HK40030367A

HK40030367A - 1, 3, 4, 5-tetrahydro-2h-pyrido[4,3-b]indole derivatives for the treatment, alleviation or prevention of disorders associated with tau aggregates like alzheimer's disease

Info

Publication number: HK40030367A
Application number: HK62020019926.8A
Authority: HK
Inventors: Sreenivasachary NAMPALLY; Emanuele Gabellieri; Jérôme Molette
Original assignee: Ac Immune Sa
Priority date: 2018-01-05
Filing date: 2019-01-04
Publication date: 2021-02-26

Claims

Composé de formule (I) :
et tous ses stéréoisoimères, mélanges racémiques, tautomères, sels pharmaceutiquement acceptables, hydrates, solvates et polymorphes ;

dans laquelle
A est choisi dans le groupe constitué par où peuvent être rattachés à Q en n'importe quelle position disponible, où et sont substitués par un ou plusieurs substituants R^j, et où peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants R ;

B est choisi dans le groupe constitué par O et NR^a ;

E et V sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par N, NR⁵, O et S ;

G est choisi dans le groupe constitué par un cycle benzène, un cycle pyrimidine et un cycle pyridine ;

J est choisi dans le groupe constitué par O et N-R¹ ;

Q est choisi dans le groupe constitué par N et C-R¹ ;

Y est choisi dans le groupe constitué par CZ et N, sous réserve que, lorsque Y est N et Y¹, Y² et Y³ sont CZ, B soit un N-alkyle ou O ;

Y¹ est choisi dans le groupe constitué par CZ et N ;

Y² est choisi dans le groupe constitué par CZ et N ;

Y³ est choisi dans le groupe constitué par CZ et N ;

Z est indépendamment choisi dans le groupe constitué par H, un halogène, un O-alkyle, un alkyle et CN ;

R est indépendamment choisi dans le groupe constitué par et NR3R4 ;

R^a est choisi dans le groupe constitué par H et un alkyle ;

R^b, R^c, R^d, R^e, R^f et R^g sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par H et un alkyle, ou deux quelconques parmi R^b, R^c, R^d, R^e, R^f et R^g peuvent être joints pour former un cycle à 3 à 8 chaînons ;

R^j est indépendamment choisi dans le groupe constitué par -halogéno, -O-alkyle, -CF₃, -CN, -NR³R⁴, dans lequel un pont contenant un

groupe carboné en C_1-2 peut être présent entre l'atome de carbone a et l'atome de carbone c ou d, ou dans lequel un pont contenant un groupe carboné en C_1-2 peut être présent entre l'atome de carbone b et l'atome de carbone c ou d ;

R¹ est choisi dans le groupe constitué par H et un alkyle ;

R² est indépendamment choisi dans le groupe constitué par un alkyle, F et =O, où l'alkyle peut être éventuellement substitué par un halogène, -OH ou -O-alkyle et où, si deux R² sont géminés, ils peuvent être joints pour former un cycle à 3 à 6 chaînons ;

R³ et R⁴ sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par H et un alkyle, où l'alkyle peut être éventuellement substitué par un halogène, -OH ou -O-alkyle ;

R⁵ est choisi dans le groupe constitué par H et un alkyle ;

n vaut 0, 1, 2, 3 ou 4 ;

r et s valent indépendamment 0, 1, 2 ou 3 ; et

t et u valent indépendamment 1, 2 ou 3,

sous réserve que le composé ne soit pas : ou
Composé selon la revendication 1, qui est un composé de formule (Ia) : dans laquelle A, B, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g, Y et Z sont tels que définis dans la revendication 1.
Composé selon la revendication 1, qui est un composé de formule (Ib) : dans laquelle A, B, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g et Z sont tels que définis dans la revendication 1.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel A est où peut être rattaché à Q ou N en n'importe quelle position disponible, et où peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants R.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, qui est un composé de formule (Ic) : dans laquelle E, R, V et Z sont tels que définis dans la revendication 1.
Composé selon la revendication 1, lequel composé étant choisi dans le groupe constitué par
Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) :
et tous ses stéréoisoimères, mélanges racémiques, tautomères, sels pharmaceutiquement acceptables, hydrates, solvates et polymorphes ;

dans laquelle
A est choisi dans le groupe constitué par où peuvent être rattachés à Q en n'importe quelle position disponible, où et sont substitués par un ou plusieurs substituants R^j, et où peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants R ;

B est choisi dans le groupe constitué par O et NR^a ;

E et V sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par N, NR⁵, O et S ;

G est choisi dans le groupe constitué par un cycle benzène, un cycle pyrimidine et un cycle pyridine ;

J est choisi dans le groupe constitué par O et N-R¹ ;

Q est choisi dans le groupe constitué par N et C-R¹ ;

Y est choisi dans le groupe constitué par CZ et N, sous réserve que, lorsque Y est N et Y¹, Y² et Y³ sont CZ, B soit un N-alkyle ou O ;

Y¹ est choisi dans le groupe constitué par CZ et N ;

Y² est choisi dans le groupe constitué par CZ et N ;

Y³ est choisi dans le groupe constitué par CZ et N ;

Z est indépendamment choisi dans le groupe constitué par H, un halogène, un O-alkyle, un alkyle et CN ;

R est indépendamment choisi dans le groupe constitué par et NR3R4 ;

R^a est choisi dans le groupe constitué par H et un alkyle ;

R^b, R^c, R^d, R^e, R^f et R^g sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par H et un alkyle, ou deux quelconques parmi R^b, R^c, R^d, R^e, R^f et R^g peuvent être joints pour former un cycle à 3 à 8 chaînons ;

R^j est indépendamment choisi dans le groupe constitué par -halogéno, -O-alkyle, -CF₃, -CN, -NR³R⁴, dans lequel un pont contenant un groupe carboné en C_1-2 peut être présent entre l'atome de carbone a et l'atome de carbone c ou d, ou dans lequel un pont contenant un groupe carboné en C_1-2 peut être présent entre l'atome de carbone b et l'atome de carbone c ou d ;

R¹ est choisi dans le groupe constitué par H et un alkyle ;

R² est indépendamment choisi dans le groupe constitué par un alkyle, F et =O, où l'alkyle peut être éventuellement substitué par un halogène, -OH ou -O-alkyle et où, si deux R² sont géminés, ils peuvent être joints pour former un cycle à 3 à 6 chaînons ;

R³ et R⁴ sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par H et un alkyle, où l'alkyle peut être éventuellement substitué par un halogène, -OH ou -O-alkyle ;

R⁵ est choisi dans le groupe constitué par H et un alkyle ;

n vaut 0, 1, 2, 3 ou 4 ;

r et s valent indépendamment 0, 1, 2 ou 3 ; et

t et u valent indépendamment 1, 2 ou 3,

et éventuellement un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
Composé de formule (I) :
et tous ses stéréoisoimères, mélanges racémiques, tautomères, sels pharmaceutiquement acceptables, hydrates, solvates et polymorphes ;

dans laquelle
A est choisi dans le groupe constitué par où peuvent être rattachés à Q en n'importe quelle position disponible, où et sont substitués par un ou plusieurs substituants R^j, et où peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants R ;

B est choisi dans le groupe constitué par O et NR^a ;

E et V sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par N, NR⁵, O et S ;

G est choisi dans le groupe constitué par un cycle benzène, un cycle pyrimidine et un cycle pyridine ;

J est choisi dans le groupe constitué par O et N-R¹ ;

Q est choisi dans le groupe constitué par N et C-R¹ ;

Y est choisi dans le groupe constitué par CZ et N, sous réserve que, lorsque Y est N et Y¹, Y² et Y³ sont CZ, B soit un N-alkyle ou O ;

Y¹ est choisi dans le groupe constitué par CZ et N ;

Y² est choisi dans le groupe constitué par CZ et N ;

Y³ est choisi dans le groupe constitué par CZ et N ;

Z est indépendamment choisi dans le groupe constitué par H, un halogène, un O-alkyle, un alkyle et CN ;

R est indépendamment choisi dans le groupe constitué par et NR3R4 ;

R^a est choisi dans le groupe constitué par H et un alkyle ;

R^b , R^c , R^d , R^e , R^f et R^g sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par H et un alkyle, ou deux quelconques parmi R^b , R^c , R^d , R^e , R^f et R^g peuvent être joints pour former un cycle à 3 à 8 chaînons ;

R^j est indépendamment choisi dans le groupe constitué par -halogéno, -O-alkyle, -CF₃, -CN, -NR³R⁴, dans lequel un pont contenant un groupe carboné en C_1-2 peut être présent entre l'atome de carbone a et l'atome de carbone c ou d, ou dans lequel un pont contenant un groupe carboné en C_1-2 peut être présent entre l'atome de carbone b et l'atome de carbone c ou d ;

R¹ est choisi dans le groupe constitué par H et un alkyle ;

R² est indépendamment choisi dans le groupe constitué par un alkyle, F et =O, où l'alkyle peut être éventuellement substitué par un halogène, -OH ou -O-alkyle et où, si deux R² sont géminés, ils peuvent être joints pour former un cycle à 3 à 6 chaînons ;

R³ et R⁴ sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par H et un alkyle, où l'alkyle peut être éventuellement substitué par un halogène, -OH ou -O-alkyle ;

R⁵ est choisi dans le groupe constitué par H et un alkyle ;

n vaut 0, 1, 2, 3 ou 4 ;

r et s valent indépendamment 0, 1, 2 ou 3 ; et

t et u valent indépendamment 1, 2 ou 3,

pour une utilisation en tant que médicament.
Composé de formule (I) :
et tous ses stéréoisoimères, mélanges racémiques, tautomères, sels pharmaceutiquement acceptables, hydrates, solvates et polymorphes ;

pour une utilisation dans le traitement, le soulagement ou la prévention d'un trouble choisi parmi une maladie d'Alzheimer (MA), une MA familiale, une tauopathie primaire liée à l'âge (TPLA), une maladie de Creutzfeldt-Jakob, une démence pugilistique, un syndrome de Down, une maladie de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), une myosite à inclusion, une angiopathie amyloïde cérébrale à protéine prion, une lésion cérébrale traumatique (LCT), une sclérose latérale amyotrophique (SLA), un complexe de Guam avec démence parkinsonienne, une maladie des neurones moteurs non-Guam avec dégénérescence neurofibrillaire, une maladie des grains argyrophiles, une dégénérescence cortico-basale (DCB), une dégénérescence neurofibrillaire diffuse avec calcification, une démence fronto-temporale avec parkinsonisme liée au chromosome 17 (DFTP-17), une maladie de Hallervorden-Spatz, une atrophie multisystématisée (AMS), une maladie de Niemann-Pick de type C, une dégénérescence pallidopontonigrale, une maladie de Pick (MPi), une gliose sous-corticale progressive, une paralysie supranucléaire progressive (PSP), une panencéphalite sclérosante subaiguë, une démence à prédominance d'écheveaux, un parkinsonisme post-encéphalique, une dystrophie myotonique, une panencéphalopathie subaiguë sclérosante, des mutations dans LRRK2, une encéphalopathie traumatique chronique (ETC), une démence familiale britannique, une démence familiale danoise, d'autres dégénérescences lobaires fronto-temporales, un parkinsonisme de Guadeloupe, une neurodégénérescence avec accumulation de fer dans le cerveau, un retard mental lié à SLC9A6, une tauopathie de la substance blanche avec inclusions gliales globulaires, une épilepsie, une démence à corps de Lewy (DCL), un trouble cognitif léger (TCL), une sclérose en plaques, une maladie de Parkinson, une démence associée au VIH, un diabète de type 2, une amyloïdose cardiaque sénile, un glaucome, un accident vasculaire cérébral ischémique, une psychose au cours d'une MA et d'une chorée de Huntington, de préférence une maladie d'Alzheimer (MA), une dégénérescence cortico-basale (DCB), une maladie de Pick (MPi), et une paralysie supranucléaire progressive (PSP) ;

dans laquelle
A est choisi dans le groupe constitué par où peuvent être rattachés à Q en n'importe quelle position disponible, où et sont substitués par un ou plusieurs substituants R^j, et où peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants R ;

B est choisi dans le groupe constitué par O et NR^a ;

E et V sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par N, NR⁵, O et S ;

G est choisi dans le groupe constitué par un cycle benzène, un cycle pyrimidine et un cycle pyridine ;

J est choisi dans le groupe constitué par O et N-R¹ ;

Q est choisi dans le groupe constitué par N et C-R¹ ;

Y est choisi dans le groupe constitué par CZ et N ;

Y¹ est choisi dans le groupe constitué par CZ et N ;

Y² est choisi dans le groupe constitué par CZ et N ;

Y³ est choisi dans le groupe constitué par CZ et N ;

Z est indépendamment choisi dans le groupe constitué par H, un halogène, un O-alkyle, un alkyle et CN ;

R est indépendamment choisi dans le groupe constitué par et NR3R4 ;

R^a est choisi dans le groupe constitué par H et un alkyle ;

R^b , R^c , R^d , R^e , R^f et R^g sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par H et un alkyle, ou deux quelconques parmi R^b , R^c , R^d , R^e , R^f et R^g peuvent être joints pour former un cycle à 3 à 8 chaînons ;

R^j est indépendamment choisi dans le groupe constitué par -halogéno, -O-alkyle, -CF₃, -CN, -NR³R⁴, dans lequel un pont contenant un groupe carboné en C_1-2 peut être présent entre l'atome de carbone a et l'atome de carbone c ou d, ou dans lequel un pont contenant un groupe carboné en C_1-2 peut être présent entre l'atome de carbone b et l'atome de carbone c ou d ;

R¹ est choisi dans le groupe constitué par H et un alkyle ;

R² est indépendamment choisi dans le groupe constitué par un alkyle, F et =O, où l'alkyle peut être éventuellement substitué par un halogène, -OH ou -O-alkyle et où, si deux R² sont géminés, ils peuvent être joints pour former un cycle à 3 à 6 chaînons ;

R³ et R⁴ sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par H et un alkyle, où l'alkyle peut être éventuellement substitué par un halogène, -OH ou -O-alkyle ;

R⁵ est choisi dans le groupe constitué par H et un alkyle ;

n vaut 0, 1, 2, 3 ou 4 ;

r et s valent indépendamment 0, 1, 2 ou 3 ; et

t et u valent indépendamment 1, 2 ou 3.
Composé pour une utilisation selon la revendication 9, dans lequel le composé de formule (I) est tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6.
Mélange comprenant un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6 et au moins un autre composé biologiquement actif choisi dans le groupe constitué par les composés contre le stress oxydant, les composés anti-apoptotiques, les chélatants de métaux, les inhibiteurs de la réparation de l'ADN tels que la pirenzépine et ses métabolites, l'acide 3-amino-1-propanesulfonique (3APS), le 1,3-propanedisulfonate (1,3PDS), les activateurs d'α-sécrétase, les inhibiteurs de β- et γ-sécrétases, les inhibiteurs de la glycogène synthase kinase 3, les inhibiteurs d'O-GlcNAcase (OGA), un neurotransmetteur, les casseurs de feuillets β, les attractifs pour les composants cellulaires d'élimination/déplétion d'amyloïde bêta, les inhibiteurs d'amyloïde bêta à troncature N-terminale y compris l'amyloïde bêta pyro-glutamaté 3-42, les molécules anti-inflammatoires, ou les inhibiteurs de cholinestérase (ChEI) tels que la tacrine, la rivastigmine, le donépézil, et/ou la galantamine, les agonistes de M1, d'autres médicaments y compris n'importe quel médicament modificateur de Tau ou d'amyloïde et les compléments nutritifs, un anticorps, y compris n'importe quel anticorps fonctionnellement équivalent ou des parties fonctionnelles de celui-ci ou un vaccin, lequel mélange comprend en outre au moins l'un parmi un véhicule pharmaceutiquement acceptable, un diluant et un excipient.
Mélange selon la revendication 11, dans lequel l'autre composé biologiquement actif est un inhibiteur de cholinestérase (ChEI).
Mélange selon la revendication 11, dans lequel l'autre composé biologiquement actif est choisi dans le groupe constitué par la tacrine, la rivastigmine, le donépézil, la galantamine, la niacine et la mémantine.
Mélange selon la revendication 11, dans lequel l'autre composé biologiquement actif est un anticorps, en particulier un anticorps monoclonal, y compris n'importe quel anticorps fonctionnellement équivalent ou des parties fonctionnelles de celui-ci.
Mélange selon l'une quelconque des revendications 11 à 14, dans lequel le composé et/ou l'autre composé biologiquement actif est/sont présents en une quantité thérapeutiquement efficace.
Utilisation du composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6 en tant que référence analytique ou en tant qu'outil de dépistage in vitro.