[go: up one dir, main page]

DE10053794A1 - Neue Verwendung für Amino- und Amidosulfonamide - Google Patents

Neue Verwendung für Amino- und Amidosulfonamide

Info

Publication number
DE10053794A1
DE10053794A1 DE2000153794 DE10053794A DE10053794A1 DE 10053794 A1 DE10053794 A1 DE 10053794A1 DE 2000153794 DE2000153794 DE 2000153794 DE 10053794 A DE10053794 A DE 10053794A DE 10053794 A1 DE10053794 A1 DE 10053794A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
substituted
optionally
chlorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2000153794
Other languages
English (en)
Inventor
Frank-Gerhard Boess
Ulf Brueggemeier
Stephan-Nicholas Mueller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE2000153794 priority Critical patent/DE10053794A1/de
Publication of DE10053794A1 publication Critical patent/DE10053794A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Amino- und Amidosulfonamiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT¶6¶-Antagonisten behandelbar sind, insbesondere von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Amino- und Amidosulfon­ amiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Antagonisten behandelbar sind, insbeson­ dere von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.
Die phototechnische Anwendung von N-Aryl-benzolsulfonamiden ist beispielsweise aus den US-A-3,482,971 und US-A-3,925,347 bekannt.
Die WO 90/09787 offenbart N-Aryl-arensulfonamide als Radio- oder Chemo­ sensibilisierungsmittel in der Krebstherapie.
Die EP-A-0 815 861 beschreibt N-Indolyl-benzolsulfonamide mit Affinität zum 5- HT6-Rezeptor zur Bekämpfung von zentralnervösen Störungen.
N-Aryl-arensulfonamide mit 5-HT6-Rezeptor-antagonistischer Wirkung zur Behand­ lung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems sind aus den WO 98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623 und WO 00/12073 bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Verwendung als antivirale Arznei­ mittel sind Gegenstand der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/EP 00/05614.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass in der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/EP 00/05614 beschriebene Verbindungen 5-HT6-Rezeptor-antagonistische Wirkung zeigen und sich daher zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Er­ krankungen eignen, die durch Antagonisierung des 5-HT6-Rezeptors behandelbar sind.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)Alkenyl­ carbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl, wobei (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)- Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, weiterhin stehen für (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)Alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl besteht, (5- bis 10 gliedriges Heteroaryl)carbonyl, worin 5- bis 10-gliedriges Hetero­ aryl mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6- C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, weiterhin stehen für (C1-C6)Alkylsulfonyl, das gegebe­ nenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, und weiterhin stehen für (C6-C10)Arylsulfonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C3)Alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino und Phenyl besteht, weiterhin stehen für 5- bis 10 gliedriges, mono- oder bicyclisches Heteroarylsulfonyl mit 1 bis 4 Hetero­ atomen ausgewählt aus O, N oder S, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht,
weiterhin stehen für einen Rest der Formel
worin
X = O oder S ist,
Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3- C7)Cycloalkoxy, (C3-C7)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten aus­ gewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1- C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin R4 und R5 ge­ meinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ringkohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C1-C3)Alkyl und (C1- C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C1-C3)Alkyl, und weiterhin R4 oder R5 mit R1 oder R2 gemeinsam eine (C2-C6)Alkan­ diylgruppe mit bis zu sechs Kohlenstoffen bilden können,
R3 für
steht,
worin
R7 (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C1-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (C1-C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R7 für Reste der Formeln
steht,
worin
L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
Q für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder für Reste der Formeln
steht,
worin
a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasserstoff be­ deutet, oder (C1-C8)Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 oder R15-OC- substituiert ist,
worin
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1- C8)Alkyl oder Phenyl bedeuten,
und
R15 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR13R14 bedeutet,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, (C1-C8)-Alkoxy oder durch die Gruppe -NR13R14 substituiert ist,
worin R13 und R14 die oben angegebene Bedeu­ tung haben,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R8 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R9', R10', R11' und R12' die oben angegebene Bedeutung von R9, R10, R11 und R12 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salzen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Er­ krankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er­ findung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon­ säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitro­ nensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul­ fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver­ schiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo­ mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem­ formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Be­ standteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
(C1-C6)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Entspre­ chend stehen (C1-C4)Alkyl bzw. (C1-C3)Alkyl im Rahmen der Erfindung im allge­ meinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4, bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Es seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl.
Halogen(C1-C6)-alkyl steht für eine (C1-C6)Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Halogenatome, nämlich F, Cl, Br und/oder I, bevorzugt Chlor oder Fluor, als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Trifluormethyl, Fluormethyl etc. (C3-C7)Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und schließt beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptanyl. Bevorzugt ist Cyclopropyl.
(C2-C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethenyl, n-Prop-2-en-1-yl und n-But-2-en-1-yl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
(C2-C6)-Alkinyl schließt z. B. Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl und deren Isomere ein.
Die (C1-C6)Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und wie sie auch in den Definitionen (C1-C6)Alkoxycarbonyl verwendet wird, schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen ((C1-C4)Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen ((C1-C3)Alkoxy). Beispielsweise können erwähnt werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt ist Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
(C1-C6)-Alkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkythiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3)Alkylthio.
Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino schließt im Rahmen der Erfindung solche ein, deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um symmetrische oder unsymmetrische Alkylaminogruppen handeln, wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Methyl-, Ethylamino usw. Dies gilt auch für den Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino-Teil in der Mono- oder Di(C1-C6)-Alkylamino­ carbonyl-Gruppe.
(C6-C10)Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für mono- oder bicyclisches 5- bis 10-gliedrige Heteroaryl, das 1 bis 4 Heteroatome im Ring ent­ halten kann, die ausgewählt werden aus O, S und N und schließt beispielsweise ein Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolicenyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzimdiazolyl, Pyridoimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, etc.
5- bis 10-gliedriges Heteroarylcarbonyl ergibt sich entsprechend durch Substitution mit einer Carbonylgruppe.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor­ zugt sind Chlor oder Fluor.
Bezüglich (C6-C10)Arylsulfonyl und -carbonyl sei auf die oben erwähnten Defini­ tionen für (C6-C10)Aryl verwiesen.
(C1-C6)Alkanoyl sowie (C1-C6)Alkanoyl in der Definition (C1-C6)Alkanoyloxy und (C1-C6)Alkanoylamino steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder ver­ zweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien erwähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Pentanoyl, Pivaloyl und Hexanoyl.
Mit dem Begriff "Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen" werden hier geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff-Gruppen bezeichnet, die an zwei Positionen mit weiteren Resten verknüpft sind. Beispiele für Alkandiylgruppen sind: -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2- etc.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der Erfindung steht im allgemeinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.Butyl-dimethyl­ silyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert. Butyloxy­ carbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4- Methoxybenzoyl. Bevorzugt sind Acetyl, tert.-Butyldimethylsilyl oder Tetrahydro­ pyranyl.
Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid-- Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen. Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxy­ carbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4- Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxy­ carbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxy­ carbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxy­ carbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Cyclo­ hexoxycarbonyl, 1,1-Dimethylethoxycarbonyl, Adamantylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tertbutoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2- Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthal­ imido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl oder 4-Nitrophenyl.
5-HT6-Rezeptor-Antagonisten im Sinne der Erfindung sind Verbindungen, die an den humanen 5-HT6-Rezeptor binden und dort antagonistisch wirken. Vorzugsweise zeigen diese Verbindungen im unten beschriebenen Assay, 'Bindung an humane rekombinante 5-HT6-Rezeptoren', einen Ki von weniger als 10-5 M, und in einem der unten beschriebenen funktionellen Tests, 'cAMP-Bestimmungen' und 'h5HT6- Luciferase Reportergen Test', eine antagonistische Wirkung (IC50 Wert von weniger als 10-5 M).
Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind, sind insbesondere Erkrankungen des Zentralen Nervensystems. Beispielsweise seien ge­ nannt kognitive Störungen wie die Alzheimersche Krankheit, altersbedingte Ge­ dächtnisstörungen, Demenz, die nach Schlaganfall auftritt, frontotemporale Demenz, vaskuläre Demenz, Korsakoff Syndrom und andere Demenzformen (Sleight et al., Drug News and Perspectives 1997, 10, 214-224), die Parkinsonsche Krankheit, sowie Depression, Schizophrenie und Psychosen (Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1403-1410). Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Epilepsie (Routledge et al. Br. J. Pharmacol. 2000, 130, 1606-­ 1612), Migräne, Angst, Panik Attacken, Entzugserscheinungen, Zwangshandlungen, Schlafstörungen, Eßstörungen (Bulimie, Anorexia), Amyotropher Lateralsklerose, Multipler Sklerose, Rückenmarksverletzungen, Huntingtonscher Krankheit, Schädel- Hirn-Trauma, Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD; WO 00/12073) und zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Bevorzugt ist ihre Verwendung zur Behandlung von kognitiven Störungen, insbesondere der Alzheimerschen Krankheit oder anderer Demenzformen.
In einer bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel ein
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel ein
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel ein
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) ein, worin
R1 (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten sub­ stituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1- C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1- C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)Alkylamino, (C1-C6)- Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkyl-carbonylamino und Phenyl besteht, oder (5- bis 10 gliedriges Heteroaryl)-carbonyl ist, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1- C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, und
R2 Wasserstoff ist, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) ein, worin
R1 steht für einen Rest der Formel
worin X = O oder S ist,
Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substituiert sein können, (C3-C6)- Cycloalkoxy, (C3-C6)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)- Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)- Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin R4 und R5 gemeinsam mit dem Stick­ stoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ringkohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C1-C3)Alkyl und (C1-C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C1-C3)Alkyl,
und
R2 für Wasserstoff steht, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die Verwen­ dung von Verbindungen der Formel (I) ein, worin R2 für Wasserstoff steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die Verwen­ dung von Verbindungen der Formel (I) ein, worin
R3 für
steht,
worin
R7 (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R8 Wasserstoff ist,
und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die Verwen­ dung von Verbindungen der Formel (I) ein, worin R7 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man
  • A) Verbindungen der Formel (II)
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit Verbindungen der Formel (III)
    worin R3 wie oben definiert ist,
    gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt,
  • B) Verbindungen der Formel (IV)
    worin R3 wie oben definiert ist,
    in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators mit Wasserstoff zu Verbindungen der Formel (Ia) hydriert
    worin R3 wie oben definiert ist,
  • C) Verbindungen der Formel (IV)
    worin R3 wie oben definiert ist,
    mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der Formel (Ib) reduziert
  • D) Verbindungen der Formel (Ia)
    worin R3 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel (V)
    R1aCl (V)
    worin R1a steht für (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)Alkenylcarbonyl und (C2- C6)Alkinylcarbonyl, wobei (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1- C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, geschütztem Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, geschütztem Amino, geschütztem Mono(C1-C3)alkylamino und Di(C1-C3)- alkylamino besteht, weiterhin
    R1a steht für (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, geschütztem Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, geschütztem Amino, geschütztem Mono(C1-C4)alkylamino oder Di(C1-C4)alkylamino, (C1-C6)-Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl be­ steht, (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)carbonyl, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen aus­ gewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6- C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxa­ tetralin-2-yl besteht,
    zu Verbindungen der Formel (Ic)
    worin R1a und R3 wie oben definiert ist, umsetzt, oder
  • E) Verbindungen der Formel
    mit Verbindungen der Formel (VI)
    R1bCl (VI)
    worin R1b steht für (C1-C6)Alkylsulfonyl, das gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, geschütztem Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, geschütztem Amino, geschütztem Mono(C1-C4)- alkylamino und Di(C1-C4)alkylamino besteht, und weiterhin
    R1b steht für (C6-C10)Arylsulfonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C3)Alkylamino, (C1- C6)Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl besteht, und weiterhin
    R1b steht für 5- bis 10-gliedriges, mono- oder bicyclisches Heteroarylsulfonyl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylamino­ sulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht,
    zu Verbindungen der Formel der Formel (Id) umsetzt
    worin R1b und R3 wie oben definiert ist, umsetzt, oder
  • F) Verbindungen der Formel (Ia)
    worin R3 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel (VII)
    R1cCl (VII)
    worin R1c steht für einen Rest der Formel
    worin X = O ist, und
    Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus geschütztem Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3-C7)Cycloalkoxy, oder (C3-C7)Cycloalkylthio ist,
    zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie) umsetzt
    worin R1c und R3 wie oben definiert sind,
  • G) Verbindungen der Formel (Ia)
    worin R3 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel (VIII)
    R4aNCS (VIII)
    worin R4a steht für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus geschütztem Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin
    R4a steht für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausge­ wählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können,
    zu Verbindungen der Formel (If) umsetzt
    worin R4a und R3 wie oben definiert sind,
  • H) Verbindungen der Formel (Ie')
    worin R1d 4-Nitrophenoxycarbonyl ist und R3 wie oben definiert ist,
    mit Verbindungen der Formel (IX)
    zu Verbindungen der Formel (Ig) umsetzt
    worin R3, R4 und R5 wie oben definiert sind,
  • I) Verbindungen der Formel (Ih)
    worin R3 wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators mit Wasserstoff zu Verbindungen der Formel (Ii) hydriert
    worin R3 wie oben definiert ist,
  • J) Verbindungen der Formel (Ii)
    worin R3 wie oben definiert ist,
    mit Verbindungen der Formel (X)
    R15COCl (X)
    worin R15 (C1-C5)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij) umsetzt
    worin R15 und R3 wie oben definiert sind,
  • K) Verbindungen der Formel (Ij')
    worin R15' geradkettiges (C1-C3)Alkyl und R3 wie oben definiert ist, mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der Formel (Ik) reduziert
    worin R15' wie oben definiert ist.
Die bevorzugten Bedingungen für die Verfahren sind wie folgt:
Verfahren (A)
In der Reaktion bevorzugte Basen sind tertiäre Amine, wie Pyridin, Hünig Base etc., Alkalihydroxid und Alkalicarbonat. Besonders bevorzugt ist Pyridin. Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dichlor­ methan, Dimethylformamid etc. oder Gemischen davon durchgeführt. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Tem­ peraturbereich von -30°C bis 100°C, besonders bevorzugt bei etwa 0°C durch­ geführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Verfahren (B)
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, oder Gemischen davon durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 100°C, bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei erhöhtem Druck von etwa 1 bis 10 bar, bevorzugt bei etwa 3 bar durchgeführt. Als Edelmetallkatalysator wird bevorzugt ein elementares Metall der Platingruppe, gegebenenfalls auf einem Träger, insbe­ sondere Palladium auf Kohlenstoff durchgeführt.
Verfahren (C)
Die Reaktion wird bevorzugt in Lösungsmitteln wie aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, aliphatischen Ethern, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dichlormethan, Dimethylformamid etc. oder Gemischen davon gegebenenfalls mit Wasser durchgeführt. Besonders bevorzugt ist Ethanol. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 100°C, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt. Komplexe Metallhydride schließen beispielsweise KBH4 etc. ein. Die Reaktion wird in Gegenwart von BiCl3 durchgeführt.
Verfahren (D), (E) und (F)
Hinsichtlich der bevorzugten Bedingungen der Verfahren (D), (E) und (F) sei auf das Verfahren (A) verwiesen.
Verfahren (G)
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie aliphatischen Ethern, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid etc. oder Gemischen davon durchgeführt. Besonders bevorzugt ist ein Gemisch von Chloroform und Dimethylformamid. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Tem­ peraturbereich von Raumtemperatur bis 100°C, besonders bevorzugt bei etwa 50°C durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Verfahren (H)
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie aliphatischen Ethern, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid etc. oder Gemischen davon durchgeführt. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C, besonders bevorzugt bei etwa 50°C durchgeführt. Die Reaktion wird bevor­ zugt bei Normaldruck durchgeführt.
Verfahren (I)
Hinsichtlich der bevorzugten Bedingungen des Verfahrens (I) sei auf das Verfahren (B) verwiesen.
Verfahren (J)
Hinsichtlich der bevorzugten Bedingungen des Verfahrens (I) sei auf das Verfahren (A) verwiesen.
Verfahren (K)
Hinsichtlich der bevorzugten Bedingungen des Verfahrens (K) sei auf das Verfahren (C) verwiesen, wobei komplexe Metallhydride beispielsweise auch LiAlH4 etc. einschließen. Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösemitteln, wie aliphatischen oder zyklischen Ethern durchgeführt. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird in Abwesenheit von BiCl3 durchgeführt.
Die Verfahren werden durch folgende Reaktionsschemata veranschaulicht:
Verfahren (A)
Sulfonamid-Bildung
Verfahren (B) und (C)
Reduktion der Sulfonamide zu Anilinen und Hydroxylaminen
Verfahren (D) und (E)
Umsetzung der Aniline mit Säurechloriden
Verfahren (F) und (G)
Umsetzung der Aniline zu Carbamaten und Thioharn­ stoffen
Verfahren (H)
Umsetzung der 4-Nitrophenylcarbamate zu Harnstoffen
Verfahren (I)
Reduktion der Amidophenylsulfonamide zu Anilinen
Verfahren (J)
Umsetzung der Aniline (Ii) mit Säurechloriden
Verfahren (K)
Reduktion der Amide (Ij') mit R15' = unverzweigtes Alkyl zu den Verbindungen (Ik)
Die Herstellung der Anilin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III) kann bei­ spielsweise nach den im folgenden Reaktionsschema dargestellten Reaktionen durchgeführt werden:
Darin bedeutet Pyr. Pyridin.
Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z. B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.
Die Herstellung des Anilins 6 erfolgt z. B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J. Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986).
Die Herstellung des Anilins 7 erfolgt z. B. gemäß WO 9631462.
Die Herstellung des Anilins 8 erfolgt z. B. gemäß R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 29, 807 (1994).
Die Herstellung der Aniline 5 und 9 erfolgt in analoger Weise.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (IV)
erfolgt beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel
mit Verbindungen der Formel (III)
worin R3 wie oben definiert ist, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base.
Die Sulfonylchloride der allgemeinen Formel (II) sind kommerziell erhältlich oder ihre Herstellung ist in der allgemein zugänglichen Literatur beschrieben oder sie wurden analog zu den in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt.
Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangs­ beispiele verwiesen.
Biologische Tests 1. Bindung an humane rekombinante 5-HT6-Rezeptoren
Die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an humanen rekombinanten 5- HT6 Rezeptoren kann wie folgt bestimmt werden. Membranen von HEK293 Zellen, die humanen rekombinanten 5-HT6 Rezeptoren exprimieren (RB-HS6, Receptor Biology, Inc., Beltsville MD 20705, USA) wurden im Verhältnis 1 : 40 suspendiert in eiskaltem Probenpuffer bestehend aus 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA, 0.1% Ascorbinsäure und 10 µM Pargyline (pH 7.4) und homogenisiert (Polytron). 100 µl Membransuspension, 50 µl [3H]-LSD (spezifische Aktivität 75 Ci/mmol, Endkonzentration 1 nM) und 50 µl Testsubstanzlösung (8 verschiedene Konzentrationen, 10-5 bis 10-9 M) wurden 1 Stunde bei 37°C inkubiert und an­ schließend das am Rezeptor gebundene [3H]-LSD durch Filtration vom freien [3H]- LSD abgetrennt. Die vom Filter zurückgehaltene Radioaktivität wurde durch Szintillationsspektroskopie bestimmt. Alle Tests wurden in Dreifachbestimmungen durchgeführt. Die IC50-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill-Gleichung, speziell: one-site competition). Aus dem IC50-Wert der Verbindungen (Konzentration der Testsubstanz, bei der 50% des am Rezeptor gebundenen Liganden verdrängt werden), der Dissoziationskonstante KD und der Konzentration L von [3H]-LSD wurde die Inhibitionskonstante der Testsubstanz Ki bestimmt (Ki = IC50/(1 + L/KD)).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen einen Ki von weniger als 10-5 M.
2. cAMP-Bestimmungen
Die antagonistische Wirkung von 5-HT6-Liganden kann an HEK293-Zellen, die rekombinante humane 5-HT6 Rezeptoren exprimieren, bestimmt werden.
HEK293-Zellen, die rekombinante humane 5-HT6 Rezeptoren exprimieren, werden gewaschen, von der Kulturschale abgelöst, zweimal zentrifugiert und wieder suspendiert in Dulbecco's modified Eagle Medium (DMEM) ohne Phenolrot. 80 µl Suspension werden bei einer Dichte von 10000 Zellen/Loch in eine 96-Loch-Platte übertragen und bei 37°C für 30 min inkubiert. Antagonisten (10-9 bis 10-4 M) werden zusammen mit dem Agonisten 5-HT (100 nM), pargyline (20 µM) und dem Phosphodiesterase-Inhibitor Ro 20-1724 (100 µM) in einem Volumen von 20 µl/Loch zugegeben. Nach 20 min bei 37°C wird die Inkubation beendet durch Zugabe von 200 µl Ethanol und die Proben werden bei -20°C aufbewahrt. Nach Zentrifugation bei 470 g (4°C, 5 min) werden 75 µl Aliquots des Überstands in Packard OptiPlates überführt, im Vakuum verdampft und in 0.05 M acetate Puffer wiederaufgenommen. Die cAMP-Konzentration wird bestimmt mit dem BIOTRAK cAMP [125I] Scintillation Proximity Assay (SPA) System (Amersham). Die Konzentration des Antagonisten, die 50% Inhibition zur Folge hat (IC50), wird berechnet durch die Formel E = B + E0.IC50/(I + IC50), wobei E die gemessene cAMP Konzentration ist, E0 die in Gegenwart von 100 nM 5-HT ohne Antagonist produzierte cAMP Konzentration, B der Basalwert der cAMP Konzentration. und I die Konzentration des Antagonisten.
3. h5HT6-Luciferase Reportergen Test
Mit diesem biologischen Test kann die 5-HT6-agonistische Wirkung von Verbindungen bestimmt werden.
Stammkulturen einer HEK293-h5HT6 Reporter-Zellinie wurden analog zu der in der WO 98/37061, S. 55f. beschriebenen Methode hergestellt.
Für das Substanz-Screening wurde das folgende Testprotokoll verwendet: Die Stamm­ kulturen wurden in α-MEM mit 5% dialysiertem FCS bei 37°C unter 5% CO2 gezüchtet und jeweils nach 3 Tagen 1 : 10 gesplittet. Testkulturen wurden mit 5000 Zellen pro Napf in 96-well Platten ausgesät in Optimern Medium (GIBCO) und 70 Stunden bei 37°C angezogen. Die in DMSO gelösten Substanzen wurden 1 × in Medium verdünnt und zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO-Endkonzen­ tration im Testansatz: 0,5%). 10 Minuten später wurde Serotonin (5-HT) zugegeben und die Kulturen anschließend 4 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert.
Aktivierung der 5-HT6-Rezeptoren durch 5-HT führt zur Stimuliening von Adenylatzyklase und damit zur Erhöhung der cAMP-Konzentration in der Zelle. Im HEK293-h5HT6-Luciferase System induziert die cAMP-Erhöhung die Expression des Reportergens Luciferase. Antagonisten vermindern diese Induktion.
Danach wurden die Überstände entfernt und die Zellen durch Zugabe von 25 µl Lysereagens (25 mM Triphosphat, pH 7,8 mit 2 mM DTT, 10% Glycerin, 3% TritonX100) lysiert. Direkt danach wurde Luciferase Substrat Lösung (2,5 mM ATP, 0,5 mM Luciferin, 0,1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1,35 mM MgSO4, 15 mM DTT, pH 7,8) zugegeben, kurz geschüttelt, und die Luciferase-Aktivität mit einem Hamamatsu Kamerasystem gemessen.
Die IC50-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill-Gleichung, speziell: one-site competition).
Die Wirksamkeit der so identifizierten Substanzen bei der Behandlung und Präven­ tion kognitiver Störungen wird mit Hilfe von bekannten Standard-Tiermodellen für Lernen und Gedächtnis belegt (vgl. z. B. 'Alzheimer's Disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics', Iqbal et al., ed.; 1997, John Wiley, S. 781-786). Geeignete Tiermodelle hierfür sind z. B. das passive oder aktive Vermeidungsverhalten, die klassische oder operante Konditionierung, räumliche Orientierungstests, oder Objekt- bzw. Subjekt-Wiedererkennungstests. Als besonders geeignetes Modell wird der sogenannte Morris-Test empfohlen, welcher auf dem räumlichen Gedächtnis beruht (J. Neurosci. Methods 1984, 11, 47-60).
4. Morris-Test
Mit dem Morris-Test wird räumliches Orientierungslernen bei Nagern erfasst. Der Test eignet sich hervorragend zur Bewertung der lern- und gedächtnisfördernden Wirkung von Substanzen. In diesem Test werden Ratten bzw. Mäuse trainiert, eine für sie unsichtbare Plattform als einzige Auswegmöglichkeit aus einem wasser­ gefüllten Schwimmbecken zu lokalisieren. Eine bewährte Methode ist es, die Tiere viermal pro Tag über den Zeitraum von 5 Tagen zu trainieren. Die Prüfsubstanzen werden dabei versuchstäglich zu einem definierten Zeitpunkt, z. B. 30 min vor dem ersten Schwimmversuch pro Tag, verabreicht. Kontrollen erhalten das entsprechende Vehikel. Die Lernleistung der Tiere drückt sich in einer trainingsbedingten Verkürzung der geschwommenen Strecke zwischen Startposition und Plattform aus, so­ wie in einer Reduktion der Schwimmzeit bis zum Erreichen der Plattform, d. h. je besser sich das Tier an die Lokalisation der Plattform erinnert, desto kürzer wird die zurückgelegte Strecke und desto schneller wird die Plattform erreicht. Der Test wird mit kognitiv beeinträchtigten Tieren, wie alten Tieren oder Tieren mit einem experimentell induzierten Hirnschäden durchgeführt. Behandlung von Ratten mit Scopolamin führt zu einer starken Beeinträchtigung der Lernleistung im Morris-Test. Dieses kognitive Defizit ist ein Tiermodell für die Alzheimersche Erkrankung.
5. Objekt-Wiedererkennungstest
Der Objekt-Wiedererkennungstest ist ein Gedächtnistest. Er misst die Fähigkeit von Ratten (und Mäusen), zwischen bekannten und unbekannten Objekten zu unter­ scheiden.
Der Test wird wie beschrieben durchgeführt (Blokland et al. NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J.,. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K.,. Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts, et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136).
In einem ersten Durchgang wird eine Ratte in einer ansonsten leeren größeren Beobachtungsarena mit zwei identischen Objekten konfrontiert. Die Ratte wird beide Objekte ausgiebig untersuchen, d. h. beschnüffeln und berühren. In einem zweiten Durchgang, nach einem Intervall von 24 Stunden, wird die Ratte erneut in die Beob­ achtungsarena gesetzt. Nun ist eines der bekannten Objekte durch ein neues, unbekanntes Objekt ersetzt. Wenn eine Ratte das bekannte Objekt wiedererkennt, wird sie vor allem das unbekannte Objekt untersuchen. Nach 24 Stunden hat eine Ratte jedoch normalerweise vergessen, welches Objekt sie bereits im ersten Durch­ gang untersucht hat, und wird daher beide Objekte gleichstark inspektieren. Die Gabe einer Substanz mit lern- und gedächtnisverbessernder Wirkung wird dazu führen, dass eine Ratte das bereits 24 Stunden vorher, im ersten Durchgang, gesehene Objekt als bekannt wiedererkennt. Sie wird das neue, unbekannte Objekt ausführlicher untersuchen als das bereits bekannte. Diese Gedächtnisleistung wird in einem Diskriminationsindex ausgedrückt. Ein Diskiminationsindex von Null bedeutet, dass die Ratte beide Objekte, das alte und das neue, gleichlang untersucht; d. h. sie hat das alte Objekt nicht wiedererkannt und reagiert auf beide Objekte als wären sie unbekannt und neu. Ein Diskriminationsindex größer Null bedeutet, dass die Ratte das neue Objekt länger inspektiert als das alte; d. h. die Ratte hat das alte Objekt wiedererkannt.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu­ tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravital gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli­ kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli­ kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei­ chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver­ teilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Ausgangsverbindungen
Ausgangsverbindungsbeispiel 1
2,2-Dimethyl-N-(3-{[(2-nitrophenyl)sulfonyl]amino}phenyl)propansäureamid
Bei 0°C wird eine Lösung von 683 mg (3.55 mmol, 1.05 Äquiv.) 2,2-Dimethyl-N-(3- aminophenyl)propansäureamid in 15 ml wasserfreiem Dioxan und 1.37 ml (16.92 mmol, 5.0 Äquiv.) wasserfreiem Pyridin mit einer Lösung von 2-Nitrobenzol­ sulfonylchlorid in weiteren 15 ml Dioxan versetzt. Das Eis/Wasser-Bad wird entfernt und das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Anschließend wird das Lösemittelgemisch abrotiert und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Es wird nacheinander mit 0.2-molarer Salzsäure, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einrotieren wird ein Rohprodukt erhalten, das chromatographisch gereinigt wird. Mitteldrucksäule, Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100 : 1. Es werden 953 mg (2.52 mmol, 74.6% Ausbeute) eines blaß orangefarbenen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.30 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 2).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.59 (1H, s), 9.22 (1H, s), 8.00-7.93 (2H, m), 7.87-7.77 (2H, m), 7.62 (1H, t), 7.35 (1H, dd), 7.16 (1H, t), 6.79 (1H, dd), 1.20 (9H, s).
MS (DCI, NH3): 378 (M + H+), 395 (M + NH4 +), 772 (2M + NH4 +).
Ausgangsverbindungsbeispiel 2
4-Nitrophenyl-3-({4-[(3-chlor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)- phenylcarbamat
Bei 0°C wird eine Lösung von 2.0 g (5.24 mmol, 1.0 Äquiv.) N-(4-{[(3-Amino­ phenyl)sulfonyl]amino}phenyl)-3-chlor-2,2-dimethylpropansäureamid in 20 ml wasserfreiem THF mit einer Lösung von 1.06 g Chlorameisensäure-(4-nitro­ phenyl)ester (5.24 mmol, 1.0 Äquiv.) in weiteren 20 ml wasserfreiem THF versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur kommen. Nach 10 Minuten wird das Lösemittel abrotiert. Das erhaltene Rohprodukt wird im Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung in Folgereaktionen eingesetzt.
Beispiele
Beispiel 1
N-[2-({4-[(2,2-Dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl]-2-nitrobenzamid
Die Durchführung erfolgt völlig analog Ausgangsverbindungsbeispiel 1.
Rf: 0.48 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.15 (1H, s), 10.00 (1H, s), 9.12 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7. 92 (1H, t), 7.33-7.64 (4H, m), 7.49 (2H, d), 7.32 (1 H, t), 6.97 (2H, d), 1.18 (9H, s).
MS (EI+): 519 (M + Na+), 497 (M + H+), 347.
Beispiel 3
2,2-Dimethyl-N-(3-{[(2-hydroxyaminophenyl)sulfonyl]amino}phenyl)propan­ säureamid
Eine Suspension von 950 mg (2.52 mmol, 1.0 Äquiv.) 2,2-Dimethyl-N-(3-{[(2-nitro­ phenyl)sulfonyl]amino}phenyl)propansäureamid in einem Gemisch aus 13 ml Ethanol und 4 ml Wasser wird mit 159 mg (0.50 mmol, 0.2 Äquiv.) Wismuttrichlorid versetzt. Unter Rühren auf einem Wasserbad (Raumtemperatur) werden portions­ weise 217 mg (4.03 mmol, 1.6 Äquiv.) Kaliumboranat zugesetzt. Das Reaktionsge­ misch färbt sich dabei dunkel und es fällt ein schwarzer, flockiger Niederschlag aus. Nach 15 Minuten wird mit ca. 2 ml 0.5-molarer Salzsäure pH 7 eingestellt. Es wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abrotieren des Lösemittels wird der Rückstand chromatographisch gereinigt. Mittel­ drucksäule, Kieselgel, Cyclohexan/Essigester 3 : 2. Es werden 552 mg (1.52 mmol, 60.4% Ausbeute) eines weißen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.18 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.24 (1H, s), 9.14 (1H, s), 9.0 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.43 (1H, t), 7.23 (2H, dd), 7.08 (1H, t), 6.80 (1H, t), 6.73 (1H, d), 1.19 (9H, s).
MS (EI+): 385.8 (M + Na+), 364 (M + H+), 346.
Beispiel 10
2,2-Dimethyl-N-(3-{[(2-aminophenyl)sulfonyl]amino}phenyl)propansäureamid
Eine Lösung von 1.58 g (4.19 mmol) 2,2-Dimethyl-N-(3-{[(2-nitrophenyl)sulfonyl]- amino}phenyl)propansäureamid in 50 ml Methanol wird mit 50 mg Palladium (10%ig auf Kohle) versetzt und bei einem Druck von 3 bar Wasserstoff bei Raumtemperatur über Nacht hydriert. Nach 20 Stunden wird der Katalysator über wenig Kieselgur abfiltriert. Nach Abdampfen des Lösemittels werden 1.46 g (4.19 mmol, 86.5% Ausbeute) eines beigefarbenen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.25 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 2).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.11 (1H, s breit), 9.13 (1H, s), 7.54-7.50 (2H, m), 7.23-7.17 (2H, m), 7.08 (1H, t), 6.77-6.71 (2H, m), 6.52 (1H, dt), 5.97 (2H, s breit), 1.19 (9H, s).
MS (EI+): 347 (M+), 304, 283, 199.
Beispiel 29
N-[3-({4-[(3-Chlor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl]-4-thio­ morpholincarboxamid
Bei 0°C wird eine Suspension von 50.0 mg (0.09 mmol, 1.0 Äquiv.) 4-Nitrophenyl- 3-({4-[(3-chlor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenylcarbamat in 0.5 ml wasserfreiem THF mit einer Lösung von 9.4 mg (0.09 mmol, 1.0 Äquiv.) Thiomorpholin in weiteren 0.5 ml THF versetzt. Man lässt bei Raumtemperatur rühren. Innerhalb von 10 Minuten ist die Umsetzung vollständig (DC). Das Reak­ tionsgemisch wird in Essigester aufgenommen und mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Trocknen über Na2SO4. Nach Einrotieren wird das Produkt chromato­ graphisch über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 95 : 5 als Laufmittel gereinigt. Es werden 23.0 mg (0.045 mmol, 49% Ausbeute) eines blass gelben Feststoffs erhalten.
Rf: 0.27 (Dichlormethan/Methanol, 95 : 5).
1H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.11 (1H, s breit), 9.37 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.3 8 (1H, t), 7.27 (1H, d), 7.01 (2H, d), 3.81 (2H, s), 3.76-3.70 (4H, m), 2.62-2.56 (4H, m), 1.23 (6H, s).
Beispiel 30
2-(Acetylamino)-N-[3-({4-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl]- benzamid
Eine Lösung von 200.0 mg (0.429 mmol, 1.0 Äquiv.) 2-Amino-N-[3-({4-[(2,2- dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl]benzamid in 5 ml wasserfreiem THF und 52 µl (0.643 mmol, 1.5 Äquiv.) Pyridin wird bei 0°C langsam mit 32 µl (0.450 mmol, 1.05 Äquiv.) Acetylchlorid versetzt. Das Eis/Wasser-Bad wird entfernt und man lässt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur rühren. Nach beendeter Reaktion wird der Ansatz zur Trockene einrotiert, mit Essigester aufgenommen und nacheinander mit 0.2-molarer Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen über Na2SO4. Es werden 210 mg (0.413 mmol, 96% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.26 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.62 (1H, s), 10.21 (1H, s breit), 10.03 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.29 (1H, pseudo-t), 8.03 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 7.53-7.42 (5H, m), 7.21 (1H, dt), 7.02 (2H, d), 2.03 (3H, s), 1.17 (9H, s).
MS (EI+): 531 (M + Na+), 509 (M + H+), 348.
Beispiel 32
N-[3-({4-[(2,2-Dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl]-2-(ethylamino)- benzamid
Eine Lösung von 100.0 mg (0.197 mmol, 1.0 Äquiv.) 2-(Acetylamino)-N-[3-({4- [(2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl]benzamid in 5 ml wasser­ freiem THF wird bei 0°C mit 400 µl (0.40 mmol, 2.0 Äquiv.) einer 1.0-molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Das Eis/Wasser-Bad wird entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach zwei Stunden wird durch Zusatz von Methanol gequenscht, mit Phosphatpufferlösung (pH 5) verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das Produkt wird chromatographisch isoliert (Mitteldrucksäule, Kieselgel, Dichlormethan/Methanol, 100 : 2). Es werden 7.1 mg (0.014 mmol, 7.3% Ausbeute) eines weißen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.31 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (200 MHz, MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.32 (1H, s), 10.13 (1H, s), 9.11 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.83 (1H, dd), 7.70 (1H, dd), 7.52-7.30 (6H, m), 7.01 (2H, d), 6.73 (1H, d), 6.62 (1H, t), 3.17 (2H, quart d), 1.21 (3H, t), 1.17 (9H, s).
MS (DCI, NH3): 495 (M + H+), 210.
Beispiel 55
Methyl-3-({4-[(3-chlor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl­ carbamat
Die Durchführung erfolgt analog zu Ausgangsverbindungsbeispiel 1 mit Chlorameisensäure-methylester als Ausgangsmaterial.
Rf: 0.52 (Dichlormethan/Methanol, 9 : 1).
1H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.18 (1H, s breit), 9.99 (1H, s), 9.27 (1H, s), 8.01 (1H, pseudo-t), 7.58 (1H, dd), 7.47 (2H, d), 7.43 (1H, t), 7.32 (1H, dd), 7.01 (2H, d), 3.82 (2H, s), 3.67 (3H, s), 1.23 (6H, s).
MS (DCI, NH3): 457 (M + NH4 +).
Beispiel 72
3-Fluor-2,2-dimethyl-N-{4-[({3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}sulfonyl)amino]- phenyl}propansäureamid
Eine Lösung von 200.0 mg (0.547 mmol, 1.0 Äquiv.) 3-Fluor-2,2-dimethyl-N-{4- [({3aminophenyl}sulfonyl)amino]phenyl}propansäureamid und 90 µl (1.095 mmol, 2.0 Äquiv.) Pyridin in 4 ml wasserfreiem Dioxan wird bei 0°C mit 50 µl (0.657 mmol, 1.2 Äquiv.) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Das Eis/Wasser-Bad wird entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen und Einrotieren werden 230 mg (0.518 mmol, 95% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.17 (Petrolether/Ethylacetat, 1 : 1).
1H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.19 (2H, s), 9.32 (1H, s), 7.63 (1H, pseudo-t), 7.52 (2H, d), 7.48-7.37 (3H, m),7.05 (2H, d), 4.44 (2H, d), 2.96 (3H, s), 1.22 (6H, s).
MS (DCI, NH3): 461 (M + NH4 +).
Beispiel 76
N-(4-{[(3-{[(Cyclopropylamino)carbothioyl]amino}phenyl)sulfonyl]amino}phenyl)- 3-fluor-2,2-dimethylpropansäureamid
Eine Lösung von 300.0 mg (0.821 mmol, 1.00 Äquiv.) N-(4-{[(3-Aminophenyl)- sulfonyl]amino}phenyl)-3-fluoro-2,2-dimethylpropansäureamid in 6 ml Chloroform wird mit einer Lösung von 160 mg (1.642 mmol, 2.0 Äquiv.) Cyclopropyliso­ thiocyanat in 2 ml DMF versetzt und auf 50°C erwärmt. Nach 20 Stunden wird das Lösemittelgemisch abrotiert und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Mitteldrucksäule, Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat, 1 : 2). Es werden 230 mg (0.495 mmol, 60% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.43 (Petrolether/Ethylacetat, 1 : 2).
1H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.17 (1H, s), 9.53 (1H, s), 9.27 (1H, s), 8.30 (1H, s breit), 8.01 (1H, s), 7.71-7.63 (1H, m), 7.48-7.40 (4H, m), 7.02 (2H, d), 4.41 (2H, d), 2.84 (1H, m), 1.20 (6H, s), 0.81-0.71 (2H, m), 0.62-0.53 (1H, m).
MS (ESI+): 465 (M + H+), 366.
Beispiel 87
2-Amino-N-[4-({3-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl]benz­ amid
Die Umsetzung erfolgt analog zu Verfahren Beispiel 10. Das Produkt wird in Form eines weißen Feststoffs in 74% Ausbeute erhalten.
Rf: 0.27 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.26 (1H, s), 10.03 (1H, s breit), 9.17 (1H, s), 7.85 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.60 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.21 (1H, dt), 7.10 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.74 (1H, d), 6.58 (1H, t), 6.32 (2H, s breit), 1.20 (9H, s).
MS (EI+): 489.3 (M + Na+), 467.1 (M + H+), 275.1.
Analog zu den obigen Beispielen wurden die Verbindungen der Beispiele in den folgenden Tabellen hergestellt.
In den Formelbildern der Tabellen bedeutet N- eine -NH-Gruppe.

Claims (12)

1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy oder (C1- C4)Alkoxycarbonyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)- Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl, wobei (C1-C6)- Alkanoyl, (C2-C6)-Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, weiterhin stehen für (C3-C7)Cyclo­ alkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausge­ wählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1- C4)Alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl­ amino und Phenyl besteht, (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)carbonyl, worin 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxa­ tetralin-2-yl besteht, weiterhin stehen für (C1-C6)Alkylsulfonyl, das gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, und weiterhin stehen für (C6- C10)Arylsulfonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C3)Alkylamino, (C1-C6)- Alkanoylamino und Phenyl besteht, weiterhin stehen für 5- bis 10- gliedriges, mono- oder bicyclisches Heteroarylsulfonyl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1- C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, weiterhin
stehen für einen Rest der Formel
worin X = O oder S ist,
Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3-C7)Cycloalkoxy, (C3-C7)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig von­ einander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substi­ tuenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluor­ methyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)- Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ring­ kohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C1-C3)Alkyl und (C1-C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C1-C3)Alkyl, und weiterhin
R4 oder R5 mit R1 oder R2 gemeinsam eine (C2-C6)Alkan­ diylgruppe mit bis zu sechs Kohlenstoffen bilden können,
R3 für
steht,
worin
R7 (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein­ bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C1-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschie­ den durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (C1- C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R7 für Reste der Formeln
steht,
worin
L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
Q für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder für Reste der Formeln
steht,
worin
a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasser­ stoff bedeutet, oder (C1-C8)Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani­ dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 oder R15-OC- substituiert ist,
worin
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasser­ stoff, (C1-C8)Alkyl oder Phenyl bedeu­ ten,
und
R15 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR13R14 bedeutet,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, (C1-C8)-Alkoxy oder durch die Gruppe -NR13R14 substituiert ist,
worin R13 und R14 die oben angegebene Bedeu­ tung haben,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R8 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R9', R10', R11' und R12' die oben angegebene Bedeutung von R9, R10, R11 und R12 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salzen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen die Formel
haben, worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen die Formel
haben, worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen die Formel
haben, worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind.
5. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei
R1 (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)Alkylamino, (C1- C6)Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl besteht, oder (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)-carbonyl ist, worin 5- bis 10 gliedriges Heteroaryl, mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und 1,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, und
R2 Wasserstoff ist, und deren Salze.
6. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei
R1 für einen Rest der Formel
steht,
worin X = O oder S ist,
Y (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3-C6)-Cycloalkoxy, (C3-C6)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substi­ tuenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebe­ nenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluor­ methyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1- C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ring­ kohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C1-C3)Alkyl und (C1-C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C1-C3)Alkyl,
und
R2 für Wasserstoff steht, und deren Salze.
7. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R2 für Wasserstoff steht.
8. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei
R3 für
steht,
worin
R7 (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R8 Wasserstoff ist.
9. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R7 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist.
10. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Erkrankung eine kognitive Störung ist.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Erkrankung die Alzheimersche Krankheit oder eine andere Demenzform ist.
DE2000153794 2000-10-30 2000-10-30 Neue Verwendung für Amino- und Amidosulfonamide Withdrawn DE10053794A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2000153794 DE10053794A1 (de) 2000-10-30 2000-10-30 Neue Verwendung für Amino- und Amidosulfonamide

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2000153794 DE10053794A1 (de) 2000-10-30 2000-10-30 Neue Verwendung für Amino- und Amidosulfonamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10053794A1 true DE10053794A1 (de) 2002-05-08

Family

ID=7661574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2000153794 Withdrawn DE10053794A1 (de) 2000-10-30 2000-10-30 Neue Verwendung für Amino- und Amidosulfonamide

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE10053794A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012031196A1 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 Forma Therapeutics, Inc. 4- { [ ( pyridin- 3 - yl -methyl) aminocarbonyl] amino} benzene - sulfone derivatives as nampt inhibitors for therapy of diseases such as cancer
CN103145593A (zh) * 2013-03-26 2013-06-12 河北永泰柯瑞特化工有限公司 4，4’-二氨基苯磺酰替苯胺的制备方法
WO2013140347A1 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Adamed Sp. Z O.O. Sulphonamide derivatives of benzylamine for the treatment of cns diseases

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012031196A1 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 Forma Therapeutics, Inc. 4- { [ ( pyridin- 3 - yl -methyl) aminocarbonyl] amino} benzene - sulfone derivatives as nampt inhibitors for therapy of diseases such as cancer
RU2617424C2 (ru) * 2010-09-03 2017-04-25 ФОРМА ТиЭм, ЭлЭлСИ Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
CN106986856A (zh) * 2010-09-03 2017-07-28 福马Tm有限责任公司 作为用于治疗疾病诸如癌症的nampt抑制剂的4‑{[(吡啶‑3‑基‑甲基)氨基羰基]氨基}苯‑砜衍生物
US10329275B2 (en) 2010-09-03 2019-06-25 Forma Tm, Llc Compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
US10647695B2 (en) 2010-09-03 2020-05-12 Forma Tm, Llc Compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
US11279687B2 (en) 2010-09-03 2022-03-22 Valo Health, Inc. Compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
WO2013140347A1 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Adamed Sp. Z O.O. Sulphonamide derivatives of benzylamine for the treatment of cns diseases
CN103145593A (zh) * 2013-03-26 2013-06-12 河北永泰柯瑞特化工有限公司 4，4’-二氨基苯磺酰替苯胺的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69300532T2 (de) Naphtylalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
EP0270947B1 (de) Substituierte basische 2-Aminotetraline
DE69232568T2 (de) Cyclische Harnstoffe und Analoga verwendbar als retrovirale Proteasehemmer
DE69920009T2 (de) Isothiazole derivate verwendbar als antikrebsmittel
DE69332559T2 (de) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinen mit anti-psychotisch wirkung, und synthese von alfa-substituierten-arylacetamiden
DE69613240T2 (de) N-aminoalkylfluorencarboxamide, neue klasse von dopaminerezeptor subtype spezifische liganden
DE69110254T2 (de) Hydroxychinolonderivate.
DE69922024T2 (de) Pyrrolochinoline zur Behandlung von Fettleibigkeit
DE60103927T2 (de) Piperazinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung in der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems
DE19912638A1 (de) Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide
DE102004054634A1 (de) Azaindolcarboxamide
DE69517433T2 (de) Benzozykloalkenverbindungen, deren herstellung und verwendung
EP1335720A1 (de) Sulfonamiden zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems
DE69005557T2 (de) Substituierte 4-Amino-2-butinyl-Harnstoffe und -thioharnstoffe sowie deren Derivate als zentral wirkende muscarinische Mittel.
WO2001002350A2 (de) Neue amino- und amidosulfonamide als antivirale mittel
DE69320844T2 (de) Antitumorpräparate und Verfahren zur Behandlung
DE69228042T2 (de) Naphthamide, Verfahren zur Herstellung und ihre therapeutische Anwendung
DE69322673T2 (de) Imidazopyridazine als Antiasthmatika
DE68914336T2 (de) 1,2-Diarylethylamine zur Behandlung neurotoxischer Verletzungen.
DE10053794A1 (de) Neue Verwendung für Amino- und Amidosulfonamide
DE2535599C2 (de) Substituierte Zimtsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten
DE10053799A1 (de) Verwendung von Tetrahydroisochinolinsulfonamiden
DE10053796A1 (de) Verwendung von Naphthalinsulfonamiden
DE3879378T2 (de) Amid-verbindungen.
DE69426581T2 (de) Isatinoxim-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal