CN108329308A - 一种二氢嘧啶类化合物的固体形式及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种式(I)的化合物的固体形式，包括晶体A及无定型物，其制备方法、包含其的药物组合物及其在制备用于预防或治疗病毒性疾病药物中的用途。所述晶体A及无定型物均具有良好的物理化学稳定性，良好的生物活性。

Description

一种二氢嘧啶类化合物的固体形式及其制备方法

技术领域

本发明涉及(E)-3-((R)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙烯酸(在下文中称作“式(I)的化合物”)的固体形式，制备所述固体形式的方法、包含所述固体形式的药物组合物，以及所述固体形式用于预防或治疗包括但不限于甲型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、流行性感冒、疱疹和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病毒性疾病中的用途。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)是一种常见的嗜肝性DNA病毒性病原体。这类病毒可以引起急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌等疾病。

治疗乙肝的药物包括干扰素和核苷类似物(如拉米夫定和阿德福韦酯)。其中，干扰素通过与细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制。它的缺点是有效应答率较低，并且需长期注射给药。核苷类似物主要通过抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的复制来发挥作用。该类药物的缺点是长期服用易使病毒变异而产生耐药性。

此外，乙型病毒性肝炎还可以使用非核苷类似物进行治疗。Deres等人研究发现杂芳基二氢嘧啶类化合物(Bay41-4109)可以通过抑制病毒衣壳蛋白装配进而阻止HBV病毒复制(Science,2003,299,893-896)。其具体作用机制是二氢嘧啶类化合物诱导核心蛋白错误装配，从而形成不稳定的衣壳蛋白，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.,2003,66,2273-2279)。Zlotnick等人发现的杂芳基二氢嘧啶类化合物HAP1(Proc.Natl.Acad.Sci.,2005,102,8138-8143)以及广东东阳光药业有限公司报道的杂芳基二氢嘧啶类化合物(GLS4)(Antimicrob.Agents Chemother.,2013,57,5344-5354；WO2015078391,US2016206616以及WO2015144093)也具有抗HBV活性。

虽然上述化合物均不同程度地表现出了抗病毒活性，但它们的活性还不能达到令人满意的程度，并且一些化合物还表现出明显的毒性作用(例如GLS4表现出明显的hERG心脏毒性)。

本发明所提供的化合物不仅表现出了高抗病毒性，且无心脏毒性、具有良好的药物代谢动力学性质，进而有利于改善对于乙型肝炎疾病的疗效。

同一药物的不同晶型，其稳定性以及生物利用度等方面可能会存在明显差异，从而影响药物的疗效。因此，发现并获得一种化合物的稳定晶型，使其更利于药物加工和在药物组合物中使用，并为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意义，也是药物开发过程的迫切需求。

发明内容

本发明提供式(I)化合物的固体形式，式(I)化合物的化学名为：(E)-3-((R)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙烯酸：

本发明一方面提供式(I)的化合物的晶体A，所述晶体A的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱包括在8.7±0.2°、17.5±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°和21.4±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。

在优选实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的XRPD图谱包括在8.7±0.2°、16.0±0.2°、17.5±0.2°、17.8±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、22.3±0.2°和23.1±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。

在更优选实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的XRPD图谱包括在8.7±0.2°、10.8±0.2°、15.8±0.2°、16.0±0.2°、17.5±0.2°、17.8±0.2°、19.3±0.2°、19.5±0.2°、20.3±0.2°、21.1±0.2°、21.4±0.2°、22.3±0.2°、23.1±0.2°和27.0±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。

在特别优选实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°：

在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的XRPD图谱包括与图1所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在最优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的XRPD图谱如图1所示。

在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的差示扫描量热分析(DSC)图谱在173±2℃处出现吸热峰。

在更优选的实施方案中，所述晶体A的DSC图谱如图2所示。

在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的热重分析(TGA)图谱在190±2℃开始分解。

在优选的实施方案中，所述晶体A的TGA图谱如图3所示。

本发明的另一方面提供制备上述式(I)化合物的晶体A的方法，所述方法包括但不限于缓慢挥发法、悬浮搅拌法、渗透法或重结晶法。

其中，所述方法中采用的溶剂选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、碳酸二甲酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙腈、苯甲醚、甲苯、乙醚、水、异丙醚、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚。

在本发明的一些实施方案中，采用缓慢挥发法制备晶体A，所述方法包括以下步骤：将式(I)的化合物在第1适当溶剂中溶清，然后在室温下静置，挥发，除去溶剂，收集固体，得到晶体A；

其中，所述第1适当溶剂选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、碳酸二甲酯、、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁醚、乙腈、苯甲醚、甲苯、乙醚中的一种或多种；所述溶剂的用量为使式(I)的化合物溶清即可。

或者，所述适当溶剂为A溶剂和B溶剂的混合溶剂，其中A溶剂选自：甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二氯甲烷、水、甲基叔丁基醚中的一种或多种；B溶剂选自甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二氯甲烷、水中的一种或多种；

优选的，所述A溶剂与B溶剂的体积比为1：2-2：1；优选的，所述A溶剂与B溶剂的体积比为1：1；

优选的，所述A溶剂或B溶剂的用量为使式(I)的化合物完全溶解即可。

在本发明的另一些实施方案中，采用重结晶法制备晶体A，所述方法包括以下步骤：将式(I)的化合物在第2适当溶剂中加热搅拌、溶清；再缓慢冷至室温，过滤，收集固体，得到晶体A；

优选的，所述第2适当溶剂选自异丙醇、乙腈、甲苯、正丙醇；优选的，所述式(I)的化合物与溶剂的质量体积比(g/ml)为1:(5-10)；

或者，所述第2适当溶剂为乙醚，所述式(I)的化合物与乙醚的质量体积比(g/ml)为1:60。

在本发明的另一些实施方案中，采用悬浮搅拌法制备晶体A，所述方法包括以下步骤：将式(I)的化合物或其无定型物用第3适当溶剂分散、悬浮后，在室温或者高温条件下悬浮搅拌，收集固体，得到晶体A；

优选的，所述第3适当溶剂选自：乙醇、正丙醇、正丁醇、乙醚、异丙醚、乙腈、甲苯、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基叔丁基醚、水、石油醚中的一种或多种；优选的，所述第3适当溶剂的用量为使溶质在其中悬浮即可；优选的，所述高温条件为60℃。

在本发明的又一些实施方案中，采用渗透法制备晶体A，所述方法包括以下步骤：将式(I)的化合物装入容器A中，敞口放置在装有适量第4适当溶剂的容器B中，密封容器B，室温静置，收集固体，得到晶体A；

优选的，所述第4适当溶剂选自：甲醇、乙醇、乙酸异丙酯、正己烷、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种；优选的，所述静置时间不少于8天。本发明的另一个方面提供式(I)的化合物的无定型物，所述无定型物的XRPD图谱无明显的尖锐衍射峰。

在优选的实施方案中，所述无定型物的XRPD图谱如图4所示。

本发明的另一方面提供制备式(I)的化合物的无定型物的方法，所述方法包括以下步骤：将式(I)的化合物在第5适当溶剂中溶解澄清，再通过减压旋蒸，得到所述无定型物；

优选的，所述第5适当溶剂选自二氯甲烷、氯仿中的一种或多种；

优选的，所述水浴温度为40-50℃；更优选45℃。

又一方面，本发明的式(I)化合物可以与有机酸或无机酸形成相应的式(I)化合物的盐，包括但不限于：富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、已二酸盐、硫酸盐、盐酸盐、碳酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、苹果酸盐、乙醇酸盐、黏酸盐、乳酸盐、龙胆酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙二磺酸盐、萘二磺酸盐、马尿酸盐、烟酸盐、草酸盐、丙二酸盐、L-精氨酸盐、赖氨酸盐；

其中，式(I)化合物与有机酸或无机酸的摩尔比优选为1:1或2:1或3:1。

另一方面，本发明的式(I)化合物可以与有机碱或无机碱形成相应的式(I)化合物的盐。

优选的，所述式(I)化合物与无机碱形成的盐包括但不限于铵盐、镁盐、钾盐、钠盐、钙盐、锂盐等；

或者，所述有机碱选自：葡甲胺、苄胺、甜菜碱、二甲基乙醇胺、二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二乙醇胺、乙二胺、咪唑、哌嗪、氨丁三醇，三乙胺、胆碱等；

其中，式(I)化合物与有机碱或无机碱的摩尔比优选为1:1或2:1或3:1。

本发明的再一方面提供一种药物组合物，其包含本发明的式(I)的化合物的晶体A和/或无定型物，以及一种或多种药学上可接受的载体或者一种或多种其他治疗剂。

所述“其它治疗剂”是指除本发明的式(I)的化合物晶体A和/或无定形物以外其他具有药理活性的物质，例如能够与式(I)的化合物起到协同治疗作用的其它抗病毒剂。

本发明的又一方面提供一种药物制剂，其包含本发明的式(I)的化合物的的晶体A和/或无定型物，以及一种或多种药学上可接受的载体。

所述“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。

本发明的药物制剂可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。

对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的制剂。

所述剂型可为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、混悬剂、酏剂、糖浆剂。

本发明所述的药物制剂可以通过本领域熟知的任何方法来制备，例如通过混合、溶解、制粒、糖包衣、碾磨、乳化、冻干等处理来制备。

本发明的化合物在药物制剂中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg等。

本发明的又一方面提供式(I)的化合物的晶体A和/或无定型物、本发明的药物组合物和/或本发明的药物制剂在制备用于预防或治疗病毒性疾病的药物中的用途；优选的，所述病毒性疾病包括但不限于甲型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、流行性感冒、疱疹和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。

本发明的又一方面提供一种预防或治疗病毒性疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明式(I)的化合物的晶体A、无定型物、本发明的药物组合物和/或本发明的药物制剂。优选的，所述病毒性疾病包括但不限于甲型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、流行性感冒、疱疹和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。

本发明的又一方面提供式(I)的化合物的晶体A和/或无定型物、本发明的药物组合物或者本发明的药物制剂用于预防或治疗病毒性疾病。优选的，所述病毒性疾病包括但不限于甲型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、流行性感冒、疱疹和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。

本发明提供的式(I)化合物的晶体，不仅在预防或治疗病毒性疾病中具有优异的效果，还表现出良好的化学稳定性、物理稳定性以及药物代谢动力学性质。例如，本发明的式(I)的化合物的晶体形式具有优良的溶解性、低吸湿性等，因而更有利于给药和配制时的充分溶解，保持足够的生物活性。同时，具有良好的耐高温性、耐高湿性、流动性，更适合和便于大量制造和用于形成制剂，还能够保持在运输和储存过程中的可靠性，从而有效保证了药品的质量和安全性；而且，还具有良好的光稳定性，不需要为防止受光照影响而采取的特殊包装处理，从而降低成本。也不会因光照影响产生降解，提高了药品的安全性和长期贮藏后的有效性。

附图说明

图1：式(I)的化合物的晶体A的XRPD图谱；

图2：式(I)的化合物的晶体A的DSC图谱；

图3：式(I)的化合物的晶体A的TGA图谱；

图4：式(I)的化合物的无定型物的XRPD图谱；

图5：式(I)的化合物的晶体A的DVS图谱；

图6：式(I)的化合物的晶体A在60℃放置0天与7天后的XRPD对比图谱；

具体实施方式

以下通过实施例对本发明做进一步阐述，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非用于限定本发明的范围，本领域技术人员可进行一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实验所用的测试仪器信息和方法：

X-射线粉末衍射(XRPD)：

采用X`Pert3Powder粉末衍射仪，该仪器采用Cu钯照射，在室温下使用Absolutescan进行检测。检测范围在3.5°至40°、步长为0.013、停留时间为50s，扫描1次。

差示扫描热量法(DSC)测试仪器为：DSC1(METTLER TOLEDO)；

热重分析(TGA)测试仪器为：METTLER TOLEDO；

DSC和TGA仪器的加热速度均为10K/min。

动态水份吸附仪(DVS)实验条件如下：

采用DVS Intrinsic(SMS)，在25℃，cycle-DMDT模式下进行检测。

实施例1(E)-3-((R)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-2-基)丙烯酸(式(I)的化合物)的制备

在室温下，将(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯(400mg，0.90mmol)和(R,E)-3-(吗啉-2-基)丙烯酸三氟乙酸盐(488mg，1.80mmol)在二氯甲烷(10mL)中溶解，然后加入N,N-二异丙基乙胺(696mg，5.40mmol)，在室温下反应过夜。将反应液浓缩得粗品。粗品经制备液相色谱法纯化，得式(I)的化合物205mg。

其结构表征如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.44(s,1H),9.68(s,1H),7.98(dd,J＝27.6,3.1Hz,2H),7.48-7.36(m,2H),7.18(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.73(dd,J＝15.8,4.1Hz,1H),6.04(s,1H),5.93(dd,J＝15.8,1.6Hz,1H),4.23(d,J＝9.3Hz,1H),4.01-3.90(m,3H),3.68(t,J＝10.2Hz,1H),3.52(s,3H),2.94(d,J＝11.0Hz,1H),2.82(d,J＝11.1Hz,1H),2.41(dd,J＝11.0,8.6Hz,1H),2.08(t,J＝10.7Hz,1H)。ESI-MS(m/z):521.1[M+H]⁺。

实施例2式(I)的化合物的晶体A的制备

称取30mg的式(I)的化合物在0.9ml甲醇中溶清，然后在室温下静置，挥发、除去溶剂，析晶，收集固体，对所得样品进行XRPD检测，XRPD图谱如图1所示，相关数据如表1所示，即为式(I)的化合物的晶体A。

表1

对所得样品进行DSC测定，DSC图谱如图2所示，吸热峰的峰值出现在173.18℃处；

对所得样品进行TGA测定，所得TGA图谱如图3所示，在约190℃处开始分解。

实施例3式(I)的化合物的晶体A的制备

按照与实施例2相同的制备方法，其中将实施例2中的甲醇替换为下表2中的溶剂以及用量，制备式(I)的化合物的晶体A，对所得样品进行XRPD检测显示得到的产物与实施例2得到的晶体A相同。

表2

溶剂	比例(溶质/溶剂)
		乙醇	30mg/1.0ml
正丙醇	30mg/1.5ml
		异丙醇	30mg/2.0ml
正丁醇	30mg/2.7ml
		丙酮	30mg/1.0ml
丁酮	30mg/1.0ml
		乙酸乙酯	30mg/1.0ml
乙酸异丙酯	30mg/1.0ml
		乙酸丁酯	30mg/1.0ml
碳酸二甲酯	30mg/1.0ml
		四氢呋喃	30mg/1.0ml
二氯甲烷	30mg/1.0ml
		三氯甲烷	30mg/1.0ml
乙腈	30mg/1.5ml
		甲基叔丁基醚	30mg/1.5ml
苯甲醚	30mg/1.0ml
		甲苯	30mg/1.5ml
乙醚	30mg/1.5ml

实施例4式(I)的化合物的晶体A的制备

将式(I)的化合物样品溶解在A溶剂中，制成式(I)的化合物含量为30mg/ml的溶液，然后加入与A溶剂等体积量的B溶剂混合(A溶剂与B溶剂种类及体积比如表3所示)，在室温下静置，挥发、除去溶剂，析晶，收集固体，XRPD检测显示得到的晶体与实施例2的晶体A相同。

表3

实施例5式(I)的化合物的晶体A的制备

称取500mg式(I)化合物样品，向其中加入一定量的溶剂(溶剂种类及加入比例参见表4)加热搅拌，溶清，然后缓慢降至室温、过滤，收集固体，XRPD检测显示得到的晶体与实施例2的晶体A相同。

表4

溶剂	比例(溶质：溶剂)
		正丙醇	0.5g/4.0ml
乙腈	0.5g/4.0ml
		乙醚	0.5g/30.0ml
异丙醇	0.5g/4.0ml
		甲苯	0.5g/4.0ml

实施例6式(I)的化合物的无定型物悬浮转晶

称取50mg的式(I)化合物无定型物，再向其中加入0.5ml的溶剂(溶剂种类及加入比例参见表1)分散、悬浮，然后在室温下密封搅拌72h，过滤，收集固体，XRPD检测显示得到的晶体与实施例2的晶体A相同。

表5

溶剂	比例(溶质：溶剂)
		乙醇	50mg/0.5ml
正丙醇	50mg/0.5ml
		正丁醇	50mg/0.5ml
正己烷	50mg/2.0ml
		正庚烷	50mg/2.0ml
环己烷	50mg/2.0ml
		乙腈	50mg/0.5ml
乙醚	50mg/1.0ml
		甲基叔丁基醚	50mg/0.5ml
异丙醚	50mg/1.0ml
		甲苯	50mg/0.5ml
水	50mg/2.0ml
		石油醚	50mg/2.0ml

实施例7式(I)的化合物的晶体A的制备

称取200mg的式(I)化合物样品，向其中加入4ml的溶剂(溶剂种类及加入比例参见表6)分散、悬浮，然后在60℃下加热搅拌8h，过滤，收集固体，XRPD检测显示得到的晶体与实施例2的晶体A相同。

表6

溶剂	比例(溶质：溶剂)
		正己烷	0.2g/4.0ml
环己烷	0.2g/4.0ml
		正庚烷	0.2g/4.0ml
异丙醚	0.2g/4.0ml
		石油醚	0.2g/4.0ml
水	0.2g/4.0ml

实施例8式(I)的化合物悬浮转晶

称取150mg的式(I)化合物样品，向其中加入适量溶剂(溶剂种类及加入比例参见表7)分散、悬浮，然后在室温下密封、搅拌72h，过滤，收集固体，XRPD检测显示得到的晶体与实施例2的晶体A相同。

表7

溶剂	比例(溶质：溶剂)
		正丙醇	150mg/1.2ml
正己烷	150mg/3.0ml
		环己烷	150mg/3.0ml
正庚烷	150mg/3.0ml
		乙腈	150mg/1.2ml
甲基叔丁基醚	150mg/1.2ml
		异丙醚	150mg/3.0ml
甲苯	150mg/1.2ml
		水	150mg/3.0ml
石油醚	150mg/3.0ml
		乙醚	150mg/1.2ml
正丁醇	150mg/1.7ml
		异丙醇	150mg/1.8ml
乙醇	150mg/2.0ml

实施例9式(I)的化合物的晶体A的制备

称取30mg式(I)的化合物样品，装入西林瓶中，敞口放置在装有适量溶剂(溶剂种类及用量参见表8)的50ml烧杯中，密封、室温静置约8天，收集固体，XRPD检测显示得到的晶体与实施例2的晶体A相同。

表8

实施例10式(I)的化合物的无定形物的制备

称取3g式(I)的化合物样品，加入50ml溶剂(溶剂种类及加入比例参见表9)溶清，过滤，然后在45℃水浴中通过旋蒸仪减压旋干，得到固体，对所得样品进行XRPD分析，XRPD图谱如图4所示，即为式(I)的化合物的无定型物。

表9

溶剂	比例(溶质：溶剂)
		二氯甲烷	3g/50ml
氯仿	3g/50ml

实验例1晶体A在室温条件下的稳定性考察

将式(I)的化合物的晶体A样品置于室温条件下放置，并在第五天、第十五天分别取样检测XRPD。

检测结果：XRPD检测结果显示于室温条件下放置十五天后晶体与实施例2相同，晶体A未发生转变。

实验例2晶体A在高温条件下的稳定性考察

将式(I)的化合物的晶体A样品分别置于60℃、真空条件下放置，并在第二天、第五天、第七天分别取样检测XRPD。

检测结果：XRPD检测结果显示于60℃、真空条件下放置七天后晶体与实施例2相同，晶体A均未发生转变(晶体A在60℃放置7天后的XRPD图谱与0天时的对比图谱如图6所示)。

实验例3晶体A在研磨条件下的稳定性考察

将式(I)的化合物的晶体A样品在研钵中匀速研磨，分别在研磨2min、5min后取样检测XRPD。

检测结果：XRPD检测结果显示在研磨5min后晶体与实施例2相同，晶体A未发生转变。

实验例4晶体A的DVS考察

将式(I)的化合物的晶体A样品通过动态水份吸附仪(DVS)检测其引湿性：在25℃、10％的阶梯湿度在0％—90％—0％范围内测定其引湿性。

DVS检测图谱如图5所示，结果显示：样品在80％的湿度条件下，引湿增重为0.28％，根据《中国药典》2015版规定，引湿增重在0.2％-2％范围内，属于“略有引湿性”。

本申请公开的式(I)的化合物的固体形式及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本申请的方法与产品已通过较佳实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本申请内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本申请技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本申请精神、范围和内容中。

Claims (16)

1.式(I)的化合物的晶体A，其特征在于，所述晶体A的X-射线粉末衍射图谱在衍射角为8.7±0.2°、17.5±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°和21.4±0.2°处有特征峰，

2.根据权利要求1所述的晶体A，其特征在于，所述晶体A的X-射线粉末衍射图谱在衍射角为8.7±0.2°、16.0±0.2°、17.5±0.2°、17.8±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、22.3±0.2°和23.1±0.2°处有特征峰；优选的，所述晶体A的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

3.根据权利要求1或2所述的晶体A，其特征在于，所述式(I)的化合物的晶体A的DSC图谱的吸热峰的峰值出现在173±2℃处；优选的，所述晶体A的DSC图谱如图2所示。

4.根据权利要求1或2所述的晶体A，其特征在于，所述式(I)的化合物的晶体A的TGA图谱在190±2℃开始分解；优选的，所述晶体A的TGA图谱如图3所示。

5.一种制备权利要求1-4任一项所述的式(I)的化合物的晶体A的方法，其特征在于，所述方法选自缓慢挥发法、悬浮搅拌法、渗透法或重结晶法。

6.根据权利要求5所述的制备晶体A的方法，其特征在于，所述缓慢挥发法包括以下步骤：将式(I)的化合物在第1适当溶剂中溶清，然后在室温下静置，挥发，除去溶剂，收集固体，得到晶体A。

7.根据权利要求6所述的制备晶体A的方法，其特征在于，所述第1适当溶剂选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、碳酸二甲酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙腈、苯甲醚、甲苯、乙醚中的一种或多种；所述第1适当溶剂的用量为使式(I)的化合物溶清即可。

8.根据权利要求6所述的制备晶体A的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤：将式(I)的化合物在A溶剂中溶清，然后加入B溶剂混合；优选的，所述A溶剂选自：甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二氯甲烷、水、甲基叔丁基醚中的一种或多种；B溶剂选自甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二氯甲烷、水中的一种或多种；

优选的，所述A溶剂与B溶剂的体积比为1：2-2：1；优选的，所述A溶剂与B溶剂的体积比为1：1。

9.根据权利要求5所述的制备晶体A的方法，其特征在于，所述重结晶法包括以下步骤：将式(I)的化合物在第2适当溶剂中加热搅拌、溶清；再缓慢冷至室温，过滤，收集固体，得到晶体A；

优选的，所述第2适当溶剂选自异丙醇、乙腈、甲苯、正丙醇；优选的，所述式(I)的化合物与第2适当溶剂的质量体积比(g/ml)为1:(5-10)；

或者，所述第2适当溶剂为乙醚，所述式(I)的化合物与乙醚的质量体积比(g/ml)为1:60。

10.根据权利要求5所述的制备晶体A的方法，其特征在于，所述悬浮搅拌法包括以下步骤：将式(I)的化合物或其无定型物用第3适当溶剂分散、悬浮后，在室温或者高温条件下悬浮搅拌，收集固体，得到晶体A；

优选的，所述第3适当溶剂选自：乙醇、正丙醇、正丁醇、乙醚、异丙醚、乙腈、甲苯、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基叔丁基醚、水、石油醚中的一种或多种；优选的，所述第3适当溶剂的用量为使溶质在其中悬浮即可；优选的，所述高温条件为60℃。

11.根据权利要求5所述的制备晶体A的方法，其特征在于，所述渗透法包括以下步骤：将式(I)的化合物装入容器A中，敞口放置在装有适量第4适当溶剂的容器B中，密封容器B，室温静置，收集固体，得到晶体A；

优选的，所述第4适当溶剂选自：甲醇、乙醇、乙酸异丙酯、正己烷、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种；优选的，所述静置时间不少于8天。

12.一种式(I)的化合物的无定型物，其特征在于，所述无定型物的XRPD图谱无明显的尖锐衍射峰；优选的，所述无定型物的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。

13.一种制备权利要求12所述的式(I)的化合物的无定型物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将式(I)的化合物在第5适当溶剂中溶解澄清，再通过减压旋蒸，得到所述无定型物；

优选的，所述第5适当溶剂选自二氯甲烷、氯仿中的一种或多种；优选的，所述水浴温度为40-50℃；更优选45℃。

14.一种药物组合物，包含权利要求1-4中任意一项所述的晶体A和/或权利要求12所述的无定型物，以及一种或多种药学上可接受的载体或者一种或多种其他治疗剂。

15.一种药物制剂，包含权利要求1-4中任意一项所述的晶体A和/或权利要求12所述的无定型物，以及一种或多种药学上可接受的载体。

16.权利要求1-4中任意一项所述的晶体A、权利要求12所述的无定型物、权利要求14所述的药物组合物、和/或权利要求15所述的药物制剂在制备用于预防或治疗病毒性疾病的药物中的用途，优选地，所述的病毒性疾病为甲型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、流行性感冒、疱疹和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。