HK1209025B - Allopregnanolone for treating refractory status epilepticus - Google Patents

Claims (28)

1. Allopregnanolon zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit refraktärem Status epilepticus (RSE) oder superrefraktärem Status epilepticus (SRSE), wobei das Verfahren umfasst:

   Verabreichen einer ersten Dosis von Allopregnanolon;

   Verabreichen einer zweiten Dosis von Allopregnanolon, die niedriger ist als die erste Dosis; und

   Verabreichen einer dritten Dosis von Allopregnanolon, wobei die Allopregnanolon-Dosen ausreichend sind, um die Person zu behandeln; wobei die Person unter Vollnarkose gesetzt ist.
2. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei die zweite Dosis verabreicht wird

   a) über einen Zeitraum, der mindestens das 60-, 65-, 70-, 80-, 90-, 100-, 110- oder 120-fache der Dauer der ersten Dosis beträgt;

   b) über einen Zeitraum, der nicht mehr als das 80-, 90-, 100-, 110-, 120-, 130- oder 140-fache der Dauer der ersten Dosis beträgt;

   c) über einen Zeitraum, der mindestens das 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-fache der Dauer der dritten Dosis beträgt oder

   d) über einen Zeitraum, der nicht mehr als das 5-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10-fache der Dauer der dritten Dosis beträgt.
3. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei die Menge an Allopregnanolon, die pro Zeiteinheit in der zweiten Dosis abgegeben wird, gemessen in µg/kg/Stunde, mindestens 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-mal niedriger ist als die der ersten Dosis.
4. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei einer, zwei oder allen Dosen um IV-Verabreichungen handelt.
5. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei das Anästhetikum ausgewählt ist aus Benzodiazepin, Propofol, Pentobarbital und Ketamin.
6. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, ferner umfassend eine Entwöhnungsphase, in der die Person von der Vollnarkose entwöhnt wird.
7. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 6, wobei

   a) die Entwöhnungsphase während der Verabreichung der zweiten Dosis eingeleitet wird;

   b) die Entwöhnungsphase während der Verabreichung der zweiten Dosis abgeschlossen ist;

   c) die Entwöhnungsphase innerhalb von 12, 24, 36, 48, 60 oder 72 Stunden nach Beginn oder Vollendung der ersten Allopregnanolon-Dosis eingeleitet wird, wobei die Entwöhnungsphase beispielsweise 48 Stunden nach Beginn oder Vollendung der ersten Allopregnanolon-Dosis eingeleitet wird, oder

   d) die Entwöhnungsphase 18 bis 30 Stunden, 20 bis 28 Stunden oder 22 bis 26 Stunden dauert oder wobei die Entwöhnungsphase 24 Stunden dauert.
8. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei die Verabreichung der ersten Dosis innerhalb eines vorgewählten Zeitraums eingeleitet wird, wobei der vorgewählte Zeitraum nicht mehr als 48, 24, 12, 6, 5, 4, 3, 2 Stunden bzw. 1 Stunde beträgt oder wobei der vorgewählte Zeitraum nicht mehr als 120, 60, 30, 15 oder 5 Minuten beträgt.
9. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei die Menge an Allopregnanolon, die pro Stunde in der zweiten Dosis abgegeben wird, gleich oder geringer ist als die Menge, die pro Stunde in der ersten Dosis abgegeben wird.
10. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei die Verabreichung der ersten Dosis von Allopregnanolon innerhalb eines vorgewählten Zeitraums eingeleitet wird;

    a) wobei der vorgewählte Zeitraum mindestens 6, 12, 24, 48 oder 60 Stunden beträgt;

    b) wobei der vorgewählte Zeitraum nicht mehr als 24, 48 oder 60 Stunden beträgt;

    c) wobei der vorgewählte Zeitraum zwischen 2 bis 120, 2 bis 60, 4 bis 120, 4 bis 60, 4 bis 48, 4 bis 36 oder 4 bis 24 Stunden beträgt;

    d) wobei der vorgewählte Zeitraum nicht mehr als 48, 24, 12, 6, 5, 4, 3, 2 Stunden oder 1 Stunde beträgt; oder

    e) wobei der vorgewählte Zeitraum nicht mehr als 120, 60, 30, 15 oder 5 Minuten beträgt.
11. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei die erste Dosis zu folgenden Ergebnissen führt:

    a) eine Plasmakonzentration von 50 bis 500 nM, 100 bis 400 nM, oder 200 bis 300 nM;

    b) eine Plasmakonzentration von 500 bis 1000 nM, 600 bis 900 nM, oder 700 bis 800 nM;

    c) eine Plasmakonzentration von 1000 bis 1500 nM, 1100 bis 1400 nM oder 1200 bis 1300 nM;

    d) eine Plasmakonzentration von 1500 bis 2000 nM, 1600 bis 1900 nM, oder 1700 bis 1800 nM;

    e) eine Plasmakonzentration von 2000 bis 2500 nM, 2100 bis 2400 nM, oder 2200 bis 2300 nM;

    f) eine Plasmakonzentration von 300 bis 800 nM, 400 bis 700 nM oder 500 bis 600 nM;

    g) eine Plasmakonzentration von 800 bis 1300 nM, 900 bis 1200 nM oder 1000 bis 1100 nM;

    h) eine Plasmakonzentration von 1300 bis 1800 nM, 1400 bis 1700 nM, oder 1500 bis 1600 nM;

    i) eine Plasmakonzentration von 1800 bis 2300 nM, 1900 bis 2200 nM, oder 2000 bis 2100 nM;

    j) eine Plasmakonzentration von 2300 bis 2600 nM, 2400 bis 2500 nM;

    k) eine Plasmakonzentration von 300 bis 400 nM, 400 bis 500, 600 bis 700, 800 bis 900, 1100 bis 1200, 1300 bis 1400, 1400 bis 1500, 1600 bis 1700, 1800 bis 1900, 1900 bis 2000, 2100 bis 2200, 2300 bis 2400 nM;

    l) eine Plasmakonzentration von 500 bis 2500 nM, 500 bis 1500 nM, 500 bis 1000 nM, 500 bis 800 oder 500 bis 600 nM oder

    m) eine Plasmakonzentration von 50 bis 250 nM, 100 bis 200 nM oder 140 bis 160 nM.
12. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei die Plasmakonzentration der ersten Dosis zu einem vorgewählten Zeitpunkt nach 10, 15, 20, 30, 45, 60 Minuten, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24 Stunden, 2, 3 oder 4 Tagen nach Beginn der ersten Dosis gemessen wird.
13. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei die erste Dosis verabreicht wird über:

    a) einen Zeitraum, der nicht mehr als 6, 5, 4, 3, 2 Stunden oder 1 Stunde beträgt;

    b) einen Zeitraum, der mindestens 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 oder 90 Minuten beträgt;

    c) einen Zeitraum, der 30 bis 120 Minuten, 45 bis 100 Minuten oder 50 bis 70 Minuten beträgt, oder

    d) einen Zeitraum, der 60 +/-15 Minuten, 60 +/-10 Minuten, 60 +/-5 Minuten oder 60 Minuten beträgt.
14. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei die erste Dosis mit einer Dosierungsrate von 200-3500 µg/kg/Stunde verabreicht wird; wobei die erste Dosis 300 µg/kg/Stunde, 280-290 µg/kg/Stunde, 286 µg/kg/Stunde, 287 µg/kg/Stunde oder 288 µg/kg/Stunde eine Stunde lang verabreicht wird.
15. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei die Verabreichung der zweiten Dosis innerhalb einer vorgewählten Zeitspanne eingeleitet wird, wobei die Zeitspanne beginnt mit: dem Erreichen eines vorbestimmten Allopregnanolonspiegels im Plasma.
16. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 15, wobei

    a) der Zeitraum mit der Beendigung der ersten Dosis beginnt;

    b) der vorgewählte Zeitraum mit dem Beginn oder der Beendigung der Verabreichung der ersten Dosis beginnt und nicht mehr als 240, 180, 120, 60, 30, 15 oder 5 Minuten beträgt, oder

    c) der vorgewählte Zeitraum mit dem Beginn oder der Beendigung der Verabreichung der ersten Dosis beginnt und nicht mehr als 90, 80, 70 oder 60 Minuten beträgt.
17. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei

    a) die Verabreichung der zweiten Dosis nicht später als 90, 80, 70, 60 oder 30 Minuten nach Beginn oder Beendigung der Verabreichung der ersten Dosis beginnt;

    b) die zweite Dosis 50 bis 70, 55 bis 65 oder 60 Minuten nach Beginn oder Beendigung der Verabreichung der ersten Dosis beginnt;

    c) die zweite Dosis spätestens 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2 Minuten oder 1 Minute nach der Beendigung der Verabreichung der ersten Dosis beginnt, oder

    d) die zweite Dosis nach der Beendigung der Verabreichung der ersten Dosis beginnt.
18. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei die zweite Dosis verabreicht wird für:

    a) einen Zeitraum, der zwischen 48 und 192 Stunden, 60 und 144 Stunden, 60 und 120 Stunden, 80 und 110 Stunden oder 90 und 100 Stunden liegt;

    b) wobei die zweite Dosis 95 +/-5 Stunden lang verabreicht wird oder

    c) wobei die zweite Dosis 95 Stunden lang verabreicht wird.
19. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei die zweite Dosis zu folgenden Ergebnissen führt:

    a) eine Plasmakonzentration von 50 bis 500 nM, 100 bis 400 nM, oder 200 bis 300 nM;

    b) eine Plasmakonzentration von 500 bis 1000 nM, 600 bis 900 nM, oder 700 bis 800 nM;

    c) eine Plasmakonzentration von 1000 bis 1500 nM, 1100 bis 1400 nM oder 1200 bis 1300 nM;

    d) eine Plasmakonzentration von 1500 bis 2000 nM, 1600 bis 1900 nM, oder 1700 bis 1800 nM;

    e) eine Plasmakonzentration von 2000 bis 2500 nM, 2100 bis 2400 nM, oder 2200 bis 2300 nM;

    f) eine Plasmakonzentration von 300 bis 800 nM, 400 bis 700 nM oder 500 bis 600 nM;

    g) eine Plasmakonzentration von 800 bis 1300 nM, 900 bis 1200 nM oder 1000 bis 1100 nM;

    h) eine Plasmakonzentration von 1300 bis 1800 nM, 1400 bis 1700 nM, oder 1500 bis 1600 nM;

    i) eine Plasmakonzentration von 1800 bis 2300 nM, 1900 bis 2200 nM, oder 2000 bis 2100 nM;

    j) eine Plasmakonzentration von 2300 bis 2600 nM, 2400 bis 2500 nM;

    k) eine Plasmakonzentration von 300 bis 400 nM, 400 bis 500, 600 bis 700, 800 bis 900, 1100 bis 1200, 1300 bis 1400, 1400 bis 1500, 1600 bis 1700, 1800 bis 1900, 1900 bis 2000, 2100 bis 2200, 2300 bis 2400 nM;

    l) eine Plasmakonzentration von 500 bis 2500 nM, 500 bis 1500 nM, 500 bis 1000 nM, 500 bis 800 oder 500 bis 600 nM oder

    m) eine Plasmakonzentration von 50 bis 250 nM, 100 bis 200 nM oder 140 bis 160 nM.
20. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei:

    a) die Plasmakonzentration der zweiten Dosis zu einem vorgewählten Zeitpunkt nach 10, 15, 20, 30, 45, 60 Minuten, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24 Stunden, 2, 3 oder 4 Tagen nach Beginn der zweiten Dosis gemessen wird, oder

    b) die zweite Dosis zu einer Plasmakonzentration von 150 nM führt, gemessen zu einem vorgewählten Zeitpunkt, 10, 15, 20, 30, 45, 60 Minuten, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24 Stunden, 2, 3 oder 4 Tage nach Beginn der zweiten Dosis.
21. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei die zweite Dosis mit der gleichen Menge an Allopregnanolon pro Zeiteinheit über die gesamte zweite Dosis verabreicht wird oder wobei die Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit während der zweiten Dosis variiert.
22. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei die zweite Dosis in einer Menge an Allopregnanolon pro Zeiteinheit von 25-1500 µg/kg/Stunde verabreicht wird, wobei die zweite Dosis in einer Menge an Allopregnanolon pro Zeiteinheit von 25-150 µg/kg/Stunde, 50-100 µg/kg/Stunde, 75-100 µg/kg/Stunde, 85 µg/kg/Stunde, 86 µg/kg/Stunde oder 87 µg/kg/Stunde verabreicht wird.
23. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei das Verabreichen der dritten Dosis Folgendes umfasst:

    a) das Verabreichen einer kontinuierlich abnehmenden Menge Allopregnanolon;

    b) das Verabreichen einer kontinuierlich abnehmenden Menge Allopregnanolon pro Zeiteinheit oder

    c) das Verabreichen einer Vielzahl von Stufendosen, wobei jede nachfolgende Stufendosis niedriger ist als die ihr jeweils vorausgehende Stufendosis.
24. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 23, umfassend die Verabreichung einer Dosis der ersten, zweiten und dritten Stufe.
25. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 24, wobei:

    a) die Dosis der ersten Stufe 60 bis 90 % der zweiten Dosis beträgt; die Dosis der zweiten Stufe 40 bis 70 % der zweiten Dosis beträgt und die Dosis der dritten Stufe 10 bis 40 % der zweiten Dosis beträgt;

    b) die Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit in der Dosis der ersten Stufe 60 bis 90 % der Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit in der zweiten Dosis beträgt;

    die Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit in der Dosis der zweiten Stufe 40 bis 70 % der Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit in der zweiten Dosis beträgt und

    die Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit in der Dosis der dritten Stufe 10 bis 40 % der Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit in der zweiten Dosis beträgt;

    c) die Dosis der ersten Stufe 70 bis 80 % der zweiten Dosis beträgt; die Dosis der zweiten Stufe 40 bis 60 % der zweiten Dosis beträgt und die Dosis der dritten Stufe 20 bis 30 % der zweiten Dosis beträgt;

    d) die Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit in der Dosis der ersten Stufe 70 bis 80 % der Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit in der zweiten Dosis abgegeben wird;

    die Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit in der Dosis der zweiten Stufe 40 bis 60 % der Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit in der zweiten Dosis beträgt und

    die Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit in der Dosis der dritten Stufe 20 bis 30 % der Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit in der zweiten Dosis beträgt;

    e) die Dosis der ersten Stufe 75 % der zweiten Dosis beträgt;

    die Dosis der zweiten Stufe 50 % der zweiten Dosis beträgt und

    die Dosis der dritten Stufe 25 % der zweiten Dosis beträgt, oder

    f) die Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit in der Dosis der ersten Stufe 75 % der Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit in der zweiten Dosis beträgt; die Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit in der Dosis der zweiten Stufe 50 % der Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit in der zweiten Dosis beträgt und die Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit in der Dosis der dritten Stufe 25 % der Menge an abgegebenem Allopregnanolon pro Zeiteinheit in der zweiten Dosis beträgt.
26. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 24, wobei nach Beendigung der Dosis der dritten Stufe dem Patienten für mindestens 10, 20, 30, 40, 50 oder 60 Tage oder bis der Patient eine nachfolgende Episode von SRSE aufweist, kein Allopregnanolon verabreicht wird.
27. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 24, wobei:

    a) die Dosis der ersten Stufe in einer Menge Allopregnanolon pro Zeiteinheit von 25-1000 µg/kg/Stunde, 25-100 µg/kg/Stunde, 50-75 µg/kg/Stunde, 60-70 µg/kg/Stunde, 63 µg/kg/Stunde, 64 µg/kg/Stunde oder 65 µg/kg/Stunde verabreicht wird;

    b) die Dosis der zweiten Stufe in einer Menge Allopregnanolon pro Zeiteinheit von 10-700 µg/kg/Stunde, 10-70 µg/kg/Stunde, 25-55 µg/kg/Stunde, 40-50 µg/kg/Stunde, 42 µg/kg/Stunde, 43 µg/kg/Stunde oder 44 µg/kg/Stunde verabreicht wird, oder

    c) die Dosis der dritten Stufe in einer Menge Allopregnanolon pro Zeiteinheit von 5-500 µg/kg/Stunde, 5-50 µg/kg/Stunde, 10-35 µg/kg/Stunde, 15-25 µg/kg/Stunde, 20 µg/kg/Stunde, 21 µg/kg/Stunde oder 22 µg/kg/Stunde verabreicht wird.
28. Allopregnanolon zur Anwendung nach Anspruch 24, wobei:

    a) die Verabreichung der dritten Dosis spätestens 90, 80, 70, 60 oder 30 Minuten nach der Verabreichung oder nach Beendigung der zweiten Dosis beginnt; die Verabreichung der dritten Dosis nach Beendigung der Verabreichung der zweiten Dosis beginnt oder die Zeit zwischen der Beendigung der Verabreichung der Dosis der zweiten Stufe und dem Beginn der Verabreichung der Dosis der dritten Stufe weniger als 120, 60, 30, 15 oder 5 Minuten beträgt, und/oder

    b) die Zeit zwischen der Beendigung der Verabreichung der Dosis der ersten Stufe und dem Beginn der Verabreichung der Dosis der zweiten Stufe weniger als 120, 60, 30, 15 oder 5 Minuten beträgt, und/oder

    c) die dritte Dosis über einen Zeitraum verabreicht wird, der zwischen 10 und 100 Stunden, 12 und 96 Stunden, 12 und 48 Stunden, 16 und 32 Stunden oder 20 und 30 Stunden liegt.