疾病定义

结节病是一种原因不明的、以原因不明的、以非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿为病理特征的系统性肉芽肿性疾病。

典型的肺结节病表现为纵膈及对称性双肺门淋巴结肿大伴或不伴有肺内阴影；常伴有眼、皮肤病变，也可累及肝、脾、淋巴结、涎腺、心脏、神经骨骼和肌肉等组织和（或）器官。

呼吸系统临床表现缺乏特异性，干咳、胸闷、气短、胸痛、喘息是其常见的呼吸系统症状，可见于1/3~1/2 的结节病患者。

流行病学

• 发病率：不同地域和种族之间发病率不同，瑞典的年发病率达160/10万人，美国白种人的年发病率为49.8/10万人，非裔美国人为141/10万人，日本的年发病率为1.01/10万人，我国尚缺乏结节病的流行病学资料。
• 患病率：2015 年，全球有 190 万人患有肺部结节病和间质性肺病，其中有 12.2 万人死亡。
• 好发人群：结节病多见于中青年人，儿童及老人亦可罹患。据统计，20-40岁患者占总人数的55.4%，19岁以下占12.9%，60岁以上占8.3%。我国平均发病年龄为38.5岁，30-49岁占55.6%。男女发病率大致相同，女略多于男（女：男为7:5)，黑人女性为男性的2倍。

结节病是一类病因和发病机制尚未明确的系统性肉芽肿性疾病。

基本病因

遗传易感性

偶有家族性结节病的报道，人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）、嗜乳脂蛋白样基因-2（butyrophilin-like - 2，BTNL2）的某些位点的基因表型与结节病的临床表现、预后有一定相关性。

环境因素

感染（带状疱疹等多种病毒、结核及非结核分枝杆菌、支原体及痤疮丙酸杆菌等）和粉尘（铝、锆等无机粉尘，松花粉、黏土等有机粉尘）可能与结节病的发病有关。

结节病的临床表现视其起病的缓急和累及器官的多少而不同。胸内结节病早期常无明显症状和体征。

早期症状

有时有咳嗽，咳少量痰液，偶见少量咯血；可有乏力、发热、盗汗、食欲减退、体重减轻等。病变广泛时可出现胸闷、气急、甚至发绀。

典型症状

可因合并感染、肺气肿、支气管扩张、肺原性心脏病等加重病情。如同时结节病累及其他器官，可发生相应的症状和体征。

• 皮肤最常见者为结节性红斑，多见于面颈部、肩部或四肢。也有冻疮样狼疮、斑疹、丘疹等。有时发现皮下结节。侵犯头皮可引起脱发。大约有30％左右的病人可出现皮肤损害。
• 眼部受损者约有15％的病例，可有虹膜睫状体炎、急性色素层炎、角膜－结膜炎等。可出现眼痛、视力模糊、睫状体充血等表现。
• 有部分病人有肝和（或）脾肿大，可见胆红素轻度增高和碱性磷酸酶升高，或有肝功能损害。纵隔及浅表淋巴结常受侵犯而肿大。
• 如累及关节、骨骼、肌肉等，可有多发性关节炎、X线检查可见四肢、手足的短骨多发性小囊性骨质缺损（骨囊肿)。肌肉肉芽肿可引起局部肿胀、疼痛等。约有50％的病例累及神经系统，其症状变化多端。可有脑神经瘫痪、神经肌病、脑内占位性病变、脑膜炎等临床表现。
• 结节病累及心肌时，可有心律失常，甚至心力衰竭表现，约有5％的病例累及心脏。亦可出现心包积液。结节病可干扰钙的代谢，导致血钙、尿钙增高，引起肾钙盐沉积和肾结石。累及脑垂体时可引起尿崩症，下视丘受累时可发生乳汁过多和血清乳泌素升高。
• 对腮腺、扁桃体、喉、甲状腺、肾上腺、胰、胃、生殖系统等受累时，可引起有关的症状和体征，但较少见。

本病发展一般呈慢性进程，因多数病人可自行缓解，病情稳定、无症状的病人不需治疗。但症状明显的Ⅱ、Ⅲ期病人及胸外结节病如眼部结节病、神经系统，有结节病侵犯、皮肤、心肌受累、血钙、尿钙持续增高，血清血管紧张素转换酶（SACE）水平明显增高等可用激素治疗。

就诊科室

一般就诊于呼吸科。如合并其他器官表现，如皮肤、眼、肝脏、心脏、神经系统、肾脏以及肌肉骨骼系统等，可到相关科室救治。

诊断依据

• 结节病的诊断主要依据
• 具有相应的临床和（或）影像学特征；
• 组织学显示非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿；
• 除外有相似的组织学或临床表现的其他疾病。

临床特征

乏力、低热、体重下降、盗汗、关节痛等非特异性表现可见于1/3 左右的活动期结节病患者，部分患者可以表现为高热；干咳、胸闷、气短、胸痛、喘息是其常见的呼吸系统症状；50%～80% 的胸内结节病患者会出现肺外表现；少数结节病呈急性起病，表现为双侧肺门淋巴结肿大，关节炎和结节性红斑，通常伴有发热、肌肉痛，称为Löfgrens 综合征或急性结节病。

影像学特征

胸部影像学检查显示双侧肺门及纵隔淋巴结对称肿大，伴或不伴有肺内网格、结节状或片状阴影；

组织学活检

证实有非干酪性坏死性肉芽肿，且抗酸染色阴性；

其他提示可能有结节病的检查包括

• SACE活性增高血清或支气管肺泡灌洗液（BALF)中sIL-2r 高；旧结核菌素（OT)或结核菌素试验（PPD）阳性或弱阳性；
• BALF中淋巴细胞＞10％，且CD4＋／CD8＋比值≥3；
• 高血钙、高尿钙症；
• 结节病抗原（Kveim)试验；
• 排除结核病或其他肉芽肿性疾病。

相关检查

血液检查

活动进展期可有白细胞减少、贫血、血沉增快。约有1／2左右的患者血清球蛋白部分增高，以IgG增高者多见，其次是IgG、IgM增高较少见。血浆白蛋白减少。血钙增高，血清尿酸增加，血清碱性磷酸酶增高。SACE活性在急性期增加（正常值为17.6-34u/ml)，对诊断有参考意义，血清中白介素－2受体（IL－2R)和可溶性白介素－2受体（sIL－2R)升高，对结节病的诊断有较为重要的意义。

结核菌素试验

约2／3结节病人对100u结核菌素的皮肤试验无反应或极弱反应。

活体组织检查

取皮肤病灶、淋巴结、前斜角肌脂肪垫、肌肉等组织作病理检查可助诊断。在不同部位摘取多处组织活检，可提高诊断阳性率。

支气管肺泡灌洗液检查

结节病患者BALF检查在肺泡炎阶段淋巴细胞和多核白细胞明显升高，主要是T淋巴细胞增多，CD4＋、CD4＋/CD8＋T细胞明显增高大于3.5。此外B细胞的功能亦明显增强。BALF中IgG、IgA升高，特别是IgG1、IgG3升高更为突出。

经纤维支气管镜肺活检（TBLB)

结节病TBLB阳性率可达63％－97％，0期阳性率很低，Ⅰ期50％以上可获阳性，Ⅱ、Ⅲ期阳性率较高。

X线检查

异常的胸部X线表现常是结节病的首要发现，约有90％以上患者伴有胸片的改变。目前较为常用的是Siltzbach分期。

• 0期　 肺部X线检查阴性，肺部清晰。
• Ⅰ期　两侧肺门和（或)纵隔淋巴结肿大，常伴右气管旁淋巴结肿大，约占51％。
• Ⅱ期　肺门淋巴结肿大，伴肺浸润。肺部病变广泛对称地分布于两侧，呈1－3mm的结节状、点状或絮状阴影。少数病例可分布在一侧肺或某些肺段。病灶可在一年逐渐吸收，或发展成肺间质纤维化，约占25%。
• Ⅲ期　仅见肺部浸润或纤维化，而无肺门淋巴结肿大，约占15％。
• IV期 肺纤维化

以上分期的表现并不说明结节病的发展的顺序规律，Ⅲ期不一定从Ⅱ期发展而来。

胸部计算机体层扫描（CT)

近年来CT已广泛应用于结节病的诊断，能较准确估计结节病的类型、肺间质病变的程度和淋巴结肿大的情况。尤其是高分辨薄层CT，为肺间质病变的诊断更为精确。表现为淋巴结肿大，分布在双肺门、纵膈；肺内网状结节影：直径2～4 mm的微小结节（边界清晰、双肺分布）。

鉴别诊断

肺门淋巴结结核

患者较年轻、多在20岁以下，常有低度毒性症状，结核菌素试验多为阳性，肺门淋巴结肿大一般为单侧性，有时钙化。可见肺部原发病灶。

淋巴瘤

常见全身症状有发热、消瘦、贫血等, 胸膜受累，出现胸腔积液，胸内淋巴结肿大多为单侧或双侧不对称肿大，常累及上纵隔，隆凸下和纵隔淋巴结。纵隔受压可出现上腔静脉阻塞综合征。结合其他检查及活组织检查可作鉴别。

肺门转移性肿瘤

肺癌和肺外癌肿转移至肺门淋巴结，皆有相应的症状和体征，对可疑的原发灶作进一步检查可助鉴别。

其他肉芽肿病

如外源性肺泡炎、铍病、矽肺、感染性、化学性因素所致的肉芽肿，应与结节病相鉴别，结合临床资料及有关检查综合分析判断。

30%-70%的结节病患者不需要进行治疗便可自行缓解。但治疗前需要全面评估病情，明确结节病患者临床症状的严重程度、受累范围、受累脏器的病情程度。肺纤维化（肺功能）、合并肺动脉高压（右心漂浮导管）、心脏结节病（专科会诊）、神经系统结节病（专科会诊）以及多脏器受累是结节病预后不良的因素。 

急性期治疗

激素联合免疫抑制剂治疗后仍无效、反复复发、或合并神经系统受累的患者，可以考虑使用英夫利西单抗或阿达木单抗。终末期肺结节病可以考虑肺移植。

激素有明显症状、肺功能进行性恶化或者有肺外重要脏器的受累，如心脏、神经系统、眼部、肝脏等，需要激素治疗。起始剂量为泼尼松（或相当剂量的其他激素）0.5 mg/(kg ·d) 或20~40 mg/d；2~4周后逐渐减量，5~10 mg/d维持，总疗程6~24个月。

一般治疗

激素治疗不能控制疾病进展、激素减量后复发或不能耐受激素治疗的患者，一般建议甲氨蝶呤，10~ 15 mg/周；不能耐受可选硫唑嘌呤、来氟米特及霉酚酸酯等。

药物治疗

由于个体差异大，用药不存在绝对的最好、最快、最有效，除常用非处方药外，应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的药物。

生物制剂如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α拮抗剂等，对于激素联合免疫抑制剂治疗后仍无效、反复复发、或合并神经系统受累的患者，可以考虑使用英夫利西单抗或阿达木单抗。

手术治疗

肺移植

终末期肺结节病可以考虑的唯一有效的治疗方法。

其他治疗

结节病合并眼、皮肤、心脏、肝脏、肾脏、神经系统等肺外器官和组织时，需到专科进一步评估及治疗。

疗程及随访

对于接受系统性激素和（或）免疫抑制剂治疗的结节病患者，在开始治疗后的4~6 周随访1 次，之后可以每3~6 个月随访1 次。这类结节病患者的复发多发生在停药后3~6 个月内，罕见超过3 年的。

停药后可每6 个月随访1 次，直至停药满3 年。对于Ⅳ期结节病，以及有心脏、中枢神经系统等重要肺外组织/脏器受累的严重结节病患者，建议长期门诊随访。

治愈性

该病预后与其具体病情有关，急性起病者，经治疗或自行缓解，预后较好。

严重性

慢性进行性患者侵犯多个器官，引起相关器官功能的损害，如肺广泛纤维化， 或伴发急性感染等则预后较差。

后遗症

根据病情的严重程度及累及的气管决定。

并发症

结节病的患者患癌症的风险显著增加，尤其是肺癌、恶性淋巴瘤和一些影响其他器官的结节病的其它类型癌症。在结节病-淋巴瘤综合征中，结节病常导致淋巴组织增生疾病，如非霍奇金淋巴瘤，其原因可以归结为结节病的发病过程中所发生的潜在免疫系统异常。

复发

自发缓解的结节病复发很少（约8%），但激素治疗缓解的结节病的复发率高达37%~74%，且复发多在激素停用后2~6 个月，3 年后复发罕见。

大部分的肺结节属于良性，该病的日常生活管理重在心理情绪调整，注意定期复查结节情况，无需过多担心。

家庭护理

重视心理建设：结节病患者多数呈慢性病程，在排除恶性肿瘤可能之后，肺结节的人可以与其他人一样，并没有特别需要注意的地方。对于有未明确性质的微小结节者，一定要思想放松。

日常生活管理

• 环境：环境中的粉尘（铝、锆等无机粉尘，松花粉、黏土等有机粉尘）可能与结节病的发病有关，结节病患者应密切注意居住、工作环境及其他经常光顾的环境有无潜在的致病因素。
• 饮食：少吃辣椒、生蒜等刺激性食物或辛辣食品。宜多食各种新鲜水果、蔬菜，进低脂肪、低胆固醇食品如：香菇、木耳、芹菜、豆芽、海带、藕、鱼肉、兔肉、鸡肉、鲜豆类等。宜多食干豆类及其制品。宜选用植物油，不用动物油。
• 运动：注意适当进行锻炼，以免身体免疫力下降导致病情加重，病情严重的患者运动需在专业人士指导下进行。
• 生活方式：尤其注意的是不吸烟，远离二手烟，尽量避免接触有毒有害物质，秋冬季节注意保暖。
• 情绪心理：多数肺结节是良性结节，患者无需过多担心，部分患者因恐惧导致精神高度紧张，引起食欲不振、失眠、烦躁等不适，并非结节本身引起，注意放松心情。

日常病情监测

一般对不明原因结节要进行定期随访，根据国际和国内肺部结节的诊断治疗标准，应该在3～6月、9～12月以及18～24个月进行CT扫描，并要将CT扫描结果与以前所有的扫描结果对比，以便早期发现病灶的生长，及时采取措施。尤其对于哪些大于8mm的单发的磨玻璃状结节，更要引起重视。

特殊注意事项

• 肺结节病是与免疫及其相关的一类疾病，患者平时要做到劳逸结合，按时作息，避免熬夜、通宵等行为，以免身体抗病能力下降而导致病情加重。其次，身体状况不稳定时应以卧床休息为主，尽量减少外出次数，必须外出的话，应佩戴口罩。还应尽量远离污染严重的环境，如含有毒化学气体的环境、水源污染严重的环境、汽车尾气污染严重的环境、雾霾环境等，以免对呼吸道造成刺激。
• 注意做好防寒保暖措施，气温下降时应及时增添防寒衣物，避免淋雨或者涉水。
• 平时应保持饮食清淡，可多吃具有消结散肿作用的食物，如海带、紫菜、油菜、芥菜、赤豆、薏米、大枣、泥鳅等，能加快肺部结节的消退速度。由于肺部病变会消耗体内的能量，所以平时要注意增加蛋白质的摄入量，可多吃的含蛋白质的食物有鸡蛋、牛奶、豆类和瘦肉等。其次，可多吃各种新鲜蔬菜和水果、粗粮等，能增强身体的抗病能力。

预防

• 戒烟戒酒，并尽量避免吸入二手烟。一方面，肺部结节的成因不排除与吸烟有关；另一方面，肺部结节有发展成肺癌的危险，而吸烟又是肺癌的首发原因，应从源头制止疾病发展。
• 肺结节病是一类与免疫及其相关的疾病，日常生活中需注意进行适当锻炼，增强体质，强大的免疫力可以一定程度上预防此类疾病产生。