DE19721221A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-isopthalsäure-di-C¶1¶-C¶4¶-alkylestern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-isopthalsäure-di-C¶1¶-C¶4¶-alkylesternInfo
- Publication number
- DE19721221A1 DE19721221A1 DE19721221A DE19721221A DE19721221A1 DE 19721221 A1 DE19721221 A1 DE 19721221A1 DE 19721221 A DE19721221 A DE 19721221A DE 19721221 A DE19721221 A DE 19721221A DE 19721221 A1 DE19721221 A1 DE 19721221A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- nitro
- acid
- isophthalic acid
- water
- organic phase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 11
- -1 alkyl isophthalate Chemical compound 0.000 claims abstract description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- GGTSJKFPGKFLCZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-nitrobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1 GGTSJKFPGKFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 3
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxycarbonyl)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJFXVHDIVAONP-UHFFFAOYSA-N 4-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=O)=C1 OCJFXVHDIVAONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical class NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004816 dichlorobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- PYBFOSCCWZPUSC-UHFFFAOYSA-N diethyl 5-nitrobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C(=O)OCC)=CC([N+]([O-])=O)=C1 PYBFOSCCWZPUSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNGOYPQMJFJDLV-UHFFFAOYSA-N dimethyl benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC)=C1 VNGOYPQMJFJDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000005121 nitriding Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005199 trimethylbenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
5-Nitro-isophthalsäure-dimethylester ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Her
stellung von intravenös anzuwendenden Röntgenkontrastmitteln, die als Röntgen
strahlen absorbierende Komponente-Derivate der 5-Amino-2,4,6-triiod-isophthalsäure
enthalten. Andere 5-Nitro-isophthalsäure-dialkylester können analog verwendet
werden. Es besteht ein erheblicher Bedarf an derartigen Zwischenprodukten, die mit
möglichst geringem Aufwand und gleichzeitig in hohen Reinheiten zugänglich sein
sollten. Auf pharmazeutischem Gebiet müssen bereits Zwischenprodukte im Hinblick
auf Nebenkomponenten wenigstens zu 99,5% rein sein, und eine einzelne Neben
komponente darf i.a. höchstens zu 0,3% vorliegen.
Für die Herstellung von 5-Nitro-isophthalsäure-dimethylester sind bereits mehrere
Synthesewege bekannt, die jedoch alle nicht befriedigen. Gemäß J. Org. Chem. 26,
2963 (1961) und US-PS 2 680 730 wird Isophthalsäure-dimethylester in konzen
trierter oder rauchender Schwefelsäure gelöst und mit einem Gemisch aus Schwefel
säure und Salpetersäure nitriert. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung als
Hauptkomponente, jedoch entstehen bei der Nitrierung (wie in eigenen Versuchen auf
gefunden wurde) nicht unerhebliche Mengen des unerwünschten isomeren 4-Nitro
isophthalsäure-dimethylesters. Außerdem entstehen bei der Aufarbeitung durch Aus
tragen des Reaktionsansatzes auf Eis durch Verseifung wechselnde Mengen 5-Nitro
isophthalsäure-monomethylester (siehe Beispiel 9). Eine so erhaltene Ware ist für den
geschilderten pharmazeutischen Einsatz bei weitem nicht rein genug. Sie muß durch
Umkristallisation gereinigt werden, wobei erhebliche Ausbeuteeinbußen auftreten. Die
o.g. Literatur gibt an, daß das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von nur
42% d.Th. erhalten wird. Selbst das umkristallisierte Produkt ist noch nicht aus
reichend rein, wie aus dem Vergleich des Schmelzpunktes dieser Ware (119-121°C)
mit dem Schmelzpunkt der reinen Ware (123°C) hervorgeht.
Nach Ber. 43, 3474 (1910) und Pharmazie, 21 (3), 167-170 (1966) kann 5-Nitro
isophthalsäure-dimethylester auch erhalten werden, indem 5-Nitro-isophthalsäure mit
einem großen Überschuß an Methanol (beispielsweise 33 Mol Methanol/Mol 5-Nitro
isophthalsäure) in Gegenwart von Schwefelsäure verestert wird. Dabei bildet sich
zunächst der Monomethylester und daraus dann der Dimethylester, der aus der
Lösung auskristallisiert. Allerdings ist das erhaltene Produkt für pharmazeutische Ver
wendungen nicht rein genug, denn es enthält 0,3 bis 0,5% des Monomethylesters.
Das Produkt muß auch hier unter Inkaufnahme der genannten Nachteile durch Um
kristallisation gereinigt werden.
Auch die Veresterung von 5-Nitro-isophthalsäure mit Diazomethan (s. Indian Drugs
& Pharmaceutical Industry, November/Dezember 1980, S. 35 ff.) befriedigt nicht, da
Diazomethan sehr giftig und krebserregend ist und aufgrund seiner leichten Zersetz
lichkeit im industriellen Maßstab nur unter sehr aufwendigen Vorsichtsmaßnahmen zu
handhaben ist. Ein auf Diazomethan basierendes Herstellungsverfahren ist deshalb
nicht wirtschaftlich durchzuführen. Es überrascht daher nicht, daß die gleichen
Autoren in der gleichen Veröffentlichung ein weiteres Verfahren beschreiben, bei
dem 5-Nitro-isophthalsäure zunächst mit Thionylchlorid ins Säurechlorid überführt
wird, das dann nach Zwischenisolierung mit Methanol zum gewünschten Ester um
gesetzt wird. Dabei müssen hohe Überschüsse an Reagenzien eingesetzt werden.
Außerdem sind sehr lange Reaktionszeiten erforderlich (z. B. 48 h alleine für die
Bildung des Säurechlorids). Die erhaltende Ware ist nicht rein, und muß wiederum
mit den angeführten Nachteilen durch Umkristallisation gereinigt werden, so daß
insgesamt drei Verfahrensschritte erforderlich sind. Diese aufwendige Synthese liefert
das gewünschte Produkt auch nur in unbefriedigender Ausbeute. Eine wirtschaftliche
Herstellung des gewünschten Produktes ist auch nach diesem Verfahren nicht
möglich.
Als Verfahren zur Veresterung von Carbonsäuren ist auch die Veresterung mittels
Dialkylsulfat bekannt. Entsprechend dem neueren Stand der Technik (EP-A 757 028)
erfolgt sie in Anwesenheit eines wasserunlöslichen tertiären Amins und Wassers,
gegebenenfalls in Anwesenheit eines wasserunlöslichen Lösungsmittels, unter Zugabe
einer Base bei einem pH-Wert von 5 bis 12. Nachteilig bei diesem Verfahren ist die
Verwendung der äußerst canzerogenen Dialkylsulfate. 5-Nitro-isophthalsäure-di
methylester kann auf diese Weise offenbar nicht hergestellt werden. Das dürfte damit
zusammenhängen, daß die gemäß der EP-A die Aufarbeitung der erhaltenen Ester in
der Regel durch Destillation erfolgt (siehe dort S. 3, Zeile 19), was bei 5-Nitro-iso
phthalsäure-dimethylester nicht möglich ist, da schon sein Schmelzpunkt hoch ist
(123°C) und Nitroverbindungen nicht beliebig thermisch belastbar sind.
Es wurde nun überraschenderweise ein Verfahren gefunden, das es gestattet, 5-Nitro
isophthalsäure-di-C1-C4-alkylester aus 5-Nitro-isophthalsäure herzustellen, bei dem
das gewünschte Produkt in einem einzigen Syntheseschritt in guter Ausbeute und
guter Raum-Zeitausbeute in einer für pharmazeutische Zwecke geeigneten Reinheit
von 99,9% und mehr erhalten wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-isophthalsäure-di-C1-
C4-alkylestern ist dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Nitro-isophthalsäure in einem
Gemisch aus einem C1-C4-Alkylalkohol und einem mit Wasser nicht oder nur teil
weise mischbaren Lösungsmittel löst, in Gegenwart einer starken Säure erwärmt,
wobei sich eine zweite, wäßrige Phase bildet, nach Beendigung der Veresterungs
reaktion aus der organischen Phase den gebildeten 5-Nitro-isophthalsäure-di-C1-C4
alkylester durch Abkühlen auskristallisiert und die wäßrige Phase vor oder nach der
Abtrennung des 5-Nitro-isophthalsäure-di-C1-C4-alkylesters abtrennt.
Gegebenenfalls kann man die wäßrige Phase vor ihrer Abtrennung neutralisieren
und/oder verdünnen und/oder die organische Phase vor der Abkühlung zur Kristalli
sation von 5-Nitro-isophthalsäure-di-C1-C4-alkylestern durch Extraktion reinigen.
Als C1-C4-Alkylalkohole werden vorzugsweise Methanol oder Ethanol eingesetzt.
Bezogen auf 1 Mol 5-Nitro-isophthalsäure kann man beispielsweise 3 bis 8 Mol eines
C1-C4-Alkylalkohols einsetzen.
Als mit Wasser nicht oder nur teilweise mischbare Lösungsmittel kommen unpolare
und wenig polare aprotische Lösungsmittel in Frage, beispielsweise aromatische
Kohlenwasserstoffe und aliphatische Ether wie Benzol, Toluol, Ethylbenzol, Cumol,
Trimethylbenzole, Monochlorbenzol, Gemische isomerer Dichlorbenzole und Dibutyl
ether. Bevorzugt sind Toluol und Xylol. Bezogen auf ein Volumenanteil C1-C4-
Alkylalkohol kann man beispielsweise 0,2 bis 5 Volumenteile eines mit Wassers nicht
oder nur teilweise mischbaren Lösungsmittels einsetzen.
Bei einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man
die 5-Nitro-isophthalsäure in wasserfeuchter und gegebenenfalls andere Säuren
enthaltender Form und einen aromatischen Kohlenwasserstoff ein und entfernt vor der
Zugabe des C1-C4-Alkylalkohols das eingebrachte Wasser durch azeotrope Destilla
tion mit einem Teil des aromatischen Kohlenwasserstoffs.
Als starke Säuren kommen z. B. Schwefelsäure, Chlorwasserstoff (als Gas und als
wäßrige Lösung), Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure und HSO3-Gruppen enthal
tende Ionenaustauscher in Frage. Bevorzugt sind Schwefelsäure und Salzsäure.
Bezogen auf 5-Nitro-isophthalsäure kann man beispielsweise 1 bis 200 Gew.-% starke
Säure einsetzen. Vorzugsweise beträgt diese Menge 10 bis 100 Gew.-%, insbesondere
30 bis 70 Gew.-%.
Das Erwärmen in Gegenwart einer starken Säure kann man beispielsweise auf Tempe
raturen im Bereich 50 bis 150°C durchführen. Bevorzugt sind Temperaturen im
Bereich 70 bis 110°C, insbesondere im Bereich 80 bis 100°C. Bei zu tiefen Reaktions
temperaturen werden nicht nur die Reaktionszeiten sehr lange, es besteht dann auch
die Gefahr, daß der gebildete 5-Nitro-isophthalsäure-di-C1-C4-alkylester zu früh aus
zukristallisieren beginnt.
Je nach der Zusammensetzung des Reaktionsgemisches kann man beispielsweise unter
Normaldruck, gegebenenfalls bei Rückflußtemperatur, oder in geschlossenen Gefäßen
unter erhöhtem Druck arbeiten.
Die Veresterung ist im allgemeinen nach einer Reaktionszeit von 2 bis 20 Stunden
abgeschlossen. Vorzugsweise beträgt diese Zeit 3 bis 10 Stunden.
Vor oder nach der Abtrennung der wäßrigen Phase und vor dem Abkühlen zur
Kristallisation des hergestellten Diesters kann man gegebenenfalls einen oder mehrere
der folgenden Schritte durchführen:
- - Filtration, z. B. zum Entfernen von festen Bestandteilen (z. B. sauren Ionen austauschern),
- - Abtrennung einer Mulmphase (falls vorhanden) und/oder
- - Klärung des Reaktionsgemisches (mit einem Adsorbens wie Aktivkohle).
Wenn man hinreichend reine 5-Nitro-isophthalsäure einsetzt und ohne saure Ionen
austauscher gearbeitet hat, wird auch ohne diese Behandlungsschritte ein spezifika
tionsgerechter Diester erhalten.
Wenn die Bildung des 5-Nitro-isophthalsäure-di-C1-C4-alkylesters nicht vollständig
verlaufen ist, enthält das nach der Reaktion vorliegende Reaktionsgemisch noch
unumgesetzte 5-Nitro-isophthalsäure und/oder deren Mono-C1-C4-alkylester. Man
kann vermeiden, daß diese zusammen mit dem gewünschten Diester ausfallen, wenn
man das gesamte Reaktionsgemisch oder nur die organische Phase, gegebenenfalls
nach einer Wäsche mit Wasser, mit einer wäßrigen Lösung einer Base behandelt.
Zweckmäßigerweise führt man die erforderliche Phasentrennung und die Wäschen bei
einer Temperatur durch, bei der der hergestellte 5-Nitro-isophthalsäure-di-C1-C4
alkylester noch nicht auskristallisiert. Bei der Base kann es sich z. B. um Alkalicarbo
nate, -hydrogencarbonate oder -hydroxide handeln. Bevorzugt sind wäßrige 5 bis
20 gew.-%ige Lösungen von Natrium- oder Kaliumcarbonat. Aus der wäßrigen
Lösung einer Base können die abgetrennten Stoffe gegebenenfalls wiedergewonnen
und einem nachfolgenden Ansatz zugefügt werden. Auf diese Weise ist eine Aus
beutesteigerung möglich. Es ist außerdem ein besonderer Vorteil des erfindungs
gemäßen Verfahrens, daß man auch bei nicht vollständigem Umsatz ein hochreines
Produkt erhalten kann.
Die Abkühlung der organischen Phase zur Kristallisation kann beispielsweise auf
Temperaturen zwischen 25 und 0°C erfolgen. Es ist vorteilhaft während der Kristalli
sation zu rühren. Der Zusatz von Impfkristallen ist im allgemeinen nicht erforderlich.
Man kann auch so verfahren, daß man bei der Kristallisation keine vollständige
Ausfallung der hergestellten Dieesters anstrebt, sondern beispielsweise nur auf 20 bis
25°C abkühlt und die Mutterlauge dann einem nachfolgenden Ansatz zufügt. Das
kann zu Ausbeutesteigerungen führen.
Das nach der Kristallisation von der Mutterlauge abgetrennte Produkt enthält i.a.
geringe Anteile des verwendeten organischen Lösungsmittels. Es kann in dieser Form
weiterverwendet werden. Gewünschtenfalls kann man das Lösungsmittel enthaltende
Produkt noch waschen, z. B. mit Methanol, dann Wasser und gegebenenfalls trocknen.
Man kann das Produkt auch in wasserfeuchter Form weiterverwenden.
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann z. B. auf folgende Weise
erfolgen. 5-Nitro-isophthalsäure wird in einem Gemisch aus dem eingesetzten C1-C4
Alkylalkohol und einem unpolaren oder wenig polaren, aprotischen Lösungsmittel,
unter Erwärmen gelöst und in Anwesenheit einer starken Säure einige Stunden er
wärmt. Dabei bildet sich eine stöchiometrische Menge Wasser. Die zunächst homo
gene Lösung trennt sich dadurch in zwei Phasen. Die eine Phase enthält überwiegend
Wasser und einen Teil der starken Säure sowie des C1-C4-Alkylalkohols, die andere
Phase enthält neben dem organischen Lösungsmittel den Rest des C1-C4-Alkyl
alkohols, gegebenenfalls 5-Nitro-isophthalsäure und gegebenenfalls Mono-C1-C4
alkylester und zwingend den gebildeten Dialkylester. Durch die Phasentrennung wird
das Reaktionswasser aus der Phase entfernt, in der das gewünschte Hauptprodukt ent
halten ist, und dadurch kann es nicht über das Veresterungsgleichgewicht bremsend
auf die Reaktionsgeschwindigkeit und den Umsatz einwirken. Nach der gewünschten
Reaktionszeit läßt man die Phasen sich trennen, trennt die wäßrige Phase ab (ge
gebenenfalls nach vorheriger Neutralisation), wäscht gegebenenfalls die noch warme
organische Phase mit basischen wäßrigen Verbindungen frei von Säureresten, und läßt
dann durch Abkühlen das gewünschte Produkt auskristallisieren.
Bei einer anderen Aufarbeitungsmethode gibt man das fertige Reaktionsgemisch auf
Wasser, das soviel anorganische oder organische Base enthält, daß die Säure teilweise
oder vollständig neutralisiert und die organische Phase abgekühlt wird. Gegebenen
falls ist die frei werdende Neutralisationswärme durch Kühlung abzuführen. Das
erhaltene Produkt kann dann durch Filtration isoliert werden. Man kann auch die
saure, wäßrige Phase neutralisieren, noch etwa zusätzliche Base (z. B. Soda oder
Natriumbicarbonat) zugeben, abkühlen und die beiden flüssigen Phasen gleichzeitig
durch Filtration von der festen Phase trennen. Die feste Phase ist dann das
gewünschte Produkt.
Es können auch an der Durchführungsformen für das erfindungsgemäße Verfahren
gewählt werden.
Der Hauptvorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß das Produkt in
hoher Ausbeute und der gewünschten Reinheit in einem Schritt erhalten wird und
Zwischenisolierungen und/oder Umkristallisationen nicht erforderlich sind. Gegenüber
dem Stand der Technik ist die Raum-Zeit-Ausbeute wesentlich erhöht. Es müssen
keine hochcanzerogenen Substanzen gehandhabt und keine wasserunlösliche Basen
zugegeben werden. Auch muß der pH-Wert während der Reaktion weder überwacht
noch nachgestellt werden. Deshalb kann auf entsprechende apparative Ausrüstung
verzichtet werden.
Es wurden 120 ml Methanol und 240 ml Toluol vermischt, 106 g 5-Nitro-isophthal
säure zugegeben und erwärmt, bis sich eine klare Lösung bildete. Man tropfte 33 ml
100%ige Schwefelsäure zu und erhielt ein zweiphasiges Gemisch. Man erhitzte
4 Stunden zum Sieden. Danach wurde der Rührer angehalten, die untere (wäßrige)
Phase abgelassen und einmal mit 100 ml heißem Wasser, dann einmal mit 100 ml
heißer 10%iger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Dann wurde der Kolbeninhalt
bis auf Raumtemperatur kalt gerührt. Dabei kristallisierte 5-Nitro-isophthalsäure
dimethylester in weißen Kristallen aus. Man filtrierte ab und wusch einmal mit 100 ml
Methanol und einmal mit 100 ml Wasser. Man erhielt nach dem Trocknen 100 g 5-
Nitro-isophthalsäure-dimethylester (Fp.: 123°C), der laut HPLC praktisch 100%ig
rein war, jedenfalls konnten Nebenkomponenten mit einem Gehalt von über
0,1 Gew.-% nicht gefunden werden.
Man ging vor wie in Beispiel 1, kühlte aber die Suspension des Diesters bis auf 0°C
ab. So wurden 100 g reiner 5-Nitro-isophthalsäure-dimethylester isoliert.
Man ging vor wie in Beispiel 1, setzte aber die Mutterlauge aus dem Beispiel 1 an
stelle von Toluol ein gab noch soviel frisches Toluol nach, daß die gleiche Einsatz
rezeptur wie in Beispiel 1 erreicht wurde. Es wurden 113 g reiner 5-Nitro-isophthal
säure-dimethylester erhalten.
Man ging vor wie in Beispiel 1, setzte aber 120 g Ethanol statt Methanol ein. Man
isolierte 85 g reinen 5-Nitro-isophthalsäure-diethylester mit dem aus der Literatur
bekannten Schmelzpunkt von 83,5°C (siehe Beilstein 9, 840).
Man ging vor wie in Beispiel 1, setzte aber technisches Xylol statt Toluol ein. Man
isolierte 97,5 g reinen 5-Nitro-isophthalsäure-dimethylester.
Man ging vor wie in Beispiel 1, setzte aber Chlorbenzol statt Toluol ein. Dabei
änderte sich das Phasenverhalten bei der Veresterung dergestalt, daß die abzu
trennende wäßrige Phase leichter waren als die den hergestellten Diester enthaltende
organische Phase. Man isolierte 93,5 g reinen 5-Nitro-isophthalsäure-dimethylester.
Man legte 210 g Di-isobutylether und 19 g Methanol vor, löste darin unter Erwärmen
21 g 5-Nitro-isophthalsäure und tropfte unter Rühren 7 ml konzentrierte Schwefel
säure zu. Dann erhitzte man 5 Stunden zu leichtem Sieden, trennte die untere dunkle
Phase ab und goß die obere helle Phase in eine Vorlage aus 20 g Natriumcarbonat und
20 g Natriumbicarbonat gelöst in 1 l Wasser. Man rührte kalt, saugte ab und wusch
mit Wasser und wenig Methanol. Man erhielt 18,5 g reinen 5-Nitro-isophthalsäure
dimethylester. Aus der Mutterlauge wurde der Diisobutylether durch Phasentrennung
fast vollständig wiedergewonnen.
Man legt 220 ml Toluol in 80 ml Methanol vor, gab 106 g 5-Nitro-isophthalsäure zu
und tropfte unter Erwärmen 8 ml konzentrierte Schwefelsäure zu. Man erhitzte
8 Stunden auf 80°C, neutralisierte mit 10 gew.-%iger wäßriger Soda-Lösung und
rührte kalt. Man saugte ab, wusch dreimal mit je 100 ml 10 gew.-%iger wäßriger
Sodalösung, dann zweimal mit Wasser und trocknete. Man erhielt 87,5 g reinen 5-
Nitro-isophthalsäure-dimethylester.
Zu einer Lösung von 195 g Isophathalsäure-dimethylester in 320 ml 100 gew.-%iger
Schwefelsäure tropfte man bei einer Temperatur von 10°C unter Rühren eine
Mischung aus 100 g Salpetersäure und 302 g Schwefelsäure und rührte noch
3 Stunden bei 20 bis 25°C nach. Man gab auf 1600 g Eis/Wasser-Gemisch und kühlte
dabei die Vorlage so, daß die Temperatur 10°C nicht überstieg. Man rührte noch
1 Stunde nach und filtrierte über ein säurefestes Filter. Man wusch mit viel Wasser
säurefrei und trocknete das Produkt im Vakuum.
Man erhielt 230 g Produkt, das 98,0 Gew.-% 5-Nitro-isophthalsäure-dimethylester,
1,0 Gew.-% 4-Nitro-isophthalsäure-dimethylester und 0,3 Gew.-% 5-Nitro-isophthal
säure-monomethylester enthielt.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-isophthalsäure-di-C1-C4-alkylestern,
dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Nitro-isophthalsäure in einem Gemisch
aus einem C1-C4-Alkylalkohol und einem mit Wasser nicht oder nur teilweise
mischbaren Lösungsmittel löst, in Gegenwart einer starken Säure erwärmt,
wobei sich eine zweite, wäßrige Phase bildet, nach Beendigung der
Veresterungsreaktion aus der organischen Phase dem gebildeten 5-Nitro
isophthalsäure-di-C1-C4-alkylester durch Abkühlen auskristallisiert und die
wäßrige Phase vor oder nach der Abtrennung des 5-Nitro-isophthalsäure-di-
C1-C4-alkylesters abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bezogen auf
1 Mol 5-Nitro-isophthalsäure 3 bis 8 Mol eines gebildeten C1-C4-Alkyl
alkohol, einsetzt.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als mit
Wasser nicht oder nur teilweise mischbares Lösungsmittel, aromatische
Kohlenwasserstoffe oder aliphatische Ether einsetzt.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
bezogen auf ein Volumenteil C1-C4-Alkylalkohol 0,2 bis 5 Volumenteile eines
mit Wasser nicht oder nur teilweise mischbaren Lösungsmittels einsetzt.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als
starke Säuren Schwefelsäure, Chlorwasserstoff (als Gas oder als wäßrige Lö
sung), Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder HSO3-Gruppen enthaltende
Ionenaustauscher in einer Menge von 1 bis 200 Gew.-%, bezogen auf 5-Nitro
isophathalsäure, einsetzt.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Er
wärmen in Gegenwart einer starken Säure auf Temperaturen im Bereich 50 bis
150°C durchführt.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reak
tionszeit zwischen 2 bis 20 Stunden beträgt.
8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das ge
samte ausreagierte Reaktionsgemisch oder nur die organische Phase mit einer
wäßrigen Lösung einer Base behandelt.
9. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Abküh
lung der organischen Phase zur Kristallisation auf Temperaturen zwischen 25
und 0°C erfolgt.
10. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die
organische Phase zur Kristallisation auf 20 bis 25°C abkühlt und die Mutter
lauge dann einem nachfolgenden Ansatz zufügt.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19721221A DE19721221A1 (de) | 1997-05-21 | 1997-05-21 | Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-isopthalsäure-di-C¶1¶-C¶4¶-alkylestern |
| US09/073,485 US6002041A (en) | 1997-05-21 | 1998-05-06 | Process for preparing di-C1 - C4 -alkyl 5-nitro-isophthalates |
| EP98108385A EP0879815B1 (de) | 1997-05-21 | 1998-05-08 | Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-isophthalsäuredi-c1-c4-alkylestern |
| DE59800322T DE59800322D1 (de) | 1997-05-21 | 1998-05-08 | Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-isophthalsäuredi-c1-c4-alkylestern |
| AT98108385T ATE197288T1 (de) | 1997-05-21 | 1998-05-08 | Verfahren zur herstellung von 5-nitro- isophthalsäuredi-c1-c4-alkylestern |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19721221A DE19721221A1 (de) | 1997-05-21 | 1997-05-21 | Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-isopthalsäure-di-C¶1¶-C¶4¶-alkylestern |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19721221A1 true DE19721221A1 (de) | 1998-11-26 |
Family
ID=7830067
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19721221A Withdrawn DE19721221A1 (de) | 1997-05-21 | 1997-05-21 | Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-isopthalsäure-di-C¶1¶-C¶4¶-alkylestern |
| DE59800322T Expired - Fee Related DE59800322D1 (de) | 1997-05-21 | 1998-05-08 | Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-isophthalsäuredi-c1-c4-alkylestern |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE59800322T Expired - Fee Related DE59800322D1 (de) | 1997-05-21 | 1998-05-08 | Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-isophthalsäuredi-c1-c4-alkylestern |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6002041A (de) |
| EP (1) | EP0879815B1 (de) |
| AT (1) | ATE197288T1 (de) |
| DE (2) | DE19721221A1 (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1866274A2 (de) * | 2005-02-28 | 2007-12-19 | Mallinckrodt Inc. | Verfahrensverbesserung unter anwendung von löslichkeitscharakteristika |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2680730A (en) * | 1950-07-05 | 1954-06-08 | Du Pont | Acetals of polyhydric alcohols |
| JPS6016953A (ja) * | 1983-07-06 | 1985-01-28 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ｐ−ニトロ安息香酸エステルの製造法 |
| DE3335312C1 (de) * | 1983-09-29 | 1985-06-27 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Verfahren zur Herstellung des Methyl- oder Ethylesters der p-Nitrobenzoesäure |
| EP0757028B1 (de) * | 1995-07-31 | 1999-12-29 | Clariant GmbH | Verfahren zur Herstellung von Estern aromatischer Carbonsäuren |
-
1997
- 1997-05-21 DE DE19721221A patent/DE19721221A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-05-06 US US09/073,485 patent/US6002041A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-08 AT AT98108385T patent/ATE197288T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-08 EP EP98108385A patent/EP0879815B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-08 DE DE59800322T patent/DE59800322D1/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE197288T1 (de) | 2000-11-15 |
| DE59800322D1 (de) | 2000-12-07 |
| US6002041A (en) | 1999-12-14 |
| EP0879815B1 (de) | 2000-11-02 |
| EP0879815A1 (de) | 1998-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH635065A5 (de) | Verfahren zum trennen von gemischen aus 3- und 4-nitrophthalsaeure. | |
| EP0048373A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrazol | |
| EP0879815B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-isophthalsäuredi-c1-c4-alkylestern | |
| EP0152800B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkylgallaten | |
| DE2151716C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Estern von 2-Aryl-2-dimethylamino-lalkanolen | |
| DE69717156T2 (de) | Verfahren zur kritallisation von (s)-n-n'-bis [2-hydroxy-1-(hydroxymethyl) ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl) amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzoldicarboxamid aus linearem oder verzweigtem (c5-c6) alkohol oder gemischen davon | |
| EP0027658B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Nitro-4-aminotoluol | |
| DE2721265C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Di- n-propylacetonitril | |
| DE1493797B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsäuremonohydraziden | |
| EP0537608B1 (de) | Verfahren zur technischen Herstellung von 2,2-Diphenyl-2-(2-ethyl-butoxy)-essigsäure-(2-dimethylamino-ethyl)-ester-hydrochlorid | |
| EP0166685B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Alpha-Chloracetessigsäuremonomethylamid | |
| DE4329286C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Methoxycarbonsäuremethylestern | |
| EP0394985B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nitro-benzoesäure-alkylestern | |
| WO1991006524A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,4-bis-(4-hydroxybenzoyl)-benzol | |
| DE4217846C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Dichloracetyl-3,3,6-trimethyl-9-oxo-1,5-diazabicyclo[4,3,0]nonan | |
| EP0110432A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Fluoren-9-carbonsäure | |
| DE1645918C3 (de) | Verfahren zur Herstellung des Salicyl saureesters des beta Pyridyl carbinols | |
| DE10231496B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von hochreinem, kristallinem 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin | |
| DE2509481C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Acetylsalicylamid | |
| DE3111848A1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten (alpha)-halogen-propionsaeuren und ihren derivaten | |
| DE2613838A1 (de) | Verfahren zum erzeugen der eckige klammer auf o-(2,6-dichloranilino)- phenyl eckige klammer zu -essigsaeure und von salzen derselben | |
| AT163637B (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dichlorphenoxyverbindungen | |
| DE2513952C2 (de) | Verfahren zur herstellung von monochlorbenzoesaeuren | |
| EP0144669B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von praktisch isomerenfreiem 4-Amino-3-ethylthio-6-tert.-butyl-1,2,4-triazin-5-on | |
| DE4133785A1 (de) | Verfahren zur technischen herstellung von 2,2-diphenyl-2-(2-ethylbutoxy)-essigsaeure-(2-dimethylaminoethyl)-ester-hydrochlorid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ON | Later submitted papers | ||
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |