a fenylalkoxyskupina;

R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkylovú skupinu a aralkylovú skupinu;

R⁶' znamená vodík, halogén, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu, a alkoxyskupinu;

R⁶ až R⁹ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, halogén, halogénalkoxyskupinu, alkylkarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, trifluóralkylovú skupinu, alebo susediace skupiny R⁶ až R⁹ tvoria kruhové štruktúry, ktoré môžu byť ďalej substituované;

R¹⁰ znamená vodík alebo tvorí alkylénový reťazec spoločne s R³ a

- 17R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, halogén alebo alkylovú skupinu.
3. Stabilný kvapalný prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že sodnou alebo draselnou soľou inhibítora H⁺,K⁺-ATPázy je sodná alebo draselná soľ zlúčeniny ktoréhokoľvek z nasledujúcich vzorcov alebo sodná alebo draselná soľ ich jednotlivého enantioméru

CH₃I ³

N-CH₂CH(CH₃)₂?

ch₂—s—\ l

/

H

H
4. Stabilný kvapalný prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou je sodná soľ.
5. Stabilný kvapalný prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou je draselná soľ.
6. Stabilný kvapalný prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je zvolená zo sodnej soli (S)-omeprazolu a sodnej soli omeprazolu.
7. Stabilný kvapalný prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že polyetylénglykol je zvolený z polyetylénglykolu 200, 300 a 400.
8. Stabilný kvapalný prípravok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že polyetylénglykolom je polyetylénglykol 400.
9. Stabilný kvapalný prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že obsah vody roztoku je menej ako 6 % hmotnostných a výhodne menej ako 3 % hmotnostné.
10. Stabilný kvapalný prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že obsah vody je menej ako 2 % hmotnostné.
11. Spôsob prípravy stabilného kvapalného prípravku obsahujúceho polyetylénglykol a sodnú alebo draselnú soľ inhibítora H⁺,K⁺-ATPázy a prípadne farmaceutický prijateľné pomocné látky, vyznačujúci sa tým, že sodná alebo draselná soľ inhibítora H⁺,K⁺-ATPázy a polyetylénglykol sa zmiešajú á prípadne

-20sa pridajú pomocné látky, ktoré sú rozpustné, pričom sa roztok prípadne premýva s dusíkom, aby sa dosiahol obsah vody s vopred určenou hodnotou.
12. Spôsob podľa nároku 10 alebo 11, vyznačujúci sa tým, že spôsob zahrňuje prídavný krok, že kvapalný prípravok sa sterilné filtruje.

[
13. Použitie stabilného kvapalného prípravku podľa nároku 1 v medicíne.
14. Použitie polyetylénglykolu a sodnej alebo draselnej soli inhibítora H⁺,K⁺-ATPázy na výrobu stabilného kvapalného prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, na liečenie gastrointestinálnych ochorení.
15. Spôsob liečenia gastrointestinálnych ochorení, vyznačujúci sa tým, že stabilný kvapalný prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 sa podáva subjektu, ktorý to potrebuje.