SK1072000A3 - Salt with beneficial organoleptic properties, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents
Salt with beneficial organoleptic properties, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK1072000A3 SK1072000A3 SK107-2000A SK1072000A SK1072000A3 SK 1072000 A3 SK1072000 A3 SK 1072000A3 SK 1072000 A SK1072000 A SK 1072000A SK 1072000 A3 SK1072000 A3 SK 1072000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- solvates
- compound
- salt
- drotaverine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solvátov, ktoré majú priaznivé organoleptické vlastnosti, farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny a/alebo ich solváty a týka sa prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I.
Doterajší stav techniky
Nepríjemná horká chuť, ktorá sa vyskytuje pri požívaní alebo krátko po požití, je typická pre veľa drog. Drogy obsahujú rôzne zložky, ako drotaverín, prenoxdiazín, azitromycín, cimetidín, ciprofloxacín, erytromycín, fluoxetín, claritromycín a ranitidín. Horká chuť drogy, požitej vo forme tekutej suspenzie, môže byť vnímaná počas pitia suspenzie alebo po prehltnutí. Horká chuť prostriedku, ktorý obsahuje horkú účinnú látku, môže byť vnímaná iba keď sa dostane do styku s chuťovými pohárikmi po veľmi dlhom držaní v ústach alebo pri náhodnom rozhryzení alebo ak sa inak uvoľní.
Medzi spôsobmi podávania rôznych drogových prostriedkov sa dáva prednosť orálnemu podávaniu, pretože umožňuje jednoduché a lacné dávkovanie. Často je však nutné vziať do úvahy, ako sú pacienti schopní spolupracovať, keď musia brať tabletu, kapsulu alebo suspenziu. Pacienti majú veľa dôvodov, prečo nechcú alebo nie sú schopní prijímať prostriedky orálne, vrátane napríklad odpudzujúceho tvaru dávky, jej príliš veľkého rozmeru, nepríjemnej chuti alebo iba z obavy, že nerozhryzená droga im môže uviaznuť v hltane. Pacienti, ktorí majú problém s prijímaním orálnych tvarov dávok, často grgajú alebo majú pocit na vracanie, čo bráni orálnemu podávaniu. Tento problém sa veľmi často vyskytuje u detí, je však bežný aj u dospelých.
Je preto žiaduce formulovať liečivá tak, aby boli uvedené problémy vylúčené. Zvyčajne stačí buď maskovanie na potlačenie horkej chuti drog. Podľa toho boli vyvinuté napríklad žuvacie tabletky a sú v narastajúcej miere prijímané pacientmi, tak detskými ako aj ostatnými, ktorí majú problém s prehítanim tabliet alebo kapsúl ako celku. Veľmi často sa však stáva, že droga má tak horkú chuť, že je skutočne neznesiteľné ju rozhrýzť a zlá chuť alebo dodatočná pachuť, spôsobená touto horkou zložkou, odradí pacientov od orálneho podávania.
Úlohou vynálezu je preto nájsť deriváty drog, ktoré nemajú horkú chuť alebo nepríjemnú dodatočnú pachuť, sú však terapeuticky rovnocenné so známymi formami farmaceutický účinných látok, väčšinou v podobe hydrochloridovej soli. S prekvapením sa tohto cieľa nedosahuje potiahnutím alebo maskovaním, ale prípravou solí drog formovaných so sladidlom a následne ich použitím ako účinných zložiek alebo ako súčasti účinných zložiek pre farmaceutické prostriedky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je soľ všeobecného vzorca I
X-A (I) kde znamená
A je kladne nabitý ión (katión) drogy
X je záporne nabitý ión (anión) sladidla a jej solváty majúce organolepticky vhodné vlastnosti.
Pojem droga sa tu používa na označenie účinných zložiek akýchkoľvek drog pre ľudí alebo zvieratá, ktorých organoleptické vlastnosti, najmä chuť a dodatočná pachuť sú pacientom nepríjemné alebo sú nepríjemné pre niektorých pacientov alebo zvieratá.
Sladidlami sú mienené akékoľvek prírodné alebo syntetické sladidlá, ktoré sa používajú na sladenie ľudskej potravy alebo zvieracieho krmiva a sú z literatúry všeobecne známe. Užitočnými sladidlami sú napríklad sacharín, acesulpham,
V-58/00/TS/I 13.3.2000 aspartam, alitam, cyklohexylaminosulfónová kyselina, glycirizínová kyselina a podobné zlúčeniny.
Aj keď sa tu používa označenie droga pre vyššie uvedené zlúčeniny, nevylučujú sa žiadne ostatné látky, ktoré majú nepríjemné organoleptické vlastnosti.
Medzi drogy, z ktorých sa môžu pripravovať nové deriváty všeobecného vzorca I, bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, drotaverín, prenoxdiazín, selegilín, drogy s fentiazínovou štruktúrou, ciprofloxacín, fluoxetín, enalapril, clopidogrel, irbesartan, azitromycín, erytromycín, claritromycín, cimetidín a ranitidín.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú rovnaký terapeutický profil ako východiskové farmaceutický aktívne látky a ich známe soli. Napríklad je známe, že spazmolytický drotaverín a jeho hydrochlorid sú inhibítormi izoenzýmu (PDE-IV) fosfodiesterázy IV (európsky patentový spis číslo EP 0 664127 A2). Nové soli drotaverínu a ich solváty všeobecného vzorca I sú tiež selektívnymi inhibítormi PDEIV.
| Zlúčenina | Inhibícia IC50 PDE-IV ľudské U 937 (bunkové línie) |
| drotaverín hydrochlorid | 4,7.10‘6 mol |
| drotaveríncyklamát (príklad 2) | 1.10‘emol |
| drotaverín sacharimid (príklad 1) | 3,8.10'6 mol |
Test
Aktivita cyklickej nukleotidovej fosfodiesterázy sa meria v dvojstupňovom postupe. Štandardná skúšobná zmes obsahuje:
μΙ enzýmu PDE IV μΙ skúšanej zlúčeniny alebo jej roztoku 20 μΙ substrátu [3H]cAMP (220 000 dpm) μΙ 40 mM Tris-pufra (pH = 7,6) obsahujúceho 2,5 mM MgSO4.
Reakcia sa začína pridaním substrátu. Vzorky sa inkubujú 30 minút pri teplote 30 °C a reakcia sa skončí po 2 minútovom vare skúšobných skúmaviek. Po vychladnutí
V-58/OO/Tš/I 13.3.2000 skúmaviek sa pridá 50 μΙ Crotalux atrox (0,5 mg/ml destilovanej vody) a vzorky sa inkubujú a pretrepávajú počas 30 minút pri teplote 37 °C. Nezreagovaný cAMP sa odstráni chromatografiou na Dowexe 1x8 Cl-forma): Do vzorky sa pridá 1 ml Dowexu a po vírivom premiešaní sa živica nechá usadzovať 60 minút pri teplote miestnosti. Zmes 500 μΙ supernatantu a 5 ml tekutého scintilačného kokteilu sa meria kvôli zisteniu množstva vytvoreného 3H adenozínu.
Výsledky výpočtov:
l-C
Inhibícia = 100 .T-C
I: aktivita enzýmu za prítomnosti inhibítora
C: kontrola (čas 0)
T: celková aktivita enzýmu
Hodnoty IC50 sa vypočítajú pomocou Medusa Version 1,4.
Okrem toho je na obr. 1 až 7 dokázané, že farmakologické profily sú rovnaké v prípade solí drotaverínu všeobecného vzorca I a známeho hydrochloridu drotaverínu.
Vynález objasňujú sprievodné obrázky.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1
Účinok solí drotaverínhydrochloridových a cyklamátových solí na spontánny tracheálny tonus morčiat.
Na osi x je koncentrácia (M) a na osi y je percento tracheálneho relaxačného účinku. Čiara s kolieskom platí pre drotaverínhydrochlorid, so štvorčekmi pre drotaveríncyklamát.
Stred ± SD; n = 7 - 8.
Obr. 2
V-58/00/Tä/I 13.3.2000
Účinok solí drotaverínhydrochloridových a cyklamátových solí na histamínom predbežne kontraktované tracheálne preparáty morčiat.
Na osi x je koncentrácia (M) a na osi y je percento tracheálneho relaxačného účinku. Čiara s kolieskom platí pre drotaverínhydrochlorid, so štvorčekmi pre drotaveríncyklamát.
Obr. 3
Účinok drotaveríncyklamátu a hydrochloridových solí na novalbumínom navodenú tracheálnu kontrakciu morčiat.
Na osi x je koncentrácia (M) a na osi y je percento poklesu AUC. Čiara s kolieskom platí pre drotaverínhydrochlorid, so štvorčekmi pre drotaveríncyklamát.
Obr. 4
Účinok drotaveríncyklamátu a hydrochloridových solí na alergénom navodenú bronchokonstrikciu u anestetizovaných morčiat 30 minút po intraduodenálnej aplikácii. (Spôsob Konzett-Rôssler).
Na osi x je logaritmus dávky (pmol/kg), na osi y je inhibícia bronchokonstrikcie.
Štatistická analýza nepárového Študentovho t-testu; skupiny ošetrené drogou porovnané so skupinami ošetrenými nosičom; n. s. = nestanovené, *** = p < 0,001;
n = 3 - 4.
Čiara s kolieskom platí pre drotaverínhydrochlorid, so štvorčekmi pre drotaveríncyklamát.
Obr. 5
Časová závislosť broncholytického účinku drotaverínhydrochloridu a cyklamátových solí od alergénom vyvolanej bronchokonstrikcie u morčiat po orálnej aplikácii. (Spôsob Konzett-Rôssler)
Na osi x je čas v hodinách po orálnej aplikácii, na osi y je percento inhibície bronchokonstrikcie.
Perorálne ošetrovanie v bdelom stave. Štatistická analýza nepárového Študentovho t-testu; skupiny ošetrené drogou porovnávané so skupinami ošetrenými nosičom;
*** = p < 0,001; n = 4/časový úsek.
ν-58/oorrsn 13.3.2000
Čiara s kolieskom platí pre 3 mg/kg (6,9 pmol/kg drotaverínhydrochloridu), so štvorčekmi pre 4 mg/kg (6,9 pmol/kg drotaveríncyklamátu).
Obr. 6
Účinok drotaverínhydrochloridu a cyklamátových solí na histamínom vyvolanú bronchokonstrikciu u anestetizovaných morčiat 30 minút po intraduodenálnej aplikácii. (Spôsob Konzett-Rôssler)
Na osi x je logaritmus dávky (μιτιοΙ/kg), na osi y je percento inhibície bronchokonstrikcie.
Stred ± SD; n = 3 - 4. Čiara s kolieskom platí pre drotaverínhydrochlorid, so štvorčekmi pre drotaveríncyklamát.
Obr. 7
Účinok 7-denného orálneho ošetrovania drotaverínhydrochloridom alebo cyklamátovou soľou na alergénom vyvolanú bronchokonstrikciu u morčiat 24 hodín po poslednom ošetrení a na akútny broncholytický účinok oboch solí.
Na osi y je percento inhibície bronchokonstrikcie.
Štatistická analýza nepárového Študentovho t-testu; skupiny ošetrené drogou porovnávané so skupinami ošetrenými nosičom; ** p < 0,01, *** p < 0,001; n = 5. Ošetrenie jednou dávkou za deň. Prvé dva stĺpce platia pre 24 hodín po poslednom ošetrení, druhé dva sa týkajú akútneho pôsobenia po subchronickom ošetrení.
Vynález objasňuje nasledujúci podrobný opis.
Skúša sa spontánny relaxačný účinok dvoch drotaverínových testovaných solí. Obe soli uvoľňujú tracheálny tonus v závislosti od koncentrácie. Z obr. 1 vyplýva, že z hľadiska účinnosti nie je významný rozdiel medzi obidvomi soľami.
Skúša sa relaxační účinok dvoch drotaverínových solí na histamínom predbežne vyvolaný tracheálny tonus. Obe soli uvoľňujú histamínom vyvolanú tracheálnu kontraktúru v závislosti od koncentrácie. Z obr. 2 vyplýva, že z hľadiska účinnosti nie je významný rozdiel medzi obidvomi soľami.
V-58/OO/Tš/I 13.3 2000
Skúša sa inhibičný účinok dvoch drotaverínových solí na tracheálnu kontrakciu vyvolanú alergénom (ovalbumínom) na izolovaných tracheálnych preparátoch odobratých z ovalbumínom predbežne senzitivovaných morčiat. Vyráta sa plocha pod krivkou ovalbumínom vyvolanej kontrakcie (AUC) a jej percentuálne zmenšenie sa použije na charakterizovanie účinku drogy. Obe soli znižujú odozvu alergénu v závislosti od koncentrácie. Z obr. 3 vyplýva, že z tohto hľadiska nie je významný rozdiel medzi obidvoma soľami.
Skúša sa broncholytický účinok in vivo dvoch drotaverínových solí na alergénom (ovalbumínom) vyvolanú bronchokonstrikciu u ovalbumínom predbežne senzitivovaných morčiat po intraduodenálnej aplikácii. Obe drotaverínové soli vykazujú broncholytický účinok závislý od koncentrácie. Z obr. 4 vyplýva, že z hľadiska broncholytického účinku nie je významný rozdiel medzi obidvomi soľami.
Skúša sa trvanie broncholytického účinku ekvimolárnej dávky (približne dávky ED50) dvoch drotaverínových solí na alergénom (ovalbumínom) vyvolanú bronchokonstrikciu. Z obr. 5 vyplýva, že rozdiel medzi obidvoma krivkami závislosti od času nie je relevantný, pretože farmakologický účinok oboch solí je prakticky totožný.
Broncholytický účinok in vivo dvoch drotaverínových solí sa skúša testom histamínom vyvolanej bronchokonstrikcie u morčiat po intraduodenálnej aplikácii. Obe drotaverínové soli vykazujú broncholytický účinok závislý od koncentrácie. Z obr. 6 vyplýva, že z hľadiska broncholytického účinku nie je významný rozdiel medzi obidvoma soľami.
Alergénom (ovalbumínom) predbežne senzitivované zvieratá sa ošetrujú niekoľko dní ekvimolárnymi dávkami drotaverínových solí (jedna p. o. dávka/deň). 8 deň sa polovica zvierat skupiny ošetrovanej soľami ošetrí nosičom a o 30 minút neskôr sa vyvolá bronchokonstrikcia intravenóznou injekciou alergénu (ovalbumínu). Z obr. 7 vyplýva, že obe soli majú významný broncholytický účinok 24 hodín po ošetrení. Z hľadiska účinnosti nie je významný rozdiel medzi obidvomi soľami.
Y-58Z00/TŠ/I 13.3.2000 • Druhá polovica každej skupiny ošetrenej soľou sa ošetrí znovu príslušnou soľou a o 30 minút neskôr sa vyvolá bronchokonstrikcia intravenóznou injekciou alergénu. Akútny broncholytický účinok, nasledujúci po subchronickom podávaní oboch solí, je vyšší a bol očakávaný na základe akútnych testov (obr. 4). Z hľadiska účinnosti nie je významný rozdiel medzi obidvomi soľami.
Vyššie uvedené nové drotaverínové soli a ich solváty, vykazujúce príjemnú sladkú chuť, majú preto veľké využitie v liečivách, ako sú napríklad spazmolytické, antidepresívne, upokojujúce, protidementné, protizápalové, antialergické, antiastmatické činidlá, činidlá chrániace pečeň, diuretiká a tiež v liečivách na prevenciu a terapiu rôznych chorôb, vrátane porúch centrálneho nervového systému, ako sú depresie a demencie, rovnako ako ďalších chorôb, ako sú zápaly, alergické choroby, astma, pečeňové a obličkové choroby.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať reakciou kladne nabitej (katiónovej) formy drogy sa záporne (aniónovo) nabitou formou sladidla známymi spôsobmi. Uvedená reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle a zlúčeniny všeobecného vzorca I sa získavajú a čistia známymi spôsobmi.
Použité drogy a sladidlá sú obchodne dostupnými produktmi.
Farmaceutické prostriedky je možné vyrábať zo zlúčenín všeobecného vzorca I bežnými spôsobmi s použitím vhodných plnív, rozpúšťadiel, mazadiel, spojív, pigmentov a stabilizačných činidiel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mať nezvyčajné výhody v oblasti biologickej dostupnosti a/alebo formulačnej technológie, ako bližšie objasňujú príklady praktického uskutočnenia, ktoré ale vynález nijako neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
V-58/00/TM 13.3.2000
Do roztoku 9,02 g teplého sacharimidu (60 cm3) v absolútnom (bezvodom) etanole sa pridá roztok 20 g drotaverínovej zásady s teplotou 40 °C v 20 cm3 absolútneho etanolu. Roztok, podrobený kryštalizácii, sa pomaly nechá vychladnúť a po dosiahnutí teploty 10 °C sa vyčer! a prekryje alkoholom; 28,2 g surového etanolátu drotaverínsacharimidu sa rekryštalizuje z trojnásobného objemu 96 % alkoholu pri získaní produktu v 95 % výťažku. Získané kryštály sú svetložlté, s teplotou topenia 95 až 97 °C. Elementárna a spektrálna analýza [IR, NMR] potvrdzuje, že výsledná látka je solvát soli vzniknutej reakciou drotaverínu a sacharimidu, obsahujúca 1 mol etanolu.
Elementárna analýza pre C31H42N2O8SC2H5OH vypočítané: C 63,24 H 6,75 N 4,47 S 5,12% nájdené: C 63,59 H 6,68 N 4,37 S 5,25 %.
Charakteristiky:
IR (Bruker IFS28, KBr peleta) 3498 vOH etanol; 3085, 3064 vCH (aromatický); 2978, 2933 vCH (alifatický); 2788 - 2338 VNH+; 1654 vC=O; 1610, 1571, 1518 aromatická štruktúrna vibrácia, 1258, 1044 vC-O-C.
1H-NMR (Bruker DRX-400; 400 MHz CDCI3) 7,79 m [2H] sacharín 4,7-H; 7,58 m [2H] sacharín 5,6-H 7,28 s [1H] 8-H, 6,95 d [1H] 2'-H J2-.e = 1,9; 6,82 dd [1H] 6'-H J5-.6 = 8,2; 6,75 d 6'-H; 6,73 s [1H] 5-H; 4,49 s [2H] CH2; 4,17 q [2H] 6-OCH2 Joch2.ch3 = 7,0; 4,09 m [2H] 3-H2; 4,00 q [6H] 7-OCH2, 3'-OCH2, 4'-OCH2; 3,72 q [2H] etanol OCH2; 3,00 m [2H] 4-H2; 1,48 t [3H], 1,40 t [3H], 1,38 t [3H], 1,33 t [3H] CH3; 1,22 t [3H] etanol CH3.
Príklad 2
V 40 cm3 96 % teplého alkoholu sa rozpustí 21,6 g drotaverínhydrochloridu a pridá sa roztok 10,2 g cyklamátu sodného v 25 cm3 destilovanej vody. Pri chladení roztoku vykryštalizuje drotaveríncyklamátová soľ pri teplote 32 “C; po ďalšom ochladení na 5 °C sa soľ nechá kryštalizovať dve hodiny, potom sa vyčerí, prekryje a vysuší sa 50 % etanolom. Získa sa 14,4 g produktu (farba takmer biela). Surový produkt sa nechá rekryštalizovať z trojnásobného objemu 96 % alkoholu pri získaní
V-58/00/TŠ/I 13.3.2000 produktu v 80 % výťažku; získaný produkt je takmer biely. Tavenie začína pri teplote 158 °C ako dlhodobý proces.
Elementárna a spektrálna analýza [IR. NMR] potvrdzuje, že produktom je soľ vytvorená reakciou drotaverínu a cyklohexylaminosulfónovej kyseliny.
Charakteristiky
IR (Bruker IFS28, KBr peleta) 3285 vNH; 3093, 3056 vCH (aromatický); 2975, 2923, 2854 vCH (alifatický); 1661 vCaN; 1603, 1562, 1518 aromatická štruktúrna vibrácia, 1278, 1034vC-O-C.
1H-NMR (Bruker DRX-400; 400 MHz CDCb) 7,24 s [1H] 8-H, 6,94 d [1H] 2'-H J2-.6· = 1,9; 6,82 dd [1H] 6'-H J5-.6- = 8,2; 6,77 d 6'-H; 6,73 s [1H] 5-H; 4,36 s [2H] CH2; 4,17 q [2H] 6-OCH2 Joch2.ch3 = 7,0; 4,09 q [2H] 7-OCH2 JOch2.ch3 = 7,0; 4,02 m [2H] 3-H2; 4,03 q [2H], 3,99 q [2H], 3'-OCH2, 4'-OCH2 Jochz.chs = 7,0; 3,28 m [1H] cyklamát 1-H; 2,98 m [2H] 4-H2; 1,49 t [3H], 1,42 t [3H], 1,41 t [3H]; 1,40 t [3H] CH3; 2,11 m [2-H] 1,68 m [2H] 1,55 m [1 H], 1,4 -1,05 m [5H] cyklamát 2,3,4,5,6-H2
Ak sa nechá produkt kryštalizovať zo zmesi vody a organického rozpúšťadla, môže sa oddeliť produkt obsahujúci 1 mol vody v podobe hydrátu. V prípade tohto monohydrátu drotaveríncyklamátu je spektrum 1H-NMR rovnaké ako v prípade soli bez vody, ale IR spektrum je nasledovné:
IR (Bruker IFS28, KBr peleta) 3285 vNH; 3093, 3056 vCH (aromatický); 2975, 2923, 2854 vCH (alifatický); 1646 vC=N; 1603, 1562, 1518 aromatická štruktúrna vibrácia, 1278, 1035 vC-O-C; vOH(H2O) 3477, 3441.
Príklad 3
V 75 cm3 nadbytku bezvodého etanolu sa rozpustí 10,9 g prenoxdiazínovej zásady a 5,55 g (každý 0,03 mol) sacharimidu. Číry roztok sa podrobí kryštalizácii pri chladení a miešaní; výsledné kryštály sa vyberú a prekryjú sa malým množstvom etylalkoholu. Surový produkt sa podrobí vákuovému sušeniu. Získa sa 16,03 g produktu (97,4 % výťažok) s teplotou topenia 131 až 132 °C.
V-58/00/TŠ/I 13.3.2000
Získaná prenoxdiazínsacharimidová soľ sa podrobí kryštalizácii v 5,2-násobnom objeme bezvodého alkoholu s 96 % výťažkom produktu s teplotou topenia 131 až 132 °C.
Elementárna analýza pre C30H32N4O4S:
vypočítané: C 66,16 H 5,92 N 10,29 S 5,89 % nájdené: C 66,45 H 6,06 N 10,48 S 5,92%.
Elementárna a spektrálna analýza [IR, NMR] potvrdzuje, že výsledná látka je soľ vzniknutá reakciou prenoxdiazínu a sacharimidu.
Charakteristiky
IR (Bruker IFS28, KBr peleta) 3064, 3035, 3013 vCH (aromatický); 2962, 2940, 2919, 2868 vCH (alifatickýický); 2766 - 2120 vNH+; 1644 sacharín vC=0; 1583, 1525,1495 aromatická štruktúrna vibrácia; 751, 716 monosubstituovaný, aromatický.
1H-NMR (Bruker DRX-400, 400 MHz, CDCI3), 7,79 m [2H] sacharín 4,7-H; 7,62 m [2H] sachrín 5,6-H; 7,3-7,15 m [10H] aromat-H; 4,60 t [1H] CH, JCh.ch2 = 8,2; 3,55 t [2H] NCH2 Jnch2.5-ch2 = 7,4; 3,44 m [4H] 3-CH2 5-CH2; 3,1 b m [4H] 2'6'-H2; 1,98 b [4H]; 1,65 b [2H] 3',4',5'-H2
Príklad 4
Suchý sirup
Zmiešajú sa nasledujúce zložky drotaveríncyklamát 10,0 g (príklad 2) pyrosulfit sodný kyselina citrónová Keltrol®
Nipagin® M sacharóza manit ochucovadlo
3,0 g 3,0 g 5,0 g 5,0 g 10,0 g 5,0 g do nasýtenia
V-58/00frs/I 13.3.2000
Zmes sa zmieša s pitnou vodou do objemu 100 ml pri získaní sirupu v tekutej forme s celkovým objemom 100 ml.
Skúška organoleptických vlastností dokázala, že charakteristická horká chuť drotaverínu sa neprejavuje.
Príklad 5
Suspenzia na okamžité použitie
Rovnaké zložky ako podľa príkladu 4 sa zmiešajú, do zmesi pevných zložiek sa však pridá destilovaná voda a stáča sa do fliaš.
Skúška organoleptických vlastností dokázala, že charakteristická horká chuť drotaverínu sa neprejavuje.
| Príklad 6 | |
| Zloženie tabliet | |
| Zmieša sa | |
| 150 g | drotaverínsacharimidu (príklad 1) |
| 5g | stearátu horečnatého |
| 8g | mastenca |
| 50 g | predželatínovaného škrobu |
| 10g | PVP |
| 100 g | laktózy |
| 90 g | mikrokryštalickej celulózy |
Zmes sa granuluje a vylisuje sa na tabletky s celkovou hmotnosťou 413 mg obsahujúcich 150 mg účinnej látky.
V-58/OO/Tä/I 13.3.2000
Skúška organoleptických vlastností dokázala, že charakteristická horká chuť drotaverínu sa neprejavuje.
Priemyselná využiteľnosť
Soľ účinnej látky vhodná na výrobu farmaceutických prostriedkov bez nepríjemnej horkej chuti.
V-58/00/Tä/I 13.3.2000
Claims (25)
1. Soľ všeobecného vzorca I
X-A (D kde znamená
A je kladne nabitý ión (katión) drogy
X je záporne nabitý ión (anión) sladidla a jej solváty majúce organolepticky vhodné vlastnosti.
2. Soľ podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde A má význam uvedený v nároku 1 a kde znamená
X záporne nabitý ión zlúčeniny vzorca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 a jej solváty.
3. Soľ podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X má význam, uvedený v nároku 1 a kde znamená
A je kladne nabitý ión drotaverínu, prenoxdiazínu, selegilínu, azitromycínu, cimetidínu, ciprofloxacínu, clopidogrelu, irbesartanu, erytromycínu, fluoxetínu, ranitidínu, claritromycínu alebo enalaprilu.
4. Soľ drotaverínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca 1 a jej solváty.
5. Soľ drotaverínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca 2 a jej solváty.
6. Soľ drotaverínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca 3 a jej solváty.
7. Soľ drotaverínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca 4 a jej solváty.
8. Soľ drotaverínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca 5 a jej solváty.
9. Soľ drotaverínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca 6 a jej solváty.
V-58/ΟΟ/ΤίΛ 13.3.2000
10. Soľ prenoxdiazínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca 1 a jej solváty.
11. Soľ prenoxdiazínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca 2 a jej solváty.
12. Soľ prenoxdiazínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca 3 a jej solváty.
13. Soľ prenoxdiazínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca 4 a jej solváty.
14. Soľ prenoxdiazínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca 5 a jej solváty.
15. Soľ prenoxdiazínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca 6 a jej solváty.
16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde A a X majú význam uvedený v nároku 1 a/alebo jej solváty.
17. Pevný farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde A a X majú význam uvedený v nároku 1 a/alebo jej solváty.
18. Tekutý farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde A a X majú význam uvedený v nároku 1 a/alebo jej solváty.
19. Spôsob prípravy soli podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde A a X majú význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa katiónové forma (kladne nabitý ión) drogy nechá reagovať s aniónom (záporne nabitým iónom) sladidla.
20. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia vykonáva v kvapalnom prostredí.
21. Inhibítor PDE-4 obsahujúci aspoň jednu soľ podľa nároku 4 až 9 a/alebo jej solvát ako terapeuticky účinnú látku.
V-38/00/TŠZI 13.3.2000
22. Použitie aspoň jednej soli podľa nároku 4 až 9 a/alebo jej solvátu na výrobu farmaceutického prostriedku na inhibíciu enzýmu PDE-IV.
23. Použite aspoň jednej soli podľa nároku 4 až 9 a/alebo jej solvátu na výrobu upokojujúceho, antidementného, protizápalového, protialergického, protiastmatického prostriedku, prostriedku chrániaceho pečeň a diuretického prostriedku.
24. Spazmolytické činidlo obsahujúce aspoň jednu soľ podľa nároku 4 až 9 a/alebo jej solvát ako terapeuticky účinnú látku.
25. Použitie aspoň jednej soli podľa nároku 4 až 9 a/alebo jej solvátu na prípravu spazmolytického farmaceutického prostriedku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9701293A HUP9701293A3 (en) | 1997-07-25 | 1997-07-25 | New salts without unsavoury taste and pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/HU1998/000066 WO1999004822A2 (en) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | New salts with beneficial organoleptic properties |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1072000A3 true SK1072000A3 (en) | 2000-11-07 |
| SK284641B6 SK284641B6 (sk) | 2005-08-04 |
Family
ID=89995415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK107-2000A SK284641B6 (sk) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | Soľ s priaznivými organoleptickými vlastnosťami, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1003557B1 (sk) |
| AR (1) | AR016540A1 (sk) |
| AU (1) | AU8553598A (sk) |
| EA (1) | EA002719B1 (sk) |
| EE (1) | EE04098B1 (sk) |
| GE (1) | GEP20022613B (sk) |
| HR (1) | HRP20000037A2 (sk) |
| HU (1) | HUP9701293A3 (sk) |
| PL (1) | PL344038A1 (sk) |
| SK (1) | SK284641B6 (sk) |
| TW (1) | TW509569B (sk) |
| UA (1) | UA69390C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999004822A2 (sk) |
| YU (1) | YU3400A (sk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10013712A1 (de) * | 2000-03-20 | 2001-09-27 | Nutrinova Gmbh | Nikotinsalze mit verbessertem Geschmack, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US20020081360A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-06-27 | Andreas Burgard | Salts of L-amino acid having improved taste and their preparation |
| DE10130504B4 (de) | 2001-06-25 | 2005-02-03 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Xanthin- und Phenazon-Acesulfam-H-Komplexe mit verbessertem Geschmack, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US20110009368A1 (en) * | 2007-12-12 | 2011-01-13 | Ultimorphix Technologies B.V. | Solid forms of tenofovir disoproxil |
| US7935817B2 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof |
| CN103694171B (zh) * | 2013-12-13 | 2016-06-29 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 盐酸屈他维林晶型iii和晶型iv及其制备方法 |
| CN103664781B (zh) * | 2013-12-13 | 2015-12-09 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 盐酸屈他维林晶型i和晶型ii及制备方法 |
| AU2023313127A1 (en) * | 2022-07-29 | 2025-02-13 | Drotastar Llc | A stable pharmaceutical oral liquid formulation of an antispasmodic agent |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE621917A (sk) * | ||||
| GB1577196A (en) * | 1977-06-03 | 1980-10-22 | Ile De France | Compositions containing erythromycin and metoclopramide |
| FR2633181B1 (fr) * | 1988-06-24 | 1992-01-10 | Glaxo Lab Sa | Composition pharmaceutique a base de ranitidine et son procede de preparation |
| CA1327748C (en) * | 1988-09-20 | 1994-03-15 | Christopher William Quirk | Pharmaceutical composition containing ranitidine and alginic acid |
-
1997
- 1997-07-25 HU HU9701293A patent/HUP9701293A3/hu unknown
-
1998
- 1998-07-14 TW TW087111464A patent/TW509569B/zh active
- 1998-07-22 EP EP98936573A patent/EP1003557B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 SK SK107-2000A patent/SK284641B6/sk unknown
- 1998-07-22 EE EEP200000049A patent/EE04098B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 EA EA200000160A patent/EA002719B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 PL PL98344038A patent/PL344038A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 WO PCT/HU1998/000066 patent/WO1999004822A2/en not_active Ceased
- 1998-07-22 HR HR20000037A patent/HRP20000037A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-07-22 GE GEAP19985234A patent/GEP20022613B/en unknown
- 1998-07-22 UA UA2000021067A patent/UA69390C2/uk unknown
- 1998-07-22 YU YU3400A patent/YU3400A/sh unknown
- 1998-07-22 AU AU85535/98A patent/AU8553598A/en not_active Abandoned
- 1998-07-24 AR ARP980103653A patent/AR016540A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1003557A2 (en) | 2000-05-31 |
| EP1003557B1 (en) | 2003-05-02 |
| AR016540A1 (es) | 2001-07-25 |
| UA69390C2 (uk) | 2004-09-15 |
| EA200000160A1 (ru) | 2000-10-30 |
| PL344038A1 (en) | 2001-09-24 |
| TW509569B (en) | 2002-11-11 |
| AU8553598A (en) | 1999-02-16 |
| HRP20000037A2 (en) | 2000-10-31 |
| EE04098B1 (et) | 2003-08-15 |
| HUP9701293A2 (hu) | 1999-02-01 |
| EA002719B1 (ru) | 2002-08-29 |
| EE200000049A (et) | 2000-10-16 |
| HU9701293D0 (en) | 1997-09-29 |
| WO1999004822A3 (en) | 1999-08-12 |
| WO1999004822A2 (en) | 1999-02-04 |
| SK284641B6 (sk) | 2005-08-04 |
| YU3400A (sh) | 2002-03-18 |
| GEP20022613B (en) | 2002-01-25 |
| HUP9701293A3 (en) | 1999-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2623567C2 (de) | Thienopyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen | |
| JP5384793B2 (ja) | 呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のための多環式薬剤 | |
| US20030158242A1 (en) | Pharmaceutical tramadol salts | |
| CH644105A5 (fr) | Acides et esters 4-amino-3-quinoleinecarboxyliques, utiles notamment comme agent antisecretoires et anti-ulcere. | |
| JP2015145382A (ja) | 医薬溶液、調製方法及び治療的使用 | |
| NZ190133A (en) | Pharmaceutical compositions containing nimodipine | |
| JPS60208982A (ja) | アセチルコリンエステラーゼ抑制特性を有するヒソスチグミン誘導体およびその製造方法 | |
| JPH07300417A (ja) | 抗うつまたは抗パーキンソン病薬 | |
| US20150353467A1 (en) | 3,4-diaminopyridine tartrate and phosphate, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| SK1072000A3 (en) | Salt with beneficial organoleptic properties, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP2001508400A (ja) | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および鎮痛剤としてのイサチン誘導体 | |
| KR102200892B1 (ko) | 펠루비프로펜의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| IE75716B1 (en) | Aminocarbonylcarbamates related to physostigmine a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CA1142087A (fr) | Procede d'obtention de nouvelles compositions pharmaceutiques a base d'aryltrifluoroethanol | |
| EP4509125A1 (en) | Novel use of pyrazolopyrimidine compound | |
| JPS63203664A (ja) | ９‐アミノ‐１，４‐エタノ‐１，２，３，４‐テトラヒドロアクリジンおよび関連化合物 | |
| KR100564854B1 (ko) | 제약 조성물 | |
| CZ2000289A3 (cs) | Sůl s příznivými organoleptickými vlastnostmi, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje | |
| US7115655B2 (en) | Pyranocoumarin derivatives | |
| BG64643B1 (bg) | Нови соли с полезни органолептични свойства | |
| US3299124A (en) | Tetracycline cyclohexyl sulphamate and process for preparation | |
| US4075408A (en) | Imidazopyrazolodiazepine compounds | |
| US4198414A (en) | Compounds and methods for treating diabetic complications | |
| CN119836428A (zh) | 新型苯磷硫胺胆碱盐 | |
| JPH07255419A (ja) | （＋）カテキンを配合した健康食品および医薬品 |