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ES2199202T3 - Granulados que contienen sustancias liposolubles y un procedimiento para su preparacion. - Google Patents

Granulados que contienen sustancias liposolubles y un procedimiento para su preparacion.

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ES2199202T3
ES2199202T3 ES01202657T ES01202657T ES2199202T3 ES 2199202 T3 ES2199202 T3 ES 2199202T3 ES 01202657 T ES01202657 T ES 01202657T ES 01202657 T ES01202657 T ES 01202657T ES 2199202 T3 ES2199202 T3 ES 2199202T3
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Spain
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water
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granulate
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ES01202657T
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Alberto Reiner
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Fidia Farmaceutici SpA
Ipsen SpA
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APR Applied Pharma Research SA
Fidia Farmaceutici SpA
Ipsen SpA
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Abstract

Un procedimiento para preparar un granulado que exhibe una rápida y excelente capacidad de dispersión en agua y que contiene sustancias liposolubles e hidrofóbicas, con una solubilidad en agua a 20C de menos de 20 g/ml, procedimiento que comprende: a) la dispersión de una sustancia (A) en agua en presencia de un tensioactivo (B), b) la incorporación de un excipiente sólido polihidroxilado soluble en agua (C) añadido a la dispersión acuosa hasta obtener una masa pastosa granulable y c) la granulación de la masa, en el que el tensioactivo (B) y el excipiente sólido polihidroxilado (C) están presentes en cantidades, en peso, entre 0,013 y 0,7 de (B) y entre 1 y 6 de (C), por unidad de sustancia liposoluble (A).

Description

Granulados que contienen sustancias liposolubles y un procedimiento para su preparación.
La presente invención trata de un procedimiento para la preparación de granulados que contienen sustancias liposolubles y, más específicamente, trata de un procedimiento para preparar granulados que contienen sustancias liposolubles y que presentan inmediata capacidad de dispersión en agua y son, por lo tanto, apropiados para la preparación, en el momento de ser usados, de suspensiones acuosas estables y homogéneas que se usan con fines nutricionales, cosméticos o, preferentemente, farmacéuticos.
Campo técnico de la invención
La pobre solubilidad en agua de algunas sustancias hidrofóbicas puede hacer que la preparación de sus dispersiones acuosas estables sea particularmente problemática, sin tener en cuenta si esto ocurre en el campo nutricional, cosmético o farmacéutico.
En el sector farmacéutico en particular, la notable liposolubilidad de algunas clases de compuestos, impide el estudio y desarrollo de algunas formulaciones que podrían producirse para ofrecer el fármaco a los pacientes en mejores condiciones y con mejores propiedades farmacológicas, con importantes ventajas en la práctica terapéutica. La mejoría en la solubilidad de una sustancia activa generalmente depende del logro de más altos niveles sanguíneos in vivo, quizás asequibles incluso en menor tiempo, y a una menor variabilidad de absorción, lo que ocurre sobre todo cuando el fármaco tiene una pobre biodisponibilidad.
Usando agentes tensioactivos, que ayudan a reducir la tensión superficial de las partículas, es generalmente posible dispersar sustancias liposolubles en agua para obtener pseudo-soluciones, suspensiones o emulsiones relativamente estables.
Sin embargo, algunas clases de compuestos, por ejemplo sustancias esteroides y, en particular, acetato de megestrol, presentan características hidrofóbicas distintivas.
El acetato de megestrol anteriormente mencionado, es un progestágeno ampliamente usado en el campo de los anticonceptivos y como agente antitumoral, distribuido por Bristol Myers Squibb bajo el nombre comercial de Megace® (Merck Index, 1996, nº 5849).
El acetato de megestrol, como otras diversas sustancias de uso terapéutico, cosmético o nutricional, es un compuesto hidrofóbico que, además de presentar una solubilidad en agua extremadamente baja (2 \mug/ml), se caracteriza por una alta tensión de contacto y es, por lo tanto, difícil de humedecer.
Otra desventaja es el hecho de que la superficie de las partículas tiende a absorber y atrapar aire, provocando de este modo que el producto flote sobre la superficie del agua.
Debido a estas características, la dispersión en un medio acuoso de acetato de megestrol y, más generalmente, de sustancias que tienen similares propiedades, constituye un problema difícil de resolver. En realidad, es normalmente imposible obtener dispersiones en agua satisfactorias y suficientemente estables por la simple adición de tensioactivos o por micronización: en este último caso, en realidad se observa un deterioro en la solubilidad, que se debe al hecho de que la micronización de un compuesto incrementa notablemente el área de superficie de las partículas y, por lo tanto, el aire atrapado y la tendencia a flotar.
Todas estas desventajas hacen generalmente necesario abandonar la preparación de formulaciones acuosas de dichas sustancias, mientras que, en distintas aplicaciones, sería particularmente conveniente lograr dispersarlas adecuadamente en agua.
Por ejemplo, en el campo farmacéutico, sería útil poder administrar por vía oral ciertas sustancias particularmente hidrofóbicas, como el acetato de megestrol, en la forma de formulaciones líquidas acuosas, especialmente en situaciones en las que el paciente tiene dificultades para tragar formas sólidas, o cuando el tratamiento se realiza en dosis altas que podrían requerir la ingestión de un gran número de comprimidos o cápsulas.
Por ejemplo, el tratamiento de la caquexia, que se manifiesta en pacientes que padecen SIDA, es una típica forma de tratamiento con dosis altas de acetato de megestrol (documento EP338404).
Se han realizado diversos estudios de formulaciones para mejorar la solubilidad en agua de sustancias poco solubles en agua pero, hasta donde nosotros sabemos, los únicos ejemplos conocidos de formulaciones acuosas para la administración por vía oral de acetato de megestrol son los jarabes a los que hacen referencia los documentos EP519351 y US6028065. El documento EP-A-1008354 trata de una composición farmacéutica que comprende un medicamento escasamente soluble fijado a un polímero soluble en agua, como una dispersión sólida, que exhibe una rápida desintegración.
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Aquellos jarabes son definidos por los inventores como "suspensiones acuosas floculadas", preparadas mediante la dispersión en agua de una mezcla de acetato de megestrol, un tensioactivo como polisorbato 80, y un polímero hidrofílico en concentraciones entre 5% y 30%, como polietilenglicol, propilenglicol, glicerol o sorbitol.
Sin embargo, las suspensiones descritas anteriormente, en las cuales el acetato de megestrol está en parte suspendido y en parte floculado en una capa en el fondo del frasco, no son definitivamente la forma ideal para la correcta administración por vía oral porque, aún si son agitadas adecuadamente, no aseguran una distribución homogénea de las sustancias activas y, por consiguiente, una dosis fiable y repetible.
Sorprendentemente, nosotros hemos encontrado ahora que es posible granular y luego dispersar en agua sustancias liposolubles no hidrofílicas que flotan en el agua, como acetato de megestrol, de manera completa, rápida y homogénea, y así preparar formulaciones acuosas estables en el momento de ser usadas que son incuestionablemente útiles en el campo nutricional, cosmético y, en particular, farmacéutico.
Los granulados de la presente invención son particularmente ventajosos en comparación con los jarabes de la técnica anterior porque son estables en el tiempo, fáciles de manipular y transportar, y no son voluminosos. También son ventajosos porque permiten que el compuesto se disperse en agua en el momento de usarlo, proporcionando así en el momento de ser usado preparaciones acuosas homogéneas y estables con una dosificación precisa y, si es necesario, alta de la sustancia liposoluble.
Descripción de la invención
La presente invención, por consiguiente, trata de un procedimiento para preparar un granulado que presente una rápida y excelente capacidad de dispersión en el agua y que contenga sustancias liposolubles e hidrofóbicas que tengan una solubilidad en agua a 20ºC de menos de 20 \mug/ml, cuyo procedimiento comprende:
a) la dispersión de una sustancia (A) en agua en presencia de un tensioactivo (B).
b) la incorporación de un excipiente sólido polihidroxilado soluble en agua (C) que se agrega a la dispersión acuosa hasta que se obtiene una masa pastosa granulable y
c) la granulación de la masa,
en el que el tensioactivo (B) y el excipiente sólido polihidroxilado (C) están presentes en cantidades en peso entre 0,013 y 0,7 de (B) y entre 1 y 6 de (C) respectivamente, por unidad de sustancia liposoluble (A).
La presente invención permite la preparación de granulados sólidos y estables que, una vez ubicados en un medio acuoso, aseguran no sólo que el compuesto liposoluble se humedezca inmediatamente, sino que se difunda de manera excelente en el agua para proporcionar una microsuspensión lactescente estable.
El procedimiento de la invención trata de la granulación de sustancias liposolubles e hidrofóbicas (A), sin tener en cuenta si son para uso nutricional, cosmético o, preferentemente, farmacéutico.
En el contexto actual, las sustancias liposolubles deben ser entendidas como aquellas sustancias, especialmente aquellas sustancias activas, que exhiben muy baja solubilidad en el agua, preferentemente inferior a 20 \mug/ml, a 20ºC. Además, estas sustancias son particularmente hidrofóbicas, es decir, prácticamente no humedecibles.
Según la presente invención, las sustancias que pueden ser formuladas son generalmente cualquier sustancia caracterizada por baja solubilidad y humidificación en el agua, independientemente de que sean usadas en el campo nutricional, cosmético o farmacéutico.
En el campo farmacéutico, las clases de esteroides y, preferentemente, acetato de megestrol, pueden ser mencionadas a modo de ejemplo no-limitante.
El procedimiento al que se refiere la presente invención comprende inicialmente la dispersión de una sustancia insoluble en agua en presencia de un tensioactivo(B).
Los tensioactivos usados son generalmente tensioactivos no-iónicos, tales como, por ejemplo, poloxámeros, éteres de alquil polioxietileno, estearatos de polioxietileno, hidroxiestearatos de polioxetilenglicol y ésteres de ácidos grasos de sorbinanos o polisorbatos de polioxietileno. Un grupo de tensioactivos no-iónicos preferido comprende los polisorbatos, como polisorbato 20, 40, 60, 65, 80 y 85, más preferentemente polisorbato 80 (Tween 80^{®}).
Además de asegurar que la sustancia insoluble en agua es distribuida uniformemente en el polialcohol soluble seleccionado, los tensioactivos hacen posible obtener un granulado terminado que es compacto y pesado pero que tiene la característica de dispersar la sustancia liposoluble uniformemente tan pronto como el granulado es situado en el agua.
La dispersión de la sustancia liposoluble en agua es generalmente realizada a una temperatura entre 20ºC y 60ºC, preferentemente entre 25ºC y 40ºC.
Según la presente invención, la sustancia liposoluble, preferentemente acetato de megestrol, se dispersa de una manera excelente en un solvente acuoso en presencia de un tensioactivo, y luego se añade un excipiente sólido polihidroxilado soluble en agua (C) hasta obtener una masa pastosa granulable.
El excipiente es generalmente un compuesto polihidroxilado soluble en agua seleccionado entre polialcoholes solubles, como manitol o sorbitol, y/o azúcares, como, por ejemplo, lactosa o fructosa, y mezclas de los mismos. En el presente contexto, se prefiere particularmente el manitol.
Los compuestos polihidroxilados (C) seleccionados como solubilizadores y dispersantes de sustancias insolubles en agua, especialmente acetato de megestrol, se usan en una cantidad en peso, en relación con la sustancia a ser solubilizada (A), de generalmente 1:1 a 6:1 y, preferentemente, de 3:1 a 5:1; mientras que la cantidad del tensioactivo seleccionado (B) usado, también calculado en relación con la sustancia insoluble en agua (A), varía entre 0,013:1 y 0,7:1, más convenientemente entre 0,02:1 y 0,33:1.
El procedimiento al cual se refiere la presente invención, requiere inicialmente la dispersión de la sustancia insoluble en agua, en presencia de un tensioactivo.
La cantidad de agua usada no es un parámetro particularmente importante porque puede variar bastante libremente, teniendo presente la necesidad de asegurar la buena dispersión de la sustancia activa y, seguidamente, por la incorporación gradual del excipiente polihidroxilado, la producción de una masa pastosa que no es ni fluida ni excesivamente sólida y que es adecuada para granulación. Generalmente, la operación es realizada con cantidades de agua, expresada en peso en relación con la sustancia insoluble en agua (A), entre 0,2:1 y 1:1, preferentemente entre 0,5:1 y 0,7:1.
La incorporación del excipiente sólido polihidroxilado soluble en agua es generalmente realizada en porciones y mientras se agita, de acuerdo con el procedimiento de diluciones sucesivas, con el objeto de conferir la mejor dispersión posible y obtener una masa pastosa que tenga la consistencia deseada.
Finalmente, la masa así preparada es sometida a granulación, preferentemente con un adecuado granulador de malla.
La presente invención trata también de los granulados obtenidos usando el procedimiento antes descrito y a las formas farmacéuticas que pueden ser preparadas usando aquellos granulados.
Los granulados de la invención se pueden usar como tales o, preferentemente, pueden ser utilizados para la preparación, en el momento de ser usados, de dispersiones acuosas para la administración por vía oral caracterizadas por su estabilidad y preciso contenido posológico, o los granulados pueden ser formulados de otra manera.
Estos granulados para la preparación en el momento de ser usados de soluciones para administración por vía oral, generalmente tienen un contenido de sustancia liposoluble, preferentemente acetato de megestrol, en el granulado final de 5 a 50% en peso, preferentemente entre 15 y 25% en peso, y un tamaño de partícula de 5 a 180 \mum, preferentemente entre 30 y 160\mum. La dispersión acuosa de acuerdo con la presente invención preparada en el momento de ser usada, se prepara generalmente mezclando el granulado con una cantidad de agua de por lo menos 80 ml por gramo de granulado, agitando hasta que el granulado se disuelve completamente.
Estos granulados son particularmente apropiados para la administración por vía oral de cantidades aún mayores de sustancias liposolubles.
En el caso específico de acetato de megestrol, por ejemplo, es posible usar la sustancia activa en una sola administración, en cantidades de, generalmente, hasta 320 mg, opcionalmente aún mayores, y preferentemente de aproximadamente 160 mg.
Los gránulos de la invención pueden ser formulados, opcionalmente con la adición de otros excipientes farmacéuticamente aceptables, como, por ejemplo, mezclas efervescentes, desintegradores, lubricantes, edulcorantes y saborizantes, lo que mejora el sabor de las suspensiones o facilita la desintegración; también en la forma de sobres, sobres efervescentes, jarabes preparados en el momento de ser usados, comprimidos, comprimidos efervescentes, comprimidos sublinguales de rápida disolución.
Por ejemplo, generalmente se usan edulcorantes en las formulaciones de la invención para administración por vía oral, preferentemente edulcorantes sintéticos como la sacarina, acesulfamo, aspartamo, ciclamato o mezclas de los mismos.
Sin embargo, es importante enfatizar que los excipientes adicionales mencionados anteriormente no son absolutamente necesarios para conferir al granulado la distintiva solubilidad en agua que lo caracteriza.
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En una forma de realización preferida de la presente invención, las cantidades predeterminadas de agua y polisorbato 80 se introducen en un mezclador apropiado y se agitan hasta que han sido completamente mezclados y disueltos en el agua a temperatura de 25ºC a 40ºC.
En este punto, se agrega acetato de megestrol en porciones, mientras se agita, para obtener una suspensión completamente uniforme.
Cuando el acetato de megestrol ha sido completamente suspendido, se inicia la introducción de manitol en pequeñas porciones.
Mientras se agita lentamente, se continúa con la adición de manitol hasta obtener una masa de una consistencia final capaz de ser granulada.
La masa se transfiere al granulador y es granulada con una malla.
Finalmente, el granulado obtenido se seca en un baño de aire.
Los ejemplos siguientes se presentan con el propósito de ilustrar mejor la presente invención.
Ejemplo 1 Preparación del granulado
El procedimiento convencional usado para preparar el granulado basado en acetato de megestrol, se sub-divide en las etapas que se describen en lo sucesivo.
Etapa 1
Aproximadamente 2,5 litros de agua y polisorbato 80 (100 g), se introdujeron en un mezclador apropiado provisto de paletas con un contador rotativo y una turbina, con una capacidad de 20 litros, y se agitó todo hasta que se logró la completa disolución en el agua.
En este punto, se introdujeron 3 kg de acetato de megestrol (Farmabios, tamaño de partícula: \leq150 \mum 88,21%; \leq36 \mum 49,66%) en porciones, con agitación, para lograr una suspensión completamente uniforme. Cuando el acetato de megestrol se suspendió por completo, se inició la introducción del manitol (4 kg, Carlo Erba) en pequeñas porciones.
Se continuó agitando hasta obtener una mezcla homogénea que, sin embargo, tenía una densidad tal que se podía transferir fácilmente a un mezclador de un tamaño suficiente para contener la cantidad de manitol que se deseaba añadir para obtener un granulado final adecuado.
Etapa 2
La mezcla obtenida en la ETAPA 1 se colocó en el mezclador estipulado. Se agregaron 13 kg más de manitol mientras se agitaba lentamente. Se continuó con la agitación durante aproximadamente una hora hasta obtener una masa final consistente y que podía ser granulada.
Etapa 3
La mezcla obtenida en la ETAPA 2 fue retirada y granulada con una malla de 0,63 mm o, de manera alternativa, con un granulador apropiado, por ejemplo por extrusión con paletas rotativas o una hélice.
Etapa 4
El granulado obtenido se secó en un baño de aire.
Se verificó la distribución del acetato de megestrol (CLAP, procedimiento normatizado de la farmacopea USP 24, ed. 2000, páginas 1030-1032), encontrándose entre 98,5% y 101,5%.
Ejemplo 2 Preparación de una dispersión acuosa en el momento del uso
El granulado preparado de acuerdo con al Ejemplo 1 (900 mg) se colocó en un vaso de precipitación que contenía agua (100-150 ml) y se agitó rápidamente. Se observó una inmediata y uniforme dispersión del granulado, con la formación de una microsuspensión lactescente apropiada para la administración por vía oral.
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La dispersión preparada de este modo demuestra que el granulado de la invención es ideal para la rápida y homogénea suspensión en agua de sustancias liposolubles e hidrofóbicas. A diferencia de los jarabes de técnicas anteriores, no se observa separación o floculación de la sustancia activa.
Ejemplo 3 Prueba de disolución
Se realizó una prueba de disolución comparativa entre el granulado preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 y el polvo de acetato de megestrol (tamaño de las partículas: \leq150 \mum 88,21%; \leq36 \mum 49,66%)
Las condiciones de funcionamiento fueron las siguientes:
Medio: agua (900 ml)
Aparato: agitador de paletas
Velocidad de rotación de las paletas: 100 rpm
Temperatura: 37ºC
Longitud de onda de la lectura: 280 nm
La Figura 1 muestra que el granulado se caracteriza por una óptima y rápida capacidad de dispersión en un medio acuoso y es, además, particularmente conveniente para la preparación de formulaciones acuosas en el momento de ser usadas.
Los ejemplos 4-7 ofrecidos anteriormente ilustran la preparación, de acuerdo con procedimientos convencionales, de formas farmacéuticas sólidas que comprenden los granulados del Ejemplo 1 y que son apropiados para la administración por vía oral de acetato de megestrol.
Ejemplo 4 Sobres normales
Cada sobre, que tiene un peso total de 900 mg, tiene la siguiente composición:
Acetato de megestrol: 160,0 mg
Polisorbato 80: 5,0 mg
Manitol: 640,0 mg
Aspartamo: 45,0 mg
Saborizante de frutilla: 50,0 mg
(3,5% de esencia destilable en sostén de dextrosa, maltodextrina y
goma arábiga E414)
Ejemplo 5 Sobres efervescentes
Cada sobre tiene la siguiente composición:
Acetato de megestrol: 160,0 mg
Polisorbato: 5,0 mg
Manitol: 640,0 mg
Aspartamo: 40,0 mg
Ácido cítrico: 292,5 mg
Bicarbonato sódico: 309,0 mg
Saborizante de limón: 100,0 mg 
\newpage
Ejemplo 6 Comprimidos efervescentes
Cada comprimido efervescente tiene la siguiente composición:
Acetato de megestrol: 160,0 mg
Polisorbato 80: 5,0 mg
Manitol: 640,0 mg
Aspartamo: 43,0 mg
Ácido cítrico: 390,0 mg
Bicarbonato sódico: 412,0 mg
Saborizante de limón: 100,0 mg
Ejemplo 7 Comprimidos sublinguales de rápida disolución
Cada comprimido tiene la siguiente composición:
Acetato de megestrol: 160,0 mg
Manitol: 390,0 mg
Aspartamo: 45,0 mg
Saborizante de frutilla: 50,0 mg
Polisorbato 80: 5,0 mg

Claims (14)

1. Un procedimiento para preparar un granulado que exhibe una rápida y excelente capacidad de dispersión en agua y que contiene sustancias liposolubles e hidrofóbicas, con una solubilidad en agua a 20ºC de menos de 20 \mug/ml, procedimiento que comprende:
a) la dispersión de una sustancia (A) en agua en presencia de un tensioactivo (B),
b) la incorporación de un excipiente sólido polihidroxilado soluble en agua (C) añadido a la dispersión acuosa hasta obtener una masa pastosa granulable y
c) la granulación de la masa,
en el que el tensioactivo (B) y el excipiente sólido polihidroxilado (C) están presentes en cantidades, en peso, entre 0,013 y 0,7 de (B) y entre 1 y 6 de (C), por unidad de sustancia liposoluble (A).
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sustancia (A) es una sustancia esteroide.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la sustancia (A) es acetato de megestrol.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tensioactivo (B) es un polisorbato, preferentemente polisorbato 80.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la dispersión en agua de la sustancia liposoluble (A) se realiza a temperatura entre 20ºC y 60ºC, preferentemente entre 25ºC y 40ºC.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el excipiente sólido polihidroxilado soluble en agua (C) se selecciona entre manitol, sorbitol, lactosa, fructuosa y mezclas de los mismos.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que están presentes el tensioactivo (B) y el excipiente sólido polihidroxilado (C), en cantidades en peso, de entre 0,02 y 0,33 de (B) y entre 3 y 5 de (C), por unidad de sustancia liposoluble (A).
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cantidad de agua, en peso, en relación con la sustancia (A), es de entre 0,2 y 1, preferentemente entre 0,5 y 0,7.
9. Un granulado obtenible de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8.
10. Un granulado de acuerdo con la reivindicación 9, que tiene un contenido de sustancia (A) de entre 5 y 50% en peso, preferentemente entre 15 y 25% en peso.
11. Una composición farmacéutica que comprende un granulado de acuerdo con la reivindicación 9.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la forma de una dispersión acuosa.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la forma de un sobre, un sobre efervescente, un jarabe preparado en el momento de ser usado, un comprimido, un comprimido efervescente y un comprimido sublingual de rápida disolución.
14. Un procedimiento para la preparación de una dispersión acuosa de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el granulado se mezcla con al menos 80 ml de agua por gramo de granulado y se agita hasta que se produce la dispersión completa.
ES01202657T 2001-07-11 2001-07-11 Granulados que contienen sustancias liposolubles y un procedimiento para su preparacion. Expired - Lifetime ES2199202T3 (es)

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EP01202657A EP1275377B1 (en) 2001-07-11 2001-07-11 Granulates containing liposoluble substances and process of preparation thereof

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Publication Number Publication Date
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US (1) US7615547B2 (es)
EP (1) EP1275377B1 (es)
JP (1) JP2004536118A (es)
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