DE2033360A1 - Tetrastearoyl-hexitol di-phosphocholine esters - affecting cell-membrane activity - Google Patents
Tetrastearoyl-hexitol di-phosphocholine esters - affecting cell-membrane activityInfo
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Description
- 2,3,4,5-Tetrastearoylhexanhexitol-(1,6)-di-(phosphorsäurecholinester) und Verfahren zu deren Herstellung Die Erfidnung betrifft neue pharmakologisch wertvolle 2,3,4,5-Tetrastearoylhexanhexitol-(1,6)-di-(phosphorsäurecholinester) der Formel sowie Verfahren zu deren Herstellung. Bei diesen erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Strukturanaloga von Phospholipiden. Im Unterschied zu Lecithin sind die hier beschriebenen Verbindungen auf Hexanhexitolen als Polyalkoholkomponente aufgebaut; sie enthalten aber wie Lecithin pro "Glycerineinheit" 2 Moleküle Fettsäure, 1 Molekül Phosphorsaure und 1 Molekul Oholin. Formal handelt es sich um 0,0'-verknüpfte Doppel-Lecithine.
- Geeignete Ausgangsverbindungen zur Synthese von Hexanhexitolphospholipiden sind Hexanhexitole, die durch Reduktion von Hexosen leicht zugänglich sind; so erhält man beispielsweise D-Mannitol aus D-Mannose, Allitol aus D-Allose und L-Nannitol aus L-Mannose.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man die primären Hydroxygruppen des Hexanhexitols mit einer hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzgruppe unter Bildung einer Verbindung der Formel worin R den Trityl- oder Benzylrest bedeutet, schützt, zum Tetrastearoylester der Formel umsetzt, die Schutzgruppen abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel nacheinander mit 2-Bromäthyl-phosphorsäuredichlorid und mit Trimethylamin umsetzt und durch Entfernung der Bromidionen in das innere ioppelsalz der Formel 1 überführt0 Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es handelt sich um oberflächenaktive Stoffe, die wegen ihrer strukturellen Änhnlichkeit mit dem in den Zellmembranen vorkommenden Lezithin die Grentflächenaktivität dieser Membranen zu beeinflussen vermögen0 Aufgrund dieser Eigenschaften kann also erwartet werden, daß sie die Wirksamkeit von Pharmaka verändern, indem sie deren Resorbierbarkeit und Verteilung im Organismus beeinflussen Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.
- 2,3,4,5-Tetrastearoyl-D-mannitol-(1,6)-di-(phosphorylcholin) a) 1 6-I)itrityl-i-mannitol 10 g (55 mMol) D-Mannitol und 31 g (110 mMol) frisch destilliertes Triphenylchlormethan werden bei 600C in 400 ml Pyridin gelöst. Nach 24 Stunden Stehen bei Raumtemperatur erwärmt man das Reaktionsgemisch 8 Stunden auf 600C, kühlt ab und versetzt mit 400 ml Äther. Mehrmaliges Waschen der ätherischen Lösung mit Eiswasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen des Filtrats im Vakuum ergibt 45 g eines öligen Rückstandes. Man nimmt das Öl in 45 ml Äther auf, gibt die Lösung auf eine mit 150 g Kieselgel gefüllte Säule und eluiert mit Äther. Eindampfen des Eluats führt zu einer zähen, klebrigen Masse, die durch Zusatz von 50 ml Äther/Methanol 1:1 zur Kristallisation gebracht wird. Umkristallisation aus Methanol/Petroläther 1:4 ergibt 27 g (75 der Theorie) 1,6-Ditrityl-D-mannitol vom Schmelzpunkt 850C.
- b)1,6-Ditrityl-D-mannitol-(2,3,4,5)-tetrastearinsäureester Eine Lösung von 10 g (15 mMol) 1,6-Ditrityl-D-mannitol in 150 ml Chloroform und 30 ml Pyridin wird unter Rühren in einem Eisbad tropfenweise mit 20 g (66 mMol) Stearoylchlorid in 50 ml Chloroform versetzt. Nach 24 Stunden Stehen bei Raumtemperatur erwärmt man das Reaktionsgemisch 8 Stunden auf 800C, kühlt ab und versetzt mit 200 ml Chloroform. Mehrmaliges Auswaschen der Chloroform-Lösung mit Eiswasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen des Filtrats im Vakuum ergibt ein zähflüssiges Rohprodukt, das mit 300 ml absolutem Alkohol extrahiert wird. Ein zähes Öl setzt sich ab. Rühren nach Zusatz von 300 ml Alkohol bei OOC ergibt leicht gelbe Kristalle, die in 500 ml Essigester/Alkohol 1:4 aufgenommen und bei 6000 mit 10 g Aktivkohle p.a. behandelt werden. Man kühlt das Filtrat auf minus 200C und trocknet die weißen Kristalle über KOH im Vakuum. Man erhält 20,5 g (80 % der Theorie) 1,6-Ditrityl-D-mannitol-(2,3,4,5)-tetrastearinsäureester vom Schmelzpunkt 270C.
- c) 2,3,4,5-Tetrastearoyl-D-mannitol 10 g (5,8 mMol) 1,6-Ditrityl-D-mannitol-(2,3,4,5)-tetrastearinsäureester werden in 80 ml absolutem Essigester gelöst und zu 10 g frisch dargestelltem Pd/C-Katalysator in 800 ml auf 550C erwärmtes Äthanol gegebene Nach Zusatz einer Spatelspitze Calciumcarbonat p.a. wird das Reaktionsgemisch bei 55°C bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Das Filtrat wird auf -20°C gekühlt, und die abgeschiedenen Kristalle werden aus 180 ml Petroläther (Kp 60-700C) umkristallisiert. Man erhält 4,5 g (62 der Theorie) 2,3,4,5-Detrastearoyl-D-mannitol vom Schmelzpunkt 73°C.
- d) 2,3,4,5-Tetrastearoyl-D-mannitol-(1,6)-di-(phosphorylcholin) Eine Lösung von 7,7 g (76 mMol) Trimethylamin und 7,7 g (32 mMol) ß-Bromäthylphosphorsäuredichlorid in 10 ml Chloroform wird in einem Eisbad unter Rühren tropfenweise mit 2 g (1,6 mMol) 2,3,4,5-Tetrastearoyl-D-mannitol in 20 ml Chloroform versetzt.
- Nach 6 Stunden Rühren bei Raumtemperatur erwärmt man das Reaktionsgemisch 12 Stunden auf 40000 Dann versetzt man bei 0°C mit 30 ml Chloroform und 30 ml 0,1 N Kaliumchloridlösung zur Hydrolyse der Phosphorsäurechloride. Nach einer Stunde Rühren unter Eiskühlung versetzt man die dunkelbraune Lösung mit 50 ml Methanol und säuert mit Salzsäure an gpH 3-4). Die lipoide Phase wird mit 60 ml destilliertem Wasser extrahiert.
- und im Vakuum eingedampft Man trocknet den Rückstand über Phosphorpentoryd. Das phosphorylierte Zwischenprodukt wird in 50 ml Chloroform gelöst, bei 00C mit 10 nil Trimethylamin versetzt und gut verschlossen 12 Stunden auf 500C erwärmt.
- Der Ansatz wird in gewohnter Weise nach den Angaben in Liebigs Ann. Chem. 709, 226 (1967) aufgearbeitet. Man erhält 0,5 g (20 % der Theorie) 2,3,4,5-Tetrastearoyl-D-mannitol-(1,6)-diphosphorylcholin vom Schmelzpunkt 18000.
- beispiel 2 2,3,4,5-Tetrastearoly-D-glucitol-(1,6)-di-(phosphorylcholin) Diese Verbindung wurde analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren - ausgehend vom D-Glucitol - hergestellt. Die Eigenschaften der synthetisierten Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
- Tabelle 1: Zusammenstellung der synthetisierten Verbindungen x) Fp Summenformel Analysenwerte Rf-Wert (°C) (Mol.-Gew.) C II N 1,6-Ditrityl-D- 0,3a 85 C44H42O6 Ber. 79,3 6,34 mannitol (666.2) Gef. 79,0 6,48 1,6-Ditrityl-D- 0,9b 27 C116H178 Ber. 80,4 10,35 mannitol-(2,3,4, 010 Gef. 79,9 10,49 5)-tetrastearin- (1732.1) säureester 2,3,4,5-Tetrastea- 0,6b 73 C78H15O Ber. 75,1 12,12 royl-l-mannitol (1248.0) Gef. 7S,5 12,12 2,3,4,5-Tetra- 0,5° 180 C88H178N2 Ber. 65,5 11,11 1,74 3,84 stearoyl-D-manni- °18P2 Gef. 66,0 11,11 1,40 3s69 tol-(1,6)-di- C18F2 Gef. 80,0 11,11 (phosphorylcholin) (1614,1) (Dihydrat) 1,6-Ditrityl-D- 0,3a 84 C11H42O6 Ber. 79,3 6,34 glucitol (666.2) Gef. 79,3 6,57 1,6-Ditrityl-D- 0,9b 32 C116H178O10 Ber. 80,4 10,35 (2,3,4,5)-tetra- (1732.1) Gef. 79,6 10,57 stearin-säureester 2,3,4,5-Tetra- 0,6b 82 C78H150H10 Ber. 75,1 12,12 stearoyl-D- (1248 C) Gef. 75,2 12,05 glucitol 2,3,4,5-Tetra- 0,5° 180 C88H178N2 Ber. 65,5 11,11 1,74 3,84 stearoyl-I?-glu- 018P2 Gef. 65,5 11,28 1,72 3,87 citol-(1,6)-di- C18F2 Gef. 85,5 11,20 1,12 5, (phosphorylcholin) (1614,1) (Dihydrat) a) Benzol/Alkohol 10:1 x) Nachweiz: Jossampf oder Molybdänner b) absoluter Äther oder Molybdänspray c) Chloroform/Methanol/Wasser 65:30:4
Claims (1)
- P a t e n t a n s p r ü c h e 1. 2,3,4,5-Tetrastearoylhexanhexitol-(1,6)-di-(phosphorsäurecholinester) der Formel 2. Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,5-Tetrastearoylhexanhexitol-(l, 6)-di-(phosphorsäurecholifiester) der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die primären Hydroxygruppen eines Hexanhexitols mit einer hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzgruppe unter Bildung einer Verbindung der Formel worin R den lrityl- oder- Benzylrest bedeutet, schützt, zum Tetrastearoylester der Formel umsetzt, die Schutzgruppen abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel nacheinander mit ß-3romäthylphosphorsäuredichlorid und mit Trimethylamin umsetzt und durch Entfernung der Bromidionen in das innere Doppelsalz der Formel I überführt.3. Verwendung von 2,3,4,5-Tetrastearoylhexanhexitol-(1,6)-di-(phosphorsäurecholinester) der Formel I sur Beeinflussung der Grenzflächenaktivität von Zellmembranen.
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1970
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