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HK1196367B - Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor - Google Patents

Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor Download PDF

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Publication number
HK1196367B
HK1196367B HK14109853.1A HK14109853A HK1196367B HK 1196367 B HK1196367 B HK 1196367B HK 14109853 A HK14109853 A HK 14109853A HK 1196367 B HK1196367 B HK 1196367B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
pyridin
phenyl
amide
ethyl
hydroxy
Prior art date
Application number
HK14109853.1A
Other languages
German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Other versions
HK1196367A (en
Inventor
Jørgen ESKILDSEN
Anette Graven Sams
Ask Püschl
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of HK1196367A publication Critical patent/HK1196367A/en
Publication of HK1196367B publication Critical patent/HK1196367B/en

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Claims (18)

  1. Composé selon la formule [I] :
    où R1, R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, un alkyle en C1-C6, un alcényle en C2-C6, un alcynyle en C2-C6, un alcoxy en C1-C6, un cyano et un halogène, dans lequel lesdits alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6 et alcynyle en C2-C6 sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi le chlore et le fluor ;
    R6 est un hydroxyméthyle ;
    A7 est C-R7, A8 est N et A9 est C-R9 ;
    R7, R9, R10 et R11 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, un alkyle en C1-C6, un alcényle en C2-C6, un alcynyle en C2-C6, un alcoxy en C1-C6, un cyano, NR12R13, un alkyl(C1-C6)sulfonyle et un halogène, dans lequel lesdits alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6 ou alcoxy en C1-C6 sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi le chlore, le fluor, un alcoxy en C1-C6, un cyano et NR12R13 ;
    R12 et R13 représentent indépendamment de l'hydrogène, un alkyle en C1-C6, un alcényle en C2-C6 et un alcynyle en C2-C6 ;
    et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
  2. Composé selon la revendication 1, dans lequel quatre ou plus de R1, R2, R3, R4 et R5 sont H.
  3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, dans lequel R7, R9, R10 et R11 sont sélectionnés indépendamment l'un de l'autre parmi H, un alkyle en C1-C4, un alcoxy en C1-C4, un cyano, un -N(CH3)2, un méthylsulfonyle, du fluor et du chlore, dans lequel ledit alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4 est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le fluor, un alcoxy en C1-C4 et un cyano.
  4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R7, R9, R10 et R11 sont sélectionnés indépendamment parmi H, un alkyle en C1-C4, un alcényle en C2-C4, un alcynyle en C2-C4, un alcoxy en C1-C4, un cyano et un halogène, dans lequel lesdits alkyle en C1-C4, alcényle en C2-C4, alcynyle en C2-C4 ou alcoxy en C1-C4 sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi le fluor et un alcoxy en C1-C4.
  5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel R7, R10 et R11 représentent tous H.
  6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R9 est choisi parmi un groupement méthyle, alcoxy en C1-C4 ou cyano, dans lequel ledit méthyle est éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C4 ou un ou plusieurs fluors.
  7. Composé selon la revendication 1 sélectionné parmi les suivants :
    21 : [(R)-2-hydroxy-1-(6-propoxy-pyridin-3-yl)éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-phényl-cyclopropanecarboxylique ;
    22 : [(R)-2-hydroxy-1-(6-trifluorométhyl-pyridin-3-yl)éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-phényl-cyclopropanecarboxylique ;
    24: [(R)-2-hydroxy-1-(6-méthoxy-pyridin-3-yl)éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-phényl-cyclopropanecarboxylique ;
    25 : [(R)-2-hydroxy-1-(6-méthyl-pyridin-3-yl)éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-phényl-cyclopropanecarboxylique ;
    26: [(R)-2-hydroxy-1-(6-isopropoxy-pyridin-3-yl)éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-phényl-cyclopropanecarboxylique ;
    27: [(R)-1-(6-ethoxy-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-(3-fluoro-phényl)cyclopropanecarboxylique ;
    28 : [(R)-1-(6-éthoxy-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-(4-fluoro-phényl)cyclopropanecarboxylique ;
    29: [(R)-2-hydroxy-1-(6-propoxy-pyridin-3-yl)éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-(3-fluoro-phényl)cyclopropanecarboxylique ;
    30 : [(R)-2-hydroxy-1-(6-propoxy-pyridin-3-yl)éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-(4-fluoro-phényl)cyclopropanecarboxylique ;
    31: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)éthoxy-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-phényl-cyclopropanecarboxylique ;
    32: [(R)-1-(6-(1,1-d2)éthoxy-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-(3-fluoro-phényl)cyclopropanecarboxylique ;
    33: [(R)-1-(6-éthoxy-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-phényl-cyclopropanecarboxylique ;
    34: [(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d5)éthoxy-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-(4-fluoro-phényl)cyclopropanecarboxylique ;
    35: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)éthoxy-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-(4-fluoro-phényl)cyclopropanecarboxylique ;
    36: [(R)-1-(6-(1,1-d2)éthoxy-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-phényl-cyclopropanecarboxylique ;
    37: [(R)-1-(6-(1,1-d2)éthoxy-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-(4-fluoro-phényl)cyclopropanecarboxylique ;
    38: [(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d5)éthoxy-pyridin-3-y/)-2-hydroxy-éthyi]amide de l'acide (1S,2S)-2-phényl-cyclopropanecarboxylique ;
    39: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)éthoxy-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-(3-fluoro-phényl)cyclopropanecarboxylique ;
    40: [(R)-1-(6-cyclobutoxy-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-phényl-cyclopropanecarboxylique ;
    41: [(R)-1-(6-cyclobutoxy-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-(3-fluoro-phényl)cyclopropanecarboxylique ;
    42 : [(R)-1-(6-cyclobutoxy-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-(4-fluoro-phényl)cyclopropanecarboxylique ;
    et sels pharmaceutiquement acceptables de l'un quelconque de ces composés.
  8. Composé selon la revendication 1, qui est :
    21 : [(R)-2-hydroxy-1-(6-propoxy-pyridin-3-yl)éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-phényl-cyclopropanecarboxylique ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  9. Composé selon la revendication 1, qui est : 27: [(R)-1-(6-éthoxy-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-(3-fluoro-phényl)cyclopropanecarboxylique ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  10. Composé selon la revendication 1, qui est :
    28 : [(R)-1-(6-éthoxy-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-(4-fluoro-phényl)cyclopropanecarboxylique ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  11. Composé selon la revendication 1, qui est :
    30 : [(R)-2-hydroxy-1-(6-propoxy-pyridin-3-yl)éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-(4-fluoro-phényl)cyclopropanecarboxylique ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  12. Composé selon la revendication 1, qui est :
    33 : [(R)-1-(6-éthoxy-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-phényl-cyclopropanecarboxylique ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  13. Composé selon la revendication 1, qui est :
    35 : [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-éthoxy-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-éthyl]amide de l'acide (1S,2S)-2-(4-fluoro-phényl)cyclopropanecarboxylique ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 pour utilisation comme médicament.
  15. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 pour utilisation dans le traitement d'une maladie ou d'un trouble choisi(e) parmi une psychose ; la schizophrénie; des troubles cognitifs; une insuffisance cognitive associée à la schizophrénie ; un trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (ADHD) ; des troubles d'autisme spectral ; la maladie d'Alzheimer (AD) ; une insuffisance cognitive modérée (MCI) ; une insuffisance de mémoire associée à l'âge (AAMI) ; une démence sénile ; une démence due au SIDA ; la maladie de Pick ; une démence associée aux corps de Lewy ; une démence associée au syndrome de Down ; la maladie de Huntington ; la maladie de Parkinson (PD) ; un trouble obsessionnel impulsif (OCD) ; une lésion traumatique du cerveau ; l'épilepsie ; un stress post-traumatique ; le syndrome de Wernicke-Korsakoff (WKS) ; une amnésie post-traumatique ; des insuffisances cognitives associées à une dépression ; le diabète, le contrôle de poids, des troubles inflammatoires, une angiogenèse réduite ; une sclérose amyotrophique latérale et la douleur.
  16. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 pour utilisation concomitante ou en séquence avec une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé choisi dans la liste constituée des inhibiteurs d'acétylcholinestérase ; des antagonistes de récepteurs de glutamate ; des inhibiteurs de transport de dopamine ; des inhibiteurs de transport de noradrénaline ; des antagonistes de D2 ; des agonistes partiels de D2 ; des antagonistes de PDE10 ; des antagonistes de 5-HT2A ; des antagonistes de 5-HT6 ; des antagonistes de KCNQ; du lithium ; des inhibiteurs sodiques et des stimulateurs de signalisation de GABA dans le traitement d'une maladie ou d'un trouble selon la revendication 12.
  17. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 ou un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables.
  18. Kit comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 conjointement avec un second composé choisi dans la liste constituée des inhibiteurs d'acétylcholinestérase ; des antagonistes de récepteurs de glutamate ; des inhibiteurs de transport de dopamine ; des inhibiteurs de transport de noradrénaline ; des antagonistes de D2 ; des agonistes partiels de D2 ; des antagonistes de PDE10 ; des antagonistes de 5-HT2A ; des antagonistes de 5-HT6 ; des antagonistes de KCNQ; du lithium ; des inhibiteurs sodiques et des stimulateurs de signalisation de GABA.
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