DE2017081A1 - Adenin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Adenin-Derivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
DIPL.-WG. FINSTERWALD · DJPL-ING. GRÄMKOW
• MÖNCHEN 22, ROBERT-KOCH-STR. |
TELEFON 226110
München, den 9- April 1970 lo/Sv -■ T 104-5
TAHABE SEIYAKU CO.,UTD.
21, 3-chome, Doshoroachi, Higashi-ku,
Osaka, Japan
Adenin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Prioritäten: Japan vom 9· April 1969, Hr. 27787/69
Japan vom 26. Mai 1969, Kr. 4-1130/69
Japan voa 26. Mai 1969, Nr. 4-11J1/69
Japan vom 30. Mai. 1969, Nr. 4-2623/69
Die Erfindung betrifft ein neues Derivat des Adenins, welches durch die folgende Formel wiedergegeben wird:
CD-
CH2- CH- CH- COOH
OH OH
- 1
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und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung hiervon.
Es wurde eine neue Substanz gegen Hypocholesterinämie»
die im folgenden als "Xentinacin" bezeichnet wird,
aus einem ätzbaren Pilz "Shiitake" (Lentinus edodes Sing.) als reine Kristalle isoliert und seine chemische Struktur
als 4-(9-Adenyl)-2(H), 5(R)~dihydroxybuttersäure (D-Erythro~
konfiguration) durch Spektrometrie* Untersuchung des Ab-
m baues und anschließende Totalsynthese bestätigt.
Es wurde gefunden, daß Lentinacin aus Kohlenstoff, Wasserstoff,
Sauerstoff und Stickstoff besteht. Das Molekulargewicht von Lentinacin wurde massenspektrometriBch zu 253
bestimmt (Stammpeak bei m/e 255 und Bruchstückpeaks bei
m/e 236, 218, 208, 178, 174, 1*8 und 135).
Die Elementaranalyse von Lentinacin ergab folgende Werte: 42,78 % C; 4,5* % H2; 27,51 % ^2-
Hieraus wurde die empirische Formel für Lentinacin zu C9H11O^N5 bestimmt, die 42,69 % C; 4,59 % H2 und 27,67 %
N2 entspricht.
Lentinacin war gegenüber allen Farbreaktionen auf Zucker, Steroide und Alkaloide negativ. Lentinacin besitzt mindestens
eine Carboxylgruppe, da es einen Ester bildet und auf einem schwachen Anionenaustauscherharz adsorbiert wird. Das UV-AbsorptionsSpektrum
von Lentinaeia ist spezifisch für dasjenige
von 9-substituierten Adeniaverbindungen (siehe
J.A.C.8. 84, (1962), 2148).
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UV-Maximum von Lentinacin (freie Säure) 261,5 1191 (in H2O).
259,5 n^ (in R HCl) 262 mn ( in N HaOH)
Die massenspektrometrisehe untersuchung des Methylesters
von Lentinacin zeigt einen Peak bei der Massenzahl 135» der Adenin entspricht. Das HMR-Spektrum des ITatriumsalzes
von Lentinacin gab die folgenden Signale: (100 MHo in
D2O) <f (ppm) 8,04 (S, IH); 8,03 (S, IH); 4,40-4,10 (m, 4H),
die alle für die chemische Verschiebung von'Protonen in 2-
und 8-Stellungeh des 9~j3ubatituierten Adeningerüstes spezifisch
sind. Glycin und 4-Afflino-2,3-dihydroxybuttersäure wurden bei dem Säureabbau von Lentinacin erhalten. Die Bildung
von Glycin durah den Abbau wird als sehr charakteristisch
für Ad endverbindungen angesehen, wie z.B. in Biochimica et
Biophysica Acta £8, (1962), 585, beschrieben. Die sterische
Konfiguration der au« Lentinacin erhaltenen 4-Amino-2,3-dihydroxybuttersäure
wurde durch die Synthese über 4-Amino-4-deoxy-2,3-0-isopropyliden-D-erythronsäure
als vom D-Erythrotyp bestätigt, nämlich 2(R),3(R)~Eonfiguration.
Entsprechend wurde die chemische Struktur von Lentinacin . i
als 4-(9-Adenyl)-2(R)}3(R)-dihydroxybuttersäure bestätigt.
Aus heißem Wasser uakristallisiertes Lentinacin schmilzt
bei 261 - 263°C unter Zersetzung.
Das Hemihydrat des Natriumsalzes sind farblose Blättchen,
welche sich bei 266 - 268°C zersetzen; £"θ^7?° - +45,5°
(C - 1 in H2O).
Die stexieche Konfiguration von Lentinacin wurde weiterhin
durch Totalsynthese als zum D-Erythrotyp gehörend bestätigt.
— 3 — . "
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• BAD ORIGINAL
fr
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften von synthetisiertem
Lentinacin entsprachen denjenigen von natürlichem Lentinaein.
Darüberhinaus zeigte synthetisches Lentinacin eine bemerkenswerte
Hypocholesterinämie-Wirkung, ebenso wie natürliches
Lentinacin.
Lentinacin wird isoliert, indem gepulverte Lentinus edodes Sing, mit einer wässrigen Lösung, welche etwa 70 % übliche
niedere Alkanole, z.B.- Methanol oder Äthanol, enthält t extrahiert
wird, die unlöslichen Substanzen aus dem Extrakt entfernt werden, falls erforderlich der hypocholesterinämiewirksame
Anteil auf einem Kationenaustauscherharz, z.B. Dowex 50W, Amberlit IR-12O, in der H+-FOrHi zur Entfernung
auf diesem Austauscherharz nicht adsorbierter, nicht kationischer Substanzen adsorbiert wird, gefolgt von der
Elution des adsorbierten, hypocholesterinämie-wirksamen
Anteiles mit wässrigem Ammoniak von dem Harz, indem die sauren Bestandteile in dem Eluat auf einem schwachen
Anionenaustauscherharz, z.B. Amberlit IR-45, in der Cl""-Porm
adsorbiert werden, der wirksame Anteil von dem Harz mit einer flüchtigen Säure, -3.B. Essigsäure, eluiert wird, das
eluatchromatographisch auf einem Kationenaustauscherharz,
z.B. Amberlit GG-120,fraktioniert wird, um die hypocholesterinämie-wirksame
]Fraktion, die ein Ausorptionsmaximum bei etwa
262 mji aufweist, zu sammeln, und in kristallines Lentinacin
aus der Fraktion nach der Entsalzung auf Icnenaustauscherharz
gewonnen wird.
Ein bevorzugtes Extraktionsbeispiel mrö in dem später beschriebenen Beispiel 1 angegeben*
Gemäß einer AusführungsföHB der Erfindung kann die Verbindung
(I) synthetisch hergestellt werden,, indem ein Acetal oder Ketal
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BAD ORIGINAL
von 2,3~Dihydroxy-erythronlacton, welches durch die Formel
(II) wiedergegeben wird:
(II)
worin ^ C^ der Gruppenanteil des Äcetales oder Ketales ist, ·
R'/ N
mit einem Metallsalz von Adenin in dessen 9-Stellung umgesetzt wird., wobei das entsprechende Derivat von 4-.(9-Adenyl)-2,3~ dihydroxybuttersäure erhalten vrird, welches durch die Formel (III) wiedergegeben wird:
mit einem Metallsalz von Adenin in dessen 9-Stellung umgesetzt wird., wobei das entsprechende Derivat von 4-.(9-Adenyl)-2,3~ dihydroxybuttersäure erhalten vrird, welches durch die Formel (III) wiedergegeben wird:
(Ill)
CH2-CH-CH-COOH
C "
r/V ,
worin ^C^ dieselbe Bedeutung wie oben besitzt, und dann
die Verbindung (III) zur Erzeugung der Verbindung (I) hydrolisiert
wird. ;
Ale Hetallsalz des Adenine wird bevorzugt ein Alkalimetall-8alz,
z.B. daß Natrium-, Lithium-, Kaliumaalz, verwendet,
das in konventioneller Weise hergestellt werden kann, z.B. ind 'Adenin mit Nabriuiühydrid, metallischem Natrium,
Äatriumhydroxyd, Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumcarbonat,
Kaliuahydroiryd, in einem geeigneten Lüoungsmittel bei Zimmer-
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BM) ORIGINAL
temperatur oder unter mäßigem Erhitzen umgesetzt wird. Bevorzugte
Beispiele des Gruppenanteiles des obengenannten
Acetale oder Ketales sind Ithyliden-^Esopropyliden- und
Benzylidenreste.
Die Kondensationsreaktion des Metallsalzes von Adenin HdLt
dem Lacton (II) wird vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt, wobei das entspr&hende Metallsalz der Verbindung
(III) erzeugt wird. Das Metallsalz der Verbindung (III) wird leicht in die entsprechende freie Säure von (III)
auf eine konventionelle Weise, z.B« neutralisation oder
Behandlung mit Ionenaustauscherharze überführt. Als Heaktionslö'sungsmittel
für die Bildung des obengenannten Metallsalzes von Adenin und die anschließende Kondensationsreaktion
mit der Verbindung (II) können bevorzugt Dimethylformamid, Dimethylsulf 02yd, Bimset hy Iac et amid, deren Mischung ndt
Fyridin oder dergl. angewandt werden»
Die Zwischenverbinduog (III) oder ihr Metallsalze wird dann
hydrolisiert, um den schütz;enden xG;f-Hest der 2,3-Dihydroxy-
E1/ x gruppen zu entfernen, nachdem dies® aus dem Reaktionsprodukt
abgetrennt oder auch nicht abgetrennt wurden. Biese Hydrolyse kann auf eine konventionelle Weise bewirkt werden, wie saure
Hydrolyse, z.B. in dem eine verdünnte Mineralsäure wie Chlorwasserstoff
säure , Schwefelsäure, bei Zimmertemperatur oder bei einer erhöhten !Temperatur zugesetzt werden. .
Die entstandene 4-(9~Menyl)-23-aihydxo35ybutfcersäurö kann
aus der Beaktionsmischung auf konventionelle Weise isoliert
werden, z.B. indem anorganisches Salz und zurückbleibendes, nicht umgesetzes Adenin auf dem lonenaustauecherharz adsorbiert
werden-.
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Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann die
Verbindung (I) hergestellt werden, indem ^-Halogen-fj-nitro'
6-aminopyrimidin, welches durch die Formel (IV) wiedergegeben
wird:
(CT)
worin X ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Fluor ist,
Bit 4-Amino-2,3-dihydroxybuttersäure (V) umgesetzt wird,
wobei 4-£(6-Amino-5-nitro-4—pyrimidyl)-amino--2,3-dihydroxy-buttersäure
(VI) erhaitan wird, das Produkt (VI)
zur Umwandlung seiner Hitrogruppe in eine Aainogruppe reduziert
wird und die entstandene 4—£ (5,6-Diamino-4-pyriinidyl)-amino_y-2t3-dihydro3(ybuttersäure
(VIII) einer Cyelisierungsreaktion unterworfen wird.
Die obengenannte Reaktion kann durch folgende Pormelgleichungen
wiedergegeben werden:
- CH-CH-CCX)H
di
* OH QH
(V)
HH-OH2-Ch-CH-COOH
OH OH
(VI)
OH OI
(VII)
Ch2-CH-CH-COOH
OH OH
(TOD
worin I die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzt.
Die erste Kondeneationsationsreaktion der Verbindungen (IV)
und (V) wird vorzugsweise in eines geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Tetrahydrofuran, Aceton, Dioxan oder einer
Mischung hiervon in Anwesenheit einer Base wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat durchgeführt
wird. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Zimmertemperatur
oder einer leicht erhöhten Temperatur durchgeführt.
Mischung hiervon in Anwesenheit einer Base wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat durchgeführt
wird. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Zimmertemperatur
oder einer leicht erhöhten Temperatur durchgeführt.
Die so hergestellte Verbindung (VI) wird dann au der Verbin·
dung (VII) in konventioneller Weise reduziert j um die Nitrogruppe
in eine Aminogruppe umzuwandeln. Sie meist geeignete
Ifethode hierfür ist eine katalytische Reduktion unter Verwendung
von Palladiumkohle, Raney-Nickel oder dergl. in einem
Lösungsmittel wie Wasser, Methanol oder Äthanol. Die Methoden aind auf die Vei'bindimg (VI) in beiden Formen als freie
Lösungsmittel wie Wasser, Methanol oder Äthanol. Die Methoden aind auf die Vei'bindimg (VI) in beiden Formen als freie
- 8 009843/1961
Säure und ala Salz, z.B.Natriumsalz oder Kaliumsalz, anwendbar.
Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur entweder unter atmosphäri
schem oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Alternativ kann die Reduktion der Verbindung (VI) chemisch durchgeführt
werden, z.B. durch Verwendung von Schwefel enthaltendem Reduktionsmittel,
z.B. Thiosulfatsalz.
So erhaltene 4-^5,6-Diamino-4-pyrimidyl)-amino ^] -2,3-dihydrojybuttersäure
(VII) kann als Ausgangsmaterial für die abschließende Cyclisierungsreaktion mit oder ohne Isolierung aus der Reaktionsmischung verwendet werden. Die Cyclisierungsreaktion kann
auf zwei Wegen durchgeführt werden, nämlich: |
1) durch Reaktion mit Thiocarbonatderivaten, ζ.B. Schwefelkohlenstoff, Thioharnstoff oder Dithiocarbonat, um
4-(8-Mercapto-9-adenyl)-2,3-dihydroxybuttersäure (VIII)
zu erzeugen, gefolgt von einer konventionellen Reaktion
zur Entfernung des Schwefele, oder -
2) durch Reaktion mit einem Derivat der Ameisensäure, z.B.
Ameisensäure, Formamid oder einer Kombination hiervon, von Pormamidin, Orthoformiat, Thioformamid.
Die erste Cyclisierungsart 1) wird vorzugsweise in einem ge- λ
eigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Pyridin, DimethyIacetamid,
unter Erhitzen durchgeführt. Die nachfolgende Entschweflungereaktion wird beispielsweise durchgeführt, indem
das Zwischenprodukt (VIII) mit Raney-Hickel in einem Lösungsmittel wie Wasser für wenige Stunden erhitzt wird.
Di· letztgenannte Cyclisierungsart 2) kann durchgeführt werden, indem lediglich mit Ameisensäure oder den oben angegebenen Derivat
en 'hiervon Hit oder ohne Anwendung eines Lösungsmittels hierfür erhitzt wird.
7 ■ ,' . - 9 - - ■■■■■.
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Gegebenenfalls kann eine kleine Menge von 6-substituiertem
Aiainopurinisomerem als Nebenprodukt erzeugt werden, jedoch kann das Isomere leicht von der wirklichen Verbindung (I)
mittels chromatographischer Arbeitsweise oder durch Verwendung des Unterschiedes ihrer Löslichkeiten in einem konventionellen Lösungsmittel abgetrennt werden.
Die obengenannte Reaktion kann gleicherweise auf das entsprechende
optische Isomere der Verbindungen (II) und (V) ohne Racemisierung angewandt werden. Falls daher 2,3-0-™
geschütztea-D-Erythronlacton und 4-Amino-i-erythro-2)3-dihydroxybuttersäure
als Ausgangsyerbindungen (II) bzw. (V) verwendet werden, kann genau die gleiche Substanz wie ·
natürliches Lentinacin synthetisch hergestellt werden» Außerdem
kann, falls 2,3-O-geschütztes, DIHBrythronlacton und 4-Aaino-DL-erythro-2,3-dihydroxybutter8äure
als Ausgangeverbindungen (II) bzw. (V) verwendet werden, die 50 % der glei-
chtn. Substanz wie natürliches Lentinacin enthaltende racemisch
β Mischung erhalten werden.
Di« so hergestellte Verbindung (I) kann weiterhin in ihre
stabilen und pharmazeutisch annehmbaren Salze umgewandelt
P werden, z.B. in das Natrium-,Kaiium-, Calcium-, Magnesiumoder
Aluminiumsalz, die ebenso wie die freie Säure der Verbindung (I) die HypochieBterinämie-Aktivität beibehalten.
Kaliumsalz CgH^QO^NcK-l/^HgO, farblose Plättchen,
Pp - 261 - 265°C (Zers.); leicht löslich
in Wasser, praktisch unlöslich in Äthanol oder anderen organischen lösungsmitteln;
- 10 -
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Calciumsalz: (CgB^0O4Ne)2Ca"H2O; farblose Prismen;
Fp>288°C; kaum löslich in Wasser,
praktisch unlöslich in organischen Lösungsmitteln;
Magnesiumsalz:(CgH1QO^Nc)2Mg'H2O; kristallines Pulver;
Fp>300°C; kaum löslich in Wasser, ■
praktisch unlöslich in organischen Lösungsmitteln.
Die Hypocholesterinämie-Aktivität von Lentinacin wurde aufgrund
der durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen als etwa '
20 mal stärker abgeschätzt als diejenige von Äthyl-2-paraehlorphenoxy-2-methylpropionat
(Handelsbezeichnung Clofibrate), welches als eines der wirksamsten hypocholesterinämie-wirksamen
Mittel bislang bekannt war. Ein Beispiel eines Vergleichsversuchee
für die Hypocholesterinämie- und Hypotriglyceridänie-Wirkßankeit
wurde wie folgt durchgeführt:
Lentinacin wurde als Natriuasalz einer handelsüblichen Lagernahrung,
geliefert von Japan CLEA. Company, zugesetzt, mit der
männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm mit einem Körpergewicht von 140 - 160 g 7 Tage lang gehalten wurden, wobei
Jede Teetgruppe aus 8 Ratten bestand.
Nach dieser Versuchszeitspanne wurde das Gesamtcholesterin
und-Triglycerid im Serum der Ratten mittels der Zak-Methode
bzw. Van-Handel-und Zilversmit-Methode bestimmt.
Der Prozentsatz der Abnahmen von Gesamtcholesterin und Gesamttriglycerid
im Serum wurde nach folgender Formel bestimmt:
- Ή 009843/1961
ORIGINAL INSPECTED
% Abnahme
mittlerer Pegel von GeeamtctaLasterin
oder Gesamttriglycerid in der behandelten Gruppe
χ 100
mittlerer Pepiel von Gesamtcholeertairin
oder Gesaattriglycerid in der / Kont ro1Igruppe
Die Ergebnisse sind in der Tabelle I wiedergegeben.
| Tabelle I | Zusätze | » % Abnahme. an Ge- saro ^cholesterin im Serum (%) |
% Abnahme an Ge samttriglycerid im Serum (%) * |
| Verb-, in der Diät (%) | |||
| Lentinacin (Na-SaIz- | 26 | ||
| Hemihydrat O,01 | 20 | 50 | |
| w 0,005 | 15 | 21 | |
| " 0,002 | θ | 19 | |
| " 0,001 | |||
| Äthyl-2-paraehlor- | |||
| phenoxy-2-methyl- | 28 | 62 | |
| propionat 0,2 | 21 | 54 | |
| a 0,1 | 15 | ||
| 0,05 |
Darüberhinaus sind die akute und chronische ToxLzität von
Lentinacin extrem niedrig. Beispielsweise überlebten alle
fünf Mäuse, denen 1000 mgAg Lentinacin oral oder intravinös appliziert worden war, mehr als 14 Tage. Alle aehn
Ratten, denen 500 mgAg Lentinacin täglich oral appliziert wurde, überlebten mehr als einen Monat und 7 der
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ORIGINAL INSPECTED
10 Ratten, denen täglich. 1000 mg/kg Lentinacin oral appliziert
worden war, überlebten mehr als einen Monat.
Lentinacin und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze sind
besonders vorteilhaft bei der Behandlung oder Verhütung einer aolchen Hypocholesterinämie, welche nit Arteriosklerose,
I^ypertension, Herzinfarkt, Anginapectoris, Enzephalomalazie
oder Cerebral-Gefäßbruch begleitet ist. Sie können in beiden
zuteilbaren Formen für orale oder parenterale Applikation
in Verbindung mit einem pharmakologisch annehmbaren träger
angewandt werden. Die bevorzugten täglichen Dosen betragen
etwa 100 bis 300 mg für Erwachsene, berechnet als freie Saure* "
Irgendein ungünstiger Hebeneffekt tritt bei solchen Dosen
nicht auf.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Ca) 1 kg getrockneter Hüte des Filzes Lentinus edodes Sing,
werden pulverisiert, und dem Pulver werden 5 1 80 %igee
wässriges Äthanol zugesetzt. Die Mischung wird 4 h bei
Zimmertemperatur kräftig gerührt. Dann wird die Mischung filtriert und das Ültrat wird über eine mit 0,4 1 Katio- |
nenauatauecherharz in der H+-Form (Aaberlite IE-120) gefüllte
Säule geschickt. Nach dem Vaschen der Säule, bis
die durchgeschickte 2Jösung neutral 1st, wird die Säule
alt 4$igem wäsairgem Ammoniak eluiert und das Eluat wird
•ingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst, und diese Lösung wird über eine mit 0,4-1 Anlonenaußtauscherharz
in der Cl~-Form (Amberlite IR-45) gefüllte Säule geachickt.
Nach dem Waschen der Säule mit 2 1 Wasser wird .· die Säule mit 2 1 1 N Basigsäure eluiert, und das Eluat
wird auf 50 ml eingeengt, Das Konzentrat wird auf einer
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mit
Säule von 3,6 χ 150 cm/fcationenaustauscherharz (Amberlite CG 120) bei 5O0C Chromatograph!ert, wobei als lösungsmittel ein Natriumcitratpufferlösung mit pH 3>25 und pH 4,25 und einer Strömungsgeschwindigkeit von 480 ml/h verwendet wird, und wobei die Fraktionen zwischen 6J00 - 7280 ml gesammelt werden. Die Fraktion wird wiederum auf Kationen austauscherharz (Amberlite IR-120) adsorbiert und mit wässrigem Ammoniak eluiert. Zu dem konzentrierten Eluat wird 70 #iges Äthanol zugesetzt., um 0,495 g des Hemihydrates des Natriumsalzes von Lentinacin auszukristallisieren, nämlich Katriura-4-(9-adenyl)-D-erythro-2,3-dihydroxybutyrat'Hemihydrate die als "farblose, klare Plättchen, welche sich bei 266 - 2680C nach wiederholter Umkristallisation aus 70 #iger wässrigem Ithanol und dem Trocknen über PpOe unter reduziertem Druck bei etwa 0 zusetzen, anfallen.,
Säule von 3,6 χ 150 cm/fcationenaustauscherharz (Amberlite CG 120) bei 5O0C Chromatograph!ert, wobei als lösungsmittel ein Natriumcitratpufferlösung mit pH 3>25 und pH 4,25 und einer Strömungsgeschwindigkeit von 480 ml/h verwendet wird, und wobei die Fraktionen zwischen 6J00 - 7280 ml gesammelt werden. Die Fraktion wird wiederum auf Kationen austauscherharz (Amberlite IR-120) adsorbiert und mit wässrigem Ammoniak eluiert. Zu dem konzentrierten Eluat wird 70 #iges Äthanol zugesetzt., um 0,495 g des Hemihydrates des Natriumsalzes von Lentinacin auszukristallisieren, nämlich Katriura-4-(9-adenyl)-D-erythro-2,3-dihydroxybutyrat'Hemihydrate die als "farblose, klare Plättchen, welche sich bei 266 - 2680C nach wiederholter Umkristallisation aus 70 #iger wässrigem Ithanol und dem Trocknen über PpOe unter reduziertem Druck bei etwa 0 zusetzen, anfallen.,
0 " +45,5° (C - 1, in H2O)
Das Hatriumealz ist in Wasser löslich, jedoch kaum in
ithanol löslich und in Chloroform, Petroläthar und ende
ren üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich«
_ (b) Aus dem oben genannten Natriumsalz wurden die folgenden
™ kristallförmigen Stoffe auf konventionelle Weise hergestellt
:
Die freie Säure des Lentinacins; Ip * 261 - °
(nach
Wasser kaw
Methylester des Lentinacins; fp * 21Θ - 221°C§
!feikristallisatioa aus
Methanol)
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Hydrochlorid vom Methyleeter des Lentinacins:
Ip - 193 - 1960C5
farblose Nadeln (nach. TJmkristallisation aus Ätha« nol-Aceton). *
540 mg Adenin werden in 60 ml Dimethylformamid aufgelost und
210 mg eines öligen (62,5 %) Ifatriumhydrids werden zu der LS-sung
zugesetzt und die Mischung wird 2 h bei 700C gerührt.
Zu der Mischung werden 7QO mg 23-0-Xsopropyliden-D-erythronlacton
portionsweise zugesetzt und die Mischung wird 15 h "
bei 140 + 5°C gerührt. Dann wird das Dimethylformamid aus dem Gemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt v es werden 10 ml 10 %ige Chlorwasserstoffsäure dem
Bücketand zugesetzt und das Gemisch wird 30 min auf 60 80°C
erhitzt. Bach der Konzentrierung des Gemisches unter vermindertem Druck werden 20 ml Wasser zu dem Bückstand
zugeeetzt und mit 5 %igem wässrigem Ammoniak neutralisiert.
Die Lösung wird dann durch eine Säule mit 50 ml Kationenaustauscherharz
in der H+-Form (Amberlite IR-120)geschickt
und die Säule wird mit 5 %igem wässrigem Ammoniak eluiert.
Das Lösungsmittel wird aus dem Eluat durch Eindampfen unter
vermindertem Druck entfernt und es wird eine kleine Menge
Waeaer dem Rückstand zugesetzt und das zurückbleibende unlösliche Adenin wird abfiltriert. Eine kleine Menge von
Natriumbicarbonat wird dem FiItrat ,zugesetzt und eine ausreichende Menge von Äthanol wird dem FiItrat zugefügt, um
rohes Hatriu«-^-(9-Adenyl)-D-erythro-2,3-dihydröxybutyrat
auszukristallisieren. Sach dem Trocknen unter Erhitzen bei
reduzierte« Druck werden 480 mg von leicht gelblich braunen
Kr-istallen, die sich bei 225 - 2290C zersetzen, erhalten.
- 15 «
009843/1961
Die Kristalle werden bis zur Farblosigkeit gereinigt, wobei
ei© sich nach wiederholter Umkristallisation aus 80 #igem
wässrigen Äthanol bei 266 - 2680C zersetzen.
Eine Mischung von 8,1 g Adenin, 2,54 g öligem (62,5 %)
Natriumhydrid und 250 ml Dimethylformamid wird 1,5h
auf 80 - 850C erhitzt. Dem Gemisch werden 7,9 g 2,3-0-Isopropyliden-D-erythronlacton
zugesetzt und das Gemisch wird unter Maren 12 b. auf 14-0 + 30C erhitzt. Nach Eindampfen
des Lösungsmittels wird der Bückstand in 40 ml Wasser aufgelöst, und die zurückbleibende unlösliche Substanz
wird abfiltriert. Das Filtrat wird gleicherweise mit Kationenaustauscherharz in der H+-Forat (Amberlite IR-120),
wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt,und das Eluat wird konzentriert, wobei 4-(9-Adenyl)-D-erythr©2,3-isopropyliden-dioxybuttersäure
auskristallisiert ., die sich bei 170 - 1750C zersetzt . '
Die Kristalle werden in einer verdünnten, wässrigen Lösung
von Hatriumbicarbonat aufgelöst, und die Lösung wird entfärbt,
danach mit 3 %iger Ameisensäure neutralisiert, wodurch
2,0 g gereinigter, farbloser Prismen der Säure erhalten werden, die sich bei 222 - 2240C zersetzen.
Hujol
IHmax : 3^00' 3320' 3180,1680, 1620, 1230, 1210,
1170, 1070 cm"1
UV max. : 263 τψ (in Wasser)
HME : (D2O, FaOD)
HME : (D2O, FaOD)
V - 1,89 (b, IH), 1,95 (β,IH), 5,70 (q,2H), 5,15 (m, 2H),
8,40 (a, 2H), 5,15 (m,2H), 8,40 (s,3H), 8,65 (a,3H).
- 16 009843/1961
100 mg der Kristalle werden rait 1 ml 10 #iger Chlorwasserstoff
säure 30 min auf 60 - 700C erhitzt. Der pH-Wert des
Gemisches wird auf 3j5 mit 10 tigern Natriumhydroxid eingestellt
und die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle werden in wässriger Natriumbicarbonatlösung
aufgelöst,und es wird eine ausreichende Menge
Äthanol zu der Lösung zugesetzt, damit Natrium-4-(9~adenyl)~
D-erythro-2,3-dihydroxybutyrat · 1/2 Hydrat auskristallisiert
.
Fp (Zers.) - 263 -'2650C; Ausbeute « 89 mg
2,2 g Adenin werden in 65 ml Dimethylformamid suspendiert,
und es werden der Suspension 375 mg Natriumhydrid zugesetzt.
Hach dem Rühren der ßuspeasion bei 600C während 45 min werden
2,16 g 2,>*O-Äthyliden-'D-erythronlacbon zu der Suspension zugefügt. Das Gemisch wird 8 h in einer StickstoffatmoSphäre
unter Bückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird dann filtriert und Dimethylformamid wird aus dem FiI-trat
unter vacraindertem Druck abgedampft. Es wird eine kleine
flenge Wasser zu dem Rückstand zugesetzt, und das Gemisch
wird über Nacht in einem eisgekühlten Behälter stehengelassen. Dann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat
wird über eine Kolonne mit Kationenaustauscherharz (Dowex
5OW) geschickt. Die Kolonne wird mit wässrigem Ammoniak eluiert und das Lösungsmittel wird von dem Eluat unter vermindertem Druck abgedampft, wobei rohe 4-(9-Adenyl)-*D-erythro-2,3-äthyliden-dioxybuttersäure
erhalten wird. Daa Produkt wird in 15 ml Wasser aufgelöst, und 1/3 der
Lösung wird durch präparat!ve Dünnschichtchromatographio
auf Silika-Gel (Lösungsmittel Essigsäure: But and: Wasser
- 1:4: 5) gereinigt, wobei farblose Prismen erhalten werden, die sich bei 241 - 2430C zersetzen; die Auebeute beträgt
200 mg.
-17-009843/1961
Die Kristalle werden mit 5 ml 20 %iger Schwefelsäure auf
einem Wasserbad erhitz·;* es wird mit wässrigem Ammoniak
neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Bas
Konzentrat wird in einem Eisbad stehengelassen, wobei
Kristalle von 4-(9~Adenyl)~D~erytbro~2,3--dihydroxybutter·-
säure erhalten werden; Pp -■<
252 — 2540C (Zers.) Weitere
Kristallisation aus Wasser ergab eine gereinigte Probe mit einem Zersetaungspunkt von 261 - 2630C.
Der übrig gebliebene Teil der wässrigen lösung der rohen
4-(9~Adenyl)-D-erythro--2,3-äthylidendioxybuttersäure wird
zu 20 ml einer 20 %igen Schwefelsäure zugesetzt und das
Gemisch wird 2 h sum Sieden erhitzt. Bas Gemisch wird mit wässrigem Ammoniak neutralisiert und über eine Kolonne eines
Kationenaustauacherharzes (Dowex 50W) geschickt. Die
Kolonne wird mit wässrigem Ammoniak eluiert, und das Eluat
wird unter vermindertem Druck konzentriert. Wässrige Hatrium
bicarbonatlösung wird dem Rückstand zugesetzt, bis das Aufschäumen
nachläßt. Dann wird da3 Gemisch entfärbt, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Eine geeignete Henge von
Äthanol wird, dem noch heißen Konzentrat «ugesetst. Nach dem
Abkühlen werden die erhaltenen Kristalle lu:»?tgetrocknet,
wobei 650 mg Hatrium»4-(9-adönyl)-D-erythro-2»3-dihydroxybutyrat*2,5B^O
als farblose Blättchen erhalten werden. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck bei etwa 450C werden
die Kristalle mit dem Eemihydrat des Natriumsalzes von Lenti
nacin identifiziert.
393 mg von öligem (64 %) ffatriumhydrld und 1,46 g Adenin
werden in 45 ml Dimethylformamid suspendiertt und di® Sas»
"pension wird 1 h bei 45 - 600C gerührt· Bern ß®mtsöli «f®rden
2,06 g 2,3-0-Benzyliden-D-erythronlacton in ®in<sr Atmosphäre
- 18 -
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BAD
von Stickstoff während 12 h bei 140 - 1500C zugesetzt.
Dimethylformamid wird von dem Gemisch durch Abdampfen entfernt, und der Stickst and wird in 10 ml Wasser aufgelöst.
Die lösung wird über Nacht in einem eisgekühlten
Behälter stehengelassen und abfiltriert-. Das Filtrat .wird ,
bis sur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert,
und der Bückst and wird auf einen pH-Wert von 4 mit 0,5 '
K Ameisensäure eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert
und das giltrat wird lyophilisiert, wobei 3,0 g
rohe 4-(9-Ad«ayl)-D-erythro-2,3~beaEyiidendi02ybuttersäure
erhalten werden. Das rohe Produkt wird zu Kristallen |
durch Chromatographie auf Cellulosepulver, gefolgt von
Usakristalliaation aus wässrigem Äthanol
gereinigt, welche sich bei 191 * 1930C »ersetzen. 2 g
dee obengenannten Bohproduktes werden mit 10 al 5 #iger
Chlorwasserstoffsäure 1 h bei 500G erhitzt, und das Geaäseh
wird mit Ithylaeetat zur Eatfernui>g von Bensaldehyd
extrahiert» Dann wird das Gemisch über eine Kolonne von
Kation#n*u8tatischerhars (Amberlite IR-120) geschickt, und
die Säule wird sit wässrigem Ammoniak «luiert. Das Eluat
wird unter vemiadertes Druck konzentriert, und der Rückstand
wird auf einen pH-Wert von 4 mit Ameisensäure eingestellt.
Das Gemisch, wird über Hacht stehengelassen, wobei
0,8 g 4-(9-Adenyl)-D-erythro-2,3-dihydroxybuttersäure als f
Hohkriatalle erhalten werden. Die kristalle werden nie in
Beispiel 4· beschrieben gereinigt, wobei 480 ag an Kristallen
des Vatriumsalzee des Benihy&rates, die sich bei 244 ~
3460C sers«tzezi, erhalten werden. Hach weiterer Belniguag,
wie in Beispiel 1 beschrieben, werden"Kristalle ait eiae»
fersetzungepunkt von 266 - 268°C erhalten·
(a) Sine Mischung von 2,88 g ^-Chlor-i-nitro-e-aminopyrimidin,
1,49 g 4-Amino-D~erytliro-2,3"dih3rdi?oxybuttereäure, 3»6 g
- 19.-. 009843/1961
BAD ORIGINAL
Natriumbicarbonat, 80 ml V/asser und 40 ml !Tetrahydrofuran
wird 11 fa. bei Zimmertemperatur geschüttelt«, Dann
werden 100 al Wasser dem Gemisch zugesetzt und daß Gemisch wird mit Chloroform zur ihtfernung von zurückbleibendem
4-Ghlor-5-ni*3?o-'6""aminopyrimidin extrahiert.
Die wässrige Schicht wird auf ©inen pH-Wert von 3,5 bis
4,0 alt 10 Seiger Salzsäure eingestellt und die ausgefällten
Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle werden getrocknet, wobei 2,56 g 4- Γ(6~
Amino-5-nitro-4~pyrimidyl)"amiiioJ ~D-erythro-2,3-äiaydro
buttersäure als leicht gelbliches Pulver, welches sich
bei 215 - 2180C zersetzt, erhalten werften. Weitere
Krietallisation aus Wasser ergibt leicht gelbliche Priemen, welche sich bei 220 - 2230C zersetzen.
i jW-20, 3250, 3130, 2300, 1680 (eh)
1600, 152O1 1235» 1146, ''ΟβΟ cm"1
UV max. im neutralen und alkalischen Zustand: 346 mu
im saurer* ,uustar-d: 342, 296, 242 mu
Relative Drohung: foC]2? » +67° (0 « 1. 1 N HCl)
D>
Tp6J25 - +32° (C - 1,1 H HaOH)
Analyse auf
berechnet: C - 35.17; H - 4,06; H - 25,64
gefunden : 0 - 34,84; H - 4,18; H - 26,02
(b-1) Ein Gemisch von 500 ag 4- C(6-Aaino-5-nltro-4~pyrl«lir/l)-
«mino J-D-ery1;hro-2,3-diliydroxybuttenäure, 200 ml W*eser
und 200 mg 10 5ilge Palladiumkohle wird 45 min unter
• Wasserstoffdruck (Anfangsdruck 2,2 kg/cm2 (31 Ib) geschüttelt. Dann wird der Katalysator »bfiltriert, und
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BAD ORIGINAL
das Filtrat wird zur Trockne unter vermindertem Druck
auf einem Wasserbad, dessen Temperatur bei 6O0C oder
einer leicht niedrigeren Temperatur als 6O0C gehalten
wird, eingeengt. Auf diese Weise wird4- r(5,6-Diamino-4-pyriBidyl)-aminoj -D-eryt]rco-2,3-dihyro3^butter8äuie
in quantitativer Weise als leicht bräunliche Nadeln erhalten. Wenn die Kristalle auf Wasser uikr'istallisiert
werden, werden Kristalle erhalten, die eich bei 230 -2350C zersetzen.
Kujol '
IRmax. : 53°°' 252°* 200° " 1800' 1675>
1600, 1560,1500, 1130; 104-0, 940 cm""1 |
UV »ax. : 281,5 ψ (pH 6,42), 280 ψ (pH 12,25), V
289 ψ (pH 1,31)
berechnet: C » 39,50; H « 5,39; H »28,80
gefunden: C « 39,17; H - 5,56; N » 28,53
Die obengenannten, leicht bräunlichen Nadeln werden in eintr Mischung, von 30 ml Dimethylformamid und 7ml
Schwefelkohlenstoff aufgelöst, und die Mschung wird
5 h auf 8O0C erhitst. Dann wird die Reaktionamiechung . I
unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand
wird in lth«r pulverisiert, wodurch 410 ag 4-(8-Itorcapi?o«9-*denyl )-D-trythro-2,3-dihydrojybutt ersäur·
ala braunes Pulver erhalten werden. Das Pulver wird In 25 ml Waeetr auigelöat und tntffirbt. Die Losung wird
auf einen pH-Wert von 7,0 ait wässrig·* Hatriumhydroxyd
eingestellt und ee werden 2 ml W-7-Raney-ilck*l zugesetzt. Di· Mischung wird 2 h unter Rückfluß gekocht,
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BAD OBlGlNAL
abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert;, wobei 135 »g leicht gelbliche, weiße Kristalle erhalten werden. Die Kristalle
werden aus Wasser umkristallisiert und die erhaltenen Kristalle unter vermindertem Druck bei etwa 450C getrocknet, wobßi farblose Blättchen aus ITatrium-4-(9-adenyl)-D-erythro-2,3-dihydroxybutyrat· 1 /2 Hydrat erhalten werden, welche sich bei 255 * 2580C zersetzen.
Eine weitere Kristallisation auf 70 %igem wässrigen Ithanol ergibt eine gereinigte Probe, welche sich
bei 266 - 2680C zersetzt. Die IR- und UV-Spektren
m. der Kristalle sind mit denjenigen des Produktes aus
Beispiel 1 identisch.
(b~2)273 mg 4- f(6-ibdno~5-nitro-4-Rfrimidyl)-aBino J -D-
erythro-2,3-dihydro3tybutt er säure werden in einem Gemisch von 20 al 1 $iger Salzsäure und 20 ml Methanol
aufgelöst. Zu der lösung werden 270 mg 10 %ige Palladiumkohle zugefügt und die Mischung w±d 2 h unter
Wasserstoffdruck (Afcfangsdruck 2,46 kg/cm2 (35 Ib))
geschüttelt. Dann wird der Katalysator abfiltriert, und das Piltrat wird, unter vermindertem Druck imter
Erhitzen auf eine Temperatur, welche 600C nicht übersteigt, eingeengt. Es werden 4 ml Ameisensäure eu der
entstandenen 4- £(5,6-Diamino-4-pyrimidyl)-amino J-D-
P erythro-2,3~dihydroxybuttersäure zugefügt, und die
Mischung wird auf et» 600C erwärmt, Me sich eine
Lorning gebildet hat. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und es werden zu dem Rücketand 4 ml
formamid zugesetzt. Das Gemisch wird 1 h auf 1200C und
anschließend 30 mia auf 1600C erhitzt, »»eh dem Abkühlen wird die Mischung in 30 ml Waser eingegossen und
die Hi se hung wird filtriert. Das filtrett wird über ein·
Kolonne mit Kationenauetauscherharz ia der H*-lbrm
- 22 -
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( (Amberlite IR-120) geschickt, und die Säule wird mit
5$igem wässrigem Ammoniakeluiert.Die Ammoniaklösung
wird eingeengt und der Rückstand wird aus Wasθer umkriatallieiert,
wobei 70 mg einer leicht gelblichen, fetffeea Bubetans, die sich bei 270 - 2800C zersetzt,
erhalten werden. Die Substanz wird wieder aus Wasser
laAristalliaiert, wobei 31 ag gereinigte 4-(9-Adenyl)~
D-earjthro-2,3-dihydroxybuttersäure, die sich bei 261 263
«ersetzen, erhalten werden, diese ist mit natürlichem
Lentinacin identisch.
15 »β des Produktes werden in 1 ml einer wässrigen "
Lösung aufgelöst, die 7,5 mg Natriumbicarbonat enthält,
und die lösung wird but Trockne unter vermindertem Druck eingeengt. Der Bückst and wird aus 80 %igem
wässrigen Äthanol uakriatalliaiert, und die entstandenen Kristalle werden unter vermindertem Druck bei etwa
45°C getrocknet, wobei farblose, feine Blättchön von
Natrium-^·-(9-Adenyl)-D-erythro-2,3-dihyiroxybutyrat *
Hemihydrat, die sich bei 241 - 2430O zersetzen, in
quantitativer Weise erhalten werden. Eine weitere Uatkrietallisation aus 70 %igem Äthanol ergibt eine
gereinigte Probe mit einem Zerseteungspunkt von 266 2680C,
dieses ist mit dem Produkt des Beispiels 1 auf- | grund des Vergleiches der IB- und W-Spektren und der
DünnschichtChromatographie identisch.
(a) 2,0 g 6-lmino-5-nitΓo-4-chlorpyrimidin werden in 50 ml
Aceton aufgelost und die Lösung wird tropfenweise &u 15 ml
einer wäsörigen Lösung gegeben, welche 1,6 g 4-Amino-DL-erythro-2,3-dihydroxybuttersäure,
0,66 % JEaliuahydroxyd
■■■ - 23 -
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BAD
und 1,0 g Kaliumcarbonat enthält. Die Mischung wird
3 fc b®i 40 - 450C gerührt. Dann wird Aceton aus der
füachung durch Abdampfen entfernt und die Hisehung
wird abfiltriert. Das filtrat wird mit Ameisensäure &ng®fiäii@x»t und die entstandenen Kristalle werden durch
ültratioa abgetrennt, wobei 1,86 g 4- [(6-Aaino-5-nitro-^-pjriaidyl
)-amino 2 -DIi-erytliro-2,3~äib,ydro2cybafctersäur®
erhalten werden, welche sich bei 195 -
IE v : 3^0,3280, 31OO, 1650, 1610
max. 1520,1460, I38O, 1230 em"1
W max. : 346 Ώμ in IL>0
542 fi in H+
346 JBU in OH"
346 JBU in OH"
(b) 1/8 g 4~["(6~liaino-5"-nitro«4-pyrimidyl)-aminoJ-DL~
erythxo«2,3-dihydro3Eybutt er säure werden in 20 ml einer
wässrigen Lösung aufgelöst, welche 0,37 g Kaliumhydroaqyd
enthält. 1 ml Saney-Hickel wird der Lösung zugesetzt und
di© Lömang wird unter Wasserstoff unter Druck geschüttelt
(Anfangedruck 4,22 kg/cm2 (60 Ib)). Dann wird der Hiekel-
^ katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat Ψ wird mit Am©ia©üairar© neutralisiert. Daß Filtrat wird
for TtocJsq© unter v©rKiadert®m Druck eingeengt, die
übrig bleibende, viskose Subetaas wird in Waeeer aufgelöst,
Die Lesung wird über ein« Säule mit Kationeiiauetauecherhara
in der H+-Forn (Dowex 50W) geschickt, di®
ßöulfc larird mit wässrige® Asnaoniak eluiert. Das Ein at
wird zur Trockne unter verminderte» Druck eix&gee>,
- '24 -
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BAD OBSQWAL
wobei 700 Big 4- ^(5,6-Diamino-''4—pyriffiiayl)-ainino J-DL-•rjthro-2,3-dihydroxybuttersäurβ
als amorphss Pulver erhalten werden. 15 ml Formamid werden dem Pulver zugefügt,
und das Gemisch wird mäßig in einer Stickst©ffatmosphäre
30 min unter Hückfluß erhitat. Dann wird Formamid aus dem
Gemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfarnt,
und es wird .eine ausreichende Meng® Äthanol zu
den Bückstand zugesetzt, um die Kristallisation zu bewirken. Die Kristalle werden durch präperative Dünnschichtchromatographie
auf Silikagel (Lösungsmittel » g
Essigsäure: n-Butanol : Wasser » Λ : A : 5) uiid anschließende
Chromatographie auf Kationenaustauscherharz in der H+-IOrm (Dowex 50V), gereinigt, wob'ei 200 ag 4-(9*Adenyl)-DL-eryl;hiO-2,3-dihydro3^butt
er säure als Kristalle erhalten werden* Die Kristalle werden weiterhin
durch Dmkristallisation aus wässrigem Äthanol gereinigt,
wobei sich gereinigte Kristalle ergeben, die sich bei 252 °
zersetzen.
HuJoI
IK : 325Ο, 3180, 3^00, 1680,
IK : 325Ο, 3180, 3^00, 1680,
1610, 1510, 1460,1415,
1380, 1220 cbT1
* i
* i
- Patenttnsprüche -
25 -
009843/1961 bad
Claims (1)
- Patentansprüche4-(9*-Adenyl)-2,3-dihydroxybuttersäiir® und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.2. 4-(9-Ad9nyl)-D-erythro-2,3~dib.ydroxybuttersäure und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.3» Verfahren zur Herstellung von 4-(9-Adenyl)-2,3-dihydroxyfouttersäure und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen» dadurch gekennzeichnet, daß ein Acetal oder Ketal von 2,3-Dihydroxy-erythronlacton, welches durch folgende Formel wiedergegeben wirdio/NoworinO
der Anteil des Hestes dieses Acetals oderR
Ketals ist, mit einem Hetallsalz von Adenin in dessen 9-Stellung unter Bildung des entsprechenden Acetals oder Ketals von 4-(9-Adenyl)-2,3-dihydroxybuttersäure, welches durch di© folgende Formel wiedergegeben wird:- OH - CH -COOH- 26 ■-009843/1961BAD ORIGINALworin ρΜ^-χ die gleiche Bedeutung wie oben besitzt,)der Ketal hydrolisiertlazeutisch annehmbare Salz umgewandelt wird.4. Verfahren zur Herstellung von 4-(9-Adenyl)-2,3-<ühydroxybuttersäure und dessen pharmazeutisch annehmabaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Halogen-5-nit ro-6-amino- pyrimföin mit 4-Amino -2,3-dihydroxybuttersäure unter Erzeugung von 4- £(6-Amino-5—nitro—4—pyrimidyl)—amino"7 -2,3*"dihydro3Qrbuttersä'iare äumgesetzt wird, die Verbindung zu 4-.[ (5,6-Biamino-4-pyrisiidyl)-amino J -2,3-dihydroxybuttersäure reduziert wird und die erh&3.tene Säure der Reaktion mit einem Shiocarbonatderivat zur Bildung von 4-(8-Mer~ capto-9-adenyl)-2,3-dihydroxybu:ttersäure, gefolgt von einer üblichen Reaktion zur !Entfernung des Schwefels unterzogen tird, und gegebenenfalls das Endprodukt in das pharmazeutisch annehmbare Salz überführt wird,5. Verfahren zur Herstellung von 4-(9-Adenyl)-2,3-dihydroxybuttersäure und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Halogen~5-nitro-6-amino-pyrimidin mit 4-Amino- " 2,3-dihydro3tybuttersäure unter Bildung von 4- ^(6-Amino-5-nitro-4-pyrimidyl )»-amino J -2,3-dihydroay» buttersäure umgesetzt wird, die Verbindung zu 4- Γ(5»6-Diamino-4-pyrimidyl)amino J-2,3-dihydroxybutteraäur® redusiert wird und anschließend diese Säure der leaktion mit Ameisensäure ode:? ihren Derivaten unterzogen wird, und gegebenenfalls das Endprodukt weiter sua pharmazeutisch annehmbaren Salz umgewandelt wird.00984 3/1961
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