HK1055111B - Process for the purification of a salt of clavulanic acid - Google Patents

Claims (23)

1. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Metallsalzes der Clavulansäure, umfassend Waschen eines Salzes der Clavulansäure in einem Waschmedium oder Umkristallisation eines Salzes der Clavulansäure aus einem Umkristallisationsmedium oder Herstellung eines Salzes der Clavulansäure in einem Herstellungsmedium, dadurch gekennzeichnet, dass das Waschmedium oder das Rekristallisationsmedium oder das Herstellungsmedium einen pH-Wert von weniger als 6,0 aufweist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert 3,5 bis 5,5 beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz mit einem Waschmedium bei einem pH-Wert von weniger als 6,0 gewaschen wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz, das gewaschen wird, ein Aminsalz der Clavulansäure als Zwischenstufe zur anschließenden Überführung in ein Endprodukt, das ein pharmazeutisch verträgliches Metallsalz der Clavulansäure ist, ist.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz, das gewaschen wird, ein Metallsalz der Clavulansäure ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Waschmedium ein Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert von weniger als 6,0 ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Verfahren umfaßt, in dem ein Ausgangssalz der Clavulansäure, das ein oder mehrere Verunreinigungen enthält, bereitgestellt wird, und dass das Salz mit dem Waschmedium gewaschen wird, um dadurch ein Produktsalz der Clavulansäure herzustellen, in dem der Gehalt an der einen oder mehreren Verunreinigungen niedriger ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz der Clavulansäure aus einem Umkristallisationsmedium bei einem pH-Wert von weniger als 6,0 umkristallisiert wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz der Clavulansäure ein Aminsalz der Clavulansäure als Zwischenstufe für die anschließende Überführung in ein Endprodukt, das ein pharmazeutisch verträgliches Metallsalz der Clavulansäure ist.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz in einem wäßrigen Medium bei dem pH-Wert von weniger als 6,0 gelöst wird, oder dass das Salz in einem wässrigen Medium dessen pH-Wert anschließend auf weniger als 6,0 eingestellt wird gelöst wird, und dass dann das Salz aus der wäßrigen Lösung durch Kristallisation durch Mischen der Lösung mit einem Fällungslösungsmittel isoliert wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Verfahren umfaßt, in dem ein Ausgangssalz der Clavulansäure, das eine oder mehrere Verunreinigungen enthält, bereitgestellt wird, und dass das Salz aus dem Umkristallisationsmedium umkristallisiert wird, um dadurch ein Produktsalz der Clavulansäure herzustellen, in dem der Gehalt an der einen oder mehreren Verunreinigungen niedriger ist.
12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Herstellungsverfahren umfaßt, in dem das Salz der Clavulansäure in einem flüssigen Medium bei einem pH-Wert von weniger als 6,0 hergestellt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es die Herstellung eines Aminsalzes der Clavulanatsäure durch Umsetzung der Clavulansäure mit einem Amin in einem flüssigen Medium bei einem pH-Wert von weniger als 6,0 umfaßt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass es in einem Zweiphasensystem durchgeführt wird, das eine organische Lösungsmittelphase, die die Clavulansäure enthält, und eine wäßrige Phase, in die das Aminsalz extrahiert wird und deren pH-Wert weniger als 6,0 beträgt, aufweist.
15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Herstellungsverfahren umfaßt, in dem ein Metallsalz der Clavulansäure als ein Produkt durch eine Umsetzung zwischen einem Aminsalz der Clavulansäure und einer Metallsalz-Vorstufenverbindung in einem flüssigen Medium bei dem pH-Wert von weniger als 6,0 gebildet wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Kaliumciavulanat hergestellt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass es mit dem Aminsalz gelöst in einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser entweder bei einem pH-Wert von weniger als 6,0 durchgeführt wird oder es mit dem Aminsalz gelöst in einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser dessen pH-Wert anschließend auf weniger als 6,0 eingestellt wird, durchgeführt wird und dass die Metallsalz-Vorstufe zu dieser Lösung des Aminsalzes zugegeben wird.
18. Verfahren zur Herstellung von Kaliumclavulanat aus roher Clavulansäure, dadurch gekennzeichnet, dass ein Aminsalz als Zwischenstufe, die aus roher Clavulansäure hergestellt ist, einem pH-Wert von weniger als 6,0 in einem flüssigen Medium ausgesetzt wird und dass das Aminsalz als Zwischenstufe anschließend in Kaliumclavulanat überführt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert 3,5 bis 5,5 beträgt.
20. Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte einbezieht:

    (i) Fermentierung eines Mikroorganismus, der eine wäßrige Brühe, die Clavulansäure enthält, herstellt,

    (ii) Extraktion der Clavulansäure in ein organisches Lösungsmittel,

    (iii) Überführung der Clavulansäure in ein Aminsalz der Clavulansäure als Zwischenstufe,

    (iv) Aussetzung des Aminsalzes einem pH-Wert von weniger als 6,0, und

    (v) Überführung des Aminsalzes in Kaliumclavulanat.
21. Verfahren nach Anspruch 18, 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminsalz-Zwischenstufe tert-Butylaminclavulanat ist.
22. Verfahren nach Anspruch 18, 19, 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Überführung der Clavulansäure in die Aminsalz-Zwischenstufe in Schritt (iii) bei dem pH-Wert von 6,0 oder weniger durchgeführt wird.
23. Verfahren nach Anspruch 7 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass eine der einen oder mehreren Verunreinigungen N-Succinyltyrosin ist.