HK1011692A1

HK1011692A1 - 3'-Aziridino-anthracycline derivatives

Info

Publication number: HK1011692A1
Application number: HK98112738A
Authority: HK
Inventors: Suarato Antonio; Caruso Michele; Bargiotti Alberto; Grandi Maria; Ripamonti Marina
Original assignee: Pharmacia & Upjohn S.P.A.
Priority date: 1993-12-13
Filing date: 1994-11-21
Publication date: 1999-07-16
Also published as: NZ276401A; WO1995016695A3; AU1066095A; FI953784A0; PL310177A1; NO953163D0; DK0683788T3; PL178806B1; DE69405214D1; CA2154890A1; CN1117734A; DE69405214T2; ATE157369T1; ES2107294T3; RU2149163C1; FI953784A7; ZA949701B; WO1995016695A2; US5532218A; NO304951B1

Claims

Verbindung, die ein Anthracyclinglycosid der Formel (1) oder (2) ist: worin R₁ eine Wasserstoff oder Methoxy-Gruppe ist; R₂ eine Hydroxy-Gruppe ist oder ein Acyloxy-Rest der Formel (3) darstellt -O-COR₅ (3) worin R₅ ein lineares oder verzweigtes C₁-C₈-Alkyl, eine mono- oder bicyclische Aryl-Gruppe oder ein heteromono- oder bicyclischer Ring ist, die jeweils substituiert sein können mit:
(a) einer Amino-Gruppe -NR₆R₇, worin R₆ und R₇ unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl sind; oder

(b) einer Carboxy-Gruppe;
R₃ und R₄ beides Wasserstoff sind, oder eines von R₃ und R₄ Wasserstoff und das andere eine Hydroxy-Gruppe oder eine Gruppe der Formel -OSO₂R₈ ist, worin R₈ eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aryl-Gruppe sein kann, die unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, wobei jeder unabhängig eine lineare oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitro-Gruppe sein kann; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₅ Phenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₅ Pyridyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R₈ Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R₈ eine Phenyl-Gruppe ist, unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig eine lineare oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein können.
Verbindung nach Anspruch 1, die ist:
3'-Deamino-3'-[1-aziridinyl]-4-O-methansulfonyldaunorubicin,

4-Demethoxy-3'-deamino-3'-[1-aziridinyl]-4'-O-methansulfonyldaunorubicin,

3'-Deamino-3'-[1-aziridinyl]-daunorubicin,

4-Demethoxy-3'-deamino-3'-[1-aziridinyl]-daunorubicin,

3'-Deamino-3'-[1-aziridinyl]-4'-O-methansulfonyl-14-nicotinat-doxorubicin,

3'-Deamino-3'-[1-aziridinyl]-14-nicotinatdoxorubicin,

3'-Deamino-3'-[1-aziridinyl]-4'-O-methansulfonyl-doxorubicin,

4-Demethoxy-3'-deamino-3'-[1-aziridinyl]-4'-O-methansulfonyl-doxorubicin,

3'-Deamino-3'-[1-aziridinyl]-doxorubicin,

4-Demethoxy-3'-deamino-3'-[1-aziridinyl]-doxorubicin,

3'-Deamino-3'-[1-aziridinyl]-4'-jododoxorubicin,

3'-Deamino-3'-[1-aziridinyl]-4'-deoxydoxorubicin.
Verbindung nach Anspruch 1, die ist:
3'-Deamino-3'-[1-aziridinyl]-4'-O-methansulfonyl-daunorubicin,

4-Demethoxy-3'-deamino-3'-[1-aziridinyl]-4'-O-methansulfonyl-daunorubicin, oder

3'-Deamino-3'-[1-aziridinyl]-4'-O-methansulfonyl-14-nicotinat-doxorubicin.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in der Form ihres Hydrochloridsalzes vorliegt.
Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinglycosides der Formel (1) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wie in Anspruch 1 definiert, umfassend die Umwandlung eines Anthracyclinglycosides der allgemeinen Formel (4) worin R₁, R₃ und R₄ wie in Anspruch 1 definiert sind und R₉ eine Sulfonat-Gruppe oder Halogenatom sind, in ein Anthracyclinglycosid der Formel (1) und, falls gewünscht, Umwandlung des somit erhaltenen Anthracyclinglycosides der Formel (1) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Verfahren nach Anspruch 9, das in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel in der Gegenwart eines wasserfreien Alkalisalzes und einer milden Base durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 10, worin das wasserfreie organische Lösungsmittel wasserfreies Methylenchlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, worin das wasserfreie Alkalisalz wasserfreies Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, worin das Verfahren (a) bei einer Temperatur von 0 bis 30°C oder 15 min bis 2 h durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinglycosides der Formel (1) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wie in Anspruch 1 definiert, umfassend die Behandlung eines Anthracyclinglycosides der allgemeinen Formel (4), wie in Anspruch 9 definiert, mit Silicagel, unter Erhalt eines Anthracyclinglycosides der Formel (1), und falls gewünscht, Umwandlung des somit erhaltenen Anthracyclinglycosides der Formel (1) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinglycosides der Formel (2), wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, umfassend die Behandlung eines Anthracyclinglycosides der allgemeinen Formel (6) worin R₁, R₂, R₃, R₄ und R₉ wie in Anspruch 9 definiert sind und R₂ wie in Anspruch 1, Formel (2) definiert ist, mit Silicagel und, falls gewünscht, Umwandlung des somit erhaltenen Anthacyclinglycosides der Formel (2) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, worin die Verbindung der Formel (4) in einem wasserfreien, polaren, organischen Lösungsmittel aufgelöst wird, das trockenes Methylenchlorid, Methanol oder eine Mischung davon ist.
Verfahren nach Anspruch 16, worin das Lösungsmittel eine Mischung aus trockenem Methylenchlorid und Methanol von 1:1 bis 1:3 V/V ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, das unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 30°C für 15 min bis 2 h durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 18, worin Teilchen des Silicagels in dem Bereich zwischen 230 und 400 mesh liegen.
Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinglycosides der Formel (2) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wie in Anspruch 1 definiert, umfassend die Hydrolysierung eines Derivates der Formel (5) worin R₁, R₃ und R₄ wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Erhalt eines Anthracyclinglycosides der Formel (2), wie in Anspruch 1 definiert, worin R₂ eine Hydroxy-Gruppe ist; oder Reaktion eines Derivates der Formel (5), wie oben definiert, mit einem Salz-Derivat der Formel (3') X^+-OCOR₅ (3') worin R₅ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit dem Vorbehalt, daß R₅ kein Rest bedeutet, der eine primäre Amino-Gruppe trägt, und X⁺ ein Ion ist, und, falls gewünscht, Umwandlung des somit erhaltenen Anthracyclinglycosides der Formel (2) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; oder Reaktion eines Derivates der Formel (5), wie oben definiert, mit einem Salz-Derivat der Formel (3'), das eine primäre Amino-Gruppe trägt, die mit einer säureempfindlichen Schutzgruppe maskiert ist, anschließendes Abspalten der Amino-Schutzgruppe und, falls gewünscht, Umwandlung des somit erhaltenen Anthracyclinglycosides der Formel (2) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Verfahren nach Anspruch 20, worin X⁺ ein Natrium- oder Kaliumion ist.
Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinglycosides der Formel (2) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wie in Anspruch 1 definiert, worin R₂ eine Gruppe der Formel (3), worin R₅ keinen Rest bedeutet, der eine primäre Amino-Gruppe trägt, umfassend die Reaktion eines Derivates der Formel (5), wie in Anspruch 20 definiert, mit einem Säuresalz-Derivat der Formel (3') wie in Anspruch 20 definiert, in einem wasserfreien polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 60°C für 4 bis 15 h.
Verfahren nach Anspruch 22, worin das wasserfreie, polare Lösungsmittel Aceton oder Dimethylformamid ist.
Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinglycosides der Formel (2) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wie in Anspruch 1 definiert, worin R₂ eine Gruppe der Formel (3) ist, die eine primäre Amino-Gruppe trägt, umfassend die Reaktion von Verbindungen der Formel (5), wie in Anspruch 20 definiert, mit einem Säuresalz-Derivat der Formel (3'), wie in Anspruch 20 definiert, worin die Amino-Gruppe mit einer säureempfindlichen Gruppe geschützt ist, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 60°C für 4 bis 15 h, anschließendes Abspalten der Schutzgruppe von dem resultierenden (N-geschützten) Ester-Derivat durch Auflösen dieses in einem organischen Lösungsmittel und Zugabe von destilliertem Wasser und wäßriger Salzsäure unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 20°C für 30 min bis 2 h, Trennen und Gefriertrocknen der wäßrigen Phase, unter Erhalt eines löslichen Ammoniumhydrochloridsalzes des entsprechenden C-14-Ester-Derivates der Formel (2), wie in Anspruch 1 definiert.
Verfahren nach Anspruch 24, worin die säureempfindliche Gruppe Methylendiphenyl und das organische Lösungsmittel, das bei dem Abspaltungsschritt der Schutzgruppe verwendet wird, Methylenchlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, worin das polare aprotische Lösungsmittel Aceton oder Dimethylformamid ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder Träger und als einen aktiven Bestandteil ein Anthracyclinglycosid der Formel (1) oder (2) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wie in Anspruch 1 definiert.
Anthracyclinglycosid der Formel (1) oder (2) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wie in Anspruch 1 definiert zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
Anthracyclinglycosid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 28, zur Verwendung als ein Antitumormittel.