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HK1168349A1 - Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/m tor and methods of their use and manufacture - Google Patents

Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/m tor and methods of their use and manufacture Download PDF

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Publication number
HK1168349A1
HK1168349A1 HK12109098.8A HK12109098A HK1168349A1 HK 1168349 A1 HK1168349 A1 HK 1168349A1 HK 12109098 A HK12109098 A HK 12109098A HK 1168349 A1 HK1168349 A1 HK 1168349A1
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HK
Hong Kong
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optionally substituted
formula
compound
alkyl
hydrogen
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Application number
HK12109098.8A
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German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Other versions
HK1168349B (en
Inventor
Naing Aay
Arlyn Arcalas
Owen Joseph Bowles
Joerg Bussenius
Jeffry Kimo Curtis
Steven Charles Defina
Larisa Dubenko
Jason R. Harris
Eileen E. Jackson-Ugueto
Jean-Claire Limun Manalo
Angie Inyoung Kim
Michael Pack
Csaba J. Peto
Kenneth D. Rice
Tsze H. Tsang
Original Assignee
Exelixis, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Exelixis, Inc. filed Critical Exelixis, Inc.
Publication of HK1168349A1 publication Critical patent/HK1168349A1/en
Publication of HK1168349B publication Critical patent/HK1168349B/en

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Claims (25)

  1. Composé de formule I(a) : ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères de celui-ci et de plus éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable associé, où R1 est un phényle éventuellement substitué avec un, deux ou trois groupes R6 ; ou R1 est un hétéroaryle éventuellement substitué avec un, deux ou trois R7 ; R2 est -NR3R4 ; R3 est un hydrogène, un alkyle ou un alcoxycarbonylalkyle ; et R4 est un cycloalkyle éventuellement substitué, un phényle éventuellement substitué, un phénylalkyle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; ou R3 et R4 ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés forment un HET éventuellement substitué sur un quelconque atome substituable du cycle avec R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e et R10f ; HET est
    (a) un cycle à 5 à 8 chaînons monocyclique saturé ou partiellement insaturé, mais non aromatique, contenant éventuellement un ou deux hétéroatomes de cycle supplémentaires qui sont indépendamment un oxygène, un soufre ou un azote où les atomes du cycle restants sont un carbone ; ou
    (b) un cycle à 5 à 8 chaînons monocyclique partiellement insaturé, mais non aromatique, contenant éventuellement un ou deux hétéroatomes de cycle supplémentaires qui sont indépendamment un oxygène, un soufre ou un azote où les atomes du cycle restants sont un carbone et lequel cycle est fusionné à un cycle benzo ; ou
    (c) un cycle à 7 à 11 chaînons bicyclique, fusionné, ponté ou spirocyclique, contenant éventuellement un ou deux hétéroatomes supplémentaires qui sont indépendamment un oxygène, un soufre ou un azote et les atomes du cycle restants sont un carbone et où chaque cycle de cycle à 7 à 11 chaînons est saturé ou partiellement insaturé mais pas complètement aromatique ; ou
    (d) un cycle à 7 à 11 chaînons bicyclique, fusionné, ponté ou spirocyclique, contenant éventuellement un ou deux hétéroatomes supplémentaires qui sont indépendamment un oxygène, un soufre ou un azote et les atomes du cycle restants sont un carbone et où chaque cycle du cycle à 7 à 11 chaînons bicyclique est saturé ou partiellement insaturé mais pas complètement aromatique, et où le cycle à 7 à 11 membres bicyclique est fusionné à un cycle benzo ;
    R5a et R5c sont indépendamment un hydrogène ou un alkyle ; R5h est un hydrogène ou un halogéno ; R5b est un hydrogène, un amino ou un halogéno ; R5d, R5e, R5f et R5g sont un hydrogène ; chaque R6, quand R6 est présent, est indépendamment un nitro ; un cyano ; un halogéno ; un alkyle ; un alcényle ; un alcynyle ; un halogéno ; un halogénoalkyle ; -OR8a ; -NR8R8a ; - C(O)NR8R8a; -NR8C(O)OR9; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NR8C(O)NR8aR9; carboxy, -C(O)OR9; un alkylcarbonyle ; un alkyle substitué avec un ou deux - C(O)NR8R8a; un hétéroaryle éventuellement substitué avec 1, 2 ou 3 R14 ; ou un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ; chaque R7, quand R7 est présent, est indépendamment un oxo ; un nitro ; un cyano ; un alkyle ; un alcényle ; un alcynyle ; un halogéno ; un halogénoalkyle ; un hydroxyalkyle ; un alcoxyalkyle ; -OR8a ; -SR13 ; -S(O)R13 ; -S(O)2R13 ; -NR8R8a ; -C(O)NR8R8a ; - NR8C(O)OR9 ; -NR8C(O)R9 ; -NR8S(O)2R8a ; NR8C(O)NR8aR9 ; un alkyle substitué avec un ou deux -NR8C(O)R8a; un cycloalkyle éventuellement substitué ; un cycloalkylalkyle éventuellement substitué ; un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ; un hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué ; un hétéroaryle éventuellement substitué ; ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; R8 est un hydrogène, un alkyle, un alcényle, un alcynyle, un hydroxyalkyle ou un halogénoalkyle ; R8a est un hydrogène, un alkyle, un alcényle, un alcynyle, un halogénoalkyle, un hydroxyalkyle, un cyanoalkyle, un aminoalkyle, un alkylaminoalkyle, un dialkylaminoalkyle, un alcoxyalkyle, un cycloalkyle éventuellement substitué, un cycloalkylalkyle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, un phényle éventuellement substitué, un phénylalkyle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; R9 est un alkyle, un alcényle, un alcynyle, un hydroxyalkyle, un alcoxyalkyle, un halogénoalkyle ou un hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué ; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e et R110f sont indépendamment un hydrogène ; un halogéno ; un alkyle ; un halogénoalkyle ; un halogénoalcényle ; un hydroxyalkyle ; un alkylthio ; un alkylsulfonyle ; un hydroxy ; un alcoxy ; un halogénoalcoxy ; un cyano ; un alcoxycarbonyle ; un carboxy ; un amino ; un alkylamino ; un dialkylamino ; -C(O)R12 ; - C(O)NR11R11a; un cycloalkyle éventuellement substitué ; un cycloalkylalkyle éventuellement substitué ; un phényle éventuellement substitué ; un phénylalkyle éventuellement substitué ; un phényloxy éventuellement substitué ; un phényloxyalkyle éventuellement substitué ; un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ; un hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué ; un hétéroaryle éventuellement substitué ; ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; ou deux parmi R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e et R10f quand ils sont attachés au même atome de carbone forment un oxo, un imino ou un thiono ; R11 est un hydrogène, un alkyle ou un alcényle ; R11a est un hydrogène, un alkyle ou un alcényle ; R12 est un alkyle ou un hétéroaryle éventuellement substitué ; R13 est un alkyle ou un halogénoalkyle ; et chaque R14, quand R14 est présent, est indépendamment un amino, un alkylamino, un dialkylamino, un acylamino, un halogéno, un hydroxy, un alkyle, un halogénoalkyle, un hydroxyalkyle, un aminoalkyle, un alkylaminoalkyle, un dialkylaminoalkyle, un alcoxycarbonyle, un aminocarbonyle, un alkylaminocarbonyle, un dialkylaminocarbonyle ou un phényle éventuellement substitué.
  2. Composé selon la revendication 1, ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères de celui-ci et de plus éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où R1 est un phényle substitué avec un ou deux groupes R6 ; ou R1 est un hétéroaryle éventuellement substitué avec un, deux ou trois R7 ; R2 est -NR3R4 ; R3 est un hydrogène, un alkyle ou un alcoxycarbonylalkyle ; et R4 est un cycloalkyle éventuellement substitué, un phényle éventuellement substitué, un phénylalkyle éventuellement substitué ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; ou R3 et R4 ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés forment un HET éventuellement substitué sur un quelconque atome substituable du cycle avec R10, R10a et R10b ; HET est
    (a) un cycle à 5 à 8 chaînons monocyclique saturé ou partiellement insaturé, mais non aromatique, contenant éventuellement un ou deux hétéroatomes de cycle supplémentaires qui sont indépendamment un oxygène, un soufre ou un azote où les atomes du cycle restants sont un carbone ; ou
    (b) un cycle à 5 à 8 chaînons monocyclique partiellement insaturé, mais non aromatique, contenant éventuellement un ou deux hétéroatomes de cycle supplémentaires qui sont indépendamment un oxygène, un soufre ou un azote et les atomes du cycle restants sont un carbone et lequel cycle est fusionné à un cycle benzo ; ou
    (c) un cycle à 7 à 11 chaînons bicyclique, fusionné, ponté ou spirocyclique, contenant éventuellement un ou deux hétéroatomes supplémentaires qui sont indépendamment un oxygène, un soufre ou un azote et les atomes du cycle restants sont un carbone et où chaque cycle de cycle à 7 à 11 chaînons est saturé ou partiellement insaturé mais pas complètement aromatique ; ou
    (d) un cycle à 7 à 11 chaînons bicyclique, fusionné, ponté ou spirocyclique, contenant éventuellement un ou deux hétéroatomes supplémentaires qui sont indépendamment un oxygène, un soufre ou un azote et les atomes du cycle restants sont un carbone où chaque cycle de cycle à 7 à 11 chaînons bicyclique est saturé ou partiellement insaturé mais pas complètement aromatique, et où le cycle à 7 à 11 membres bicyclique est fusionné à un cycle benzo ;
    R5a, R5c, R5h, R5b, R5d, R5e, R5f et R5g sont un hydrogène ; chaque R6, quand R6 est présent, est indépendamment un nitro, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, - NR8C(O)OR9 ou un hétéroaryle éventuellement substitué avec 1, 2 ou 3 R14 chaque R7, quand il est présent, est indépendamment un alkyle, un cycloalkyle, -NR8R8a, - C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9 ou -NR8C(O)R9 ; R8 est un hydrogène, un alkyle ou un alcényle ; R8a est un hydrogène, un alkyle, un halogénoalkyle, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou un phénylalkyle éventuellement substitué ; R9 est un alkyle ou un halogénoalkyle ; et R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e et R10f sont indépendamment un hydrogène, un alkyle, un halogénoalkyle, un halogénoalcényle, un hydroxyalkyle, un alkylthio, un alkylsulfonyle, un hydroxy, un alcoxy, un halogénoalcoxy, un cyano, un alcoxycarbonyle, un carboxy, un amino, un alkylamino, un dialkylamino, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, un cycloalkyle éventuellement substitué, un cycloalkylalkyle éventuellement substitué, un phényle éventuellement substitué, un phénylalkyle éventuellement substitué, un phényloxy éventuellement substitué, un phényloxyalkyle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; ou deux parmi R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e et R10f quand ils sont attachés au même atome de carbone forment un oxo ; R11 est un hydrogène, un alkyle ou un alcényle ; R11a est un hydrogène, un alkyle ou un alcényle ; R12 est un alkyle ou un hétéroaryle éventuellement substitué ; et chaque R14, quand il est présent, est un halogéno, un alkyle ou un alcoxycarbonyle.
  3. Composé selon la revendication 1 ou 2 ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères associés et de plus éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable associé, où R1 est un phényle substitué avec un ou deux groupes R6 ; ou R1 est un hétéroaryle éventuellement substitué avec un, deux ou trois R7 ; R2 est -NR3R4 où R3 est un hydrogène, un alkyle ou un alcoxycarbonylalkyle ; et R4 est un cycloalkyle éventuellement substitué, un phényle éventuellement substitué, un phénylalkyle éventuellement substitué ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; ou R2 est -NR3R4 où R3 et R4 ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés forment un indolin-1-yle, un isoindolin-2-yle, un 1,2,3,4-tétrahydroquinolin-1-yle, un 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-2-yle ou un 1,2,3,4-tétrahydro-épiminonapht-9-yle, où un quelconque atome substituable sur le cycle est éventuellement substitué avec R10, R10a et R10b ; ou R2 est -NR3R4 où R3 et R4 ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés forment un HET selon la formule (a) : où Z est une liaison, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R2)-, -C(R10e)(R10f) ou un alcylène en C2 à C3 ; ou R2 est -NR3R4 où R3 et R4 avec l'azote auquel ils sont attachés forment un HET selon la formule (b) : où
    (a) R20 et R20c ou R20 et R20d ensemble avec les carbones auxquels ils sont liés forment un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle de telle manière que le HET est une fraction pontée ; ou
    (b) R20a et R20c ensemble avec les carbones auxquels ils sont liés forment un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle de telle manière que le HET est une fraction bicyclique fusionnée ; ou
    (c) R20a et R20b ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés forment un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle de telle manière que le HET est une fraction spirocyclique ;
    et le reste de R20, R20a, R20b, R20c et R20d sont un hydrogène ; et où le cycloalkyle et l'hétérocycloalkyle sont éventuellement substitués avec R10 et R10a ; ou R2 est -NR3R4 où R3 et R4 ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés forment un HET selon la formule (c) : où
    (a) R20 et R20d ou R20 et R20c ensemble avec les carbones auxquels ils sont liés forment un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle tel que le HET est une fraction pontée
    (b) R20e et R20f ensemble avec les carbones auxquels ils sont liés forment un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle de telle manière que le HET est une fraction spirocyclique,
    (c) R20 et R20a ou R20a et R20e ensemble avec les carbones auxquels ils sont liés forment un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle de telle manière que le HET est une fraction bicyclique fusionnée ;
    et le restant de R20, R20a, R20c, R20d, R20e et R20f sont R10, R10a, R10c, R10d, R10e et R10f, respectivement ; et où le cycloalkyle et l'hétérocycloalkyle sont éventuellement substitués avec R10 et R10a ; chaque R6, quand R6 est présent, est indépendamment un nitro, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, - NR8C(O)OR9 ou un hétéroaryle éventuellement substitué avec 1, 2 ou 3 R14 ; chaque R7, quand il est présent, est indépendamment un alkyle, un cycloalkyle, -NR8R8a, - C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9 ou NR8C(O)R9 ; R8 est un hydrogène, un alkyle ou un alcényle ; R8a est un hydrogène, un alkyle, un halogénoalkyle, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou un phénylalkyle éventuellement substitué ; R9 est un alkyle ou un halogénoalkyle ; et R2 est un hydrogène, un halogénoalkyle, un halogénoalcényle, un hydroxyalkyle, un alkylsulfonyle, un hydroxy, un alcoxy, un alcoxycarbonyle, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, un cycloalkyle éventuellement substitué, un cycloalkylalkyle éventuellement substitué, un phényle éventuellement substitué, un phénylalkyle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; chaque R10, chaque R10a, R10b, R10c, R10d, R10e et R10f sont indépendamment un hydrogène, un alkyle, un halogéno, un halogénoalkyle, un halogénoalcényle, un hydroxyalkyle, un alkylthio, un alkylsulfonyle, un hydroxy, un alcoxy, un halogénoalcoxy, un cyano, un alcoxycarbonyle, un carboxy, un amino, un alkylamino, un dialkylamino, - C(O)R12, -C(O)NR11R11a, un cycloalkyle éventuellement substitué, un cycloalkylalkyle éventuellement substitué, un phényle éventuellement substitué, un phénylalkyle éventuellement substitué, un phényloxy éventuellement substitué, un phényloxyalkyle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; ou deux parmi R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R110e et R10f quand ils sont attachés au même carbone forment un oxo ; R11 est un hydrogène, un alkyle, un alcényle ou un alcynyle ; R11a est un hydrogène, un alkyle, un alcényle ou un alcynyle ; R12 est un alkyle ou un hétéroaryle éventuellement substitué ; et chaque R14, quand il est présent, est un halogéno, un alkyle ou un alcoxycarbonyle.
  4. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères de celui-ci et de plus éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où le composé est selon la formule I(b)
  5. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères de celui-ci et de plus éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où le composé est selon la formule I(c1) ou I(c2)
  6. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères de celui-ci et de plus éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où le composé est selon la formule I(d1) ou I(d2)
  7. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères de celui-ci et de plus éventuellement un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où R1 est un hétéroaryle à 6 chaînons éventuellement substitué avec un ou deux R7.
  8. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères de celui-ci et de plus éventuellement un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où R1 est un pyridin-3-yle éventuellement substitué avec un ou deux R7.
  9. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères de celui-ci et de plus éventuellement un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où R1 est un hétéroaryle à 5 chaînons éventuellement substitué avec un ou deux R7.
  10. Composé selon la revendication 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères de celui-ci et de plus éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où R7, quand il est présent, est un alkyle, un halogénoalkyle, un cycloalkyle, NR8R8a ou -NR8C(O)OR9.
  11. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères de celui-ci et de plus éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où R1 est un phényle substitué avec un ou deux groupes R6.
  12. Composé selon la revendication 11, ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères de celui-ci et de plus éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où R1 est un phényle substitué avec un groupe R6 qui est -OR8a, -NR8R8a, - C(O)NR8R8a ; ou un hétéroaryle éventuellement substitué avec 1,2 ou 3 R14.
  13. Composé selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères de celui-ci et de plus éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où R2 est -NR3R4 et R3 est un hydrogène, un alkyle ou un alcoxycarbonylalkyle ; et R4 est un cycloalkyle éventuellement substitué, un phényle éventuellement substitué, un phénylalkyle éventuellement substitué ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué.
  14. Composé selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères de celui-ci et de plus éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où R2 est un indolin-1-yle, un isoindolin-2-yle, un 1,2,3,4-tétrahydroquinolin-1-yle, un 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-2-yle ou un 1,2,3,4-tétrahydro-1,4-épiminonapht-9-yle, où un quelconque atome substituable sur le HET est éventuellement substitué avec R10, R10a et R10b.
  15. Composé selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères de celui-ci et de plus éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où R2 est -NR3R4 et R3 et R4 ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés forment un HET selon la formule (a) : où Z est une liaison, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R2)-, -C(R10c)(R10f) ou un alcylène en C2 à C3 ; R2 est un hydrogène, un alkyle, un halogénoalkyle, un halogénoalcényle, un hydroxyalkyle, un alkylsulfonyle, un hydroxy, un alcoxy, un alcoxycarbonyle, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, un cycloalkyle éventuellement substitué, un cycloalkylalkyle éventuellement substitué, un phényle éventuellement substitué, un phénylalkyle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué.
  16. Composé selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères associés et de plus éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable associé, où R2 est -NR3R4 et R3 et R4 ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés forment un HET selon la formule (b) : où
    (a) R20 et R20c ou R20 et R20d ensemble avec les carbones auxquels ils sont liés forment un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle de telle manière que le HET est une fraction pontée ; ou
    (b) R20a et R20c ensemble avec les carbones auxquels ils sont liés forment un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle de telle manière que le HET est une fraction bicyclique fusionnée ; ou
    (c) R20a et R20b ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés forment un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle de telle manière que le HET est une fraction spirocyclique ;
    où le cycloalkyle et l'hétérocycloalkyle sont éventuellement substitués avec R10 et R10a ; et le reste de R20, R20a, R20b, R20c et R20d sont un hydrogène.
  17. Composé selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères de celui-ci et de plus éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où R2 est -NR3R4 et R3 et R4 ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés forment un HET selon la formule (c) : où
    (a) R20 et R20d ou R20 et R20c ensemble avec les carbones auxquels ils sont liés forment un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle tel que HET est une fraction pontée
    (b) R20e et R20f ensemble avec les carbones auxquels ils sont liés forment un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle de telle manière que le HET est une fraction spirocyclique,
    (c) R20 et R20a ou R20a et R20e ensemble avec les carbones auxquels ils sont liés forment un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle de telle manière que le HET est une fraction bicyclique fusionnée ;
    où le cycloalkyle et l'hétérocycloalkyle sont éventuellement substitués avec R10 et R10a ; et le restant de R20, R20a, R20c, R20d, R20e et R20f sont R10, R10a, R10c, R10d, R10e et R10f, respectivement.
  18. Composé selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères de celui-ci et de plus éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où R2 est -NR3R4 et R3 et R4 ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés forment un HET selon la formule (g) :
  19. Composé selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 ou un seul stéréoisomère ou un mélange d'isomères de celui-ci et de plus éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où R2 est -NR3R4 et R3 et R4 ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés forment un HET selon la formule (h) :
  20. Composé selon la revendication 1 qui est choisi parmi La 6-{4-[(4-méthylpipéridin-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle} pyridazin-3-amine Le (6-{4-[(4-méthylpipéridin-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle}-1H-benzimidazol-2-yle}carbamate de méthyle ; la 5-{4-[(4-méthylpipéridin-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle}pyrimidin-2-amine ; la 5-{4-[(4-méthylpipéridin-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle}pyrazin-2-amine le N-(5-{4-[(4-méthylpipéridin-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle}-1,3-thiazol-2-yl)acétamide ; la 5-(4-{[4-(trifluorométhylpipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle}pyrazin-2-amine la 7-[4-(1H-imidazol-2-yl)phényl]-4-{[4-(trifluorométhyl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-[(4-méthylpipéridin-1-yl)carbonyle]-7(1,3-thiazol-5-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 3- {4[(4-(méthylpipéridin-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle}-N-(phénylméthyl)-1H-pyrazol-5-amine ; le [6-(4-{[2-(3-fluorophényl)-4-pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7 yl)-1H-benzimidazol-2-yle]carbamate de méthyle ; le [6-(4-{[2-(4-(fluorométhyl)-4-pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yl)-1H-benzimidazol-2-yle]carbamate de méthyle ; le [6-(4-{[2-(4-fluorométhyl)-4-oxopipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yl)-1H-benzimidazol-2-yle]carbamate de méthyle ; le [6-(4-{[4-(fluorométhyl)-4-hydroxypipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yl)-1H-benzimidazol-2-yle]carbamate de méthyle ; le [6-(4-{[2-(3,4-difluorophényl)-4-oxopipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yl)-1H-benzimidazol-2-yle]carbamate de méthyle ; le [5-(4-{[(2R,4S)-2-(4-fluorophényl)-4-hydroxypipéridin-1-yle]-carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yl)-1H-benzimidazol-2-yle]carbamate de (±)-méthyle le {6-({4-hydroxy-4-[3-(trifluorométhyl)phényle]pipéridin-1-yle}carbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle]-1H-benzimidazol-2-yle}carbamate de méthyle ; le [6-(4-{[2-(3,4-(difluorométhyl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yl)-1H-benzimidazol-2-yle]carbamate de méthyle ; le [6-(4-{[3-(endo)-hydroxy-3-(trifluorométhyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yl)-1H-benzimidazol-2-yle]carbamate de méthyle ; le (6-{4-[(4-cyanopipéridin-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yl)-1H-benzimidazol-2-yle]carbamate de méthyle ; le [6-(4-{[4-hydroxy-4-(trifluorométhyl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yl)-1H-benzimidazol-2-yle]carbamate de méthyle ; le 1-{[7-(2-amino-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}-4-méthylpipéridin-4-ol ; Le [6-{4-[(4-méthylpipéridin-1-yl)carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yl)-1H-benzimidazol-2-yle]carbamate de méthyle ; le (6-{4-[(3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydroo-1,4-benzoxazépin-7 yl)-1H-benzimidazol-2-yle]carbamate de méthyle ; la (4-{[4-(fluorométhyl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle-1 H-benzimidazol-2-amine la 1-{[7-(2-amino-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}-2-(3,4-difluorophényl)pipéridin-4-one ; la 1-{[7-(2-amino-1H-benzimidazo-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}-2-(3-fluorophényl)pipéridin-4-one ; la N-éthyl-6-(4-{[4-(fluorométhyl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle-1H-benzimidazol-2-amine la 1-({7-[2-(éthylamino)-1H-benzimidazol-6-yle]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle}carbonyl-2-(3-fluorophényl)pipérdin-4-one ; la 2-(3-fluorophényl)-1-{[7-{2-[(2,2,2-trifluoroéthyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yle}-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridin-4-one ; la 1-{[7-{2-[(2-fluoroéthyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yle}-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle}carbonyle}-2-(3-fluorophényl)pipérdin-4-one ; la 6-(4-{[4-(1,1-difluoroéthyl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yl)-N-éthyl-1H-benzimidazol-2-amine ; le [6-4-{[4-(1,1-difluoroéthyl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yle]carbamate de méthyle ; le [6-4-{[4-(2-fluoroéthyl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yle]carbamate de méthyle ; le [6-4-{[4-(4-fluorométhyl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yle]carbamate de méthyle ; le [6-4-{[2-(4-fluorophényl)-4-oxopipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yle]carbamate de méthyle ; le [6-4-{[4-(fluorométhyl)-4-hydroxypipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yle]carbamate de méthyle ; Le [6-4-{[2-(3,4-difluorophényl)-4-oxopipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yle]carbamate de méthyle ; le [6-4-{[4-(1,1-cyanopipéridin-1-yle]carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle}-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yle]carbamate de méthyle ; le [6-4-{[4-(4-méthyl)pipéridin-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle}-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yle]carbamate de méthyle ; la [6-4-{[4-(1,1-difluoroéthyl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine ; la [6-4-{[4-(difluorométhyl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine ; la [6-4-{[4-(2-fluoroéthyl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine ; la [6-4-{[4-(fluorométhyl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yle)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine ; le 1-{[7-(2-amino-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridine-4-carbonitrile ; le 1-{[7-(2-amino-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridine-4-carboxamide ; la 1-{[7-(2-amino-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}-2-(3-fluorophényl)pipéridin-4-one ; le 8-{[7-(2-amino-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle} -3-(trifluorométhyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-(endo)-ol ; le N-[5-(4-(fluorométhyl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxaépin-7-yl)-1H-benzimidazol-2-yle]acétamide ; la 2-(3-fluorophényl)-1-{[7-(2-méthyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridin-4-one ; la 2-(3-fluorophényl)-1-{[7-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridin-4-one ; la 2-(3,4-difluorophényl-({[7-4H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyl)pipéridin-4-one ; la 2-(4-fluorophényl)-1-({7-[4-(1H-imidazol-2-yl)phényle]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyl)pipéridin-4-one ; la 2-(43fluorophényl)-1-({7-[4-(1H-imidazol-2-yl)phényle]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyl)pipéridin-4-one ; la (2R)-2-(4-fluorophényl)-1-({7-[4-(1H-imidazol-2-yl)phényle]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyl)pipéridin-4-one ; la (2S)-2-(4-fluorophényl)-1-({7-[4-(1H-imidazol-2-yl)phényle]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyl)pipéridin-4-one ; la 4- {[4-(fluorométhyl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-7-[4-(1H-imidazo-2-yl)phényle]_2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; le 8-({7-[4-(1H-imidazol-2-yl)phényle]-2,3-dihydro-1,4-benzoxaépin-4(5H)-yl}carbonyl)-3-(trifluoroméhyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-(endo)-ol ; la 7-[4-(1H-imidazol-2-yl)phényle]-4-[(4-méthylpipéridin-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxaépine ; le 1-({7-4-(1H-imidazol-2-yl)phényle]-2,3-dihydro-1,4-benzoxaépin-4(5H)-yl}carbonyl)pipéridine-4-carbonitrile ; la 4-{[4-(difluorométhyl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-7-[4-(1H-imidazo-2-yl)phényle]_2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; le 1-({7-6-(1H-imidazol-2-yl)pyridin-3-yle]-2,3-dihydro-1,4-benzoxaépin-4(5H)-yl}carbonyl)pipéridine-4-carbonitrile ; le N-(2,2-difluoroéthyl)-4-(4- {[2-(3-fluorophényl)-4-oxopipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yl)benzamide ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-{[(2S)-2-phénylpipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-{[2R)-2-phénylpipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; La 4-[(4,4-difluoropipéridin-1-yl)carbonyle]-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; le 1-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yle)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridin-4-ol ; la 4-({4-[(4-chlorophényl)méthyle]pipéridin-1-yle}carbonyl)-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-({4-[(4-chlorophényl)oxy]pipéridin-1-yle}carbonyl)-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 1-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}-4,4'-bipipéridine ; la 4-[(3-éthylpipéridin-1-yl)carbonyle]-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4- {[(2((4-fluorophényl)oxy]pipéridin-1-yle}carbonyl)-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; le (3)- 1-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridine-3-carboxylate d'éthyle ; le 1-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridine-2-carboxylate d'éthyle ; la 4-[(5-éthyl-2-métylpipéridin-1-yle}carbonyl)-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 8-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-(endo)-amine ; le (3R)-1-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yle)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pyrrolidin-3-ol ; le 4-méthyl-1-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yle)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridin-4-ol ; la (±)-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-[(4aS, 8aR)-octahydroisoqinolin-2(1H)-ylcarbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoaépine ; la 4-{[2-(3-fluorophényl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; Le (3S)-1-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yle)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pyrrolidin-3-ol ; la 4-[(4-fluoro-4-méthylpipéridin-1-yl)carbonyle]-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-(hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-carbonyl)-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-(pipéridin-1-ylcarbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-[3-méthylpipéridin-1-yl)carbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-(azépan-1-ylcarbonyl)-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-4-{[(3aR,6aS)-5-méthylhexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la (±)- 7(2-méthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-4-{[(3aS,6aR)-5-3,3a,4,6a-tétrahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; le N-méthyl-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol6-yl)-N-(2-phénylméthyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépine-4(5H)-carboxamide ; le N-méthyl-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol6-yl)-N-(2-phényléthyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépine-4(5H)-carboxamide ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-{[2-(phénylméthyl)pyrrolidin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-{[2-(phénylpyrrolidin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-[(2-(phénylpipéridin-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-[(3-(phénylpipéridin-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-[(3-(phénylpyrrolidin-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-[(2-(méthylpyrrolidin-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-{[3-(phénylméthyl)pyrrolidin-1-yle]carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-[(3-oxydothiomorpholin-4-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-[(4-méthylsulfonyl)pipéridin-1-yle]carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; le 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-N-(1-méthyléthyl)-N-(phénylmétyl)[(2,3-dihydro-1,4-benzoxazépine-4(5H)-carboxamide ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-{[2-(phénylméthyl)pipéridin-1-yle]carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-{[4-(méthyloxy)pipéridin-1-yle]carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-{[3-(phénylméthyl)pipéridin-1-yle]carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 74-(2-azabicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonyl)-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; le 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)2,3-dihydro-1,4-benzoxazépine-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridin-3-ol ; le 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-N-[(1R)-1-phényléthyle]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépine-4(5H)-carboxamide la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-[5-(phénylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 1-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}-2-phénylpipéridin-4-one ; le {[(8-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-(endo)-yl)méthanol ; la 4-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylcarbonyl)-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-{[2-(3,4-difluorophényl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-{[2-(3,5-bis(trifluorométhyl)phényle]pipéridin-1-yle}carbonyle}-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-{[2-(3-chloro-5-fluorophényl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-{[2-(4-fluoro-2-méthylphényl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-{[2-(4-fluoro-3-méthylphényl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; le 2-(3,4-difluorophényl)-1-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}-4-(trifluorométhyl)pipéridin-4-ol ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-({2-[4-(trifluorométhyl)phényle]pipéridin-1-yle}carbonyl-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 2-(3,4-dihydrofluorophényl)-1-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridin-4-one ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-4-[(phénylazépan-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-{[2-(3-fluoro-4-méthylphényl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-{[2-(3-chlorophényl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 2-(3-fluorophényl)-1-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridin-4-one ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-{[2-(2-méthylphényl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-({2-[3-(trifluorométhyl)phényle]pipéridin-1-yle}carbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-{[2-(3-chloro)-4-fluorophényl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6yl)-2(3,4,5-trifluorophényl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-{[2-(3,5-difluorophényl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la N,N-diméthyl-4-{[7-(2-méhyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridin-2-yl)aniline ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-(morpholin-4-ylcarbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; le (±)-(2R,4R)-4-méthyl-1-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}-2-phénylpipéridin-4-ol ; Le 4-méthyl-1-{[7-(2-méhyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridine-4-carboxamide ; le (±)-(2R,4S)-4-(4-fluorophényl)-1-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridin-4-ol ; la 4- {[4-(difluorométhylidène)pipéridin-1-yle]carbonyle}-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-[(4,4-difluoro-2-phénylpipéridin-1-yle)carbonyle]-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; le 2(-1-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridin-4-yl)propan-2-ol ; le (±)-(2R,4S)-2-(3,4-difluorophényl)-1-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridin-4-ol ; le 1-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}-4-[4-(trifluorométhyl)phényle]pipéridin-4-ol ; le 4-(4-fluorophényl)-1-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridin-4-ol ; le 9- {[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-0-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}-1,2,3,4-tétrahydro-1,4-épiminonaphtalène ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6yl-)-4-(méthyl-2-phénylpipérazin-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-[(2,4-diphénylpipérazin-1-yl)carbonyle]-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 1-méthyl-4-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipérazin-2-one ; la (±)-4-{[(2R,4S)-2-(3-difluorophényl)-4-(fluorométhyl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-{-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; le (±)-(2R,4R)-2-(3-,4-difluorophényl)-1{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipéridine-4-carbonitrile ; le 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-N-(1r,3r,5R,7R)-tricyclo[3.3.1.1∼3,7]déc-2-yle]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépine-4(5H)-carboxamide ; la 4-éthyl-9-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}-3,9-diazaspiro[5.5]undécan-2-one ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-(octahydroisoquinolin-2(1H)-ylcarbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-[(4-phényl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)carbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-{[furan-2-ylcarbonyl)pipérazin-1-yle]carbonyle}-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; La 4-{[4-(2-chlorophényl)pipérazin-1-yle]carbonyle}-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-({4[3-(méthyloxy)phényle]pipérazin-1-yle}carbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-[(4-pyrazin2-ylpipérazin-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-{[4-(5-méthyl-1,2,4-oxadiazol-3-yle)pipéridin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4- {[5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pipéridin-1-yle]carbonyle}-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; le 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)--N-(4-méthylphényl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépine-4(5H)-carboxamide ; la 4-{[4-(2-fluorophény)-pipérazin-1-yle]carbonyle}-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-yl-4[(4-pyrimidin-2-ylpipérazin-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-(azocan-1-carbonyl)-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-{4-[(4-nitrophényl)pipérazin-1-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; La 1-[4-(4-{[7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}pipérazin-1-yl)phényle]éthanone ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-[(4-phénylpipéridin-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-{[4-(phénylméthyl)pipéridin-1-yl]carbonyle} -2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-4-[(4-pyridin-2-ylpipérazin-1-yl)carbonyle]-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; le N-butyl-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-N[-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépine-4(5H)-carboxamide ; la 4-{[4-(4-fluorophényl)pipérazin-1-yle]carbonyle}-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; la 4-{[4-(3-chlorophényl)pipérazin-1-yle]carbonyle}-7-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine ; le 7-N-éthyl-(2-méthyl-1H-benzimidazol-6-yl)-N-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépine-4(5H)-carboxamide ; le 8-{[7-(1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle]carbonyle}-3-(trifluorométhyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-(endo)-ol ; le 8-({7-[2-(éthylamino)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yle]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle} carbonyl)-3-(trifluorométhyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-(endo)-ol ; le 8- {[7-(6-amino-5-[(3-aminoazétidin-1-yl)sulfonyl]pyridin-3-yle}-2,3-dihydro-1,4-benzoxazépin-4(5H)-yle}carbonyl)-3-(trifluorométhyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-(endo)-ol ; et le N-[2-chloro-5-(4-{[3-hydroxy-3-(trifluorométhyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yle]carbonyle}-2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzoxazépin-7-yl)pyridin-3-yle]méthanesulfonamide ;
    éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable associé.
  21. Composition pharmaceutique qui comprend un composé, éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, de l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 et 20 et un véhicule, un excipient ou un diluant pharmaceutiquement acceptable.
  22. Procédé de fabrication d'un composé de formule I, selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 et 20 lequel procédé comprend
    (a) la réaction de ce qui suit, ou d'un sel associé : où X est un halogéno et R1 est tel que défini dans l'une quelconque des 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 et 20 ; avec un intermédiaire de formule R2H où R2 est tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 et 20 pour donner un composé de l'invention de formule I ; et en séparant éventuellement les isomères individuels ; et en modifiant éventuellement l'un quelconque des groupes R1 et R2 ; et en formant éventuellement un sel pharmaceutiquement acceptable associé ; ou
    (b) la réaction de ce qui suit, ou d'un sel associé : où R est un halogéno ou -B(OR')2 (où les deux R' sont un hydrogène ou les deux R' ensemble forment un ester boronique), et R2 est tel que défini dans l'une quelconque des 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 et 20 ; avec un intermédiaire de formule R1Y où Y est un halogéno quand R est -B(OR')2 et Y est -B(OR')2 quand R est un halogéno, et R2 est tel que défini dans l'une quelconque des 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 et 20 pour donner un composé de l'invention de formule I ; et en séparant éventuellement les isomères individuels ; et en modifiant éventuellement l'un quelconque des groupes R1 et R2 ; et en formant éventuellement un sel, un hydrate, un solvate pharmaceutiquement acceptable ou une combinaison associée.
  23. Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 et 20, éventuellement comme un sel pharmaceutiquement acceptable associé, ou une composition pharmaceutique comprenant un composé de l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 et 20 et un véhicule, un excipient ou un diluant pharmaceutiquement acceptable pour un usage en médecine.
  24. Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 et 20 pour un usage dans le traitement du cancer.
  25. Composé selon la revendication 24 où le cancer est un cancer du sein, le lymphome du manteau, le carcinome de cellule rénale, la leucémie myélogène aiguë, la leucémie myélogène chronique, le lymphome de grande cellule anaplasique transformée par NPM/ALK, le lymphome de grande cellule B diffus, le rhabdomyosarcome, le cancer ovarien, le cancer endométrial, le cancer cervical, le carcinome pulmonaire à non petite cellule, le carcinome pulmonaire à petite cellule, l'adénocarcinome, le cancer du côlon, le cancer rectal, le carcinome gastrique, le carcinome hépatocellulaire, le mélanome, le cancer pancréatique, le carcinome de la prostate, le carcinome de la thyroïde, le lymphome à grande cellule anaplasique, l'hémangiome, le glioblastome ou le cancer de la tête et du cou.
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