CZ386192A3 - Carrier with a pulverized pharmaceutical preparation and method of dosing pulverized materials for inhaling - Google Patents

Description

Oblast vynálezu

Vynález se týká nosičů s práškovým farmaceutickým prostředkem, určeným pro inhalační podání a způsobu dávkování farmaceutických prostředků ve formě prášku.

Dosavadní stav techniky

Malá množství jemných, s výhodou mikronisovaných prášků se užívají především k léčebným účelům, převážně ve formě aerosolů pro inhalační léčení nemocí dýchacích cest, například asthmatu.

částicemi nežádoucí

Pro inhalační

Při

Prášky tohoto typu se přivádějí spolu se vzduchem do plic nemocných v množství obvykle nižším než 50 mg. Přitom se ukázalo, že částice účinné látky mají mít velikost pod 10 mikrometrů v případě, že se mají dostat hluboko do plic. To však nevylučuje použití poněkud větších částic, především pomocných látek. V případě, že se užijí částice různé velikosti, je nutno činit rozdíl mezi žádoucí velikosti a částicemi, které ještě nemají účinky, jak bylo uvedeno v DOS 17 92 207.

podání jemných prášků bez použití hnacích plynů cestou byly vyvinuty dvě hlavní metody.

jedné z těchto metod se užívá kapslí z tvrdé želatiny, které obsahují vždy jednotlivou dávku účinné látky a popřípadě pomocné látky. Při druhé z těchto metod se odebírá pomocí měřící komory určité množství prášku ze zásobníku a toto množství se mísí se vdechovaným vzduchem. Příslušné přístroje pro obě metody byly popsány například v DOS 23 46 914 a v evropském vykládacím patentovém spisu č. 166 294.

Vynález si klade za úkol navrhnout nový způsob podávání jemných prášků, který by dovoloval podání přesné dávky a poskytoval možnost jednoduchým způsobem vytvořit aerosol, vhodný pro vdechování.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří nosič s práškovým farmaceutickým prostředkem, tvořeným v podstatě plochým materiálem, na němž jsou uspořádány vlákna typu sametu nebo veluru, j meui nimiž je uložen prášek.

Požadované množství prášku je možno z nosiče získat proudem plynu, popřípadě popředchozím mechanickém uvolnění, s výhodou pomocí proudu vzduchu s vhodnou intensitou.

Při inhalačním podání se uvolněný prášek mísí se vdechovaným vzduchem, popřípadě je možno ještě zařadit inhalační zařízení, například podle SRN průmyslového vzoru 89 08273.

Při nanášení suchého prášku na materiál typu veluru dochází v důsledku pohybu vláken při tlaku stěrky k předběžné desaglomeraci prášku. Částice prášku zůstávají v uvolněném stavu a nemají již sklon vytvářet shluky. Při nanášení prášku ze suspenze je možno této předběžné desaglomerace dosáhnout vedením nosiče přes hranu, takže v tomto případě se jen část energie proudu plynu spotřebuje na desaglomeraci. Mimoto poskytují předběžně desaglomerované částice velkou plochu poro působení plynu, což příznivě ovlivňuje dispergování jednotlivých částic.

Nosič je tvořen v podstatě plochým materiálem, na ΐ němž jsou upravena tenká vlákna. Tato vlákna jsou upevněna * ϊ

na nosiči nebo v nosiči jedním svým koncem nebo svým středem, přičemž volné konce nebo oba volné konce směřují směrem vzhůru a vlákna mají vzhledem k nosiči převážně úhel 45 až 90°, s výhodou 60 až 90°. Materiálem, který nese vlákno, může být například papír, folie z plastické hmoty nebo tkanina. V případě vláken může jít o vlákna přírodního nebo syntetického materiálu, jako je bavlna, vlna, hedvábí, viskosa, perlon, nylon nebo polyakryl.

Vlákna mají délku přibližně až 3 mm, s výhodou až 1 mm. Vlákna by neměla být příliš zplstěna, aby bylo možno nanesený prášek, uložený v podstatě mezi vlákny, poměrně snadno opět proudem plynu odstranit. Spodní hranice délky vláken je přibližně 0,1 mm. Obecně se volí délka vláken tak# aby bylo možno nanést požadované množství prášku na jednotku plochy.

To znamená, že při poměrně velkém množství prášku na jednotku . plochy je vhodnější nosič s dlouhými vlákny, kdežto při velmi malém množství prášku na jednotku plochy je možno užít nebo je dokonce výhodný materiál s kratšími vlákny. Množství prášku, které může být naneseno na jednotku plochy závisí kromě povahy nosiče převážně na typu prášku a na jeho hustotě a možnosti zhuštění. V případě, že má být prášek podán ve formě inhalace, je však nutno dbát toho, aby příliš velké stlačení nepříznivě neovlivnilo dispergování prášku v použitém proudu plynu nebo vzduchu.

Počet vláken na jednotku plochy se rovněž může silně měnit. Různé běžně dodávané nosiče jsou dobře použitelné, jde například o velur, samet nebo íJičkiRýTyto produkty je možno použít s různou hustotou vláken. Také tlouštka vláken se může měnit v širokém rozmezí. Obvykle se užívají

vlákna s průměrem 0,002 až 0,05, s výhodou 0,004 až 0,03 mm. Příslušný nosič uvedeného typu může také být spojen s pevnou vrstvou, například nalepením, v úvahu padá také podložení absorpční vrstvou.

Nosič může mít různý tvar, může být ohebný nebo pevný a jeho tvar může být pravoúhlý nebo kruhový. S výhodou se užívá nosič ve tvaru pásu. Na tento nosič je možno nanést prášek na celou jeho plochu nebo na jednotlivé části plochy. V tomto druhém případě je možno prášek na pás ukládat při použití šablony, s výhodou s malými kruhovými výřezy s průměrem několika málo mm s takovým odstupem, aby při vyfukování prášku z jedné z uvedených ploch nedošlo také k vyfouknutí prášku ze sousední plochy.

Uložením určitého množství prášku na každou malou plochu je možno přesně určit jednotlivou dávku.

V případě, že je celá plocha nosiče naplněna práškem, je možno množství pro jednotlivou dávku určit jednoduchým způsobem velikostí plochy, která je při každé dávce vystavena proudu plynu, například pomocí masky. Použití masky však není nezbytné. Ukázalo se, že v případě rovnoměrného uložení prášku na nosiči se proudem plynu vždy uvolní v podstatě konstantní množství prášku, disper gované množství je možno řídit také intensitou proudu ply nu a geometrickým uspořádáním trysky.

K ochraně vrstvy prášku může být účelné překrýt nosič například folií z plastické hmoty tak, aby byl k dispozici vždy pouze úsek nosiče, z něhož má být uvolněna příslušná dávka prášku. Zejména u prášků, citlivých na vlhkost je možno krýt nosič z obou stran hliníkovou folií

Konečně je možno použít také nosiče, například ve formě pásu, v němž se střídají hladké úseky a úseky, opatřené vlákny.

Prášek se nanáší na nosič obvykle v rovnoměrné vrstvě o výšce 1 až 2 mm, v případě vysoce účinných farmaceutických prostředků a také v případe nosičů s velmi krátkými vlákny může být vrtva podstatně nižší. Prášek se zatlačí do pásu stěrkou a přebytečný prášek se setře. Tento postup je možno jednou i několikrát opakovat, přičemž poloha stěrky se postupně nastavuje tak, aby zasáhla do větší hloubky. Při pohybu vláken tlakem stěrky dochází k desaglomeraci soudržných částic prášku.

V případě, že má být práškový materiál uložen na nosič.jen na určitých místech, je možno například nosič překrýt šablonou, opatřenou odpovídajícími otvory. V případě, še se pak práškový materiál nanese svrchu uvedeným způsobem, dojde k nanesení jen v těch místech, na nichž se nacházejí otvory.

Práškový materiál je možno nanášet na nosič také ve formě suspenze. V případě léčiv pro inhalační podání je dávka účinné látky zpravidla tak malá, že je dostatečné množství, obsažené v jedné kapce suspenze. Postupuje še tak, že se nanese vždy jedna kapka suspenze v požadovaném odstupu od předchozí kapky. Odstup se volí tak, aby skvrna s obsahem prášku, vzniklá po odpaření suspenzního prostředí byla jednoznačně ohraničena od sousední skvrny. Smyslem tohoto uspořádání je při převedení prášku do proudu vdechovaného vzduchu oddělit pouze to přesné množství prášku, které obsahovalo jedna nanesená kapka.

Nanesení přesného množství prášku na malou plochu nosiče je zvláště výhodné při použití suspenze.

Jako prostředí pro tvorbu suspenze je možno použít kapalné organické látky, v nichž je nanášený prášek nesnadno rozpustný a které je pokud možno jednoduché opět odstranit.

Ze sloučenin, vhodných pro toto použití v závislosti na rozpustnosti použitých prášků nebo jejich směsí je možno uvést například dichlormethan, ethylacetát, 1,1,1-trichlorethan nebo bnezin, například frakci 60/95 nebo 80/110. K suspenzi se zpravidla přidávají látky, napomáhající vzniku suspenze, například lecitin. Obsah pevného podílu v suspenzi je obvykle 3 až 30, s výhodou 5 až 25 % hmotnostních, množství činidla, napomáhajícího vzniku suspenze je 0,5 až 3 % hmotnostní, vztaženo na práškový materiál.

Nosič a suspenze se volí tak, aby částice prášku zůstaly na místě, v němž byla nanesena na nosič kapka, kdežto suspenzní prostředí se dále vsakuje a pak se odpaří. Odpařování je možno napomáhat snížením tlaku a/nebo působením tepla.

Materiál z usušené kapky suspenze není možno obecně zcela snadno uvolnit nárazem proudu vzduchu a dispergovat. Avšak v případě, že se vlákna nosiče pohnou, například působením hrany, uvolní se spojení mezi částicemi prášku a prášek se ''aktivuje. Jednotlivé částice pak po aktivaci lnou k sobě navzájem nebo na vlákna nosiče jen malou silou, takže je možno je uvolnit nárazem proudu vzduchu a ve vysokém podílu je dispergovat do vzduchu, vdechovaného do plic.

Místo uvolnění prášku proudem vzduchu z nosiče je také možno těsně předtím, než je přes nocič veden proud vdechovaného vzduchu uvolnit prášek pomocí hrany nebo kartáčku a tak jej převést do vdechovaného vzduchu.

Ί

Nanesení prášku ve formě kapky suspenze má proti nanesení suchého prášku kromě přesnosti dávky ještě tu výhodu, že po zaschnutí je prášek lépe chráněn proti nežádoucímu uvolnění například nárazem nebo vibracemi. Aktivace prášku by pak měla proběhnout až těsně před jeho uvolněním za účelem inhalace.

Vynález bude dále osvětlen formou příkladů v souvislosti s přiloženými výkresy.

Popis výkresů

Na obr. 1 je schematicky znázorněn přístroj k nanesení kapek suspenze na nosič.

Na obr. 2 je schematicky detailně znázorněno uspořádání magnetického ventilu pro nanášení kapek.

Na obr. 3 je schematicky znázorněn inhalační přístroj pro inhalaci prášku.

Na obr. 4 je znázorněn inhalační přístroj z obr. 3 při pohledu se strany.

Přístroj k nanesení kapek suspenze na nosič podle vynálezu je schematicky znázorněn na obr. 1. Suspenze 1 je nejprve uložena v zásobníku _2. Odtud protéká vedením 3. k magnetickému ventilu 4 a po plochách magnetického ventilu £ potrubím £ do zásobníku 6_. Píst T_ uzavírá v klidové poloze vstupní otvor do druhého potrubí 8., jímž je suspenze nanášena na nosič 11. Suspenze £ může rovněž protékat z vedení £ do potrubí £ kolem pístu Ί_. V případě, že píst T_ je elektromagnetem tažen zpět, otvor se uvolní a suspenze se nanáší na nosič 11. Suspenze ze zásobníku £ je čerpána čerpadlem £ do zásobníku Aby měla suspenze v zásobníku 2. stále stejnou hladinu, spojuje zásobník 2_ s druhým zásobníkem 6. spojovací potrubí 10, jímž může suspenze ze zásobníku 2 protékat do druhého zásobníku 6 v případě, že hladina kapaliny převýší vstupní otvor do spojovacího potrubí 10. Příčný průřez vedení 3. a spojovacího potrubí 10 se volí tak, aby objem proudu suspenze, protékající vedením 3. a spojovacím potrubím 10 byl menší než objem proudu, vytvářeného čerpadlem _9. Zásobník 2 i druhý zásobník 6_ jsou opatřeny míchacím zařízením, které udržuje částice stále ve vznosu. K rovnoměrnému dávkování je magnetický ventil 4. řízen elektronickým zařízením, udávajícím časové odstupy nanesní jednotlivých kapek na nosič. Podrobnosti uspořádání magnetického ventilu 4. jsou znázorněny na obr. 2.

Příklad nanášení léčiva ve formě suspenze

Suspenze mikronisovaného Fenoterolu v koncentraci 10 % hmotnostních v dichlormethanu s přísadou 0,1 % hmotnostních lecitinu se nanáší na samet s délkou vláken 1,2 mm po jednotlvých kapkách ve vzdálenosti 10 mm a kapky se usuší. Prášek se pak aktivuje pomocí hrany, kterou se přejede přes materiál a uvolní z nosiče mírným nárazem proudu vzduchu.

Vdechnutý podíl takto uvolněných částic, jejichž průměr byl nižší než 5,8 mikrometrů, tvořil 41,4 % celkové uvolněné dávky.

Pro dispergování prášku stačí poměrně malé množství plynu, například 10 ml vzduchu, procházejícího tryskou s průměrem 0,5 mm.

Proud plynu, jehož je zapotřebí k dispergování prášku je možno vytvořit různým způsobem, například pomocí válce, opatřeného tryskou, z nějž se vzduch vytlačí pístem, ovládaným pružinou nebo působení malého zásobníku s oxidem uhličitým k vyvolání tlaku. Místo válce s pístem je možno užít také měchů.

Jednoduchý přístroj, v němž je možno užít nosič podle vynálezu s naneseným práškem je znázorněn na obr. 3 a 4. Hlavními částmi tohoto přístroje jsou dvě cívky 13,

14, na jedné z nich je navinut nosič s práškem, na druhou se navíjí pás nosiče po spotřebování účinné látky.

Pás se vede přes desku 15, a k aktivaci prášku je veden přes hranu. V tomto místě je na nosič nasměrován proud plynu nebo vzduchu, který strhuje práškový materiál.

Proud plynu je vytvořen obecně v tom časovém úseku, v němž proudí vdechovaný vzduch naústkem. Je účelné vyvolat proud plynu nebo vzduchu vdechovaným vzduchem, aby bylo možno koordinovat dispergování prášku se vdechem.

Na obr. 3 je inhalační přístroj znázorněn zepředu.

Pás 12 s práškem, rovnoměrně naneseným v pravidelných odstupech ve formě jednotlivých stěn se odvíjí z cívky 13 a po spotřebování prášku se navíjí na cívku 14. Působením běžně konstruovaného posunovacího mechanismu se pás při každém uvedení přístroje do činnosti posune tak, aby na desce 15 byla uložena nová skvrna. Deska 15 je uložena v blízkosti náústku 16, jímž nemocný vdechuje. Štěrbina, jíž je pás 12 přiváděn k náústku, je poněkud užší než tlouštka pásu 12. Tím slouží horní ohraničení štěrbiny jako hrana k aktivaci prášku. Z válce 17, v němž se nachází pod tlakem pružiny píst s rukojetí 18 se tryskou přivádí proud vzduchu ke skvrně s obsahem prášku. Pružina, tlačící píst ve směru desky 15 se napíná tahem rukojeti 18. Pomocí aretační pomůcky 19., která se uvolní tlakem na tlačítko 20 se připraví dispergační postup. V průběhu vdechu náústkem 16 stlačí nemocný tlačítko 20 a tím dosáhne toho, že píst stlačí množství vzduchu, nacházející se ve válci a proud tohoto vzduchu je pak směrován tryskou na skvrnu s obsahem prášku, čímž dochází k dispergaci prášku ve vdechovaném vzduchu.

Na obr. 4 je schematicky znázorněn inhalační přístroj se strany, takže náústek 16 je znázorněn v řezu. Tryska 21 směruje proud vzduchu z válce 17 na skvrnu s obsahem prásku.

Cívky s nosičem jsou uloženy v kazetě podobným způsobem jako v magnetofonových kazetách. Jejich pohyb je s výhodou propojen s pohybem rukojeti 18 tak, že při každém povytažení pístu se pás nosiče pohne tak, že se následující skvrna s obsahem prášku dostává do polohy na desce 15.

Místo válce, opatřeného pružinou je možno k vytvoření proudu plynu použít také měch nebo bombičku s oxidem uhličitým běžného typu, která při každém uvedení inhalačního přístroje do chodu uvolní několik mm oxidu uhličitého, který se pak rovněž přes trysku dostává na plochu nosiče, na němž je nanesen prášek. Objem plynu, jehož je zapotřebí k uvolnění účinného množství prášku je zpravidla v rozmezí 3 až 20 ml.

Podle povahy nosiče se užijí trysky s vhodně utvořeným vyústěním. V případě kruhových skvrn s obsahem prášku má tryska malé, s výhodou kruhové vyústění. Při větších plochách nosiče s naneseným práškem je vhodnější užít trys ku tvaru štěrbiny nebo pravoúhelníku. V tomto případě bude nutno použít také větší množství plynu pro dosažení potřeb né rychlosti plynu na výstupu z trysky.

V řadě pokusů byla sledována přesnost dávkování, přičemž v pokusech 1, 2 a 3 byl pás nosiče opatřen kontinuální vrstvou suchého prášku a sledován byl vždy ostře ohraničený úsek pásu, nebo bylo použito pásu, který byl opatřen vrstvou prášku jen ve svých některých úsecích. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka materiál množství relativní standardna plochu ní odchylka

1. velurová folie	2 6,6 mg/cm	6,3 %
2. samet	2 2,2 mg/cm	6,0 %
3. Nicki	o 5,4 mg/cm	6,2 %

4. velurová folie s jednotlivými kruhovými skvrnami prášku^x 2,1 mg/skvrna 11,2 %

Při nanášení prášku byl nosič překryt folií s otvory s průměrem 4 mm a vzájemným odstupem 10-15 mm. Zpřesněním nanášení bylo mošno v dalších pokusech ještě snížit standardní odchylku.

Pro prakticky úplné dispergování prášku je zapotřebí pouze poměrně malé množství plynu, například 10 ml vzduchu, přiváděného pod tlakem tryskou s průměrem 0,8 mm , v případě skvrn s obsahem prášku v pokusu 4. Je možno rovněž prokázat velmi dobrou desaglomeraci.

Jak bylo možno prokázat pomocí Andersenova impaktoru při použití mikronisovaného Fenoterolu, má 40 % částic uvolněného prášku střední průměr pod 5,8 mikrometrů.

Zastupuje:

Dr. ZDENKA KOKEJZOVá

Claims (13)

1. PATENTOVÉ N~Á R 0 K Y~

   Γ'

   TJ τι<

   O cn ·

   CO co

   X

   TC

   1. Nosič s práškovým farmaceutickým prostředkem, vyznačující se tím, že je tvořen v podstatě plochým materiálem, na němž jsou upravena vlákna typu, odpovídajícího sametu nebo veluru, mezi nimiž je uložen práškový materiál.
2. 2. Nosič podle nároku 1,vyznačující se tím, že délka vláken je v rozmezí 0,1 až 3 mm.
3. 3. Nosič podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že vrstva, která nese vlákna je ohebná.
4. 4. Nosič podle nároku 1 nebo 2,vyznačující s e tím, že vrstva, která nese vlákna je pevná.
5. 5. Nosič podle nároků 1 až 4,vyznačující se tím, že práškový materiál je rovnoměrně uložen po celé ploše nosiče.
6. 6. Nosič podle nároků laž 4, vyznačuj ící setím, že práškový materiál je uložen pouze na částech plochy nosiče, přičemž na jednotlivé části nosiče je uložena vždy jednotlivá dávka léčiva.
7. 7. Nosič podle nároků 1 až 6,vyznačující se tím, že nosič je na straně, na níž je uložen práškový materiál nebo na obou stranách opatřen ochrannou folií.
8. 8. Způsob dávkování práškových materiálů pro inhalaci , vyznačující se tím, že se proudem plynu uvolní z nosiče podle nároků 1 až 7 definované množství i i

   prásku, které se disperguje ve vdechovaném vzduchu. i i

   i i
9. 9. Způsob podle nároku 8# vyznačuj ící se tím, že plocha nosiče, z níž má být práškový materiál uvolněn, je ohraničen maskou.
10. 10. Způsob výroby nosiče podle nároků 1 až 7, vyznačující se tí m , že se prášek rovnoměrně rozdělí na nosič a pomocí stěrky sa v jednom nebo větším počtu stupňů vtlačí do vrstvy vláken.
11. 11. Způsob výroby nosiče podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se práškový materiál na nosič typu sametu nebo veluru nanese ve formě malého množství suspenze a pak se suspenzní prostředí odpaří.
12. 12. Způsob dávkování prášku, určeného k inhalaci, vyznačující se tím, že se jednotlivá dávka prášku nanese na nosič podle nároků 1 až 7 ve formě suspenze, po usušení se prášek aktivuje, uvolní z nosiče proudem plynu a disperguje ve vdechovaném vzduchu.
13. 13. Způsob dávkování práškových materiálů pro inhalaci, vyznačující se tím, že se jednotlivá dávka prášku uvolní pomocí kartáčku nebo přechodem nosiče přes hranu a disperguje vdechovaným vzduchem, vedeným přes nosič bez působení přídatného proudu plynu.

    Zastupuje:

    / 2

    //’

    Cr. 3 KCHEJZCVá

    TJ

    -r- >

    ·> ?

    O — f <Π · < r r2* 0€ Υ· uO O ;·

    C<J ” ^J í

    CC ’