SK152799A3 - Method of manufacturing sertindole - Google Patents
Method of manufacturing sertindole Download PDFInfo
- Publication number
- SK152799A3 SK152799A3 SK1527-99A SK152799A SK152799A3 SK 152799 A3 SK152799 A3 SK 152799A3 SK 152799 A SK152799 A SK 152799A SK 152799 A3 SK152799 A3 SK 152799A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- indole
- chloro
- process according
- acid
- Prior art date
Links
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- JYEKQDWSLSXYTJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C=C1 JYEKQDWSLSXYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- WLQZFXJVVNNEJU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C=2CCNCC=2)=C1 WLQZFXJVVNNEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- YGSFFDHIYYOVHV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound ClCCN1CCNC1=O YGSFFDHIYYOVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 2-carboxy-4-chlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 26
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 20
- QVTQYSFCFOGITD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl QVTQYSFCFOGITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 15
- ZFIMCCCQJDZLCT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoroanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=C(F)C=C1 ZFIMCCCQJDZLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 12
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JBOPQACSHPPKEP-UHFFFAOYSA-N Indoxyl acetate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)C)=CNC2=C1 JBOPQACSHPPKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- YCXCLZSLZGBCTA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3-piperidin-4-ylindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCNCC2)=C1 YCXCLZSLZGBCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000010974 bronze Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 claims 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 4
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- RIAOTZHRPDQHCP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(4-fluorophenyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 RIAOTZHRPDQHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORYHRBOKCCLJRE-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl] acetate Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C(OC(=O)C)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 ORYHRBOKCCLJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- ZFTJHOCQKUMVNQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,5-dichlorobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl ZFTJHOCQKUMVNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZCQANMCYGAW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F PAAZCQANMCYGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- XIMLAVRHZBUYBE-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.O=C1CCCCN1 XIMLAVRHZBUYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- RZMJGBZRIUQCKK-UHFFFAOYSA-M potassium;2-(4-fluoroanilino)acetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CNC1=CC=C(F)C=C1 RZMJGBZRIUQCKK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GZWNUORNEQHOAW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-aminoacetate Chemical compound [K+].NCC([O-])=O GZWNUORNEQHOAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
Spôsob výroby sertindolu a medziproduktov
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka spôsobu výroby zlúčeniny 1-[2-[4-[5-chlór-1-(4fluórfenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]etyl]-2-imidazolidinónu, ktorého odporúčaným INN názvom je sertindol a spôsobu výroby medziproduktov, N-(4-fluórfenyl)-N-(2karboxy-4-chlórfenyl)glycínu a 5-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-3-( 1,2,3,6-tetrahydropyridín-4yl)indolu.
Doterajší stav techniky
Sertindol je dobre známym liečivom s antipsychotickým účinkom, ktoré má vzorec
Zlúčenina bola opísaná v US patente č. 4 710 500 a jeho antipsychotický účinok bol opísaný v US patente č. 5 112 838. Sertindol je in vivo účinným centrálne pôsobiacim antagonistom HT2 receptoru a bol ďalej objavený ako účinný v modeloch, ktoré naznačovali jeho účinky pri liečbe strachu, hypertenzie, zneužívania liekov a pri kognitívnych poruchách. Posledne bol v klinických štúdiách uvedený jeho antipsychotický účinok, Psychopharmacology (1996) 124:168 až 175.
US patent č. 4 710 500 zahŕňal skupinu 1-aryl-3-(piperazinyl-, tetrahydropyridyl alebo piperidyl)indolových zlúčenín, vrátane sertindolu. Genericky sa našlo množstvo spôsobov výroby zlúčenín, niektoré z nich sa mohli použiť pri výrobe sertindolu. Týmito spôsobmi boli:
-2a) reakcia vhodne substituovaného 1-arylindolu s vhodne 1-substituovaným 4piperidónom a následná redukcia výslednej tetrahydropyridylovej zlúčeniny;
b) arylácia zodpovedajúcej 1-nesubstituovanej indolovej zlúčeniny;
c) redukcia zodpovedajúcej zlúčeniny s oxoskupinou v pozícii 2 v indolovom kruhu.
Sertindol bol uvedený ako špecifický príklad, nebol však uvedený žiadny experimentálnyspôsob jeho výroby.
Perregaard et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 1092-1101, opísali nový spôsob výroby sertindolu. Tento spôsob zahŕňa reakciu medziproduktu 5-chlór-1-(4fluórfenyl)indolu so 4-piperidónom v zmesi kyseliny trifluóroctovej a kyseliny octovej, redukciu výsledného 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)indolu, aby sa získal 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)-3-(piperidín-4-yl)indol, ktorý potom reaguje s 1(2-chlóretyl)-2-imidazolidinónom v prítomnosti K2CO3 a Kl v metylizobutylketóne (MIBK). 5-chlór-(4-fluórfenyl)indol sa získal zo zodpovedajúceho 3-acetoxy-indolu NaBH2 redukciou v metanole a následnou elimináciou H2O za kyslých podmienok.
3- acetoxy-indol bol vyrobený z N-(4-fluórfenyl)-N-(2-karbóxy-4-chlórfenyl)glycínu podľa spôsobov uvedených v literatúre.
Spôsob výroby N-(4-fluórfenyl)-N-(2-karboxy-4-chlórfenyl)glycínu je opísaný v Perregaard et al., Dansk Kemi, 95, 3, s. 6-9. Týmto spôsobom sa glycín získava meďou katalyzovanou reakciou kyseliny 2,5-dichlórbenzoovej s N-(4-fluórfenyl)glycínom. Draselné soli týchto dvoch kyselín sa používajú v prítomnosti K2CO3 v rozpúšťadle N-metylpyrolidóne (NMP).
Zistilo sa však, že spôsoby uvedené vyššie nie sú použiteľné v technickom meradle. Celkové výťažky sú príliš nízke a postupy zahŕňajú použitie reakčných činidiel alebo rozpúšťadiel, ktoré nie sú vhodné a v niektorých prípadoch ich vo veľkom meradle nemožno použiť z environmentálnych alebo bezpečnostných dôvodov. Ďalej, kvôli rozpustnosti NMP vo vode je priebeh reakcie zdĺhavý a obnovenie NMP je finančne a časovo náročné.
Preto sa predkladaný vynález týka nového spôsobu, ktorý je na výrobu sertindolu vhodný v technickom meradle.
Teraz sa zistilo, že hlavnými limitujúcimi krokmi postupu sú výroba N-(4fluórfenyl)-N-(2-karboxy-4-chlórfenyl)glycínu a reakcia 5-chlór-(4-fluórfenyl)indolu so
4- piperidónom.
-3Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby N-(4-fluórfenyl)-N-(2-karboxy-4-chlórfenyl)glycínu, pri ktorom sa na soľ alkalického kovu kyseliny 2,5-dichlórbenzoovej pôsobí soľou alkalického kovu N-(4-fluórfenyl)glycínu vo vodnom, alkalickom prostredí v prítomnosti katalyzátora medi s následným opracovaním vodným roztokom kyseliny, ako to znázorňuje nasledovná reakčná schéma:
nhch2coo m2
Gk ·
;Báza/Cu/H2O
->2) vodný roztok kyseliny
Ql nch2cooh
kde M1 a M2 sú ióny alkalického kovu.
Podľa Perregaarda et al., Dansk Kemi, 95 reakcia používajúca draselné soli reakčného činidla sa uskutočňuje v NMP. Avšak, použitie NMP si vyžadovalo časovo náročné extrakčné spracovanie a reakcia bola sprevádzaná značnými množstvami dechtových vedľajších produktov. Reakčná teplota bola 120 až 130 °C.
Uskutočnením reakcie vo vodnom prostredí namiesto NMP sa získa vyšší výťažok a množstvo dechtových vedľajších produktov je iba zanedbateľné. Okrem toho, postup spracovania je jednoduchý a použitie vodného média predstavuje podstatné environmentálne výhody. Konečne, reakčná teplota je znížená na refluxnú teplotu vodného média alebo na nižšiu teplotu.
Ďalej vynález poskytuje spôsob výroby 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)-3-(1,2,3,6tetrahydropyridín-4-yl)indolu, ktorý zahŕňa reakciu 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)indolu so 4-piperidónom v zmesi anorganickej kyseliny a kyseliny octovej, ako to znázorňuje nasledovná schéma:
i
F i
F
-4Použitím zmesi kyseliny octovej a anorganickej kyseliny namiesto zmesi kyselina trifluóroctová-kyselina octová sa získajú podstatné výhody z hľadiska životného prostredia. Okrem toho, kyselina trifluóroctová je veľmi prchavá a agresívna, na základe čoho je pre veľkovýrobu nevhodná. Tiež je možné zabrániť tvorbe nežiadúceho bis-substituovaného piperidínu:
Ďalej vynález poskytuje spôsob výroby sertindolu, ktorý zahŕňa výrobu N-(4fluórfenyl)-N-(2-karboxy-4-chlórfenyl)glycínu, pri ktorom sa na soľ alkalického kovu kyseliny 2,5-dichlórbenzoovej pôsobí soľou alkalického kovu N-(4-fluórfenyl)glycínu vo vodnom, alkalickom prostredí v prítomnosti katalyzátora medi a/alebo pri ktorej sa na 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)indol pôsobí 4-piperidónom v zmesi anorganickej kyseliny a kyseliny octovej za získania 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)indolu.
Reakcia soli alkalického kovu kyseliny 2,5-dichlórbenzoovej so soľou alkalického kovu N-(4-fluórfenyl)glycínu sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote, bežne pri teplote medzi 80 ’C a refluxnou teplotou média, výhodne pri približne refluxnej teplote.
V špecifikácii a v nárokoch sa pod termínom vodné médium rozumie voda a voda, ku ktorej je pridané ďalšie rozpúšťadlo, ako napr. etylénglykol, ako reakčné médium. Výhodne sa používa voda v demineralizovanej, deionizovanej alebo destilovanej podobe.
Výhodnými soľami alkalických kovov sú soli lítia, sodíka alebo draslíka. Najvýhodnejšie použitie majú draselné soli.
Je dôležité, aby HCI, ktorá sa tvorí počas reakcie, bola neutralizovaná, z dôvodov zabránenia nežiadúcim vedľajším účinkom. Reakčné médium sa stane
-5alkalickým pridaním bázy, ako je napr. hydroxid alkalického kovu, octan alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu, hydrogenuhličitan alkalického kovu, fosfát alkalického kovu alebo citrát alkalického kovu. Výhodne sa ako uhličitan alkalického kovu, používa LÍ2CO3, Na2CO3 alebo K2CO3. Bežne sa v reakčných činidlách používa ten istý alkalický kov. Výhodnou bázou je uhličitan draselný. Množstvo bázy je výhodne väčšie ako je stechiometrické množstvo kyseliny 2,5-dichlórbenzoovej. Na druhej strane zvýšenie [OH-] môže spôsobovať hydrolýzu kyseliny 2,5dichlórbenzoovej, čím sa zníži výťažok. Preto je vhodné jednoduché postupné pridávanie bázy počas postupu.
Katalyzátorom môže byť akýkoľvek Cu(O)-katalyzátor, výhodne med’-bronz. Ten sa pridáva v katalytických množstvách. Špecifické množstvo nie je striktné a možno ho skúseným odborníkom v oblasti ľahko stanoviť.
Pomer medzi množstvami soli alkalického kovu N-(4-fluórfenyl)glycínu a soli alkalického kovu kyseliny 2,5-dichlórbenzoovej je bežne od 0,5 do 3,0, výhodne od 1,0 do 2,5 a najvýhodnejšie od 2,0 do 2,3 mol/mol. Prebytok N-(4-fluórfenyl)glycínu možno regenerovať.
Reakcia sa bežne uskutočňuje v minimálnom množstve vodného rozpúšťadla ešte technicky prijateľnom. Preto, výťažok sa zvyšuje znížením množstva rozpúšťadla. Množstvo vody je výhodne nižšie ako 10 ml/g kyseliny 2,5dichlórbenzoovej, výhodnejšie menej ako 5 ml/g, výhodnejšie menej ako 3,5 ml/g, najvýhodnejšie menej ako 2,5 ml/g.
Reakčná doba nie je veľmi striktná a je odborníkom v oblasti ľahko určiteľná.
Spracovávanie produktu pomocou zriedeného vodného roztoku kyseliny sa uskutočňuje jednoducho pridávaním prefiltrovanej reakčnej zmesi do zriedenej kyseliny, čím dôjde k precipitácii produktu. Produkt je možné ďalej purifikovať horúcim toluénom alebo rekryštalizáciou z vodného roztoku etanolu. Zriedeným vodným roztokom kyseliny je výhodne kyselina chlorovodíková.
Pri reakcii 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)indolu so 4-piperidónom je výhodnou anorganickou kyselinou kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová alebo kyselina chlorovodíková, ako napr. viac ako 30 % hmotn. vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, najmä koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Pod koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou sa rozumie vodný roztok HCI 37 % hmotn.
-6Ako 4-piperidón sa výhodne používa hydrochlorid 4-piperidón-hydrátu.
Reakcia má výhodne prebiehať pri prebytku hydrochloridu 4-piperidón-hydrátu. Výhodne sa používa viac ako 1,5 ekvivalentov 4-piperidónu na ekvivalent 5-chlór-1(4-fluórfenyl)indolu, výhodnejšie viac ako 1,75. Bežne sa používajú 2 ekvivalenty.
Je dôležité, aby kvôli dostatočnému výťažku bolo použité dostatočné množstvo kyseliny. Ak sa ako anorganická kyselina použije kyselina chlorovodíková, výhodne sa použije v množstve najmenej 2,5 ml koncentrovanej HCI na 1 g 5-chlór-1-(4fluórfenyl)indolu. Najvýhodnejší pomer je 3,5 ml až 5 ml koncentrovanej HCI na 1 g
5-chlór-1 -(4-fluórfenyl)indolu.
Množstvo kyseliny octovej má byť dostatočné z dôvodu technického uskutočnenia reakcie. Bežne sa používa najmenej 8 ml kyseliny octovej na 1 g 5chlór-1-(4-fluórfenyl)indolu. Výhodne je množstvo kyseliny octovej viac ako 10 ml kyseliny octovej na 1 g 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)indolu, najvýhodnejše 10 až 14 ml. Objemový pomer medzi kyselinou octovou a koncentrovanou HCI je výhodne 2:1 až 4:1
Reakcia sa bežne uskutočňuje pridávaním, po kvapkách, roztoku 5-chlór-1(4-fluórfenyl)indolu v horúcej kyseline octovej k hydrochloridu piperidón-hydrátu alebo zmiešaním týchto dvoch reakčných látok v zmesi kyseliny octovej a anorganickej kyseliny s následným refluktovaním. Reakčná doba je odborníkom v oblasti ľahko určiteľná.
Medziprodukt sa môže spracovať bežným spôsobom.
Ďalší spôsob výroby sertindolu zahŕňa cyklizáciu N-(4-fluórfenyl)-N-(2-karboxy4-chlórfenyl)glycínu na zodpovedajúci 3-acetoxy-indol za použitia anhydridu kyseliny octovej v prítomnosti octanu alkalického kovu, akým je octan sodný. 5chlór-1-(4-fluórfenyl)indol sa potom získa z 3-acetoxy-indolu redukciou a následnou elimináciou H2O. Vzniknutý 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)indol reaguje so 4-piperidónom podľa vyššie uvedeného postupu, vzniknutý 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)-3-(1,2,3,6tetrahydropyridín-4-yl)indol sa redukuje, aby vznikol 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)-3(piperidín-4-yl)indol, ktorý potom reaguje s 1-(2-chlóretyl)-2-imdazolidónom, aby vznikol sertindol. Alternatívne môže 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)indol najprv reagovať s 1-(2-chlóretyl)-2-imdazolidónom s následnou
-7redukciou, za vzniku sertindolu, ktorý možno izolovať ako kyslú adičnú soľ, napr. vínan, alebo ako voľnú bázu.
Soľ alkalického kovu kyseliny 2,5-dichlórbenzoovej a soľ alkalického kovu N(4-fluórfenyl)glycínu použité ako východzie látky sa vyrobia jednoducho z komerčne dostupnej kyseliny 2,5-dichlórbenzoovej a N-(4-fluórfenyl)glycínu, štandardnými spôsobmi.
Sertindol, ako bol získaný uvedeným postupom, môže zodpovedať opisu v US patente č. 5 112 838.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výroba N-(4-fluórfenyl)-N-(2-karboxyfenyl)glycínu
Suspenzia obsahujúca 2,5-dichlórbenzoan draselný (100 g, 0,44 molu, 1 ekv.), N-4-fluórfenyl)glycinan draselný (190 g, 0,92 molu, 2,1 ekv.), uhličitan draselný (36,2 g, 0,26 molu, 0,6 ekv. CO3), meď bronz (2,8 g, 0,04 molu Cu, 0,1 ekv.) a 250 ml demineralizovanej vody sa zohrievala v refluxe pod N2 atmosférou po dobu 20,5 h a potom bola ochladená na 50 °C.
K reakčnej zmesi, ktorá s výnimkou Cu-bronzu bola homogénna, sa pridalo 2,5 ml vody a 5 g aktívneho uhlia. Zmes sa nechala ochladiť za miešania počas 1 h a bola prefiltrovaná. Filtračný koláč sa premyl 2 x 125 ml vody. Filtrát sa vlial do zmesi ľadu (2 I) a 37 % vodného roztoku HCI (3 až 400 ml) sa opatrného miešania, pričom kryštalizoval tuhý produkt ako jemná, kryštalická, žltohnedá látka. Suspenzia sa miešala pri 75 až 80 °C po dobu 30 min, bola ochladená na 15 až 20 °C a bola prefiltrovaná a filtračný koláč sa premyl 500 ml vody a vysušil sa v prúde vzduchu cez noc pri 50 °C. Filtrát bol zozbieraný na regeneráciu N-4-fluórfenyl)glycinanu draselného.
Výťažok surového produktu: 113 g (80,3 %). 1.1.170 až 86 °C.
HPLC analýza: 84,2 % hmotn. produktu, 10,5 % hmotn. kyseliny chlórsalicylovej.
-820 g vyššie uvedeného suchého produktu sa ďalej purifikovalo suspendovaním v 200 ml toluénu a refluktovalo 30 min. Suspenzia sa nechala ochladiť na izbovú teplotu za miešania a potom bola prefiltrovaná. Filtračný koláč sa premyl toluénom (20 ml) a vysušil sa cez noc vo vákuu pri 50 °C.
Výťažok: 17,0 g, 1.1. 190-92 °C. Čistota > 98 %, na základe NMR analýzy.
Príklad 2
Výroba N-(4-fluórfenyl)-N-(2-karboxyfenyl)glycínu
21,0 kg 2,5-dichlórbenzoanu draselného sa vložilo do 180 I reaktora a pridalo sa 36,0 I vody. Zmes sa za miešania zohrievala dovtedy, kým sa v podstate všetky tuhé látky nerozpustili (teplota 60 až 70 °C) a pomaly sa pridalo 25,0 kg N-(4-fluórfenyl)glycinanu draselného. Zmes sa zohrievala, kým sa všetky látky nerozpustili, t.j. asi na 80 °C a pridala sa k zmesi 7,67 kg K2CO3, 582 g Cu-bronzu a 7 I vody. Spojená zmes refluktovala cez noc ( asi 15 h) a ochladila sa na 50 °C. Pridal sa 1 kg aktívneho uhlia suspendovaného v 5 I vody a potom sa pridalo 40 I vody. Zmes sa za chladenia miešala 1 h a prefiltrovala sa na nuči pokrytom filtrom. Filtračný koláč sa premyl 10 I vody a zelený filtrát sa počas asi 2 h pomaly vlieval do zmesi 22,5 I 37% HCl a 30 I vody za mierneho ohrievania (45 až 50 °C) a miešania. Zmes sa zohriala na 72 °C, bola ochladená na 25 °C a bola prefiltrovaná. Filtračný koláč sa premyl vodou (2 x 10 I) a vysušil sa na miskách cez noc pri 60 °C. Výťažok predstavovalo 26,7 kg svetložltej kryštalickej surovej látky.
Surový produkt, 26,7 kg sa preniesol do 200 I reaktora a pridalo sa 150 I toluénu a zmes sa zohrievala po refluxnú teplotu (90 °C) pod N2 vrstvou. Potom sa zmes nechala destilovať, kým sa nedosiahla teplota 110 °C (5 I destilátu). Pridalo sa 5 I toluénu a zmes refluktovala pri 110 °C 2 h, ochladila sa na asi 60 °C a nechala sa stáť cez noc pri 27 °C. Zmes sa prefiltrovala a filtračný koláč sa premyl toluénom (3 x 15 I) a vysušil sa, čím vzniklo 21,0 kg čistého hlavného produktu.
Príklad 3
1-(4-fluórfenyl)-3-acetoxy-5-chlórindol
-9N-(4-fluórfenyl)-N-(2-karboxyfenyl)glycín (717,1 g, 2,22 molu), octan sodný (36,4 g, 0,44 molu, 0,2 ekv.) a anhydrid kyseliny octovej sa vložili do 4I trojhrdlovej fľaše vybavenej mechanickým miešačom a refluxným kondenzátorom.
Suspenzia sa za miešania zohrievala po reflux. Reakčná zmes refluktovala 1 h a ochladila sa na izbovú teplotu na kúpeli ľad/voda. Homogénna suspenzia sa za miešania vliala do ľadu (2 I) a bola neutralizovaná koncentrovaným NaOH (asi 6 I) po pH 6-7. Počas neutralizácie sa teplota udržiavala pod približne 30 °C, čo si vyžadovalo pridanie ďalších 5-6 I ľadu. Takto produkt precipitoval a bol izolovaný filtráciou. Produkt sa dôkladne premyl 3 I vody a 2 I n-heptánu a vysušil sa cez noc vo vákuu pri 60 °C.
Výťažok: 600,5 g (89,1 %), 1.1. 109-12 °C.
Príklad 4
-(4-fluórfenyl)-5-chlórindol
1-(4-fluórfenyl)-3-acetoxy-5-chlórindol (100,0 g, 0,33 molu) sa rozpustil v 1000 ml EtOH. Počas ďalšej hodiny sa v refluxe po dávkach pridali pelety bórhydridu sodného. Reakčná zmes sa cez noc miešala v refluxe a ochladila sa na izbovú teplotu. Pridala sa koncentrovaná HCI ( asi 50 ml po pH 1) a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 1 h. Pridalo sa 200 ml demineralizovanej vody a vzniknutá suspenzia sa prefiltrovala. Filtračný koláč sa premyl ďalšími 50 ml vody a 10 ml EtOH. Produkt sa cez noc vysušil vo vákuu pri 50 °C.
Výťažok: 68,4 g (84,7 %), 1.1. 91-93 °C.
Príklad 5
Výroba 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)indolu
5-chlór-1-(4-fluórfenyl)indol (6,70 kg) a 4-piperidón-monohydrát hydrochlorid (8,38 kg) sa preniesli do 200 I reaktora pod vrstvou N2. Pridala sa kyselina octová (67 I) a reakčná zmes sa zohriala na 60 °C. Pridala sa koncentrovaná HCI (37 %, 33,5 I) počas 1/2 h a potom sa zmes zohriala na refluxnú teplotu (85 °C) a refluktovala 1 h (konečná teplota 95 °C). Po ochladení na 30 °C sa pridalo 33,5 I
-10acetónu a nasledovalo ďalšie ochladenie na 25 °C. Filtráciou, premytím (acetónom 20 I) a vysušením vo vákuu pri 60 °C sa získal hlavný produkt ako biely prášok, výťažok 8,94 kg.
Príklad 6
-[2-[4-[5-ch lór-1 (4-f luórfeny l)-1 -H-i ndol-3-y I]-1,2,3,6-tetrahydro-1 -py ridy l]ety IJ-2imidazolidinón
Zmiešali sa 5-chIór-1-(4-fluórfenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yI)indol (6,0 kg, 16,5 molu), 1-(2-chlóretyl)imidazolón (3,19 kg, 1,3 ekv.), uhličitan sodný (bezvodý) a metylizobutylketón (60 I). Reakčná zmes sa zohrievala pod vrstvou N2 a miešala sa do dosiahnutia teploty 90 až 95 °C a pri tejto teplote sa miešala cez noc. Ďalší deň sa ešte za horúca reakčná zmes prefiltrovala. Prístroj a filtračný koláč sa premyli ďalšími 2,5 I metylizobutylketónu. Spojené filtráty sa nechali cez noc kryštalizovať. Produkt bol izolovaný na nuči, bol premytý 7,5 I n-heptánu a vysušil sa cez noc vo vákuu pri teplote 60 °C.
Výťažok: 5,39 kg (74,5 %), 1.1. 146,4 °C.
Príklad 7
1-[2-[4-[5-chlór-1(4-fluórfenyl)-1-H-indol-3-yl]-1-pyridyl]etyl]-2-imidazolidinón-tartrát
1-[2-[4-[5-chlór-1(4-fluórfenyl)-1-/-/-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl]etyl]-2imidazolidinón (3,5 kg ) sa rozpustil v kyseline octovej (98-100 %, 29 I) za zohrievania po 40 °C. Pridalo sa aktívne uhlie a suspenzia sa miešala 1 h, nechala sa stáť cez noc a bola prefiltrovaná. Filtračný koláč sa premyl 6 I kyseliny octovej. Spojené filtráty sa vložili do 50 I hydrogeneračného reaktora, ktorý bol pokrytý N2. Pridalo sa 70 g PtO2, prístroj sa uzavrel a N2 prebublával 5 min. Hydrogenerácia sa uskutočňovala pri toku H2 (2,5 l/min) 8,25 h.
Dusík sa nechal prebublávať cez reakčnú zmes, pridalo sa aktívne uhlie a zmes sa prefiltrovala na nuči. Filtrát sa spojil so zodpovedajúcimi filtrátmi ďalších troch hydrogeneráciií (celkovo 14,53 kg východzej látky) a bol odparený vo vákuu pri asi 50 °C. Filtrát bol prepláchnutý pomocou 3x101 toluénu pri 50 až 60 °C. Zvyšok sa
-11 rozpustil v 146 I etanolu a k tejto suspenzii sa pri 40 °C pridala suspenzia 5,22 kg L(+) kyseliny vínnej v 16 I demineralizovanej vody za miešania. Suspenzia sa bez chladenia a miešania nechala stáť cez noc. Kryštalický vínan sa prefiltroval na nuči a premyl sa 15 I etanolu.
Surový vínan rekryštalizoval zo 190 I etanolu a 30 I demineralizovanej vody zohrievaním po teplotu varu (približne 78 °C). Suspenzia sa nechala bez chladenia a miešania kryštalizovať cez noc. Ďalší deň sa suspenzia ochladila na asi 18 °C a vinan sa odfiltroval, premyl sa 601 etanolu a cez noc sa vysušil prúdom vzduchu pri 60 °C.
Príklad 8
1-[2-[4-[5-chlór-1(4-fluórfenyl)-1-W-indol-3-yl]-1-piperidinyljetyl]-2-imidazolidinón
7,96 kg 1-[2-[4-[5-chlór-1(4-fluórfenyl)-1-H-indol-3-yl]-1-pyridyl]etyl]-2-imidazolidinón-tartrátu suspendovalo v 25 I demineralizovanej vody a pridalo sa 30 I dichlórmetánu. Celkovo sa pridali k suspenzii za miešania 3 I 27 % roztoku NaOH, pH=9. Zmes sa miešala 1 h (pH stále = 9), potom bola separovaná dichlórmetánová fáza.
Vodná fáza bola extrahovaná ďalšími 15 I dichlórmetánu. Spojené dichlórmetánové fázy boli vysušené pomocou NaSO4 a boli odparené. Produkt bol premytý pomocou 5 I acetónu, pridalo sa 35 I acetónu a suspenzia sa zohrievala po reflux. Kryštalický produkt sa celkom nerozpustil. Zohrievanie sa prerušilo a zmes sa nechala stáť cez noc za mierneho chladenia. Kryštalický produkt bol izolovaný na nuči, premyl sa ďalšími 5 I acetónu a vysušil sa cez noc v prúde vzduchu pri 60°C. Výťažok: 4,90 kg (83,2 %), 1.1.154,7 °C.
Claims (3)
1. Spôsob výroby N-(4-fluórfenyl)-N-(2-karboxy-4-chlórfenyl)glycínu, v y značujúci sa tým, že zahŕňa aryláciu kyseliny 2,5-dichlórbenzoovej s N-(4fluórfenyl)glycínom, katalyzovanú meďou, kde sa soli alkalického kovu kyseliny 2,5dichlórbenzoovej a soli alkalického kovu N-(4-fluórfenyl)glycínu použijú vo vodnom, alkalickom prostredí v prítomnosti katalyzátora medi podľa nasledovnej reakčnej schémy:
F a t v m. že reakcia sa kde M1 a M2 sú ióny alkalického kovu.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci uskutočňuje pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote medzi 80 °C a refluxnou teplotou média, najmä pri približne refluxnej teplote.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že reakčným médiom je voda alebo voda, ku ktorej sa pridáva ďalšie rozpúšťadlo.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že ako rozpúšťadlo sa používa voda.
5. Spôsob podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že množstvo vody je menšie ako 10 ml/g kyseliny 2,5-dichlórbenzoovej, výhodne menej ako 5 ml/g.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že množstvo vody je menšie ako 3,5 ml/g kyseliny 2,5-dichlórbenzoovej, výhodne menej ako 2,5 ml/g.
-137. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa t ý m, že ako soli alkalických kovov sa použijú soli lítia, sodíka alebo draslíka.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa použijú tie isté soli reakčných látok, výhodne draselné soli.
9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa t ý m, že bázou je uhličitan alkalického kovu, výhodne Li2CO3, Na2CO3 alebo K2CO3.
10. Spôsob podľa nároku 9, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že alkalický kov v uhličitane alkalického kovu je rovnaký ako alkalický kov reakčných činidiel.
11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa t ý m, že bázou je uhličitan draselný.
12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11,vyznačujúc i sa t ý m, že množstvo bázy je väčšie ako stechiometrické množstvo kyseliny 2,5dichlórbenzoovej.
13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa t ý m, že katalyzátorom je Cu-bronz.
14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa t ý m, že pomer medzi množstvami soli alkalického kovu N-(4.-fluórfenyl)glycínu a soli alkalického kovu kyseliny 2,5-dichlórbenzoovej je od 0,5 do 3,0, výhodne 1,0 až 2,5, najmä 2,0 až 2,3 mol/mol.
15. Spôsob výroby 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indolu, vyznačujúci sa tým, že na 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)indol so pôsobí 4-piperidónom v zmesi anorganickej kyseliny a kyseliny octovej.
-1416. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že 4-piperidón sa použije vo forme hydrochloridu 4-piperidón-hydrátu.
17. Spôsob podľa nároku 15 alebo 16, vyznačujúci sa tým, že použitou anorganickou kyselinou je kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová alebo kyselina chlorovodíková.
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že použitou anorganickou kyselinou je kyselina chlorovodíková.
19. Spôsob podľa nároku 15 alebo 16, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa použije najmenej 1,5 ekvivalentov 4-piperidónu na ekvivalent 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)indolu.
20. Spôsob podľa nároku 19, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa použije najmenej 1,75 ekvivalentov 4-piperidónu na ekvivalent 5-chlór-1-(4-fIuórfenyl)indolu.
21. Spôsob podľa nároku 20, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa použijú najmenej 2,0 ekvivalenty 4-piperidónu na ekvivalent 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)indolu.
22. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že kyselina chlorovodíková sa použije v množstve najmenej 2,5 ml HCI na 1 g 5-chlór-1 -(4-fluórfenyl)indolu.
23. Spôsob podľa nároku 15 alebo 16, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa použije najmenej 8 ml kyseliny octovej na 1 g 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)indolu.
24. Spôsob podľa nároku 23, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa použije najmenej 10 ml kyseliny octovej na 1 g 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)indolu.
25. Spôsob podľa nároku 24, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa použije najmenej 10 až 14 ml kyseliny octovej na 1 g 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)indolu.
-1526. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že pomer je 3,5 až 5 ml koncentrovanej HCI na 1 g 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)indolu.
27. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že pomer medzi kyselinou octovou a koncentrovanou HCI je 2:1 až 4:1 (objem/objem).
28. Spôsob výroby sertindolu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa výrobu N-(4-fluórfenyl)-N-(2-karboxy-4-chlórfenyl)glycínu spôsobom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, a/alebo 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)indolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 27.
29. Spôsob výroby sertindolu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
a) výrobu N-(4-fluórfenyl)-N-(2-karboxy-4-chlórfenyl)glycínu spôsobom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, pri ktorej na soľ alkalického kovu kyseliny 2,5dichlórbenzoovej pôsobí soľou alkalického kovu N-(4-fluórfenyl)glycínu vo vodnom, alkalickom prostredí v prítomnosti katalyzátora medi;
b) cyklizáciu N-(4-fluórfenyl)-N-(2-karboxy-4-chlórfenyl)glycínu na zodpovedajúci
3-acetoxy-indol za použitia zmesi anhydrid kyseliny octovej/octan alkalického kovu, výhodne octan sodný;
c) redukciu 3-acetoxy-indolu; a následnú
d) elimináciu H2O, čím vznikne 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)indol;
e) pôsobenie 4-piperidónu na 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)indol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 27 v zmesi kyseliny octovej a koncentrovanej HCI;
f) redukciu výsledného 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)indolu, za vzniku 5-chlór-1-(4-fluórfenyl)-3-(piperidín-4-yl)indolu;
g) pôsobenie 1-(2-chlóretyl)-2-imidazolidinónu na produkt z kroku f); alebo
h) pôsobenie 1-(2-chlóretyl)-2-imidazolidinónu na 5-chlór-1-(4-fluórfenyI)-3(1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)indol s následnou redukciou produktu, za vzniku sertindolu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4601197P | 1997-05-09 | 1997-05-09 | |
| DK53697 | 1997-05-09 | ||
| PCT/DK1998/000183 WO1998051685A1 (en) | 1997-05-09 | 1998-05-07 | Method of manufacturing sertindole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK152799A3 true SK152799A3 (en) | 2000-06-12 |
| SK285221B6 SK285221B6 (sk) | 2006-09-07 |
Family
ID=26064179
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1527-99A SK285221B6 (sk) | 1997-05-09 | 1998-05-07 | Spôsob výroby sertindolu a medziproduktov |
| SK54-2006A SK285410B6 (sk) | 1997-05-09 | 1998-05-07 | Spôsob výroby sertindolu a medziproduktov |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK54-2006A SK285410B6 (sk) | 1997-05-09 | 1998-05-07 | Spôsob výroby sertindolu a medziproduktov |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6335463B1 (sk) |
| EP (2) | EP1260511B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002515904A (sk) |
| KR (2) | KR100546477B1 (sk) |
| CN (2) | CN1301963C (sk) |
| AT (2) | ATE286047T1 (sk) |
| AU (1) | AU731835B2 (sk) |
| BG (1) | BG64007B1 (sk) |
| BR (1) | BR9808740A (sk) |
| CA (1) | CA2288334C (sk) |
| CZ (2) | CZ299015B6 (sk) |
| DE (2) | DE69821477T2 (sk) |
| DK (2) | DK1260511T3 (sk) |
| EA (1) | EA003248B1 (sk) |
| ES (2) | ES2234961T3 (sk) |
| HU (1) | HU226858B1 (sk) |
| IL (1) | IL132461A (sk) |
| IS (2) | IS2158B (sk) |
| NO (2) | NO325918B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ500700A (sk) |
| PL (1) | PL191174B1 (sk) |
| PT (2) | PT1260511E (sk) |
| SI (2) | SI0983264T1 (sk) |
| SK (2) | SK285221B6 (sk) |
| TR (2) | TR200003421T2 (sk) |
| UA (1) | UA61105C2 (sk) |
| WO (1) | WO1998051685A1 (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6489341B1 (en) | 1999-06-02 | 2002-12-03 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives |
| AR039116A1 (es) * | 2002-03-27 | 2005-02-09 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la manufactura de sertindol |
| CN1863752A (zh) * | 2002-08-02 | 2006-11-15 | 罗迪亚药业公司 | 铜催化的芳基化 |
| CN1918123A (zh) | 2004-01-30 | 2007-02-21 | 北京佗林医药科技有限公司 | 安络小皮伞提取物,哌啶酮衍生物及其制备抗高血压药物的用途 |
| KR100683274B1 (ko) * | 2004-02-12 | 2007-02-15 | 에스케이케미칼주식회사 | 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법 |
| US20070212412A1 (en) * | 2005-09-08 | 2007-09-13 | H. Lundbeck A/S | Stable solid formulation of sertindole |
| TW200821296A (en) * | 2006-06-01 | 2008-05-16 | Lundbeck & Co As H | Use of sertindole for the preventive treatment of suicidal behaviour |
| CN101362704B (zh) * | 2008-09-23 | 2012-04-18 | 上海医药工业研究院 | N-(4-氟苯基)-n-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸的制备方法 |
| CN101362748B (zh) * | 2008-09-23 | 2012-09-05 | 上海医药工业研究院 | 一种制备舍吲哚的方法 |
| CN101591330B (zh) * | 2009-06-29 | 2013-03-06 | 上海医药工业研究院 | 舍吲哚晶型及其制备方法 |
| CN101899036B (zh) * | 2010-07-22 | 2012-12-19 | 郑州大学 | 以烷基咪唑型离子液体为溶剂制备舍吲哚的方法 |
| CN103214463A (zh) * | 2013-03-30 | 2013-07-24 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种新的舍吲哚制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3131527A1 (de) * | 1981-08-08 | 1983-02-24 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| IT1271352B (it) * | 1993-04-08 | 1997-05-27 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale |
| DE19532054A1 (de) * | 1995-08-31 | 1997-03-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von N-Carboxymethylen-4-chlor-anthranilsäure, sowie deren Dialkylestern |
-
1998
- 1998-05-07 SK SK1527-99A patent/SK285221B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 AT AT02018748T patent/ATE286047T1/de active
- 1998-05-07 SI SI9830608T patent/SI0983264T1/xx unknown
- 1998-05-07 PT PT02018748T patent/PT1260511E/pt unknown
- 1998-05-07 CN CNB2003101046201A patent/CN1301963C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-07 EA EA199901021A patent/EA003248B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 DE DE69821477T patent/DE69821477T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-07 JP JP54871198A patent/JP2002515904A/ja not_active Ceased
- 1998-05-07 US US09/423,096 patent/US6335463B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-07 ES ES02018748T patent/ES2234961T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-07 BR BR9808740-1A patent/BR9808740A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-07 NZ NZ500700A patent/NZ500700A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 PT PT98919090T patent/PT983264E/pt unknown
- 1998-05-07 IL IL13246198A patent/IL132461A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 AT AT98919090T patent/ATE258929T1/de active
- 1998-05-07 PL PL336578A patent/PL191174B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 CZ CZ20050518A patent/CZ299015B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 DK DK02018748T patent/DK1260511T3/da active
- 1998-05-07 EP EP02018748A patent/EP1260511B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-07 SK SK54-2006A patent/SK285410B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 EP EP98919090A patent/EP0983264B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-07 TR TR2000/03421T patent/TR200003421T2/xx unknown
- 1998-05-07 ES ES98919090T patent/ES2213897T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-07 SI SI9830747T patent/SI1260511T1/xx unknown
- 1998-05-07 AU AU72062/98A patent/AU731835B2/en not_active Ceased
- 1998-05-07 CA CA002288334A patent/CA2288334C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-07 CN CNB988048353A patent/CN1243001C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-07 WO PCT/DK1998/000183 patent/WO1998051685A1/en not_active Ceased
- 1998-05-07 HU HU0003365A patent/HU226858B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 CZ CZ0396099A patent/CZ298509B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 TR TR1999/02759T patent/TR199902759T2/xx unknown
- 1998-05-07 DE DE69828454T patent/DE69828454T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-07 KR KR1019997010319A patent/KR100546477B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-07 DK DK98919090T patent/DK0983264T3/da active
- 1998-05-07 KR KR1020057015729A patent/KR100627616B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-05 UA UA99116293A patent/UA61105C2/uk unknown
-
1999
- 1999-10-19 IS IS5222A patent/IS2158B/is unknown
- 1999-11-04 BG BG103857A patent/BG64007B1/bg unknown
- 1999-11-08 NO NO19995457A patent/NO325918B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-15 IS IS8468A patent/IS2324B/is unknown
-
2007
- 2007-12-03 NO NO20076208A patent/NO331924B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101342241B1 (ko) | 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 제조 방법 | |
| NO331924B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 5-klor-1-(4-fluorfenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol | |
| EP2608791B1 (en) | A process for the preparation of imatinib base | |
| JP6027529B2 (ja) | 新規方法 | |
| CA2486883C (en) | Method of manufacturing sertindole | |
| CA2368024A1 (en) | Process for preparing [s-(r*,s*)]-.beta.-[[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridinepropanoic acid and derivatives | |
| CN117229216A (zh) | 一种恩赛特韦中间体的制备方法 | |
| KR20180123851A (ko) | 신규 결정형 레날리도마이드 및 이의 제조방법 | |
| HRP980395A2 (en) | Method of manufacturing sertindole | |
| MXPA99010191A (en) | Method of manufacturing sertindole | |
| HK1029583B (en) | Method of manufacturing sertindole | |
| Li et al. | Process Optimization in the Synthesis of Sertindole using Alkylimidazolium-based Ionic Liquids as Solvents for N-alkylation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20130507 |