[go: up one dir, main page]

SK1592001A3 - Process for preparing n,n,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)- imidazo-[1,2-a]-pyridine-3-acetamide and salts thereof - Google Patents

Process for preparing n,n,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)- imidazo-[1,2-a]-pyridine-3-acetamide and salts thereof Download PDF

Info

Publication number
SK1592001A3
SK1592001A3 SK159-2001A SK1592001A SK1592001A3 SK 1592001 A3 SK1592001 A3 SK 1592001A3 SK 1592001 A SK1592001 A SK 1592001A SK 1592001 A3 SK1592001 A3 SK 1592001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
reaction
methyl
pyridine
imidazo
Prior art date
Application number
SK159-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK283652B6 (sk
Inventor
Rafael Labriola
Original Assignee
Sint Quimica Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8304817&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK1592001(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sint Quimica Sa filed Critical Sint Quimica Sa
Publication of SK1592001A3 publication Critical patent/SK1592001A3/sk
Publication of SK283652B6 publication Critical patent/SK283652B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

a]pyridín-3-acetamidu a jeho solí
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy N,N,6-trimetyl-2-(4metyl f enyl) imidazo-[1,2-a] pyridín-3-acetamidu a jeho solí.
Doterajší stav techniky
N, N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2-a]pyridín-3acetamid je látka, ktorá sa klinicky prejavuje ako hypnotikum [P. George a kol. - Actual. Chim. Thér. 18,, 215 (1990), P. George a kol. - Imidazopyridines in Sleep Disorders -De. J.P. Sauvanet, S.Z.Langer a P. L. Moselli - Raven Press - New York, 1988, str. 11], ktoré je charakteristické tým, že nepatrí do skupiny benzodiazepínov tvoriacich doposiaľ podstatu väčšiny účinných látok (liečiv) s touto aktivitou.
Táto látka má štruktúrny vzorec I ch3
H3C r
CON(CH3)2
I.
····
Sú známe spôsoby prípravy N,N, ú-trimetyl-2-(4k I 1 metylfenyl)imidazo-[1,2-a]pyridín-3-acetamidu obecného vzorca I [európske patenty EP 50563 a 251589 a francúzsky patent 2600650], pri ktorých sa táto látka pripraví uvedením imidazo[1,2-a]pyridínu obecného vzorca II do reakcie s acetalom N,Ndimetylglyoxamidov obecného vzorca III
v ktorých R značí obecného vzorca IV alkylovú skupinu, za vzniku hydroxyamidu bez prechodu cez esterový medziprodukt.
IV
K ’vŕ '?: t
V ίκ* 4.V * i 1 4»< } ’V, &r f·* 4
/.J ’>*’ ‘
t ** ·
Podstata vynálezu • 0 000·
0 · • 0 • · 0 0 0
0000 00
‘ .Ú
Vynález sa teda týka spôsobu prípravy zlúčeniny obecného vzorca I, ktorý spočíva v uvedení 2-amino-5-metylpyridínu obecného vzorca V do reakcie s 4-metylhalogénacetofenónom obecného vzorca VI za vzniku 6-metyl-2-(4-metylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridínu obecného vzorca II.
V.
c-=o
VI, x—-ch2 — í?
VIL
Prvý krok reakcie vedúci k získaniu 4-metylhalogénacetofenónu obecného vzorca VI z haLogenidu kyseliny obecného vzorca VII, v ktorom X značí atóm chlóru alebo atóm brómu, sa prevádza v toluénu za pridania Lewisovy kyseliny, napríklad chloridu hlinitého alebo chloridu železitého, ako katalyzátoru.
Teplota musi byť nižšia ako 10°C.
Druhý krok sa prevádza v alkalickom médiu pridaním bázy, akou je napríklad hydrogénuhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan draselný, do rozpúšťadla, do ktorého sa pridá alkohol obsahujúci jeden až tri atómy uhlíka.
ι/£$·.$· 'e •M K . » · ·· ···· ····
··
Reakčná teplota sa pohybuje v rozmedzí od 40 °C doi70lC.
. »Jf* * · Λ-%ν,
6-Metyl-2- (4-metylfenyl) imidazo- f 1,2-a] pyridín obecného vzorca II sa uvedie do reakcie s metylglyoxalátom obecného vzorca VIII alebo jeho metylhemiacetálom obecného vzorca IX za vzniku hydroxyesteru obecného vzorca X.
CHO i
O2CH3
HO \
H3C</
CH—C02CH3 viii.
prevádza v rozpúšťadle, napríklad dichlórmetán,
Táto reakcia sa halogénovaný uhľovodík,
IX.
ktorým je chloroform,
1,2-dichlóretán alebo trichlóretylén, pri teplote 40°C až
70°C.
Hydroxylová skupina sa odstráni substitúciou atómom chlóru cez reakciu s imínovou soľou pripravenej reakciou tionylchloridu a dimetylformamidu. Pripravená halogénovaná zlúčenina obecného vzorca XI sa bez izolácie redukuje na ester obecného vzorca XII.
Xi,
XII, i x?, - ίβ ·χ · κ:
f- * .
V Μ '
···· ·
Je treba poznamenať, že medziprodukty obecného vzorca^ľX, XI a XII, získané pri prevádzaní spôsobu prípravy zlúčeniny obecného vzorca I podía vynálezu, sú nové a doposiaľ neboli v literatúre popísané.
Zlúčenina obecného vzorca XI sa pripraví v halogénovom rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán, chloroform alebo 1,2-dichlóretán, pri reakčnej teplote 0°C až 30°C. Reakcie zlúčeniny obecného vzorca XI vedúce k získaniu zlúčeniny obecného vzorca XII sa prevádza vo vyššie popísanom rozpúšťadle pridaním redukčnej látky, akou je napríklad hydrosulfid sodný alebo nátrium sulfoxylát-formaldehyd.
Reakčná teplota sa musí pohybovať v rozmedzí od 10°C do
50°C,
Reakcia zlúčeniny obecného vzorca XII s dimetylamínom v polyhydroxylovanom rozpúšťadle, napríklad v etylénglykolu alebo propylénglykolu, poskytne amid obecného vzorca I.
Amid obecného vzorca I sa rozpustením v alkoholu, akým je napríklad metanol, etanol alebo izopropanol, a pridaním roztoku kyseliny, akou je napríklad kyselina vínna, kyselina oxalová alebo kyselina octová, v rovnakom rozpúšťadle prevedie na odpovedajúce soli. Molárny pomer pridanej kyseliny k amidu sa pohybuje od 0,4:1 do 1:1.
Pri prevádzaní vyššie popísaných príprav podľa vynálezu je použitie metylesteru kyseliny glyoxylovej obecného vzorca VIII alebo jeho metylhemiacetálu obecného vzorca IX výhodnejšie ako použitie zlúčeniny obecného vzorca III, pretože tieto látky sú lahšie dostupné a ekonomicky výhodné.
Spôsob podľa vynálezu taktiež nevyžaduje použitie nebezpečných rozpúšťadiel akými su napríklad izopropyléteŕ, a itvrovnako tak nevyžaduje izoláciu chlórovanej zlúčeniny obecňého vzorca XI, čo celý výrobný proces zjednodušuje.
Ďalšou dôležitou odlišnosťou spôsobu podľa vynálezu je použitie chlórimínovej soli obecného vzorca XIII ako reakčného činidla pre získanie chlóresteru obecného vzorca XI.
+/CH3
Cl-CH-N^ ClIX.
Toto reakčné činidlo možno použiť za miernejších a teda aj selektívnejších podmienok, ktoré sa odrazia v celkovom výkone a najmä v čistote získaných produktov. Amid obecného vzorca I sa získa vo forme bezfarebných kryštálov a 73% výťažku v prípade transformácie hydroxyesteru obecného vzorca X na ester obecného vzorca XII.
Sulfoxylát sodný medziproduktu obecného ekonomickejším redukčným použitý vzorca činidlom pre redukciu chlórovaného XI je jednoduchším a ako borohydrid sodný.
Príklad prevedenia vynálezu
Nasledujúce príklady, ktoré majú iba ilustratívny charakter nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
Μ*· ·· ····
Príklad 1
6-Metyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2-a)pyridín (II)
Do 501itrového reaktora sa za miešania umiestnil toluén i
(9,4 1) a chlorid hlinitý (3,10 kg,.
Potom, čo vnútorná teplota suspenzie dosiahla hodnoty 0°C až 5°C, sa do tejto suspenzie začal pridávať roztok abrómacetylbromidu (21) v toluénu (2,8 1). Vnútorná teplota sa udržovala pod 10°C. Po pridaní celého objemu sa vnútorná teplota udržovala po dobu 45 min v teplotnom rozmedzí 2°C až 10°C.
Potom sa pozvoľna pridala voda (13,2 1) tak, aby vnútorná teplota nepresiahla 50°C a v miešaní sa pokračovalo ďalšiu hodinu. Jednotlivé fázy sa oddelili.
Vodná fáza sa opäť extrahovala toluénom (3,6 1), organické fázy sa zlúčili a prepláchli vodou (5 1), 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného (4 1), opäť vodou ( 4 1) a na záver nasýteným roztokom chloridu sodného (4 1).
Získaný produkt sa podrobil chromatografickej analýze na tenkej vrstve silikagélu s fluorescenčným indikátorom, pri ktorej sa ako elúčna sústava použil benzén a etylacetát v pomere 9:1.
Získaná organická fáza obsahujúca medziprodukt obecného vzorca VI, v ktorom X znamená atóm brómu, sa umiestnila do 501itrového reaktora a ohriala na vnútornú teplotu približne 30°C. Potom sa pridal hydrogenuhličitan sodrý ( 2,08 kg, a roztok 2-amino-5-metylpyridínu ( 2,63 kg) v metáne ( 4,5 1).
Po pridaní celého objemu sa suspenzie ohriala na vnútornú teplotu 58 až 62 eC a pri tejto teplote sa udržovala 3 hodiny.
'í* V'
Reakčná zmes sa analyzovala vyššie popísanou chromatografiou na tenkej vrstve.
Po ukončení reakcie sa suspenzia ochladila a vákuovo filtrovala. Pevná látka sa prepláchla metanolom ( 2x 2,5 1 a lx 1,5 1), a následne horúcou vodou ( lx 16,6 1) a vodou, ktorá mala izbovú teplotu ( lx 3 1) . Získaný produkt sa sušil prúdom vzduchu v peci zohriatej na 60°C dokial sa nedosiahlo konštantnej hmotnosti, maximálne 10 hodín.
Týmto spôsobom sa získalo 3,8 kg ( 70,2 % výťažok) mierne
nažítlej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 208 °C
až 208,5 °C, ktorá obsahovala 99,3 % titulnej zlúčeniny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) : 7,83 ( 3H, d); 7,71 ( 1H, s);
7,51 ( 1H, d); 7,23 ( 2H, d); 6,99 ( 1H, dd); 2,38 ( 3H, s);
2,30 ( 3H, s).
IR ( KBr) (cm)1 : 3131-2860; 1645, 5; 1485, 4; 1423,7;
1346,5; 825,7; 806, 4; 735,0.
MS ( 70 eV) m/e (%) : 223 (16,3); 222 (100); 221 (18,9);
220 (3,4) ; 92 (5,9) ; 65 (5,1) .
Príklad 2
6-Metyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2-a]pyridín-3-(ahydroxy)metylacetát (X)
Do 501itrového reaktora obsahujúca 1,2-dichlóretán ( 11 1) sa za miešania pridal medziprodukt obecného vzorca II ( 3,34 kg) a následne bezvodný octan sodný ( 0,308 kg).
·· • · · »«·· MT, ·· · sa za miešania pridal . roztok vzorca VIII (1,6 kg) v 1,2Do získanej zmesi metylglyoxalátu obecného dichlóretáne (51).
Zmes sa začala ohrievať a ohrievala sa až do dosiahnutia vnútornej teploty 55 °C, pri ktorej sa miešala nasledujúce 3 hodiny. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou tenkovrstvej chromatografie na silikagéle, pri ktorej sa ako elučná sústava použil etylacetát a cyklohexán v pomere 6:4.
Po ukončení reakcie sa reakčná zmes začala ochladzovať.
_ Ochladená suspenzia sa vákuovo filtrovala a poskytla pevnú látku, ktorá sa prepláchla 1,2-dichlóretánom (lx 3,5 1 a lx 1,5 1) a následne vodou { lx 13,4 1 a lx 3,4 1).
Produkt sa sušil v prúde vzduchu v peci vyhriatej na 60 °C až do dosiahnutia konštantnej hmotnosti.
Týmto spôsobom sa získalo 4,31 kg ( 92,5 % výťažok) bezfarebnej pevnej látky s teplotou topenia 205°C, pri ktorej dochádza k rozkladu.
s 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm,: 7,99 ( 1H, s, ; 7,53 ( 2H, d) ;
7,47 ( 1H, d); 7,18 ( 2H, d); 7,04 ( 1H, d, ; 5,80 ( 1H, s, ;
• 4,05-4,3 (1H, sa);3,71 ( 3H, s) ; 2,38 (3H, s); 2,31 (3H( r S,
IR ( KBr, (cm)1 : 3447,3; 1749, 7; 1452, 6; 1387, f 0; 1198,0;
1151,7; 1084,2; 823,7; 796,7.
MS ( 70 eV) m/e (%, : 311 (2.0); 310 (9.0); 252 (19.7); 251 (100); 223 (3.6); 222 (2.0); 103 (1.1); 92 (4.4); 65 (2.8).
Príklad 3 • ·
6-Metyl-2- (4-metylfenyl) imidazo-[1,2-a]pyridín-3- (ahydroxy)metylacetát (X)
Do 6001itrového reaktora obsahujúceho dichlórmetán (260 1) sa za miešania pridal medziprodukt obecného vzorca II (95 kg) a potom bezvodný octan sodný (8,8 kg).
Potom sa za miešania pri izbovej teplote pridal roztok metylhemiacetáletylglyoxalátu obecného vzorca IX (75 kg) (62
D .
Reakčná zmes sa začala ohrievať a ohrievala sa až do dosiahnutia 40°C až 42°C a pri tejto teplote sa miešala po dobu nasledujúcich 4 hodín. Reakčná zmes sa analyzovala tenkovrstvou chromatografiou na silikagéle, pri ktorej sa ako elučná sústava použil etylacetát a cyklohexán v pomere 6:4.
Po ukončení reakcie sa reakčná zmes ochladila na teplotu
5°C.
Ochladená suspenzia sa potom odstreďovala a získaná pevná látka sa prepláchla dichlórmetánom.
Získaný produkt sa sušil v prúde vzduchu pri izbovej teplote. Pevná látka sa pri 28 ’C suspendovala vo vode (355
1). Získaná suspenzia sa opäť odstreďovala za súčasného preplachovania vodou. Týmto spôsobom sa získalo 121,4 kg (91,5% výťažok ) produktu s rovnakými vlastnosťami ako mal produkt z príkladu 2.
Príklad 4 η
.7 “S
6-Metyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2-a]pyridín-3-metylaceťát (XII)
Do 501itrového reaktora sa umiestnil chloroform (9,6 1) a tionylchlorid (2,02 1). miešania sa pridal v chloroformu (4,0 1)
Obsah reaktora sa ochladil na 5°C a za roztok dimetylformamidu (2,0 1)
Reakcia mala exotermický priebeh a reakčná zmes dosiahla izbovej teploty.
Pri tejto teplote sa reakčná zmes miešala 45 min, merané od okamihu, kedy sa zahájilo pridávanie jednotlivých látok do reaktora.
Reakčná zmes sa ochladila na vnútornú teplotu 5°C až 10 °C a za miešania sa po velkých častiach pridal medziprodukt obecného vzorca X (6,0 kg) spoločne s ďalším chloroformom (3,3
D ·
V miešaní pri izbovej teplote sa pokračovalo ďalšie dve hodiny.
Potom sa po velkých častiach pridal nátrium sulfoxylátaldehyd (Rongalite) a v miešaní pri teplote 38 °C až 40 °C sa pokračovalo ďalšie 2 hodiny.
Reakčná zmes sa ohriala na 50 °C, pridaL sa metanol (20 1), reakčná zmes sa pri tejto teplote prefiltrovala a zrazenina sa prepláchla metanolom.
Filtrát sa zahustil destiláciou za zníženého tlaku na objem približne 13 1 za súčasného odstránenia chloroformu s metanolom.
I
·· ····
Potom sa pridala voda (6 1) a zmes sa ohriala naPo prefiltrovaní sa filtrát ochladil na 40 °C a do^takto ochladeného filtrátu sa pridal 10% roztok hydroxidu sodného (hmotn./obj.> s cieľom nastaviť pH 10 až 11.
Produkt sa ochladil a prefiltroval.
Táto surová vlhká a pevná látka sa kryštalizovala s metanolom (20 1) horúcou filtráciou v uhlíku (0,1 kg), pridala sa voda (19 1) a zmes sa ochladila.
Získaný produkt sa teplota zvyšovala až na sušil prúdom vzduchu 60 °C.
v peci, kde sa
Týmto spôsobom sa získalo 4,16 kg (73,1% výťažok) pevnej látky s teplotou topenia 133°C až 135°C.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 7,83 ( 1H, s); 7,70 ( 2H,
d); 7,55 ( 1H, d); 7,27 ( 2H, d); 7, 06 ( 1H, dd); 4,02 ( 2H,
s); 3,76 ( 3H, s); 2,40 (3H, s); 2,35 (3H, s) .
IR ( KBr) (cm)1 : 1726, 6; 1392,8; 1331,1; 1228 8;
1176,8. MS ( 70 eV) m/e (%) : 296 (2,0) ; 295 (14,0); 294
(65,5) ; 237 (3,9); 236 (42, 6); 235 (100) ; 233 (10,4); 221
(2,0); 220 (11,5); 219 (20,7); 92 (31 ,2); 86 (8,0); 84 (11, 2) ;
65 (16) .
Príklad 5
N,N,6-Trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2-a]pyridín-3acetamid (I)
Do reaktora z nerezovej oceli s kapacitou 50 litrov, ktorý je určený pre prácu za zvýšeného tlaku a ktorý obsahoval 39% * •‘(.Tkl.íd ·· ····
J·;· · · * · · · · ’··* · (7,6 ,· • · · ···♦ ·· roztok dimetylamínu v etylénglykolu (hmotn./hmotn.) sa pozvolna za miešania pridal medziprodukt obecného vzorcá .
XII (3,125 kg).
Reaktor sa uzatvoril a ohrial na teplotu 55 °C až 65 °C tak, že tlak nepresiahol 24,1.104 Pa.
Po troch hodinách sa chromatografiou na tenkej vrstve (silikagélové platne s fluorescenčným indikátorom; elučná sústava: cyklohexán:metylchlorid:dietylamín (7:2:1) overilo ukončenie reakcie.
Suspenzia sa ochladzovala dokial sa nezrušil tlak v reaktore a potom sa preliala cez vodu (12 1), ktorá sa nachádzala v nádobe z nehrdzavejúcej oceli opatrenej mechanickým miešadlom. Do nádoby sa naliali ďalšie 4 1 vody a reaktor sa vyčistil. Suspenzia sa ochladila na 10 °C, prefiltrovala a prepláchla vodou (2x 3 1).
Získaný produkt sa sušil v prúde vzduchu pri teplote 60°C, dokial nedosiahol konštantnej hmotnosti.
Surová pevná látka sa rekryštalizovala z acetonitrilu (17
1) .
Získaný produkt sa ochladil, prefiltroval, prepláchol a sušil v peci ohriatej na 60 °C prúdom vzduchu až do dosiahnutia konštantnej hmotnosti.
Týmto spôsobom sa získalo 2,84 kg (87% výťažok) bezfarebného produktu s teplotou topenia 195 °C až 197 °C.
'14 k' ·· ·*»· ; M • · ·
v ···· • ·
1H-NMR (CDCl3) : .5 (ppm) : 7,98 ( 1H, s) ; 7,55
7,52 ( 1H, d); 7,26 ( 2H, d); 7,04 ( 1H, dd); 4,07
2,94 ( 3H, s); 2,88 (3H, s); 2 ,40 (3H, s); 2,35 (3H,
13C-NMR (CDCI3) (zo zrušením väzby Hi
páse):166,161; 143,959; 143,682; 137,187; 131,717; 129,139;
128,217; 127,230; 121,990; 121,449; 116,355; 113,560; 37,288; 35,632; 29,973; 21,079; 18,249.
IR ( KBr, (cm)1 : 2980-3005; 1635,9; 1138,2; 825,7;
794,8.
MS ( 70 eV) m/e (%): 309 (5,0); 308 (41,2); 307 (100); 236 (68,2); 235 (71,9); 233 (22,9); 222 (2,1); 221 (4,8); 220 (27,4); 219 (51,4); 92 (51,6); 65 (37,9).
ELEMENTÁRNA ANALÝZA:
NAJDENE: VYRÁTANÉ i
C: 74, 36 % C: 74,24 %
H: 6,92 % H: 6,89 %
N: 13,56 % N: 13,67 %
Príklad 6
N,N,6-Trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2-a]pyridín-3acetamid-[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioát (2:1)
Do 501itrového reaktora naplneného metanolom (25 1) sa pridala zlúčenina obecného vzorca I (2,44 kg).
Reakčná zmes sa ohrievala, dokial nedošlo k rozpusteniu všetkých pevných látok a do získaného roztoku sa pridal roztok kyseliny L-(+)vínnej (0,6 kg) v metanole ( 4,5 1).
Získaný produkt sa zahustil destiláciou do objemu približne 18 1, ochladil a za premývania rovnakým rozpúšťadlom prefiltrovalo.
ľ
Produkt sa sušil v prúde vzduchu, ktorého teplota sa postupne zvyšovala na približne 60 °C.
Týmto spôsobom sa získalo 2,82 kg (93% .výťažok) referenčnej zlúčeniny s teplotou topenia 193 °C až 195 °C, pri ktorej dochádzalo k rozkladu.
IR ( KBr) (bezvodná forma) (cm)1 : 16,45,5; .1404, 4;
1344,6; 1275,1; 1147,8; 1138,2; 1115,0; 1076,4; 1022,4; 918,3; 825,7; 794,8; 719,6; 621,2; 600,0.
ELEMENTÁRNA ANALÝZA:
NÁJDENÉ: C: 66, 06 %
VYRÁTANÉ: C: 65,97 %

Claims (4)

1. Spôsob prípravy N,Nz6-trimetyl-2-(4-metylfenyl) iníidazo(1,2-a]pyridín-3-acetamidu obecného vzorca I vyznačený obecného vzorca X tým, že zahrnuje redukciu hydroxyesteru reakciou hydroxyesteru obecného vzorca X v dimetylformamidu a následne jeho uvedením do reakcie s imínovou solou obecného vzorca XIII pripravenou in situ reakciou tionylchloridu s dimetylformamidom +x™3 „r ci-ch-n^ cr
C x///) ·· ···· a následnou redukciu vhodným redukčným činidlom za 'Vzniku esteru obecného vzorca XII
H3C ch3 (x/l) ktorý- sa následne uvedie do reakcie s dimetylaminom v polyhydroxylovanom rozpúšťadle a pri vhodnej teplote
2. Spôsob podía nároku 1 vyznačený tým, že sa ako vhodné redukčné činidlo pre prípravu esteru pbecného vzorca XII použije redukčné činidlo zvolené z množiny zahŕňajúce nátriumsulfoxilát-formaldehyd alebo hydrogensiričitan sodný a získaný ester sa uvedie do reakcie s dimetylaminom v polyhydroxylovanom rozpúšťadle, akým je etylénglykol alebo propylénglykol, pri teplote 30 °C až 70 °C.
3. Spôsob podía nároku 1 vyznačený tým, že sa uvedený 6-metyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2-a]pyridín-3(a-hydroxy)metylacetát obecného vzorca X získa uvedením zlúčeniny obecného vzorca II do reakcie s metylglyoxalátom obecného vzorca VIII alebo jeho metylhemiacetálom obecného vzorca IX
VIII.
CHO
I
CO2CH3 nebo
ΗΟχ ZCH—CO2CH3 H3CO_
IX.
v chlórovanom rozpúšťadle, akým je chloroform, 1,2-dichlóretán alebo trichlóretylén, pri teplote 40°C až 70 °C.
4. Spôsob podľa nároku 2 vyznačený tým, že 6-metyl-2-(4-metylfenyl) imidazo[1, 2-a]pyridín obecného vzorca II je reakčným produktom reakcie 2-amino-5-metylpyridínu
obecného vzorca VI vzorca V a a-halogén-4-metylacetofenónu obecného (X - Cl alebo Br) V. ch3 ^NH2 jQí P ·' > C-=O • | CH2X
ktorá sa prevádza v toluéne a alkohole s jedným až 3 atómami uhlíka pridaním bázy, akou je hydrogenuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný, pri reakčnej teplote 40 °C až 70°C.
ÍÍ??ÍÍ··:
vyznačený tým, že sa volná báza obecného vzorca I uvedie do reakcie s kyselinou, akou je kyselina vinná, kyselina oxalová alebo kyselina octová, v alkohole, akým je metanol, etanol alebo izopropanol, ako rozpúšťadle, pritom molárny pomer kyseliny k báze sa pohybuje od 0,4:1 do 1:1, a získaná sol sa kryštalizuje so stupňom čistoty vhodným pre využitie v humánnej medicíne.
SK159-2001A 1998-08-06 1999-08-04 Spôsob prípravy N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2- a]pyridín-3-acetamidu a jeho solí SK283652B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009801694A ES2151834B1 (es) 1998-08-06 1998-08-06 Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales.
PCT/ES1999/000250 WO2000008021A2 (es) 1998-08-06 1999-08-04 Procedimiento para preparar n,n,6- trimetil-2- (4-metilfenil)- imidazo-[1,2-a] -piridina-3- acetamida y sus sales

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK1592001A3 true SK1592001A3 (en) 2001-12-03
SK283652B6 SK283652B6 (sk) 2003-11-04

Family

ID=8304817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK159-2001A SK283652B6 (sk) 1998-08-06 1999-08-04 Spôsob prípravy N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2- a]pyridín-3-acetamidu a jeho solí

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6407240B1 (sk)
EP (1) EP1104765B2 (sk)
JP (1) JP3544944B2 (sk)
KR (1) KR100492054B1 (sk)
AT (1) ATE234836T1 (sk)
AU (1) AU750302B2 (sk)
CA (1) CA2339594C (sk)
CZ (1) CZ292446B6 (sk)
DE (1) DE69906088T3 (sk)
DK (1) DK1104765T4 (sk)
ES (2) ES2151834B1 (sk)
HR (1) HRP20010158B1 (sk)
HU (1) HUP0102936A3 (sk)
IL (1) IL141133A (sk)
IS (1) IS5839A (sk)
NO (1) NO319780B1 (sk)
NZ (1) NZ510310A (sk)
PL (1) PL195888B1 (sk)
PT (1) PT1104765E (sk)
RS (1) RS50103B (sk)
RU (1) RU2221797C2 (sk)
SI (1) SI1104765T2 (sk)
SK (1) SK283652B6 (sk)
WO (1) WO2000008021A2 (sk)
ZA (1) ZA200101294B (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2151834B1 (es) † 1998-08-06 2001-08-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales.
ATE304540T1 (de) * 1999-11-22 2005-09-15 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Verfahren zur herstellug von 6-methyl-2-(4- methylphenyl)imidazo(1,2-a)pyridin-3-(n,n- dimethylacetamid) und zwischenprodukte
IT1318624B1 (it) * 2000-07-14 2003-08-27 Dinamite Dipharma S P A In For Processo per la preparazione di 2-fenil-imidazo (1,2-a)piridin-3-acetammidi.
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
JP4498923B2 (ja) * 2002-07-15 2010-07-07 サイノファーム タイワン リミテッド イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−アセトアミド類の調製方法
EP1575952B1 (en) 2002-12-18 2009-02-18 Mallinckrodt Inc. Synthesis of heteroaryl acetamides
US7498439B2 (en) * 2004-06-22 2009-03-03 Mallinckrodt Inc. Synthesis of heteroaryl acetamides from reaction mixtures having reduced water content
CA2624340A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-12 Mallinckrodt Inc. Process for preparing zolpidem hemitartrate and tartrate polymorphs
EP1803722A1 (en) * 2006-01-03 2007-07-04 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof
US20080145425A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Pliva Research & Development Limited Pharmaceutical composition of zolpidem
CN103360387B (zh) * 2012-03-28 2016-12-14 江苏豪森药业集团有限公司 一种制备化合物唑吡坦的方法
CN104610253B (zh) * 2015-01-26 2016-11-16 郑州大学 2‑三氟甲基‑2‑羟基‑2‑(2‑芳基吡啶并[1,2‑α]咪唑)乙酸酯类化合物
CN114105974A (zh) * 2020-08-27 2022-03-01 鲁南制药集团股份有限公司 一种唑吡坦的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2600650B1 (fr) * 1986-06-27 1988-09-09 Synthelabo Procede de preparation d'imidazopyridines et composes intermediaires
ES2151834B1 (es) † 1998-08-06 2001-08-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales.

Also Published As

Publication number Publication date
IL141133A0 (en) 2002-02-10
PL346158A1 (en) 2002-01-28
DK1104765T3 (da) 2003-06-30
HRP20010158B1 (en) 2003-12-31
NZ510310A (en) 2002-11-26
WO2000008021A2 (es) 2000-02-17
HK1037624A1 (en) 2002-02-15
AU5291299A (en) 2000-02-28
EP1104765A2 (en) 2001-06-06
SI1104765T1 (en) 2003-08-31
CZ292446B6 (cs) 2003-09-17
ES2151834B1 (es) 2001-08-16
HUP0102936A3 (en) 2002-09-30
KR20010072173A (ko) 2001-07-31
IS5839A (is) 2001-02-05
ATE234836T1 (de) 2003-04-15
CZ2001360A3 (cs) 2001-12-12
RS50103B (sr) 2009-01-22
ES2195598T3 (es) 2003-12-01
KR100492054B1 (ko) 2005-05-31
WO2000008021A3 (es) 2000-07-06
EP1104765B1 (en) 2003-03-19
CA2339594C (en) 2005-05-03
SI1104765T2 (sl) 2008-04-30
NO319780B1 (no) 2005-09-12
CA2339594A1 (en) 2000-02-17
DE69906088T2 (de) 2003-12-24
AU750302B2 (en) 2002-07-18
JP2002522437A (ja) 2002-07-23
ES2195598T5 (es) 2008-05-01
DE69906088D1 (de) 2003-04-24
YU8301A (sh) 2003-10-31
JP3544944B2 (ja) 2004-07-21
SK283652B6 (sk) 2003-11-04
IL141133A (en) 2005-11-20
EP1104765B2 (en) 2007-11-14
HRP20010158A2 (en) 2002-02-28
PL195888B1 (pl) 2007-11-30
ZA200101294B (en) 2002-02-15
US6407240B1 (en) 2002-06-18
HUP0102936A2 (hu) 2002-01-28
PT1104765E (pt) 2003-08-29
NO20010613D0 (no) 2001-02-05
DE69906088T3 (de) 2008-04-30
ES2151834A1 (es) 2001-01-01
DK1104765T4 (da) 2008-03-03
NO20010613L (no) 2001-02-05
RU2221797C2 (ru) 2004-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1592001A3 (en) Process for preparing n,n,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)- imidazo-[1,2-a]-pyridine-3-acetamide and salts thereof
JPS63139182A (ja) チアゾリジンジオン誘導体の製造法
JP3148281B2 (ja) ラクタム誘導体の製造法
US7723518B2 (en) Preparation of 9-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4H-pyrido[1,2-A]pyrimidin-4-one
CA2353035A1 (en) A process for the preparation of 2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamides
RU2275372C2 (ru) Способ получения замещенного имидазопиридина
RU2254334C2 (ru) Способ получения 6-метил-2-(4-метилфенил)-имидазоло[1,2-а]-пиридин-3-(n, n-диметилацетамида), эфиры, кристаллические эфиры, способ их получения
SU764609A3 (ru) Способ получени производных бензимидазолкарбамата
US4329350A (en) 1,1-Disubstituted octahydro-indolo[2,3-a]quinolizines, process for the preparation thereof and compositions containing same
US5561233A (en) Process for the preparation of an intermediate of a benzo[a]quinolizinone derivative
EP0149537B1 (en) Process for the synthesis of aminonitropyridines
US4152517A (en) Synthesis of 6-(2-hydroxyphenyl)-3(2H)-pyridazinones from trihalocarbinols
HK1037624B (en) Process for preparing n,n,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]-pyridine-3-acetamide and salts thereof
US6066744A (en) Process for producing 5-methylindolines
JPS6051184A (ja) Ν−シアノイミノチアゾリジン誘導体およびその製造法
BG60588B1 (en) Method for the preparation of quinoline derivatives
WO2020023435A1 (en) Venetoclax basic salts and processes for the purification of venetoclax
CZ20001012A3 (cs) Imidazopyridinové deriváty a způsob jejich přípravy
EA040460B1 (ru) ПРОТОДЕКАРБОКСИЛИРОВАНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ α-ГАЛОГЕНАКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, КАТАЛИЗИРУЕМОЕ ПЕРЕХОДНЫМ МЕТАЛЛОМ
JPS61155371A (ja) ３−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノイソキノリン誘導体および抗潰瘍剤
PL132774B1 (en) Process for preparing esters of saccharinacetic acid
GB2078224A (en) The Preparation of Indolo[2 min ,3 min ;3,4]-pyrido[2,1b]-quinazolin-5-ones
JPH01254683A (ja) ２−（１−ピペラジニル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３・ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸三水和物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090804